T R A V A U X O R I G I N A U X MC~d Mal Infect. 1992 ; 22 :15-20

Traitement de relais de la pneumopathie Pneurnocystis carinii par les a rosols

de pentamidine"

EM. GIRARD"'"', A. LEPRETRE", P. de T R U C H I S " , R. LANDMAN"",, E PICHON'', A.G. SAIMOT** e t J.P. COULAUD**

RESUME L'objectif de cette ~.tude ouverte prospective ~tait d'~valuer l'int~r~t des a~.rosols d'is6thionate de pentamidine t~ la dose quotidienne de 300 mg dans le traitement de

relais de 13 ~pisodes de pneumocystose survenus chez des patients atteints de syndrome d'immunod~ficience acquise. Les a~rosols de pentamidine ont 6t~ administr~s dans 11 cas apr~s un traitement d'une dur~e moyenne de 10 jours par rassociation trim~thoprime-sulfam~thoxazole, et dans 2 cas apr~s 6 jours de traitement par la pentamidine intraveineuse. Apr~s une dur~e totale du traltement anti-Pneurnocystis de 21 jours, tous les patients ont ~t~ consid~r~s gu~ris sur les crit~res cliniques. Une aggravation des anomalies radiologiques et gazom~triques a ~t~ constat~e chez deux patients pr~.sentant une pathologie pulmonaire associ~e (tuberculose et sarcome de Kaposi). La tol6rance des a6rosols de pentamidine a 6t6 bonne. Deux patients ont d6velopp~ des signes de surinfection bronchique. Au total, cette ~tude montre l'int~r~t du traitement s~quentiel - traitement par vote g~n~rale puis locale - des pneumocystoses non s(~v~res li~es au SIDA.

Mots-ch~s : SIDA - Pneumocystose - A~rosols de pentamidine.

Parmi les multiples complications infectieuses du syndrome d'immunod~ficience acquise (SIDA), la pneumopathie ~ Pneumocystls carinii (PPC) est remarquable par son incidence ~lev~e (14). Les t r a i t emen t s de r~f~rence sont l 'associat ion trim6thoprime-sulfam~thoxazole (TMP-SMZ) et la pentamidine administr~e par vole parent~rale (9, 14, 15, 17). La fr~.quence de leurs effets ind~sirables n~cessite souvent rinterruption pr~matur(~e de ces t r a i t emen t s (8, 20). De nouvel les modali t6s th(~rapeutiques ont ~t~. r~cemment propos~.es dont l'administration de pentamidine par a~rosols qui vise

r~luire sa toxicitY.

Uobjectif de cette 6rude ouverte prospective ~tait d'~aluer la faisabilit~, l'efficacit~ et la tol~rance de la

* Rec~u le 4.12.1990. Acceptation d6finitive le 8.2.1991. ** Service des Maladies lnfectieuses et tropicales, H6pital Bichat- Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard, F-75018 Paris. *** INSERM Unit6 13, 10 ave. de la Porte d'Aubervilliers, F-75019 Pails. . . . . Laboratoire Roger Bellon, 159 ave. A. Peretti, F-92200 Neuilly-sur-$eine.

pentamidine d~livr~e sous forme d'a~rosols en relais d'un traitement conventionnel par vole g~n~rale dans la PPC li(~e au SIDA.

PATIENTS

Du Ier janvier au 31 d~cembre 1989, 13 ~pisodes de PPC chez des patients atteints de SIDA ont ~t~ trait~ par des a~rosols de pentamidine en relais pr~.coce d'un traitement par voie g~n(~rale. Les caract~ristiques des patients sont indiqu~es dans les tableaux I et II. II s'agissait du premier ~pisode de pneumocystose chez 12 d'entre eux. Le diagnostic clinique a ~t~ confirmS. dans t o u s l e s cas par la raise en ~.vidence de P. carinii sur des pr~l~vements d'origine pulmonaire. A radmission (tableau II), 12 patients ~taient f~S.briles (t ° moyenne :38,6 _+ 0,5°C). Les pneumopathies ~taient de gravit~ mod~r~e comme le refl~tent les donn~es gazom~triques en air ambiant : moyennes de la pression art~rielle en oxyg~ne (PaO2) ~ 70.4 + 11,5 torr et en gaz carbonique (PaCO2) t~ 34.8 +

15

v

v

N

g.

v

o~

&

~-~ ~ ~ 0,1 ~ ~ ~ ~.~ L~

L~ O ~ . ~ 0"~ LO 0 ~0

r~ O0 03

0

5,8 Torr. La radiographie pulmonaire montrait un syndrome interstitlel, isol~ dans 4 / 1 3 cas et associ~ des images alv~olaires d~butantes dans 9 cas.

