traitement du reflux gastro- oesophagien (rgo) : quels sont les besoins thérapeutiques non...
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Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non
satisfaits ?
JP Galmiche, Nantes, France
Le traitement idéal du RGO
Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale
Cicatrisation des lésions Efficacité à long-terme
prévention des récidives Prévention et traitement des
complications
Le monde merveilleux des IPP
Une méta-analyse historique!
anti- H2 PPI
Cicatrisation (%) 52±17 84±11
Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10
Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)
Retour sur terre
Le monde des iPP est il merveilleux?
Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ?
Comment rendre le monde meilleur?
Le soulagement des symptômes: pas si rapide
que celà !
31
4955
0
20
40
60
80
100
Complete24-h
Daytime Night time
Relative risk
Symptom relief at day 1 (first PPI dose)
McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63
La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite
Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34
*p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease
0
10
20
30
40
50
60
Endoscopic negative refluxdisease (n=1854)
Erosive oesophagitis(n=705)
Standard dose proton pump inhibitor therapy Placebo
Pool
ed s
ympt
omat
ic re
spon
se
rate
at 4
wee
ks (%
)
9 6
37
56*
La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes typiques ou d’oesophagite
Esophageal SyndromesEsophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Symptomatic Syndromes
Symptomatic SyndromesTypical reflux
syndrome
Reflux chest pain
syndrome
Syndromes with Esophageal InjurySyndromes with
Esophageal InjuryReflux
esophagitis
Reflux stricture
Barrett's esophagus
Adenocarcinoma
Established AssociationEstablished Association
Reflux cough
Reflux laryngitis
Reflux asthma
Reflux dental
erosions
Proposed AssociationProposed
AssociationSinusitis
Pulmonary fibrosis
Pharyngitis
Recurrent otitis media
Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi
thérapeutique
Esophageal SyndromesEsophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Extra-esophageal Syndromes
Symptomatic Syndromes
Symptomatic SyndromesTypical reflux
syndrome
Reflux chest pain
syndrome
Syndromes with Esophageal InjurySyndromes with
Esophageal InjuryReflux
esophagitis
Reflux stricture
Barrett's esophagus
Adenocarcinoma
Established AssociationEstablished Association
Reflux cough
Reflux laryngitis
Reflux asthma
Reflux dental
erosions
Proposed AssociationProposed
AssociationSinusitis
Pulmonary fibrosis
Pharyngitis
Recurrent otitis media
Souvent associées à • un reflux nocturne• une mauvaise qualité vie
Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37
Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis
associé
145 patients (ITT)Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%),
sore throat (8%)Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week
Placebo n=40Esomeprazole 40mg bid16 wk treatment n=95
14.7% 16%
Complete resolution of primary symptoms
Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22
Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé
Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma
412 patients with minimal or no GERD symptoms 40% of participants with abnormal esophgeal acid
exposure at pH-metry (silent GERD) NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor
asthma control) and secondary outcome measures Abnormal pH result did not identify responders to PPI
N Engl J Med 2009;369: 1487-99
Reflux nocturne et troubles du sommeil au
cours du RGO
75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil
40% déclarent que cela affecte leur activité diurne
39% font la sieste 34% dorment en position demi-assise 37% des conjoints se plaignent aussi!
Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93
Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne
Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339
2
3
4
5
6
7
8
Intr
agas
tric
pH
Placebo Rantidine 150 mg
Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg
10:30 pm 10:30 pm 6:30 am 6:30 am
La prévention des complications ?
Sténoses OUI Barrett’s ? Adénocarcinome ?
El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)
Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP
Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux !
15% des patients atteints d’oesophagite érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques
Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux
Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)
Quelles sont les causes de Quelles sont les causes de résistance aux IPP ?résistance aux IPP ?
Le RGO n’est pas responsable des symptômes
Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant
Il s’agit d’un reflux non acide
Hypersensibilité viscérale
Troubles Psychologiques
Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable)
Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques)
Retard de vidange gastrique
???
No symptoms n=11
Symptomsn=60 (100%)
Negative SAPn=38 (63%)
Positive SAPn=22 (37%)
Acid onlyn=3 (5%)
Acid and non Acid n=9 (15%)
Non-acid onlyn=10 (17%)
Patients on therapy n=71
Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy
Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)
An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed
patients
Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4
Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)
Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels
digestifs
Comment faire mieux? Développement de «bio-marqueurs »
susceptibles d’identifier les patients répondeurs
Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide Inhibition des RTSIOs
Impact des résultats de la pH-impédancemétrie
Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)
• Symptômes typiques
• pHmétrie positive
• Bonne réponse aux IPP
• Patient informé et préférence pour la chirurgie
Consensus Résistance aux IPP ?
