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Toxicité intestinaledes AINS

G. THIÉFIN(Reims)

Tirés à part : Gérard Thiéfin, Service d’Hépato-Gastroentérologie, CHU R Debré, rue GénéralKœnig, 51092 Reims Cedex.

La toxicité digestive des anti-inflam-matoires non stéroïdiens (AINS) n’estpas limitée à l’estomac et au duodénummais s’exerce également en aval, auniveau de l’intestin grêle, du côlon etdu rectum [1, 2]. Chez l’homme, cettetoxicité a été longtemps méconnue enraison des difficultés techniques del’exploration intestinale dans la pra-tique clinique. Selon les données épi-démiologiques récentes, les complica-tions intestinales des AINS représentent10 à 40 % de l’ensemble des compli-cations digestives sévères associées àla prise de ces médicaments [3, 4].L’éventail des lésions intestinales po-tentielles est large (Tableau I). Ellespeuvent se développer sur une mu-

queuse intestinale saine ou bien com-pliquer l’évolution d’affections pré-existantes. Alors que la toxicité intes-tinale des AINS non sélectifs estmaintenant bien connue, celle des in-hibiteurs sélectifs de la COX-2 resteencore à préciser. Ils sont moins enté-rotoxiques que les AINS non sélectifsmais ne mettent pas totalement à l’abride complications.

Pathogénie de la toxicitéintestinale des AINS

Les données expérimentales obtenueschez l’animal permettent de décrire un

processus pathogénique en 2 temps[1]. La première étape est la rupture dela barrière muqueuse intestinale se tra-duisant par une augmentation de laperméabilité. La seconde est l’agres-sion de la muqueuse par le contenuluminal, principalement les sels bi-liaires et les bactéries, provoquant uneréaction inflammatoire et éventuelle-ment des ulcérations (Figure 1).

Selon l’hypothèse proposée par legroupe de Bjarnason [1], la rupture dela barrière muqueuse repose principa-lement sur le blocage de la phospho-rylation oxydative dans les entéro-cytes. Le contact direct de l’AINS avecla muqueuse intestinale apparaîtcomme un facteur important du pro-cessus pathogénique. Un AINS admi-nistré par voie parentérale peutconserver une toxicité intestinale s’ilprésente un cycle entérohépatique. Al’inverse, un AINS n’ayant pas de cycleentérohépatique comme la nabumé-tone (dont le métabolite actif apparaîtaprès le premier passage hépatique)n’entraîne pas de troubles de la per-méabilité intestinale. Chez l’animal, laligature du cholédoque prévient latoxicité intestinale de l’indométacineen supprimant son cycle entéro-hépa-tique et en supprimant l’effet toxiquedes sels biliaires.

Le blocage de la phosphorylation oxy-dative entraîne un déficit intracellu-laire en ATP à l’origine d’un dysfonc-tionnement des jonctions serréesintercellulaires, principal facteur del’augmentation de la perméabilité in-testinale. La déplétion en PGs endo-gènes aggrave le processus lésionnel

Intestin grêleEntéropathie non compliquée (anomalies infra-cliniques)Augmentation de la perméabilité intestinaleInflammation intestinaleMalabsorption des sels biliairesMalabsorption du D-xyloseMalabsorption des graissesEntéropathie compliquéeEntéropathie exsudative : hypoalbuminémieUlcérations du grêle :

Hémorragie occulte : anémie chronique ferripriveComplications aiguës : perforations, hémorragiesComplications cicatricielles : sténoses en diaphragme

Atrophie villositaireCôlon et rectumColite non spécifique de novoColite éosinophileUlcères coliquesSténoses coliques en diaphragmeRectite et ses complications (sténose, perforation, fistules)Colite microscopique (?)Colite segmentaire ischémiqueAggravation des complications de la diverticulose :

Perforation, abcès, hémorragiePoussée de maladie de CrohnPoussée de rectocolite hémorragique

TABLEAU ITOXICITÉ INTESTINALE DES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS

NON SELECTIFS

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par des mécanismes encore malconnus. Des études récentes indiquentque les deux isoenzymes de la COXsont impliquées dans le processus pa-thogénique (cf infra). Le rôle des PGsdans le maintien de l’intégrité intesti-nale est suggéré par deux types d’ar-guments. En premier lieu, il a été rap-porté que l’administration précoce dePGs prévient chez le rat, les ulcéra-tions intestinales induites par les AINS[5]. En second lieu, il a été démontréque l’immunisation active contre lesPGs E2, F2alpha et D2 induit chez lelapin le développement d’ulcères in-testinaux [6]. Des résultats contradic-toires ont toutefois été rapportés [7]. Ilest clairement établi que le déficit enPGs dans la muqueuse intestinale estinsuffisant à lui seul pour induire destroubles de la perméabilité et uneinflammation intestinale [8].La rupture de la barrière muqueuse in-testinale permet dans un deuxième

temps, l’action agressive des agentsprésents dans la lumière intestinale,les sels biliaires et les bactéries. Cettedeuxième étape est indépendante del’effet biochimique des AINS. Dans lesétudes expérimentales, les ulcérationsapparaissent 2 à 3 jours après l’admi-nistration des AINS alors que le tauxde PGs est revenu à la normale. Le rôledes sels biliaires dans la pathogéniedes lésions est suggéré par l’effet pro-tecteur de la colestyramine. L’indo-métacine et d’autres AINS sécrétés dansla bile pourraient se lier à la phos-phatidylcholine biliaire transformantainsi les micelles mixtes en micellessimples de sels biliaires ayant un effetdétergent plus important, toxique pourla muqueuse intestinale [9]. La trans-location bactérienne et la libérationd’endotoxines sont à l’origine de laréaction inflammatoire et des lésionsintestinales en induisant la productionde cytokines (interleukine 1, THF alpha),

de NO synthétase inductible et le re-crutement de polynucléaires neutro-philes circulants. La production ex-cessive de NO par la synthétaseinductible et la formation de peroxy-nitrite ont un effet cytotoxique local[10]. L’adhésion des polynucléairesneutrophiles à l’endothélium de lamicrocirculation intestinale, leur ac-tivation et la libération de divers mé-diateurs cytotoxiques participent éga-lement au processus lésionnel [11]. Lerôle des bactéries a été démontré parle fait que la toxicité intestinale del’indométacine ne s’exprime pas chezl’animal axénique [12] ou traité parantibiotiques à large spectre [13].

