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Année 2019/2020 N°

Thèse Pour le

DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État

par

Maxime DESGROUAS Né le 17/02/1990 à Poitiers (86)

ESTIMATION DU DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE À LA PHASE AIGUË DE L’ÉTAT DE CHOC : PLACE DES FORMULES

DYNAMIQUES

Présentée et soutenue publiquement le 2 Juillet 2020 devant un jury composé de : Président du Jury : Professeur Stephan EHRMANN, Médecine Intensive Réanimation, Faculté de Médecine – Tours Membres du Jury : Professeur Pierre-François DEQUIN, Thérapeutique, Faculté de Médecine – Tours Professeur Jean-Michel HALIMI, Thérapeutique, Faculté de Médecine – Tours Docteur Thierry BOULAIN, Médecine Intensive Réanimation, PH, CHR – Orléans Docteur Adrien BIGOT, Médecine Interne, PH, CHU – Tours

Directrice de thèse : Docteur Charlotte SALMON-GANDONNIÈRE, Médecine Intensive Réanimation, PH, CHU – Tours

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ESTIMATION DU DÉBIT DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE À LA PHASE AIGUË DE L’ÉTAT DE CHOC : PLACE DES FORMULES DYNAMIQUES Introduction. Les formules statiques d’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG)

ne sont pas utilisables chez les patients de réanimation. La place des formules dynamiques,

qui prennent en compte le temps écoulé entre deux mesures de créatinine, est à évaluer. Notre

objectif était de déterminer la formule dynamique ayant le plus faible biais par rapport à la

clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc.

Matériels et Méthodes. Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea,

comparant à la 24e heure l’estimation du DFG par les formules dynamiques à la clairance du

iohexol, avec ou sans correction de la créatinine selon le volume de distribution et le poids

idéal théorique, chez des patients en insuffisance circulatoire.

Résultats. Nous avons évalué 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la

clairance urinaire de la créatinine et 8 formules dynamiques (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou

et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Trente-neuf versions de ces différentes

formules après application des facteurs correctifs ont été testées chez 57 patients. La formule

de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait

la meilleure précision à 19,6 mL/min/1,73m2, un coefficient de corrélation à 0,69, un biais

moyen de 11,6 mL/min/1,73m2 (limites d’agrément : -49,6 ; 72,7).

Discussion. Les formules dynamiques d’estimation du DFG peuvent sous-estimer ou

surestimer le DFG de manière importante. La correction de la créatininémie et du volume de

distribution ne sont pas suffisants pour rendre ces formules fiables.

Conclusion. On ne peut pas évaluer le DFG des patients en état de choc par des formules

dynamiques.

Mots clés : insuffisance rénale aiguë, réanimation, choc, formule dynamique d’estimation du

débit de filtration glomérulaire, iohexol, formule de Chen, formule de Jelliffe

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USE OF KINETIC GLOMERULAR FILTRATION RATE IN SHOCKED PATIENTS Introduction. Static glomerular filtration rate (GFR) formulas are not suitable in critically ill

patients. Kinetic GFR formulas remain to be evaluated. Our objective was to assess which

kinetic GFR formula had the lowest bias compared to iohexol clearance among shocked

patients.

Methods. This study is an ancillary analysis of the multicentric study Ioxrea, comparing at

day one kinetic GFR formulas to iohexol clearance, without or with creatinine correction

according to the volume of distribution and ideal body weight, in patients with shock.

Results. We analyzed 3 static GFR formulas (Cockroft and Gault, MDRD, CKD-EPI),

urinary creatinine clearance and 8 kinetic GFR formulas (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou and

Hsu, Moran and Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Thirty-nine variants of these formulas

after application of corrective factors were evaluated among 57 patients. Corrected Moran and

Myers formula had the best precision (19.6 mL/min/1.73m2), a correlation coefficient of 0.69,

a mean bias of 11.6 mL/min/1.73m2 (limits of agreement : -49.6; 72.7).

Discussion. Kinetic GFR formulas can under or overestimate GFR. Application of corrective

factors of creatinine or volume of distribution are inefficient to make these formulas reliable.

Conclusion. We can’t use kinetic GFR formulas to estimate GFR in shocked patients.