Onze pa t ien t s ont ~t~ ini t ia lement trai tas par l'association TMP-SMZ interrompue apr~s un dalai moyen de 10 jours {+ 2,7) du fait de la survenue d'effets ind~sirables. Les deux autres patients ont ~t~ traitas par la pentamidine intraveineuse pendant 6 jours, remplac~e par les a~rosols de pentamidine devant la nette am~lioration clinique, gazom~trique et radiologique afin d'~viter la survenue d'une toxicitY. Au moment du relais tharapeutique (tableau 1I), 10 patients ~taient encore fabriles (temparature moyenne : 38,7 + 1,2°C). La ft&vre ~tait pr~sumae d'origine allergique dans 9 cas. La PaO2 moyenne en air ambiant atait de 91,6 + 12,5 Ton" et la PaCO2 moyenne de 31 + 4,8 Ton. chez les 9 patients dont la gazom~trie a ~t~ mesur~e. Un syndrome interstitiel associa ~ des images alv~olaires persistait chez 2 patients (patients n ° 2 et 5) tandis que les images pulmonaires ~taient inchang~es ou am~lior~es chez les 11 patients restant.

METHODES

Le traitement par aarosols de pentamidine a consist~ en une adminis t ra t ion quot id ienne de 300 mg d ' i s~th lonate de pen t amid ine (Pentacar inat@, Laboratoires Roger Bellon, Neuiily-sur-Seine) dilu~s dans 6 ml d'eau sterile et d~livras par un n~buliseur pneumat ique (Respirgard II@, Europe Medical, Bourg-en-Bresse). Deux bouff~es de salbutamol (Ventoline@, Laboratoires Glaxo, Paris) ont ~ta syst~matiquement administraes 10 minutes avant chaque s~ance. L'inhalation, dont la dur~e variait de 20 ~ 30 minutes, a ata poursuivie jusqu'~ nabulisation complate de la solution. Le traitement par a~rosols a ata daliwa jusqu'~ ce que la dur~e totale du traitement anti-Pneurnocystis atteigne 21 jours. La surveillance et l'avaluation de l'efficacit~ ont repos~ sur les crit~res cliniques et radiologiques. Un score radiologique standardis~ a ~t~ appliqu~ : 0 : image normale 1 : syndrome interstitiel isol~, 2 : syndrome interstitiel associa ~ une at teinte alvaolaire diffuse.

Tableau !! : Temperature corporelle, gazom~trle et score radiologique au d~but du traitement de la pneumocystose (J0), au relais par les a~rosols de pentamidine

et ~ la fin du traitement (J21). (ND : non d~termin~)

PATIENTS TEMPERATURE (°C)

J0 J21

GAZOMETRIE (mmHg) SCORE RADIOLOGIQUE

J0 J21 J0 J21

.o

1 2

3 4

5

6 7 8

9 10 11

12 13

38,5 37,6 38,2 39,2 39,0 37,3 38,2 39,5 37,2 39,3 37,8 39,0 39,5 40,8 37,0 38,2 10,1 37,5 38,5 38,5 37,0 38,0 39,2 37,2

38,8 39,0 37,4 38,7 37,5 37,3 38,5 40,4 39,0

37,5 37,5 36,7 38,5 37,0 37,4

ND ND ND 2 1 1 ND 90 32 54 24 2 2 3

57 39 111 33 ND 2 1 1

85 25 111 30 ND 2 1 1 59 37 82 22 77 35 2 2 2 70 29 83 29 ND 2 1 1 77 41 77 45 ND 1 1 1 90 37 91 34 99 34 1 1 1 68 40 88 38 ND 2 1 1

81 35 ND ND 2, 1 1 59 26 97 26 72 33 1'~ 1 2

68 41 84 37 ND 1 1 1 60 33 76 36 ND 2 1 1

17

Les gazom~tries art~rielles n'~taient r~p~t~es qu'en cas d'aggravation clinique.