Épidémiologie

Les complications intestinales des AINSnon sélectifs représentent 10 à 40 %des complications digestives totales(Tableau 2). Dans la cohorte ARAMISde malades rhumatologiques suivis auxEtats-Unis et au Canada, les compli-cations basses représentaient 13 % del’ensemble des hospitalisations pourcomplications digestives chez les ma-lades atteints de polyarthrite rhuma-toïde et 32 % chez les malades atteintsd’arthrose [3]. Dans l’étude VIGOR, aucours de laquelle 4029 malades atteintsd’une polyarthrite rhumatoïde ont ététraités par naproxène pendant unedurée médiane de 9 mois, une analysesecondaire a évalué l’incidence desévénements intestinaux sévères à 0,9pour 100 patients-années, soit 39 %de l’incidence des événements gastro-duodénaux et intestinaux confondus[4].

Du point de vue économique, le coûtdes effets indésirables intestinaux aété récemment estimé aux Etats-Unisentre 15 et 30 % du coût global descomplications digestives chez les pa-tients sous AINS [14].

Effets indésirables desAINS sur l’intestin grêle

Les travaux de Bjarnason et al.[1] ontdémontré, chez les patients traités parAINS, l’existence d’une entéropathie

AINS

Augmentation de la perméabilité intestinale(Blocage de la phosphorylation oxydative

- Inhibition de la cyclooxygénase)

Agression de la muqueuse intestinale par lessels biliaires et les bactéries

– Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires– Induction de NO synthétase– Recrutement et activation de polynucléaires neutrophiles

Inflammation et ulcérations de lamuqueuse intestinale

Cycle entérohépatique

FIGURE 1. – Physiopathologie des lésions intestinales induites par les AINS.

des AINS et non à la maladie rhuma-tologique sous-jacente [15]. Par lasuite, des études chez le volontaire sainont démontré que l’augmentation de laperméabilité apparaissait rapidement,dans les 12 heures suivant l’adminis-tration des AINS et qu’elle régressaiten 1 à 4 jours selon la durée de la prised’AINS.

INFLAMMATION INTESTINALE

Les troubles de la perméabilité intes-tinale induits par les AINS exposentla muqueuse à l’action agressive ducontenu luminal et entraînent uneréaction inflammatoire locale. Grâceà la technique de marquage des leu-cocytes par l’indium 111, Bjarnason etal. [16] ont démontré qu’environ 50 %des patients traités par AINS depuisau moins 2 mois présentaient à la scin-tigraphie une accumulation de leuco-cytes marqués dans la fosse iliaquedroite vingt heures après l’injection dumarqueur. De plus, chez 2/3 d’entreeux, il existait une augmentation signi-ficative de l’excrétion fécale d’indium111, traduisant le passage des leuco-cytes dans la lumière intestinale.Contrairement aux troubles de la per-méabilité intestinale qui apparaissenttrès précocement après la prise d’AINS,la réaction inflammatoire n’est détec-table qu’après un délai de plusieurs

infraclinique quasi constante se tra-duisant par des troubles de la per-méabilité intestinale puis secondaire-ment par une inflammation. Parmi cespatients, un petit nombre seulementévolue vers des complications gravesqui sont principalement l’hémorragie,la perforation et la constitution de sté-noses en diaphragme.

Entéropathie infraclinique

PERMÉABILITE INTESTINALE

L’augmentation de la perméabilitéintestinale chez des patients traités parAINS a été mise en évidence de façonfortuite lors d’une étude sur la patho-génie de la polyarthrite rhumatoïde[15]. L’objectif initial de cette étudeétait de démontrer l’existence d’alté-rations de la barrière muqueuse intes-tinale permettant le passage d’anti-gènes bactériens et une réponseimmunitaire à l’origine des manifes-tations rhumatologiques. En fait, lesauteurs de cette étude ont constatéqu’une augmentation de la perméabi-lité intestinale n’était observée quechez les patients polyarthritiques traitéspar AINS. Des résultats similaires ontété obtenus chez des sujets arthro-siques, confirmant que les troubles dela perméabilité étaient bien liés à l’effet

mois. Une fois installée, elle persistelongtemps, jusqu’à 16 mois après l’arrêtdu traitement [16]. Récemment, l’exis-tence d’une inflammation intestinalechez les malades traités par AINS aulong cours a été confirmée en mesu-rant dans les selles une protéine nondégradable provenant des neutrophiles[17]. En accord avec les hypothèsespathogéniques et les résultats obtenusdans les modèles expérimentaux, il aété démontré que le métronidazoleréduisait l’inflammation intestinalechez les patients sous AINS suggérantle rôle pathogène des bactéries lumi-nales [18].