Keywords : acute kidney injury, AKI, intensive care, shock, kinetic glomerular filtration rate,

kinetic GFR, iohexol, Chen formula, Jelliffe formula

4 Faculté de Médecine – 10, boulevard Tonnellé – CS 73223 – 37032 TOURS Cedex 1 – Tél : 02.47.36.66.00 – www.med.univ-tours.fr 1

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IVANES Fabrice ................................................... Physiologie LE GUELLEC Chantal ......................................... Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique LEFORT Bruno ..................................................... Pédiatrie LEGRAS Antoine.................................................. Chirurgie thoracique LEMAIGNEN Adrien ............................................ Maladies infectieuses MACHET Marie-Christine .................................. Anatomie et cytologie pathologiques MOREL Baptiste .................................................. Radiologie pédiatrique PIVER Éric ............................................................. Biochimie et biologie moléculaire REROLLE Camille ................................................ Médecine légale ROUMY Jérôme ................................................... Biophysique et médecine nucléaire SAUTENET Bénédicte ........................................ Thérapeutique TERNANT David ................................................... Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique VUILLAUME-WINTER Marie-Laure .................. Génétique ZEMMOURA Ilyess .............................................. Neurochirurgie MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES AGUILLON-HERNANDEZ Nadia ........................ Neurosciences BOREL Stéphanie ................................................ Orthophonie NICOGLOU Antonine .......................................... Philosophie – histoire des sciences et des techniques PATIENT Romuald............................................... Biologie cellulaire RENOUX-JACQUET Cécile ................................ Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES RUIZ Christophe .................................................. Médecine Générale SAMKO Boris ........................................................ Médecine Générale CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA BOUAKAZ Ayache ............................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1253 CHALON Sylvie .................................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1253 COURTY Yves ....................................................... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 DE ROCQUIGNY Hugues .................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1259 ESCOFFRE Jean-Michel .................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1253 GILOT Philippe ..................................................... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ........................................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7001 GOMOT Marie ....................................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1253 HEUZE-VOURCH Nathalie ................................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 KORKMAZ Brice ................................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ...................................... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 1253 MAZURIER Frédéric ............................................ Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7001 MEUNIER Jean-Christophe .............................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1259 PAGET Christophe .............................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 RAOUL William .................................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7001 SI TAHAR Mustapha ........................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 WARDAK Claire .................................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1253 CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie DELORE Claire .................................................... Orthophoniste GOUIN Jean-Marie .............................................. Praticien Hospitalier Pour l’Ecole d’Orthoptie MAJZOUB Samuel............................................... Praticien Hospitalier Pour l’Ethique Médicale BIRMELE Béatrice ............................................... Praticien Hospitalier

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SERMENT D’HIPPOCRATE En présence des Maîtres de cette Faculté,

de mes chers condisciples et selon la tradition d’Hippocrate,

je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,

je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime

si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères si j’y manque.

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Remerciements A Monsieur le Professeur Stephan Ehrmann, pour avoir suggéré l’évaluation des formules dynamiques et donné la première impulsion à ce projet ; pour m’avoir accepté dans le DESC ; pour votre gentillesse et votre disponibilité. Vous me faites l’honneur de présider ce jury. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin, pour votre gentillesse et votre accessibilité ; pour m’avoir toujours soutenu dans mes choix, quels qu’ils soient. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Thierry Boulain. Vous m’avez fait découvrir la Réanimation en tant qu’interne et permis de confirmer ce choix. Je vous considère comme mon Maître et je rejoins votre équipe avec fierté. Vous me faites l’honneur de juger ce travail et d’y apporter votre savoir. Je vous prie d’accepter mes sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Adrien Bigot, pour m’avoir appris la rigueur d’un interrogatoire et d’un examen clinique exhaustifs. « Elle ne serait pas un peu joufflue cette surrénale ? ». Tu me fais l’honneur de juger ce travail et d’y apporter ton savoir. Je te prie d’accepter mes sincères remerciements. A Madame le Docteur Charlotte Salmon, pour ta gentillesse et ta disponibilité ; pour tes relectures nombreuses et commentaires toujours pertinents. Cette thèse n’aurait pas été possible sans toi et sans l’énorme travail d’amont que tu as réalisé. Merci pour tout. A ma famille. Aux meilleurs parents du monde, qui m’ont tant apporté. A Brosis, Cha & Lélé, mes petites sœurs adorées. A mes grands-parents, pour leur soutien indéfectible et leur amour. A Jérôme, Laëtitia, Alexandre, Gabriel, Stanislas et Sixtine pour tous les bons moments passés ensemble. A Miam Miam, Sarah, Claire, Aude, Chloé, Céline, Mathilde et Marc, pour les RCP, les raclettes, le ti punch & les mojitos, la tache de vin sur ma chemise blanche le jour du gala et les grandes découvertes musicales. A mon Bastien, pilier de mon externat, solide comme un roc, envers et contre tout. Do ya Do ya Do ya ? A tous les co-internes que j’ai rencontrés et avec lesquels j’ai travaillé. A Meustychou, meilleure co-interne & pote dont j’envie la capacité remarquable à soutenir une conversation pendant tout un repas. A Anne-Laure, membre fondateur des Tata Box. A Julien, mon piou-piou de Réa. On n’est pas bien comme ça ? A Wajminou, modèle de gentillesse et de compétence que j’admire. A Chacha, Sarah-my-glass-is-empty, Mathilde et Laëtitia de la Loulou team, parce qu’on a quand même bien rigolé. A Juju ; A Oliv’ ; A Simon & Isaure ;