RESULTATS

A l'issue des trois semaines de traitement de l'~pisode de PPC, tous les patients ont ~t~ consid~r~s gu~ris sur les crtt~res cliniques : aucun d'entre eux n'a regu d'autre traitement curatif anti-Pneurnocystis. La dur~e moyenne du traitement a ~t~ de 20,7 jours (+ 0,6) dont 11,2 jours (+ 3) de traitement de relais par a~rosol de Pentamidine. A la fin du traitement par a~rosols, 10 des 13 patients ~taient apyr~tiques ( temperature inf~rieure ~ 37,5°C). Chez les trois patients encore f~briles, il existait une infection intercurrente : infection urinaire chez le patient n ° 4 dont ratteinte alv~olaire notre au d~but du traitement de la P P C avait d i sparu ~ J 2 1 , sur infec t ion bronchique r~solutive sous macrol ides chez les patients n ° I e t 11.

Dans 11/13 cas, les anomalies radiologiques se sont am~lior~es ou sont rest~es stables par rapport ~, celles observ~es au d~but du traitement par vole g~n~rale (J0) ou au d~but du traitement par a~rosols. Chez les trois patients dont le score radiologique ~tait au moins ~gal ~ 2 ~ J21 , il existait une pathologie bronchopulmonaire associ~e : sarcome de Kaposl bronchopulmonaire rapidement ~volutif (patient n ° 2), t ube rcu lose (pat ient n ° 5), sur infect ion bronchlque (patient n ° 11). L'~tat respiratoire a justifi~ un contrOle de la gazom~trie chez seulement quatre patients. Les perturbations gazom~triques s~v~res du patient n ° 2 ~taient en rapport avec la p r o g r e s s i o n rap ide des l~sions k a p o s i e n n e s pulmonaires dont t~moignait raspect radiologique.

La tol~rance locale des a~rosols a ~t~ bonne. Seuls des ~pisodes de toux mod6r~e au cours ou au d~cours des n~bulisations sont survenus ; ils n'ont jamais n~cessit~ l'interruption du traitement.

A la fin du traitement, 12/13 patients ont re~u une prophylaxie secondaire par a~rosols de pentamidine. Apr~s un suivi moyen de 5,6 mois (+ 3,7) aucune rechute n'a ~t6 observ6e : quatre patients 4talent d~c~d~s d'une autre pathologle li~e ~ l'infection par le VIH (~ 1, 3, 6 et 11 mois de l'~pisode initial de PPC).

DISCUSSION

L'assoc ia t ion (TMP-SMZ) et la pen t amid ine parent~rale sont les deux traitements de r~f~rence de la PPC (9, 14, 15, 17). Bien que leur efficaclt~ soit. similaire (17, 20), le TMP-SMZ est habituellement le traitement de premiere intention du fait de la gravit~ moindre de ses effets secondaires. D~s les premieres

observations de cas de SIDA, la fr~cluence 8 e v ~ des r~ctlons d'Intol~rance aux sulfamides avait ~t~ notre motivant le d~veloppement d'alternatives th~ra- peutiques (8). L'administration de pentamidine par a~rosol vise a obtenir des fortes concentrations de produit actif au site m~me de rinfection - les alv~oles pulmonaires - sans exposer le reste de rorganisme et notamment les organes cibles que sont le rein, le pancreas et la moelle osseuse ~ la toxicit~ de la pentamidine (10). Cette vole d'administration a ~t~ d'abord ~valu~e sur le module murin de pneumo- cystose (3, 4) puis son int~r~t d~montr~ dans le cadre de la prevention de la PPC au cours de l'infection VIH (5, 7). Les r~sultats du premier essal clinique non cornparatif dans le t ra l tement curatif chez des patients atteints de SIDA pr~sentant une PPC non s~v~re, ~taient prometteurs puisclue l'efficacit~ ~talt similaire a celle des traitements usuels et les effets secondaires syst~miques n~gligeab!es (12). D'autres ~quipes ont cependant rapport~ de moins bons r~sultats avec une gu~rison dans 55 ~ 70 % des cas (1, 2, 6, 19) et la place r~lle des a~rosols de penta- midine dans le traltement de premiere intention de la PPC demeure d~battue dans rattente des r~sultats d'~tudes les comparant avec les traitements de r~f~- rence (13).