Entéropathie compliquéeSAIGNEMENT CHRONIQUEET ENTÉROPATHIE EXSUDATIVE

Une anémie chronique ferriprive esttrès fréquente chez les patients traitéspar AINS au long cours. Les explora-tions endoscopiques gastro-duodénaleset coliques ne permettent d’identifierla source du saignement que dans en-viron 1/3 des cas. Bjarnason et al. [19]ont démontré grâce à une techniquescintigraphique que l’inflammation in-testinale induite par les AINS au longcours était associée à un saignementdigestif chronique pouvant expliquerla carence en fer et l’anémie. L’anémiechronique est le plus souvent la seulemanifestation des ulcérations du grêleinduites par les AINS. Dans une étudeautopsique chez 713 patients, Allisonet al. [20] ont noté la présence d’ulcé-rations de l’intestin grêle chez 8,4 %des 249 sujets ayant reçu des AINS aucours des 6 mois précédant leur décèsalors que la fréquence de ces ulcéra-tions était seulement de 0,6 % chez les464 patients n’ayant pas reçu d’AINSpendant cette même période. L’entéro-scopie et plus récemment l’examen dugrêle par vidéocapsule ont permis lavisualisation directe des lésions intes-tinales hémorragiques. Morris et al.[21] ont exploré par entéroscopie unesérie de 46 patients polyarthritiquesatteints d’une anémie ferriprive chro-nique inexpliquée par les explorationsendoscopiques conventionnelles. Chez41 % de ces patients, l’examen endo-scopique mettait en évidence des éro-sions et des ulcères intestinaux [21].Récemment, une étude pilote par

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Incidence % de l’ensembledes complications des complicationsÉtude Population AINS intestinales gastrointestinales(pour 100 patients-années)

ARAMIS (réf) PR : 2 921 patients Divers AINS 0,19** 13 %(8 471 patients- non sélectifsannées)

ART : 1 283 patients Divers AINS 0,23** 32 %(2 199 patients- non sélectifsannées)

VIGOR* (réf) PR : 4 029 patients Naproxène 0,89 *** 39,4 %(2 698 patients- 1 000 mg/j années

PR : 4 047 patients Rofecoxib 0,41** 42,7 %(2 694 patients- 50 mg/jannées)

TABLEAU IIÉPIDÉMIOLOGIE DES COMPLICATIONS INTESTINALES ASSOCIÉES À LA PRISEDE MEDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (D’APRÈS [2])

*** Exclusion des patients atteints de maladie inflammatoire chronique ou traités par aspirine.*** Complications intestinales définies par la nécessité d’une hospitalisation.*** Complications intestinales définies par les critères suivants : rectorragies avec chute d’au moins 2g/dLdu taux d’hémoglobine ou hospitalisation ; présence de sang occulte dans les selles avec endoscopie hautenormale et chute d’au moins 2g/dL du taux d’hémoglobine ; hospitalisation pour perforation, obstruction,ulcération intestinales ou diverticulite. (VIGOR).PR : polyarthrite rhumatoïde ; ART : arthrose

compliquer de perforation ou d’hé-morragie aiguë. Les premiers cas deperforation ont été rapportés chez desnouveau-nés traités par indométacinepour persistance du canal artériel. Parla suite, des observations isolées ontété rapportées chez l’adulte. Les don-nées épidémiologiques sont rares. Dansune étude cas-témoins, Langman etal.[23] ont rapporté que la prise d’AINSétait deux fois plus fréquente chez despatients hospitalisés pour perforationou hémorragie d’origine intestinale quechez les témoins.

Compte tenu de ces éléments, une prised’AINS doit être recherchée devanttoute perforation intestinale, sans mé-connaître une éventuelle automédica-tion. En cas d’hémorragie digestiveaiguë inexpliquée par les endoscopieshaute et basse chez un patient sousAINS, le diagnostic d’ulcérations dugrêle liées au traitement peut être posépar la vidéocapsule ou l’entéroscopie.Dans ce cas, la reprise d’AINS non sé-lectifs est déconseillée. En l’absencede pathologie intestinale sous-jacente,le relais par un coxib peut être envi-sagé après un délai de cicatrisation deslésions hémorragiques.

STÉNOSES EN DIAPHRAGME

On désigne sous ce terme des sténosesintestinales bien centrées, formées parun mince repli circonférentiel muqueuxet sous-muqueux [24]. Ces sténosespeuvent être très serrées, punctiformes.Elles sont habituellement multiples.Elles doivent être différenciées des sté-noses en défilé qui peuvent être éga-lement observées sous traitement AINS.Histologiquement, elles se caractérisentpar une fibrose de la partie superfi-cielle de la sous-muqueuse et un in-filtrat inflammatoire de la muqueuse,avec ou sans ulcération. Ces sténosessiègent principalement dans l’iléon etle jéjunum. Elles sont le plus souventrévélées par des épisodes subocclusifset un amaigrissement. Des troublesdiarrhéiques sont fréquents dans lesmois ou les années qui précèdent l’ins-tallation du tableau d’obstruction.Biologiquement, l’anémie ferriprive etl’hypoalbuminémie sont fréquentes. Lediagnostic radiologique est difficile enraison de la minceur des diaphragmesobstructifs. L’entéroscopie permet leurdétection. Le doute sur une obstruc-

tion contre-indique l’examen par vi-déocaspule. La difficulté de leur dé-tection opératoire est également sou-lignée. Le traitement est habituellementchirurgical (stricturoplastie ou résec-tion segmentaire). Lorsque les dia-phragmes sont accessibles, la dilata-tion endoscopique peut être efficace.

Atrophie villositaire

Des cas exceptionnels d’atrophie vil-lositaire avec malabsorption ont étérapportés au cours de traitement pardes méfénamates [25] et par le sulindac[26].

Toxicité colorectale des AINS

La toxicité colique des AINS est favo-risée par les formes galéniques à libé-ration prolongée qui ajoutent à la toxi-cité systémique de ces médicamentsune toxicité locale par contact directavec la muqueuse du côlon proximal.Les complications iatrogènes survien-nent soit sur un côlon sain, soit surune affection préexistante parfois mé-connue (Tableau I).

