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31/03/2010
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Plasticité et prématurité
E Saliba
INSERM U 930, Université F. Rabelais, CHRU Tours
Toulouse 2010
Plasticité
• Capacités de cellules ou tissus à se développer en réponse à leur environnement
• Processus normal qui intervient tout au long de la vie mais certains types de plasticité prédominent envie, mais certains types de plasticité prédominent en fonction de l’âge
• Interaction génome‐environnement
Neuroplasticité
• Au cours du développement cérébral normal: plasticité développementale; stabilisation synaptique (developmental plasticity: synaptic pruning)
• Plasticité de l’apprentissage et de la mémoire (plasticity of learning and memory)
• Plasticité réparatrice et capacités du cerveau à « se réparer » après une lésion: (injury–induced plasticity: plasticity and brain repair)
Plasticité et Prématurité
• La passage de la vie fœtale à la vie néonatale: changement dans l’environnement
• Naissance prématurée: trajectoire différente d ll àde celle à terme
• Impacte de la prématurité sur les structures cérébrales?
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• Réponse adaptative à l’environnement
• Trajectoires différentes: stress, nutrition, lésions cérébrales…
plasticité cérébrale: conséquences sur le long terme
neurogenèseneurogenèsefibres gliales radiairesfibres gliales radiaires
migration neuronalemigration neuronale
migrationmigration
apoptoseapoptose
Principales étapes du Principales étapes du développement du SNCdéveloppement du SNC
migration migration glialegliale
synaptogenèsesynaptogenèse
myélinisationmyélinisation
20 S20 S 30 S30 S
PostPost--natalenatale
TT
Neuronogenèse
• Période de neurogenèse: période de production des neurones à partir des cellules précurseurs formées durant la période pré‐migratoire
P iè i ié d l– Première moitié de la grossesse
– durée de la neurogenèse chez l ’homme: 8e ‐ 25e semaine
Neuronogenèse postnatale et adulte
• Capacité du cerveau adulte à produire de nouveaux neurones tout au long de la vie
• bulbes olfactifs et gyrus dentelé, hippocampe
Eriksson PS et al; Nature 1998
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Neurogenèse cortex adulte ?
• Animales:– marqueurs de la synthèse de l’ADN (BuDR): pas de nouveaux neurones dans le cortex
• Humain:• Humain:– Marqueurs de l’ADN?
Expériences atomiques: stabilité neuronale néocortex adulte
• 14C/12C: marqueurs cellulaires
• Neurones dans le cortex à partir de la date de naissance: 0.0±0.4 : année
C ll l li l l di 4 9 1 1/ é• Cellules gliales plus tardives: 4.9±1.1/ année
• Pas de nouvelles incorporation de Budr au niveau des neurones du cortex adulte, marquage glial
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• 16‐18 ans après Tchernobyl, les enfants qui étaient in utero ( 8‐25e SA) ont une diminution de leurs capacités cognitives
• Effet dose• Effet dose
• Neurogenèse néocorticale adulte incapable de réparer des légions subtiles survenues in utero
neurogenèseneurogenèsefibres gliales radiairesfibres gliales radiaires
migration neuronalemigration neuronale
migrationmigration
apoptoseapoptose
Principales étapes du Principales étapes du développement du SNCdéveloppement du SNC
migration migration glialegliale
synaptogenèsesynaptogenèse
myélinisationmyélinisation
20 S20 S 30 S30 S
PostPost--natalenatale
TT
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Synaptogenèse
• Processus de production‐destruction– 2e moitié de la grossesse… adolescence– Culmine vers 2 ans
t d t bili ti él ti– concept de « stabilisation sélective synaptique » (Changeux, 1976)
• phase de « surproduction » avec des connexions redondantes suivie d’une régression sélective
CROISSANCE
REDONDANCEREDONDANCETRANSITOIRE
STABILISATION SELECTIVE
Plasticité Développementale
Période de prolifération et affinement des synapses
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Regional differences in synatogenesis in human cortex
Huttenlocher PR et al, J Comp Neurol, 1997
○ visual cortex● auditory cortexX prefrontal cortex
Synaptogenesis in layer IV visual cortex
Synaptogenesis in frontal cortex
Metabolic activity across the entire brain
evel
s
150%Burst in language development and in Synpatic density
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Age in years
Perc
ent A
dult
L100%
75%
Adapted from: Huttenlocher PRHuman Neurobiol 1987Chugani HT Ann Neurol 1987
Plasticité développementale Plasticité dépendante de l’activité
Signalcascades
Transcription génique
Circuits Neuronaux
Mécanismes de la plasticité
• Activité dépendante: “fire together wire together”
• Signalisation moléculaire:Signalisation moléculaire:– Stabilisation synaptique
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Activité dépendante Développement dépendant de l’activité Détecteur de
coïncidence NMDA r
Signal deRétraction
Signal destabilisation
glutamate Ca1
1
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dépolarisation membranaire
présynaptique
(? GABA)
Mg
2
Récepteur NRécepteur N--méthylméthyl--DD--aspartateaspartate
4
facteurs trophiquesBDNF, NT-4
postsynaptique
Stabilisation des synapses labiles les protégeant de l’élimination
Des synapses aux Cartes corticales
Bortelson JA et al 1999
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Zheng D, Purves D. pnas 1995
Use-dependent modification of cortical maps
Zhang LI et al PNAS 2002De Villers et al J Neuroscience 2007
Environnement bruyant désorganise définitivementl’aire auditive corticale primaire
Période critique
• période critique:– Circuits cérébraux qui desservent une fonction sont particulièrement réceptifs aux informations externes