L'~tude rapport~e ici a ~valu~ l'int4rgt des a6rosols de pentamidine d~livr~s en relais d'un traltement par vole g~n4rale. II s'agissait de tester une approche orlginale o• le traitement de trois semaines, durae habituellement pr~conis~e dans la PPC li4e au SIDA (15), comportait une phase initiale par vole g4n4rale et un traitement compl~mentaire par vole locale. La ~pU~rison de la PPC a 4t4 obtenue chez les treize

atients en se fondant sur les seuls critares cliniques. En l'absence de crit~res d4finitifs de guarison de la pneumocystose - notamment microbiologiques (18) - des critares purement cliniques sont commun~ment admis. La persistance d'anomalies radiologiques - syndrome interstitiel notamment - est habituelle a la fin du traitement d'attaque d'une PPC. II n'a pas ~t~ observ4 de rechutes dans les limites de la dur~e du suivi des patients qui ont toutefols tous, sauf un, re~u un t ra i tement p rophy lac t ique secondai re . Nos r~sultats sont sirnilaires a ceux rapport~s r~cemment chez dix patients trait~s en seconde intention par des a4rosols de pentamidine d41ivras avec un n~buliseur identique mais a une dose quot id ienne double (600 rag) (11).

Le traitement par aarosols 4tait institu4 chez nos patients soit a la suite de r4actions d'intol~rance pr~sum~es liaes au traitement de premiare intention par vole syst~mique (11 patients) soit afin d'4viter que celles-ci n'apparaissent (2 patients). Ainsi, aucun patient ne pr4sentait au moment du relais de signes t~moignant d'un ~chec th~rapeutique. Le fait clue les pat ients aient ~t~ inl t lalement trait~s par vole gan6rale ne permet pas d'~valuer reffet propre des

18

a~rosols de pentamidine dans la gu~rison clinique. Cette ~tude montre cependant que les a~rosols de pentamidine d~livr~s apr~s un traitement par vole g~n~rale d'une dur~e moyenne de 10 jours chez des patients dont l'~tat s'~tait amOior~ permettent un tam( de gu~rison au moins ~gal h celui observ~ Iors d'un traitement habituel de trois semaines sans exposer aux effets secondaires g~nants et potentiellement s~v~res des t ra i tements de r~f~rence. Les deux ~pisodes de surinfection bronchique ont pu ~tre favorls~s par le traitement puisque rlnhalation d'un a~rosol est susceptible d'entra~ner des ph~nom~nes in f l ammato i r e s t r a c h ~ o b r o n c h i q u e s et que la pentamidine est d~nu~e d'activit~ antibact~rienne. Cependant les infections bact~rlennes concomittantes sont probablement fr~quentes au cours de la PPC mais de dlagnostic dlfficile en raison de l'actlvit~ du TMP-SMZ sur les pathog~nes bronchopulmonai- res habituels. Ces deux ~pisodes infectieux ont ~t~ rapidement ri~solutifs sous macrolides, classe d'anti- biotiques n'exposant pas h des r(~actions d'intol6rance plus fr~quentes chez les patients infect~s par le VIH.

Des localisations extra-pulmonaires de rinfection P. carinii ont ~t~ exceptionnellement rapport~es chez des patients recevant une prophylaxie des re- chutes de PPC par les a~rosols de pentamidine (16). Uinefficacit~ des a~rosols de pentamidine dans le traitement curatif de telles formes doit ~tre soullgn~ et pourrait restreindre leur indication dans le traite- ment des rechutes.

Les effets s econda i r e s du TMP-SMZ ou de la pentamidine parent~rale surviennent g~n~ralement apras 8 a 10 jours de traitement (d~lai nacessaire a la "sensibilisation" aux sulfamides ou h l'accumulation tissulaire de la pentamldine). Afin de diminuer les complications iatroganes, un traitement s~quentiel de la PPC pourrait donc ~,tre propos~ consistant en une administration par voie gan~rale d'un mi~clicament anti-Pneumocystis pendant une dur~e ~court~e suivie d'a~rosols de pentamidine pendant une qulnzalne de jours h condition que l'~tat clinique et notamment respiratoire sott satisfaisant. Uint~r~.t d'un tel sch~.ma m~rite d'etre ~valu~ par un essai comparatif avec run ou rautre des traitements de r~f~rence.

SUMMARY PENTAMIDINE AEROSOLS AS SECOND LINE THERAPY FOR PNEUMOCYSTOSIS

The aim of this open trial was to evaluate pentamidine aerosols (300 rag~day) as second line therapy of pneumocystosis in 13 AIDS patients. Pentamidine aerosols were administered either after trirnethoprim-sulfamethoxazole therapy in 10 patients (mean duration : 10 days) or after 6 days of intravenous pentamidine in 2 patients. At the completion of the 21 days of sequential therapy, all the patients recovered. Worsening of radiographic and gazometric disturbance were observed in 2 patinets who had an associated lung disease (tuberculosis, Kaposi's sarcoma). Pentamidine aerosols were well tolerated. Two patients developped bronchial superinfection during the administration of aerosols. Therefore; this trial indicates that pentamidine aerosols can be considered as second line therapy for patients intolerant to systemic anti-Pneumocystis regimen.