Atteinte recto-colique de novo

COLITES de novo

De nombreuses observations de colitenon spécifique induite de novo par destraitements AINS ont été rapportéesdepuis une vingtaine d’années [27]. Letableau clinique associe typiquementune diarrhée sanglante, des douleursabdominales et une perte de poids. Ledélai d’apparition des symptômes variede quelques jours à plusieurs moisvoire plusieurs années. Des complica-tions aiguës à type de perforation oud’hémorragie sont possibles, parfoisinaugurales. Endoscopiquement, l’at-teinte peut être distale évocatrice d’unerectocolite hémorragique ou bien seg-mentaire évocatrice d’une maladie deCrohn, surtout lorsqu’elle touche lecôlon proximal et le grêle terminal.Histologiquement, les lésions ne sontpas spécifiques. En l’absence de com-plications chirurgicales, cette évolu-tion est le plus souvent rapidement fa-vorable après l’arrêt des AINS. Larechute après réintroduction de l’AINSincriminé a été constante dans les ob-

vidéocapsule a montré la présence d’ul-cérations significatives dans un tiersdes cas au sein d’un groupe de 20 ma-lades sous AINS versus aucun dans ungroupe de 20 témoins [22].

En pratique, devant une anémie ferri-prive chez un patient sous AINS, l’ab-sence de cause endoscopique haute oubasse et de cause gynécologique chezune femme doit faire évoquer la res-ponsabilité d’une entéropathie iatro-gène. L’entéroscopie ou mieux l’exa-men par vidéocapsule peut permettrede visualiser les ulcérations induitespar les AINS. Toutefois, en pratiqueclinique, la première étape consiste leplus souvent à proposer un apport enfer et à adapter le traitement AINS :arrêt des AINS si possible puis secon-dairement, si le traitement est indis-pensable, relais par des inhibiteurssélectifs de la COX2 en sachant queleur tolérance intestinale au long coursest encore mal connue (cf infra).

Moins fréquente que l’anémie ferri-prive, une hypoalbuminémie est néan-moins observée chez 5 à 10 % despatients atteints de polyarthrite rhuma-toïde et traités par AINS au long cours.Bjarnasson et al. [19] ont démontréque cette hypoalbuminémie pouvaits’expliquer par une fuite protéique in-testinale. Cette entéropathie exsuda-tive a habituellement peu ou pas deconséquences cliniques. Elle relève del’adaptation du traitement AINS selonles mêmes modalités que l’anémiechronique.

Il n’y a pas de traitement protecteurau long cours de l’entéropathie équi-valent à la gastroprotection pour latoxicité digestive haute. Des études surun petit nombre de sujets ont rapportél’effet bénéfique à court terme des PGs,du métronidazole et de la sulfasala-zine sur les marqueurs de l’entéropa-thie infraclinique. Toutefois, aucuneétude n’a démontré leur intérêt cli-nique au long cours. Compte tenu deleurs propres effets indésirables, cestraitements n’ont pas d’indication ac-tuellement. L’adaptation du traitementAINS doit être privilégiée.

PERFORATION ET HÉMORRAGIE AIGUË

Outre l’anémie chronique ferriprive dé-crite précédemment, les ulcérations dugrêle induites par les AINS peuvent se

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dement favorable après éviction desAINS. Aucune observation avec réin-troduction n’a été rapportée.

RECTITE

Une atteinte rectale isolée peut êtreobservée au cours des traitements AINSpar voie orale. Elle peut également sevoir lors des traitements locaux parsuppositoires. Après l’indométacine,divers autres AINS ont été incriminés,y compris l’acide acétylsalicylique.L’intolérance locale se traduit par uneréaction inflammatoire le plus souventminime mais des lésions plus sévèressont possibles sous forme de rectitehémorragique ou d’ulcérations. Descomplications – sténose ano-rectale,perforation, fistule recto-vaginale –ont été rapportées au cours des traite-ments prolongés et abusifs, habituel-lement dans un contexte psychiatrique[32].

STÉNOSE EN DIAPHRAGME

Des sténoses en diaphragme coliquessimilaires à celles décrites dans l’in-testin grêle ont été rapportées chez despatients traités par AINS au long cours.Le plus souvent, les patients recevaientun traitement au long cours par unAINS à libération prolongée. Tous lescas rapportés siégeaient dans le côlondroit et plus particulièrement dans sapartie proximale. L’existence d’un gra-dient lésionnel oral-aboral a été sou-lignée chez plusieurs patients [33]. Cescaractéristiques plaident en faveur d’uneffet toxique local. Les diaphragmesrésultent probablement de l’évolutioncicatricielle d’ulcérations siègeant surles valvules coliques. La séquence ul-cérations-sténose en diaphragme ad’ailleurs été observée dans quelquesobservations privilégiées [34]. Clini-quement, les diaphragmes coliquessont révélés le plus souvent par desdouleurs abdominales, des troublesdu transit et une perte de poids. Descomplications aiguës à type d’occlusionou de perforation en amont d’un dia-phragme ont été rapportées. Hormisces rares complications justifiant uneintervention en urgence, le diagnosticrepose sur la coloscopie. Le diagnosticest endoscopique. L’arrêt du traitementAINS est parfois suffisant. En cas desyndrome obstructif, la chirurgie estle traitement habituel mais l’efficacité

servations publiées, avec des compli-cations fatales dans un cas [27].

Une étude épidémiologique [28] arapporté que la prise récente d’AINSmultipliait par plus de 2 le risque dediarrhée sévère. Faute d’endoscopiesystématique, l’atteinte colique ne pou-vait être précisée mais il est probablequ’un certain nombre des cas observéscorrespondaient à des formes bénignesde colite iatrogène. La fréquence decette pathologie est donc probable-ment sous-estimée.

Le diagnostic de colite de novo dueaux AINS est toujours difficile mêmelorsque la chronologie est évocatrice.L’histologie, même avec l’étude del’index apoptotique épithélial, nepermet pas d’être formel sur l’origineiatrogène de la colite. Il faut éliminerune colite infectieuse qui pourraitd’ailleurs être favorisée par la toxicitélocale des AINS [29]. Le plus importantest de ne pas méconnaître une au-thentique maladie inflammatoire chro-nique révélée par la prise d’AINS. Lespremières poussées peuvent en effetêtre fugaces. Un recul de 2 à 5 ans sansrécidive est nécessaire avant d’éliminercette hypothèse.