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Aux copains de Civray, pour tous ces moments passés ensemble, sans répit depuis la maternelle pour certains : Alexandre, ami de la première heure avec lequel j’ai tant partagé ; Jonathan (Eh toi la stomate !) ; Marion & Lucille (comme quoi, il ne faut pas négliger l’effet d’un petit exposé sur l’Egypte) ; Clémence, Caro, Marie, Marie-Alice. Aux Docteurs Jean-Michel Gaujour et Christian Loudin, premiers médecins de mon entourage et certainement causes de ce « et pourquoi pas la médecine ? » qui m’a un jour traversé l’esprit. A l’excellent Professeur Alain Kitzis, source d’inspiration permanente. Grâce à vous, je vais de 5’ vers 3’ (j’avais failli me tromper). A l’équipe de Réanimation Médicale de Poitiers et au Professeur René Robert, à l’origine d’une petite étincelle à l’arrière de ma tête au cours de mon externat : « c’est quand même pas mal la réa ». Aux Docteurs Jean-Louis Levesque, Anne Renault et Louis-Adrien Delarue qui m’ont appris la valeur de l’indépendance médicale et de l’evidence based medicine. A tous ceux qui ont participé à ma formation : Au génial Docteur André Pruna. A Catherine, Catherine, Charlotte, Virginie, à toute l’équipe de Néphrologie de Chartres, premier stage d’interne au souvenir tout particulier. A Alice, Sophie et Natalia, à toute l’équipe de Neurologie de l’hôpital de Blois. Aux Docteurs Patrick Friocourt et Charles-Emmanuel Geoffroy, à l’équipe de Médecine Interne Gériatrique de Blois. A Thierry, Mai-Anh, Dalila, Armelle, Anne, Sophie, François, Grégoire, Marie, Toufik, Nicolas, Isabelle, à toute l’équipe de Réanimation de l’hôpital d’Orléans, pour votre gentillesse et tout ce que vous m’avez apporté. A la Sortun(e) évidemment ! Au Professeur Maillot, à Elisabeth, Adrien et Stéphanie : merci de m’avoir tant appris. La rigueur et la curiosité propres à l’interniste me serviront toujours. A toute l’équipe de Médecine Interne du CHU. Au Professeur Dequin, à Stephan, Charlotte, Emmanuelle, Denis, Annick, Laetitia, Youenn, Antoine, à toute l’équipe de Réanimation du CHU. Au Professeur Louis Bernard, au Dr Bastide, à Adrien, Zoha, Claudia, Guillaume, à toute l’équipe de Maladies Infectieuses du CHU. A Tin-Hinan et Marc, à toute l’équipe de la Réanimation du CHU d’Angers, à la team U1. A Mark Knopfler, qui accompagne mes longs trajets entre les hôpitaux de la région Centre, sans jamais se lasser. A Valentine, mon amour, qui compte plus que tout pour moi.

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Table des matières Introduction ............................................................................................................... 12

Physiologie de la production et de l’excrétion de la créatinine .......................................12 Estimation statique du débit de filtration glomérulaire ..................................................12 Classification des insuffisances rénales aiguës .................................................................13 Insuffisance rénale aiguë en réanimation .........................................................................13 Mise en défaut de l’interprétation des dosages de créatininémie ...................................14 Estimation dynamique du débit de filtration glomérulaire ............................................16 Estimation du débit de filtration glomérulaire par traceur exogène en Réanimation .17 Hypothèse.............................................................................................................................18 Objectif principal ................................................................................................................18 Objectifs secondaires ..........................................................................................................18

Matériels et Méthodes ................................................................................................ 20 Population de l’étude ..........................................................................................................20 Critères d’inclusion .............................................................................................................20 Critères de non-inclusion ...................................................................................................20 Critères d’exclusion ............................................................................................................20 Méthode d’estimation du débit de filtration glomérulaire par clairance du iohexol ...21 Paramètres calculés à partir des données recueillies .......................................................21 Correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de distribution...............................................................................................................................................21 Estimation du degré d’insuffisance rénale aiguë .............................................................22 Calcul statique du débit de filtration glomérulaire .........................................................22 Mesure de la clairance urinaire de la créatinine ..............................................................23 Calcul cinétique du débit de filtration glomérulaire .......................................................23 Nomenclature ......................................................................................................................23 Statistiques ...........................................................................................................................25