• En moyenne moins bons résultats de la chirurgie
• Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie
Indications chirurgicales
Approche individuelle de la chirurgie :Intérêt de la pH-impédancemétrie ?
19 patients - fundoplication après pH-impédance préopératoire
Femme: 14 (77%) Age: 40 ans (8 mois – 78 ans) Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois)
Mainie et al Br J Surg (2006)
Symptômes prédominants
RGO Typique (9) pyrosis (6) Régurgitations
(3)
RGO atypique (10)
Toux (7) Sx pharyngés (1) Nausées (1) Enrouement (1)
Résultats de la Fundoplication
19 Patients
Non Acid R Acid Symptoms not associated with reflux
Cough-7 Throat Clearing-1Hoarseness-1
Heartburn-2Regurgitation-3
Heartburn-3 Heartburn-1Nausea-1
(14) (4)
Mainie et al Br J Surg (2006)
Comment prédire l’avenir?
Foie étrusque en bronzeMusée de Plaisance
Les perspectives
Les Médicaments Les traitements
endoscopiques
Accroître l’inhibition acide?
Plus vite et plus fort?
Potassium competitive acid blockers (PCABs)
Plus fort et plus longtemps?
Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)
L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences
cliniques
Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg
Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91
Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions
d’oesophagite
Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28
Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite
Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882
Study 1 Study 2
Gamma-Amino-Butyric Acid
GABAGABA
GABAGABA
Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC
Presence de GABA B recepteurs
- Nucleus tractus solitarius- Gastric mechanoreceptors
GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène)
Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients
Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24
40%
Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux
253
151
72
30
7759
153
0
50
100
150
200
250
300
Total Acid Nonacid Rereflux
No.
refl
ux e
piso
des
Placebo
Baclofen
*p<0.05
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
**
**
Effect of baclofen on symptom events
97
70
207
2115
5 10
20
40
60
80
100
120
Total Acid-related Nonacid-related
Non-correlated
PlaceboBaclofen
No.
sym
pto
m
even
ts **
**
* p<0.05
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
Ciccaglione and Marzio, 2003
GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASEBaclofen and symptoms in GERD
PPIPPI + baclofen
* p < 0.05
02468
101214161820
Acid reflux exposure DGER exposure
Exp
osu
re (
% o
f ti
me)
*
Koek et al., 2003
PH AND BILITEC MONITORINGPPI + baclofen
00.20.40.60.8
11.21.41.61.8
Chest pain HeartburnThroat
acheOdynophagiaAcid regurgitation
Choking
Sym
pto
m s
everi
ty s
core
*
* *
†
InhibitoryMotor Neuron
--
-
NO+ +
InterneuronVagal efferent
CNS
Vagal afferent
Fundic mechanoreceptors
CCK1 antagonist
-
5-HT3 antagonistGABAB agonist
mGLUR5 antagonist(mGLUR8 agonist)GABAB
agonist-
-
AtropineL-NMMA
Cannabinoid agonist
- -
Morphine
Comment inhiber les relaxations
transitoires du SIO?
0
2
4
6
8
10
12
Total
Acid
exp
osu
re (
% t
ime p
H<
4)
PlaceboADX10059 250 mg t.i.d.
*
012345678
Nu
mb
er
of
sym
pto
m e
ven
ts
*
Keywood et al., UEGW 2007
mGluR5 antagonist in GERD
Conclusions Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils
modifient seulement l’acidité du reflux Il y a matière à amélioration
Symptômes nocturnes Manifestations extra-esophagiennes
Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)
10
implantation
A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS
D Prosthesis insertion
1RCT (+) Withdrawnsafety
3 RCT (+)Withdrawn
1 RCT (-)Withdrawn
2 RCT (+)EndoCinch withdrawn
Les espoirs du traitement endoscopique
Cadière Surg Endos 2008
Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES?
Une place pour le traitement endoscopique du RGO?
Oui siSÛR EFFICACE Durable Endoscopiste expérimenté Patient informé Remboursé