ULCÈRES COLIQUES

L’existence d’ulcères coliques béninsdits idiopathiques est connue depuislongtemps. Ils siègent principalementdans le caecum et le côlon droit. Desobservations isolées suggèrent qu’uncertain nombre d’entre eux sont liés àla prise d’AINS. Ils peuvent être asso-ciés à une atteinte de l’intestin grêle etse compliquer de perforation ou d’hé-morragies [30].

COLITE ISCHÉMIQUE SEGMENTAIRENON GANGRÉNEUSE

Dans une étude cas-témoin, Colin etal. [31] ont rapporté une associationsignificative entre la prise d’AINS etla survenue d’une colite ischémiquenon gangréneuse chez des patients am-bulatoires âgés de plus de 60 ans. Cescolites ischémiques étaient habituel-lement révélées par la survenue bru-tale de douleurs abdominales associéesà une diarrhée sanglante. Endosco-piquement, les lésions étaient seg-mentaires, localisées le plus souventdans le sigmoïde et le côlon gauche.L’évolution était habituellement rapi-

de la dilatation endoscopique a étérapportée dans un cas [35]. Une réci-dive après colectomie segmentaire aété observée chez une patiente ayantrepris le même traitement AINS aprèsl’intervention [35].

COLITE ÉOSINOPHILE

Plusieurs cas ont été rapportés dans lalittérature. Le cas le mieux documentéa été observé quelques semaines aprèsla mise en route d’un traitement parnaproxène [36]. Cliniquement, le pa-tient se plaignait d’une diarrhée sévèreavec altération de l’état général. Endo-scopiquement, la muqueuse coliqueapparaissait congestive et l’examenmicroscopique des biopsies décelaitune infiltration éosinophile de la mu-queuse. L’atteinte colique était asso-ciée à d’autres réactions d’hypersen-sibilité : rash cutané, éosinophiliesanguine, hépatite. L’évolution a ététrès rapidement favorable à l’arrêt dutraitement [36]. D’autres cas moinsbien documentés, observés après prisede naproxène et d’acide méfénamique,correspondent probablement à la mêmeentité pathologique [37].

COLITE MICROSCOPIQUE

Une étude cas-témoins a mis en évi-dence une association significativeentre la prise prolongée d’AINS, pen-dant plus de 6 mois, et l’existence d’unecolite collagène [38]. Une étude ob-servationnelle a également suggéré lerôle possible des AINS dans la sur-venue de colite lymphocytaire [39].Toutefois, l’existence d’un lien causalreste très incertaine. En effet, des ma-nifestations rhumatologiques sont fré-quemment associées aux colites mi-croscopiques et elles pourraientexpliquer la surconsommation d’AINSchez ces patients.

Aggravation d’une pathologierecto-colique préexistante

DIVERTICULOSE COLIQUE

Plusieurs études épidémiologiques ontrapporté que les formes compliquées dediverticulite (perforation, fistules) sur-venaient plus fréquemment chez lespatients traités par AINS, peut-être enraison du retard diagnostique lié à leurcaractère plus insidieux [40, 41]. Enpratique, la diverticulose colique n’est

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chez le rat, il n’a pas été montré nonplus d’augmentation de la perméabi-lité, ni d’inflammation intestinale aprèsl’administration orale d’aspirine à desdoses réduisant de 80 % la concen-tration des PGs dans la muqueuse in-testinale [8]. La bonne tolérance in-testinale de l’aspirine est expliquée parl’absence de contact direct avec la mu-queuse jéjuno-iléale [8].

ÉTUDES CLINIQUES

Dans une étude chez le volontaire sain,il a été rapporté que l’administrationorale de 1,2 g d’aspirine deux fois à12 heures d’intervalle entraînait uneminime augmentation de la perméabi-lité intestinale, plus faible que celle in-duite par l’indométacine et de signi-fication incertaine [1, 47]. Dans un tra-vail ultérieur par le même groupe chezdes malades traités par aspirine, la tech-nique de marquage des polynucléairespar l’indium 111 ne montrait pas d’in-flammation intestinale significative[48]. Ces données suggèrent que l’as-pirine a peu ou pas de toxicité directesur l’intestin grêle au-delà de l’anglede Treitz. La présentation galénique etla rapidité du transit en particulier dela vidange gastrique pourraient toute-fois déplacer vers l’aval la toxicité lo-cale de l’aspirine. Il faut aussi garderen mémoire que l’effet antiagrégant del’aspirine favorise l’expression de lé-sions hémorragiques préexistantesquelle que soit leur localisation. Ces2 raisons pourraient expliquer les effetsindésirables intestinaux rapportés chezdes patients sous aspirine malgré l’ab-sence d’arguments expérimentaux enfaveur d’une entéropathie comme celle,précoce et quasi constante démontréepour les AINS non salicylés.

Dans une étude cas-témoins chez 66patients aux Etats-Unis, Lanas et al.[49] ont rapporté que la prise d’AINSet particulièrement d’aspirine (90 %de l’ensemble) multipliait par 13,7 lerisque d’hospitalisation pour hémor-ragie digestive haute ou basse sansprédilection de site. Dans une secondeétude réalisée en Europe, Lanas et al.[50] ont montré que la prise d’AINS(aspirine seule ou associée à un AINSnon salicylé dans deux tiers des cas)multipliait par 8 le risque de perfo-ration intestinale. Parmi les 16 cas deperforation basse, 4 siégeaient dans le

grêle et les autres dans le côlon. Dansla majorité des cas, il s’agissait d’uneperforation diverticulaire.

Au niveau de l’intestin grêle, 3 obser-vations de sténose en diaphragme ontété rapportées chez des patients sousaspirine au long cours [51]. Dans les3 cas, la sténose siégeait au niveau duduodénum, en accord avec les don-nées pharmacocinétiques de l’aspirinequi limitent sa toxicité locale à la partieproximale de l’intestin grêle.