Key-words : AIDS - Pneumocystosis - Aerosolized pentamidine.

BIBLIOGRAPHIE 1. CONTE J.E., CHERNOFF D., FEIGAL D.W., JOSEPH P.,

Mc DONALD C., GOLDEN J.A. - Intravenous or Inhaled pentamidlne for treating Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS. A randomized trial. Ann Intern Med. 1990 ; 113 : 203-9.

2. CONTE J.E., HOLLANDER H., GOLDEN J.A. - Inhaled or reduced-dose intravenous pentamidine for Pneumocystis carinll pneumonia. Ann Intern Med. 1987 ; 107 : 495-8.

3. DEBS R.J. , BLUMENFELD W., BRUNETTE E.N. , STRAUBINGER R.M., MONTGOMERY A.B. , LIN E., AGABIAN N., PAPAHAHADJOPOULOS D . - Successful treatment with aerosolized pentamidine of Pneumocystis carinll in rats. Antlmicrob Agents Chemother. 1987 ; 31 : 37-41.

4. GIRARD P.M., BRUN-PASCAUD M., FARINOTTI R., TAM|SIER L., KERNBAUM S. - Pentamidlne aerosol in prophylaxis and treatment of murine Pneumocystis carinii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1987 ; 31 : 978-81.

5. G IRARD P.M., L A N D M A N R., G A U D E B O U T C., LEPRETRE A., LO'VI'IN P., MICHON C., DE TRUCHI$ P., MATHERON S., CAMUS F., FARINO'FI'I R., MARCHE C., C O U L A U D J .P . , SA IMOT A.G. - Prevent ion of

Pneumocystis carinii pneumonia relapse by pentamidine aerosol in zidovudine-treated AIDS patients. Lancet. 1989 ; 1 : 1348-53.

6. GIRARD P.M., LAZZARIN A. and the Aeroso l i zed Pentamidine Group - Pneumacystis carinii pneumonia treaiment with aerosolized pentamtdtne isethionate. JAMA SEA. 1990 ; 6 (suppl) : 45-9.

7. GOLDEN J.A., CHERNOFF D., HOLLANDER H., I~IGAL D., CONTE J.E. - Prevention of Pneumocystis carinii pneu- monia by inhaled pentamidine. Lancet. 1989 ; 1 : 654-7.

8. GORDIN F.P., SIMON G.L., WOFSY C.B., MILLS J. - Adverse reactions to t r imethopr lm-sul famethoxazole in patients with the acquired immunodeficlency syndrome. Ann Intern Med. 1984 ; 100 : 495-9.

9. KOVACS J .A. , MASUR H. o Pneumocystis car in l l pneumonia : therapy and prophylaxis. Jlnfect Dis. 1988 ; 158 : 254-9.

10. MONK J.P., BENFIELD P. - Inhaled pentamidine : an overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in Pneumocystis carinii pneumonia. Drugs. 1990 ; 39 : 741-56.

11. MONTGOMERY A.B., DEBS R.J., LUCE J.M., CORKERY K.J., TURNER J., HOPEWFAJ_ P.C. - Aerosolized pentami-

19

dine as second line therapy in patients with AIDS and Pneumocystis carinii pneumonia. Chest. 1989 ; 95 : 747- 50.

12. MONTGOMERY A.B., DEBS R.J., LUCE J.M., CORKERY K.J., TURNER J., BRUNE'I-I'E E.N., LIN E.T., HOPEWELL P.C. - Aerosollzed pentamidine as sole therapy for Pneurnocystls carinil pneumonia in patients with the acquired immunodeftclency syndrome. Lancet. 1987 ; 2 : 480-3.

13. MONTGOMERY A.B., FEIGAL D., LUCE J.M., HOPEWFI I: P.C., HOTH D.F., MYERS M.W., FE1NBERG J.E., MILLS J., SATTLER F.R. - Aerosolized pentamldine and Pneumocystls carlnii pneumonia. Ann Intern Med. 1989 ; 110 : 669.