– Besoin d’instructions extérieures pour poursuivre leur développement normal
• Les circuits neuronaux sont façonnés par l’expérience durant la période critique postnatale
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Ramifications dendritiques durant lapériode critique de plasticité
Nataga N et al Neuron 2004 Nataga N et al Neuron 2004
seule l’exclusion oculaire pendantla période critique entraine une diminution dendritiqueà l’âge adulte
Période critique: humain
• cataracte congénitale non traitée pendant 2 semaines : amblyopie perte fonctionnelle de la vision contrairement à la cataracte de l’adultel adulte
Environnement stress et plasticité développementaledéveloppementale
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Rôle de l’interaction mère‐enfant dans la plasticité cérébrale:modifications phénotypiques
Relations mère‐nouveau‐né et plasticité phénotypique
• Relation entre gènes et environnement:– Comment l’environnement agit à travers l’épigénome et modifie l’expression des gènes et du comportement p
– Illustration par la réaction au stress de la progéniture en fonction de la relation mère‐nouveau‐né
Soins maternels
Soins maternels: activent les fonctions endocrines qui stimulent la croissance (GH, IGF) et inhibent les fonctions (glucocorticoïdes) altèrent la croissance
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Soins maternels et effets sur l’axe HPA
Meany M et al
Soins maternels différents
Meany M et al
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Meany M et al
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Soins maternels
Expression génotypique des Gluc R
Modification du rétrocontrôle axe HPArétrocontrôle axe HPA
CRF
Modifications de la réponse au stress
Soins maternels modifications de l’ADN expression génétique phénotypeSoins maternels modifications de lADN expression génétique phénotype
Epigénétiques: modification fonctionnelle du génome sans modification des séquences nucléotidiques
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Stress incessant
• Taux élevés de cortisol: destruction des neurones de l’hippocampe
Destruction
cortisolNeurones
Hippocampiques
Neurones hippocampe
Moins d’inhibitionde la sécrétion de cortisol
Stress néonatal et neurogenèse
Précurseurs neuronauxhippocampe
Tanapat P et al Int J Neuroscience 1998
Stress prénatal et neurogenèsesinge Rhésus
Cortisolémie Volume de l’hippocampe
Comportement moteurComportement cognitif
Coe CL et al Bio Psychiatre 2003
Sress et arrêt de la neurogenèse
Gould E Neuropharmacology 1999
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Troubles de la mémoire prématurité et volume hippocampe Stress et organisation synaptique
Sandi C Nature Review , 2004
Volumes cérébraux régionaux 8 ans
N= 25 enfants nés prématurésGroupe contrôle: 39 enfants Peterson BS JAMA 2000
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Trouble du traitement du langagePeterson BS Pediatrics 2002
Cibles
standards
prématurés
Cibles
standards
termes T
P
différence : ciblesT
P
Dupin R et al 2000
différence : cibles
• Prématurés:– Pattern PE inversé: amplitude N1 ; P3– Stratégie attentionnelle différente:
PEC et processus attentionnel
g• Les prématurés n’utiliseraient qu’un seul mode de sélection basé sur le stimulus sensoriel : N1
• Les enfants nés à terme utilisent une sélection basée sur un critère sémantique: rare vs. Fréquent P3
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N 250
CTRL
PRE
MMN
Gomot M et al, 2008
Stabilisation synaptique et prématurité
• Quelles sont les conséquences pour la stabilisation synaptique des multiples modifications du milieu ambiant induites par la naissance avant le terme?
• Quelle est l’influence, positive ou néfaste, des stimuli anormalement précoces sur la synaptogenèse?anormalement précoces sur la synaptogenèse?
• Quels sont les effets des thérapeutiques qui modifient le système glutamate /GABA sur l’équipement synaptique?
• Faut‐il essayer de compenser la perte de facteurs de croissance d’origine maternelle pour obtenir des synapses en nombre suffisant?
PLIC
CC
• At 2 weeks’ corrected age: more advanced white matter development
PLIC
CC
Als H, et al: Pediatrics 2004
Plasticité réparatricePlasticité réparatrice
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Plasticité post lésionnelle: réorganisation structurale
Lésion
datecause
RéorganisationCorticalespinale
FonctionSensorimotricecognitive
amélioration
extensiontopographie
Contralateral corticospinal tractsIpsilateral corticospinal tracts
Staudt M et al Ann Neurol 2004
LR
Staudt M et al Ann Neurol 2004
RL
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Staudt M et al Ann Neurol 2004
R L
ipsilateral
contra+ipsi.
abnormal
Contralateral
gestational age at the time of the insult and the efficacy of reorganization with ipsilateral corticospinal tracts
Staudt M et al Ann Neurol 2004
normal12 mois 24 mois
Seghier ML et al, BMC Neurology 2005
Dvpt. des radiationsoptiques hémisphèregauche
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Nudo et al Science 1996
Conclusion 1
• Caractériser les trajectoires du développement cérébral liées à la prématurité– Rôle de l’imagerie fonctionnelle
• Comprendre et prédire les conséquences à long terme de la prématurité
Conclusion 2• Les comportements à l ’âge adulte remodelés par
l’environnement:– Modifications de l’environnement
• Développer des interventions qui exploitent la plasticité pp q p pdu cerveau en développement – rôle des soins de développement
– Capacités réparatrices du cerveau en développement après une lésion: rôle de la réhabilitation?