Au niveau du côlon, il est bien établique le 5-ASA et ses dérivés peuventréactiver une MICI [52]. Le mécanismeest immuno-allergique et les tests deprovocation ont clairement montré lerôle des salicylates [52]. En dehors deces formes particulières survenant surterrain allergique, aucune étude n’adémontré à ce jour que la consomma-tion d’aspirine était associée à une ré-activation de MICI quiescentes. D’autrepart, les observations de colite de novoprésumée induite par l’aspirine sonttrès rares [27, 53] et insuffisantes pouraffirmer formellement la réalité de cetteentité. Au niveau du rectum, la toxi-cité locale de l’aspirine administréesous forme de suppositoires est re-connue. De nombreux cas de rectiteulcérée parfois compliquée de sténoseont été rapportés [32].

Toxicité intestinaledes inhibiteurs sélectifsde la COX2

Le schéma idéal attribuant à la COX-1la synthèse de PGs impliquées dans lesprocessus physiologiques et à la COX2la synthèse de PGs impliquées dansdes processus pathologiques n’est pasconforme à la réalité biologique. Il estmaintenant bien établi que l’inhibi-tion de chacune de ces isoenzymes ades conséquences bénéfiques et délé-tères selon le contexte. Ainsi, le rôle dela COX-2 est bien établi dans la phy-siologie rénale, l’homéostasie vas-culaire et le processus de cicatrisationde la muqueuse digestive.

ÉTUDES EXPÉRIMENTALES

COX-2 et muqueuse intestinalesaine

Les premières études expérimentaleschez l’animal n’ont pas rapporté de

pas une contre-indication aux AINS.Toutefois, il est possible qu’un anté-cédent de diverticulite spontanée ex-pose à un risque iatrogène plus im-portant. L’utilisation des AINS chez lesmalades ayant un antécédent de cetype est déconseillée.

MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALESCHRONIQUES (MICI)

Le rôle des PGs dans la pathogénie desmaladies inflammatoires intestinalesa été très débattu. Il a été suggéré ini-tialement qu’elles intervenaient dansle processus inflammatoire local et queles AINS pourraient avoir un effet bé-néfique. Cette hypothèse n’a pas étéconfirmée. Plusieurs tentatives de trai-tement par divers AINS chez des pa-tients atteints de recto-colite hémor-ragique se sont soldées par des échecsvoire une aggravation de la maladie[42]. L’effet nocif des AINS a étéconfirmé par de nombreuses observa-tions de poussées de recto-colite hé-morragique ou de maladie de Crohnlors de divers traitements AINS, le plussouvent après quelques jours de trai-tement. Dans les cas où l’AINS a étéréintroduit, la rechute a été constante.Deux études cas-témoins [43, 44] ontconfirmé que la prise d’AINS favori-sait les poussées de colite inflamma-toire. Des études plus récentes ont rap-porté des résultats remettant en causel’ampleur du risque [45]. Dans l’étatactuel des connaissances, il reste re-commandé d’éviter la prescription desAINS chez les patients atteints de MICI.

Toxicité intestinalede l’aspirine

ÉTUDES EXPÉRIMENTALES

L’aspirine a des propriétés pharmaco-cinétiques qui la différencient desautres AINS. Après administrationorale, elle est absorbée par la muqueusede l’estomac et du duodénum et n’apas de cycle entérohépatique. Pourcette raison, elle n’a pas ou peu decontact direct avec la muqueuse in-testinale au-delà de l’angle de Treitz.Dans les modèles animaux, à l’excep-tion d’une étude ancienne utilisant desdoses très élevées , il n’a pas été ob-servé d’ulcérations intestinales aprèsl’administration orale ou parentéraled’aspirine [46]. Dans une étude récente

126

• • • • • • • •

suggéré que les PGs synthétisées par laCOX2 pourraient jouer un rôle béné-fique dans la régulation du processusinflammatoire et la cicatrisation. Enfait, le rôle de la COX-2 dans lesmodèles animaux de colites est contro-versé. Il a été rapporté que les inhibi-teurs sélectifs que la COX2 amé-lioraient, n’avaient aucun effet ou bienaggravaient l’évolution des colitesexpérimentales [2].

ÉTUDES CLINIQUES

Incidence des complicationsintestinales sous inhibiteurssélectifs de la COX-2

Les seules données disponibles pro-viennent de l’analyse secondaire de labase de données de l’étude VIGORcomportant deux groupes d’environ4000 malades atteints de polyarthriterhumatoïde et traités par naproxèneou rofécoxib pendant une durée mé-diane de 9 mois. L’incidence des évé-nements intestinaux sérieux étaitmoitié moindre dans le groupe anti-COX-2 (0,41 versus 0,89 pour 100 pa-tients-années), suggérant une toxicitéintestinale globalement moindre desanti-COX-2 [4] (Tableau II). Il fautémettre plusieurs réserves avant de gé-néraliser les conclusions de cette étude.La première est qu’il s’agit d’une étudepost-hoc et non prospective, avec descritères pré-définis. En second lieu, leshémorragies, qui pèsent beaucoup dansle décompte des événements sérieux,ont pu être pour partie dans le groupenaproxène le fait de l’action anti-agré-gante pro-hémorragique du naproxène,pouvant faire saigner de façon nonspécifique des lésions non directementinduites par les AINS. Enfin, en l’ab-sence de groupe contrôle sans AINS,l’étude ne permet pas d’affirmer for-mellement l’existence d’un excès derisque lié au rofecoxib.