14. MURRAY J.F., FELTON C.P., GARAY S., GOTrLIEB M.S., H O P E W E L L P . C . , S T O V E R S .E . , T E R S T E I N A.S . - Pulmonary complications of the acquired lmmunodeflclency syndrome. Report of a National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop. NEngl JMed. 1984 ; 310 : 1682-8.

15. MURRAY J.F., MILLS J. - Pulmonary Infectious compli- cations of Human Immunodeficlency Virus Infection (part 1I). Am Reu RespirDis. 1990; 141 .. 1582-98.

16. NORTHFELT D.W. - Extrapulmonary pneumocystosls in patients taking aerosollzed pentamtdine. Lancet. 1989 ; I : 1454 (lethe).

17. SATTLER F.R., COWAN R., NIELSEN D.M., RUSKIN J. - Trimethoprlm-sulfamethoxazole compared with pentamldine for treatment of Pneumocystis carlnil pneumonia in the acquired Immunodeflciency syndrome. A prospective, non crossover study. Ann Intern Med. 1988 ; 109 : 280-7.

18. SHELI-IAMER J.H., OGNIBENE F.P., MACHER A.M. - Persistence of Pneumocystls carinil In lung tissue of AIDS patients treated for Pneumocystis pneumonia. Am Rev RespirDIs. 1984 ; 130 : 1161-3.

19. SO0 HOO G.W., MOHSENIFAR Z., MEYER R. - Inhaled or intravenous pentamldine therapy for Pneumocystis carinli pneumonia in AIDS. Ann Intern Med. 1990 ; 113 .. 195- 202.

20. WHARTON J.M., COLEMAN D.L., WOFSY C.B., LUCE J.M., BLUMENFELD W., HADLEY W.K., INGRAM-DRAME L., VOI RERD~IG P.A., HOPEWELL P.C. - Trlmethoprim- sulfamethoxazole or pentamidine for Pneumocystis carinn pneumonia In the acquired Immunodeflclency syndrome. Ann Intern Med. 1986 ; 105 : 37-44.

ANNONCE

Une innovation th rapeutique majeure dans le support de certains traitements de chimioth rapie anti-canc reuse

le G-CSF (Neupogen@), premier facteur de croissance h matopoi' tique disponible en France.

Le ministate de la Sant~ vtent d'accorder aux laboratoires Roche la possibiliff~ de mettre ~ la disposition des prescrtpteurs des centres hospttaliers publics et priv~s le G-CSF, (commercialis~ sous le nom de marque Neupogen@), premier facteur de croissance h~matopo'ff~tique destin~ ~ la pr~.vention et au traitement des neutrop~nies f~brlles induites par certaines chimioth~rapies anfl-canc~reuses.

Le G-CSF est une substance normalement pr~sente dans l'organisme humain o4 elle stimule la production par la moelle osseuse d'une cat~gorie de globules blancs, les neutrophiles. Les neutrophiles ont pour r61e de d~fendre rorganisme contre les infections : ils s'opposent ~ la p~n~tration et au d~veloppement des micro- organismes. Chez les patients canc~reux soumis ~ une chimioth~rapie, on observe fr~quemment une chute du hombre des globules blancs due aux effets secondaires de certains m~dicaments anti-tumoraux. II s'ensuit un risque infectieux s~v~re qui peut en outre conduire a u n report ou ~ une r~duction des doses de la chimiothSrapie, ce qui peut compromettre s~rieusement l"efficacit~ du traitement anticanc~reux.

Neupogen@, produit par g~nie g~n~tique, est le premier m~dicament permettant de r~duire ces complications de la chimioth~rapie anttcanc(~reuse : il r~duit les risques infectieux et autorise la poursuite des traitements dans des conditions optimales.

Commercialis~ aux U.S.A. en f~vrier 1991, le Neupogen® a ~t~ approuv~ dans divers pays europ~ens notamment la Suede, la Finlande, la Grande-Bretagne, le Danemark, les Pays-Bas, l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne, rAutriche et la Suisse.

D~ouvert par la soci~t~ am~ricaine Amgen Inc. en Califomie, le G-CSF a fait l'objet d'un accord avec Roche Holding S.A. en septembre 1988 pour assurer le d~eloppement clinique et la commercialisation du produit en Europe. En France, Neupogen® fait l'objet d'une COOl~ration entre Amgen S.A. et Produits Roche.

P R O D U I T S R O C H E - 5 2 B i d du Parc - F-92521 Neui l ly-sur-Seine cede× - T~I : (1) 46 4 0 5 0 11.

20