traitements des naf : état des connaissances (1)
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Traitements des NAF : état des connaissances (1)
NAF à TTR : histoire naturelle Neuropathie évolutive Sensitive
Motrice
Végétative
Atteinte multiviscérale : Par dépôts : cœur, rein, œil
Fonctionnelle par commande nerveuse : tube digestif, appareil genitosphinctérien, régulation tension artérielle
Engage les pronostics fonctionnel et vital
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Traitements NAF : état des connaissances (2)
La place de la greffe hépatique : > 1400 réalisées dans le monde NAF met30 : Depuis 1991 (Suède), 1993 (France- Villejuif)
Supprime source de synthèse hépatique
Réduction biologique de 98% de TTR sérique
A long terme : stoppe la progression de neuropathie 62% cas ou améliore dans 8% des cas
Double la survie : 10.8 ans 21 ans
N’évite pas la progression de la cardiopathie chez sujet âgé (TTR sauvage)
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Survie des patients avec NAF Met30TTR après TH (série Bicêtre-Villejuif)
0 5 10 15 20
0,0
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1,0
Survivorship Function
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Survival Time
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La médiane de survie depuis début de maladie est de 21 ansversus 10,8 a. (P. Coutinho et al, 1980)
La place de la greffe hépatique
NAF TTR non met30
Stoppe la progression de la neuropathie dans forme
très précoce (sans troubles de marche)
Pas d’amélioration nette de la survie.
recours { double greffe Cœur –Foie dans 11% des
cas
Progression fréquente de cardiopathie au décours
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NAF à TTR : Pourquoi les médicaments ?
Proposer un traitement aux patients qui ne peuvent être candidats à la Transplantation Hépatique Du fait des Contre-Indications : Âge : 70 ans co morbidité (cancer), … Stades trop avancés
Lutter contre la progression à long terme : des neuropathies 30% NAF met30TTR Fréquentes non met30TTR
De cardiopathie
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Traitements NAF à TTR :
Questions posées aux médicaments ?
Possibilité de remplacer un jour la Greffe Hépatique ?
Effet complémentaire à la TH ?
Permettre la récupération neurologique et/ou cardiaque (régression d’amylose) ?
Mais quelle tolérance à long terme ?
Sujet non greffé
Sujet greffé hépatique : interactions médicamenteuses avec anti-rejets
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Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis
Principes d’action : Liaison au tétramère TTR, prévenir dissociation en intermédiaires toxiques
- Etudes in vitro : oui
- Etudes expérimentales
(chez l’animal) : non
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Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis Essai clinique Phase II/III : 128
patients
Etude en double aveugle contre placebo
20 mg/j pendant 18 mois
Conception de l’étude
Etude multicentrique, randomisée contre placebo 2 Critères de jugement primaire : Réponse au traitement à 18 mois :
Augmentation <2 points de NIS-LL, Modification l’échelle de qualité de vie (TQOL)
Critères de réponse secondaire : Indice de masse corporelle modifié (mMBI)
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Tafamidis : étude Fx-1006ARésultats Cohorte :
Age moyen : 39 ans
Score médian NIS-LL 4/88 groupe traité ; 6 groupe placébo Efficacité évaluable : 87
Effet sur la maladie : Pas de progression de la neuropathie 60% versus 38%
placebo (p=0.041) Moindre variation de TQOL groupe tafamidis vs placebo
(p=0.045) Amélioration du statut nutritionnel ; p<0.001.
Effets indésirables (+ de 5% des traités) diarrhée, douleurs abdominales, infections urinaires,
grippe, douleurs des extrémités, myalgie
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Tafamidis : étude Fx-1006A
ATU depuis décembre 2009
Indications : NAF met30 amylose prouvée, symptomatique, ambulatoire Score de Karnovsky >50 En attente de TH Et aussi CI à TH : âge, autre maladie (K)
Condition (pour renouvellement) : efficacité, bonne tolérance
Analyse critique
Il s’agit de formes débutantes Effet positif mais modeste par rapport au placebo : 60% vs 38% Recul court : 18 mois
Questions : Quelle efficacité dans formes classiques (+ avancées) ? À long terme ? Quelle tolérance chez non greffés, greffés (infection) ?
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Autres perspectives : doxycycline
Doxycycline : antibiotique propriétés de « briseur de fibrilles » in vitro
Traitement per os 3 mois à des souris transgénique agées de 26 mois
Effet : TTR non fibrillaire tissulaire idem
Dépôts Congo Rouge-positive dans groupe contrôle uniquement
SAP absent dans animaux traités
Taux MMP9 + bas dans grpe traité,
Doxycycline interrompt les dépôts rouge Congo et mais ne détruit pas les agrégats de TTR ; Doxy diminue marqueurs standards associés à dépôts fibrillaires
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SAP
TTR Rouge Congo
TUDCA : acide tauroursodesoxycholique
TUDCA : Agent anti-apoptotique et anti-oxydant
Modèle de souris transgénique de NAF KO/huTTRmet30 âgé de 3 mois; 3 mois de traitement
Réduction significative des agrégats TTR toxiques de 75% (Immunohistochimiesemi-quantitative et Western Blot)
Dimininue biomarqueursapoptose et oxydation
Effet via stress oxydatif ?
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TTR
NAF : Approches thérapeutiquesFoie : source de synthèse hépatique de TTR mutée
Suppression et remplacement : GREFFE HEPATIQUE
Tétramère de TTR
• Stabilisation : TAFAMIDIS
Fibrilles amyloïdes
• Interruption : DOXYCYCLINE
Tissus avec amylose
• Réduction de l’apoptose et stress oxydatif : TUDCA
ARN messager hépatiques TTR mutée et sauvage : ALN-TTR
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Essais Thérapeutiques
Approche Médicament CandidatsNAF-TTR
Typed’étudeDate début
Site de recrutement prévu
StabilisateurTétramère
Tafamidis met30 ATU – 01 2010
Bicêtre (NNERF)RéseauCornamyl
Inhibiteur synthèse ARNTTRm et TTRs
ALN-TTR Toutes mutationsNon greffés
Phase 1-- 2ème
semestre 2010
Bicêtre (NNERF)
Interruptionfibrilles et réduction stress oxydatif
TUDCA-DOXY Toutes mutations greffés ou non
Phase 22ème semestre
2010
Bicêtre (NNERF)Réseau Cornamyl
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Conclusions
Développement de médicaments pour mieux combattre la maladie en agissant aux différentes étapes de l’amyloidoformation et des conséquences délétères des tissus et organes
Seront-ils aussi efficaces que la greffe ? Compléteront-ils son action ?
Nouvelle ère des essais cliniques pour les patients avec NAF : pour confirmer les résultats expérimentaux et vérifier l’innocuité
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