Inhibiteurs sélectifs de la COX-2et MICI

Les premières données concernant l’in-fluence des inhibiteurs sélectifs de laCOX-2 chez les malades atteints deMICI sont contradictoires. Des premierscas cliniques de poussées brutales deMICI (maladie de Crohn et rectocolitehémorragique) chez des malades dé-butant un traitement par coxib ont été

toxicité des inhibiteurs sélectifs de laCOX2 sur la muqueuse intestinale saine[54, 55]. Récemment, il a été montréque l’administration aiguë de celecoxibchez le rat ne provoquait pas detroubles de la perméabilité ni d’in-flammation ou d’ulcérations de la mu-queuse intestinale [56]. A l’inverse, lasurvenue de perforations intestinalesa été observée chez des animaux re-cevant un autre inhibiteur sélectif dela COX2, le 745 337 [57]. D’autre part,la survenue de péritonites spontanéeschez des souris invalidées pour le gènede la COX2 a été signalée dès 1995 parMorham. Cette observation a étéconfirmée récemment par une étudeexhaustive des conséquences de l’in-validation des gènes de la COX-1 etde la COX-2 chez la souris [58].L’invalidation du gène de la COX2 maisnon de la COX-1 provoquait desulcérations intestinales de même quel’administration prolongée de celecoxibpendant 3 mois [58]. La toxicité du ce-lecoxib au long cours pourrait être liéeà l’inhibition prolongée d’une COX-2exprimée constitutivement dans la mu-queuse intestinale de la souris. Chezl’homme, la présence de COX-2 dansla muqueuse intestinale saine n’a pasété identifiée formellement. Les extra-polations doivent donc être très pru-dentes. Les études chez le volontairesain ont montré que le rofecoxib entraitement court n’augmentait pas laperméabilité intestinale, ni le saigne-ment gastrointestinal mesuré par lemarquage des globules rouges [59].D’autre part, il a été rapporté qu’uninhibiteur sélectif, le nimesulide,contrairement au naproxène, n’aug-mentait pas l’excrétion fécale de cal-protectine après deux semaines de trai-tement chez le volontaire sain [60].Actuellement, il n’y a pas de donnéesdisponibles sur la tolérance intestinaledes coxibs chez des patients traitéspendant plusieurs années.

COX-2 et muqueuse intestinaleinflammatoire

Dans les modèles de colite inflamma-toire, il a été démontré une augmen-tation de la synthèse de PGs qui ré-sulte de l’induction d’une activité COX2alors que l’activité COX1 est inchangée[61]. Des études expérimentales ont

publiées [62, 63]. A l’inverse, la bonnetolérance des anti-COX-2 a été rap-portée dans une série limitée de 11 ma-lades traités pendant 9 mois enmoyenne [64]. En attendant des don-nées cliniques plus fiables, et comptetenu de la complexité des données ex-périmentales, la prudence veut de dé-conseiller, chez les malades atteints deMICI, les inhibiteurs sélectifs de laCOX-2 comme les AINS non sélectifs.

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129

• • • • • • • •

Toxicité digestive des AINS

Hépatite

médicamenteuse

Toxicité rectale

Toxicité colique Toxicité intestin grêle

Toxicité

œsophagienne

Toxicité

gastro-duodénale

Epidémiologie de la toxicité intestinale des AINS Etude ARAMIS (Singh, 1998)

0

0,5

1

1,5

2

Polyarthrite Rhumatoïde Arthrose(12 224 patients – années) (3 234 patients-années)

13 %13 %32 %32 %

% complications (patients-années) Complications gastroduodénales

Complications intestinales

130

• • • • • • • •

AINS Augmentation de la

perméabilité intestinale

Ulcérations

Complications ulcéreuses

Réaction inflammatoire locale

perforation

hémorragie

Sténose en

diaphragme

11

22

33

44

contenu luminal(bactéries, bile…)

Pathogénie des lésions intestinales induites par les AINS

Inflammation intestinale

Augmentation de la perméabilité intestinale

Hémorragie / perforations / sténoses

Anémie chronique

Hypoalbuminémie

Entéropathie

clinique

Entéropathie

infraclinique

Ulcérations

Entéropathie induite par les AINS- Anémie ferriprive chronique -

Excrétion fécale d'érythrocytes marqués au 51Cr (ml/j)

0 1 2 3 4 5 6 70 1 2 3 4 5 6 7

0

1

2

3

4

5

6

7

0

1

2

3

4

5

6

7

0

1

2

3

4

5

6

7

r = 0,59

p < 0,01

25 patients sous AINS au long cours :

� Inflamation intestinale :

excrétion fécale d’Indium 111

� Saignement digestif :

excrétion fécale d'érythrocytes 51Cr

Excrétion fécale d’Indium 111 (% dose)

Bjarnason 1990

AINS et ulcérations de l’intestin grêle

0,6

8,4

0

2

4

6

8

10

pas d'AINS(464)

prise AINS(249)

Ulcérations du grêle (%)

Etude autopsique (n = 713) Etude videocapsule (n = 40)

17

0

58

33

0

10

20

30

40

50

60

70

témoins (20) prise AINS (20)

Erosions-ulcérations du grêle (%)Ulcérations du grêle (%)

Allison 1992 Graham 2003

P < 0,05

P < 0,05

Anémie chronique ferriprive inexpliquée

sous AINS non sélectifs au long cours

Arrêt des AINS

Persistance de l’anémie ferriprive

Examen du grêle par

videocapsule

Apport de fer

Poursuite des AINS

indispensable

Correction

de l’anémie

Apport de fer

Relais par coxibs

Si indication AINS,

Prescrire coxibs

Correction

de l’anémie

• Diaphragme muqueux et sous-muqueux.

• Siège : duodenum ---> côlon

• Syndromes subocclusifs à répétition

• Contexte d'entéropathie

(anémie et hypoalbuminémie)

• Diagnostic radiologique difficile

• Traitement endoscopique / chirurgical

Sténoses en diaphragme

induites par les AINS

Bjarnason 1989

Toxicité recto-colique des AINS

Atteintes de novo

- colite non spécifique, rectite

- colite éosinophile

- colite microscopique (?)

- ulcères coliques

- sténoses en diaphragme

- colite segmentaire ischémique

Affections préexistantes

- complications sévères de diverticulose : perforation,

fistule, hémorragie

- poussée de maladie de Crohn

- poussée de RCH

Colite de novo induite par les AINS

• Début brutal peu après le début des AINS

• Absence de cause infectieuse

• Inflammation non spécifique à l’histologie

• Régression rapide après l’arrêt des AINS

• Pas de récidive dans les 2 à 5 ans.

• Tableau clinique, endoscopique et histologique compatible avec RCH

ou maladie de Crohn colique

131

• • • • • • • •

AINS : ulcères coliques et sténoses en diaphragme

Kurahara 2001

Rectite, ulcères rectaux

Rectites induites par les AINS

Sténoses rectales, fistule

Lanthier 1989

Toxicité recto-colique des AINS

Atteintes de novo

- colite non spécifique, rectite

- colite éosinophile

- colite microscopique (?)

- ulcères coliques

- sténoses en diaphragme

- colite segmentaire ischémique

Affections préexistantes

- complications sévères de diverticulose : perforation,

fistule, hémorragie

- poussée de maladie de Crohn

- poussée de RCH

AINS et complications diverticulairesEtudes cas-témoins

0

10

20

30

40

50

60

70

Diverticulite (n = 50) témoins (n = 50)

Diverticulite sévère (perforation - abcès – hémorragie)

Campbell 1991

OR = 4,0 (1,5-13,6)

0

10

20

30

40

50

60

70

perforation (n = 50) témoins (n = 50)

Perforation diverticulaire

Morris 2003

OR = 4,0 (2,1-7,6)

Prise d’AINS Prise d’AINS

132

• • • • • • • •

AINS et Maladies Inflammatoires IntestinalesEtudes cas-témoins

14

5,3

0

10

20

30

MICI (n=63) témoins (n=434)

Prise d’AINS < 45 j avant première poussée de MICI (%)

OR = 3 (1,3-6,6)

Evans 1997

31

2

0

10

20

30

40

MICI (n=60) témoins TFI

Prise d’AINS < 30 j avant exacerbation ou début de MICI (%)

OR=20 (2,6-160)

Felder 2000

(n=62)

AINS et MICI

Nion Larmurier 2003

3,6

5,1

0

2

4

6

8

10

Crohn inactif (n=1066)

Crohn actif (n=97)

% de mois-observation avec exposition aux AINS

OR = 1,4 (0,6-3,5)

Etude de cohorte (149 patients atteints de Crohn)

19,4

7,5

23,8

13,7

0

10

20

30

40

50

Crohninactif

Crohn actif RCHinactive

RCH active

OR = 0,3 (0,1-1,4)

OR = 0,65 (0,1-3,3)

Bonner 2000

Etude rétrospective(Crohn / RCH: 112 / 79 patients)

% prise d’AINS

Crohn RCH

Toxicité intestinale coxibs versus AINS non sélectifsEtude VIGOR (Laine,2003)

* Polyarthrite Rhumatoïde

1,4

0,60,9

0,4

0

1

2

3

4

% (p

atie

nts-

anné

es)

complicationsgastroduodénales

complicationsintestinales

Naproxène (2698 patients-années)*Rofecoxib (2694 patients-années)*

OR = 0,46 (0,22 – 0,93)OR = 0,4 (0,2 – 0,8)

Rofecoxib et perméabilité intestinale

0,036 0,0350,038

0,055*

0,036

0,0290,035 0,035

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

ratio

51

CrE

DTA

/ L-

rham

nose

urin

air

Placebo (n=29) Indométacine150(n=26)

Rofecoxib 25(n=29)

Rofecoxib 50(n=27)

baselineaprès 7 jours de traitement

Etude en cross-over chez 39 volontaires sains

Sighthorsson 2000

* p< 0,05

Toxicité intestinale des coxibs

Souris traitées

par celecoxib

Souris

COX2 -/-

100 mg/kg

pendant 3 mois

Sigthorsson 2002

300 mg / kg

Pas d’ulcérations du grêle Ulcérations du grêle

Sans

traitement

Coxibs et maladies inflammatoires intestinales

AméliorationNimesulide

SC-236

TNBSRatGuo, 2001

AméliorationcelecoxibDNBSRatCuzzocrea, 2001

AméliorationnimesulideTNBSRatKankuri, 2001

AggravationNS-398DSSSouris COX-1-/-

Morteau,2000

AméliorationNimesulide

SC-2366

Acide acétique

RatKarmeli, 2000

Effet nulNS-398, SC-58125

PD-138 387

TNBSRatLesch, 1999

AggravationL745 337TNBSRatReuter, 1996

Effet de l’antic-COX-2 sur la colite

Anti-COX-2 testéAgent chimique

animal

AméliorationNimesulide

SC-236

TNBSRatGuo, 2001

AméliorationcelecoxibDNBSRatCuzzocrea, 2001

AméliorationnimesulideTNBSRatKankuri, 2001

AggravationNS-398DSSSouris COX-1-/-

Morteau,2000

AméliorationNimesulide

SC-2366

Acide acétique

RatKarmeli, 2000

Effet nulNS-398, SC-58125

PD-138 387

TNBSRatLesch, 1999

AggravationL745 337TNBSRatReuter, 1996

Effet de l’antic-COX-2 sur la colite

Anti-COX-2 testéAgent chimique

animal

Coxibs et maladies inflammatoires intestinales

� Chez l’homme : Risque d’exacerbation mal évalué

� Cas cliniques isolés

� Cohortes limitées (Mahadevan, Reinisch)

� Eviter de prescrire des coxibs chez les malades

atteints MICI, notamment si MICI active ou si

aspirine à faible dose associée.

� Evaluation en cours.

Conclusions

� Toxicité intestinale AINS non sélectifs:

� Environ 1/3 des effets indésirables digestifs sévères des AINS

� Complication la plus fréquente : saignement chronique distillant

� Aggravation ou révélation d’affections préexistantes (diverticulite

sévère, MICI)

� Toxicité intestinale des coxibs:

� Réduction de la toxicité intestinale de 50 % par rapport aux AINS

� Toxicité intestinale des traitements au long cours à préciser

� Coxibs déconseillés en cas de MICI