Résultats .................................................................................................................... 26 Population de l’étude ..........................................................................................................26 Comparaison des formules d’estimation du DFG à la clairance du iohexol .................27 Influence de la correction de la créatininémie sur la classification KDIGO .................33 Capacité du DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée à diagnostiquer une AKI en fonction du grade KDIGO .............................................................................34

Discussion .................................................................................................................. 36 Rappel des résultats principaux ........................................................................................36 Interprétation et données de la littérature ........................................................................36 Limites ..................................................................................................................................39 Perspectives .........................................................................................................................40

Conclusion ................................................................................................................. 40 Bibliographie .............................................................................................................. 41 Annexe – Etude Ioxrea ............................................................................................... 45

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Introduction Physiologie de la production et de l’excrétion de la créatinine L’évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG), reflet du fonctionnement rénal, repose

en pratique courante sur l’estimation de la clairance rénale de la créatinine. Un traceur idéal

pour évaluer le DFG doit être éliminé par filtration glomérulaire uniquement, ne pas être

sécrété ni réabsorbé au niveau tubulaire. Actuellement, la créatinine est utilisée comme

traceur endogène. La créatinine est une protéine produite par les cellules musculaires,

résultant du métabolisme de la créatine. Elle est produite à taux constant à l’état basal et

dépend de la masse musculaire. Les reins en éliminent la quasi-totalité, par filtration

glomérulaire libre. Il existe également une sécrétion tubulaire moindre qui augmente

l’élimination rénale, variable d’un individu à l’autre. Il n’y a pas de réabsorption tubulaire. A

l’état stable, le taux de créatinine plasmatique est constant, et l’élimination rénale de

créatinine est équivalente à sa production musculaire. En conséquence, la créatinine

plasmatique est inversement proportionnelle à la clairance urinaire de la créatinine. Cela

signifie qu’une augmentation de créatinine plasmatique traduira une baisse du DFG. Ainsi,

l’estimation du DFG peut s’écrire [Créatinine urinaire x volume urinaire]/créatinine

plasmatique (1,2).

Estimation statique du débit de filtration glomérulaire Différentes formules mathématiques ont été proposées au cours du temps pour estimer la

clairance de créatinine, afin de s’affranchir de la mesure de diurèse, contraignante et souvent

imprécise. Elles reposent sur l’estimation de la production de la créatinine par les muscles en

prenant en compte la taille et/ou le poids des patients dans leurs calculs, considérant que cette

production dépend des données anthropométriques et morphologiques des individus. La

formule de Cockroft et Gault a longtemps été la référence (3). Elaborée en 1976 à partir de

249 patients, elle comporte de nombreux biais comme la présence au numérateur du poids des

patients, surestimant le DFG en cas d’obésité. Actuellement, les formules Modification of

Diet and Renal Disease (MDRD) et Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration

(CKD-EPI) lui sont préférées (4,5). Ces deux formules présentent également des limites,

puisque MDRD sous-estime les DFG au-delà de 60 mL/min/1,73m2 et CKD-EPI n’est pas

validée chez les sujets de plus de 70 ans. Ces trois formules nécessitent un état stable de

production et d’excrétion de la créatinine et ne sont pas utilisables de manière fiable chez les

patients de réanimation (6–8).

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La mesure de la clairance urinaire de la créatinine par la formule UV/P reste la méthode

d’évaluation recommandée du DFG en réanimation lorsque celle-ci est jugée nécessaire (9).

Classification des insuffisances rénales aiguës L’atteinte rénale aiguë est actuellement qualifiée selon les recommandations KDIGO de 2012

(10), remplaçant désormais les classifications RIFLE et AKIN autrefois utilisées. On

distingue trois stades, tenant compte de la majoration de la créatininémie et/ou de la présence

d’une oligurie (Tableau 1).

Tableau 1. Classification des AKI selon les recommandations KDIGO. Ces classes d’insuffisance rénale aiguë (AKI, pour acute kidney injury) semi-quantitatives ont

une valeur pronostique mais ne permettent pas d’évaluer finement le DFG (11). Insuffisance rénale aiguë en réanimation L’AKI est une pathologie fréquente en réanimation, touchant 40 à 57 % des patients (11–13).

Son rôle pronostique est majeur avec une surmortalité à la phase aiguë variant de x 1,6 à x 6,9

pour des stades KDIGO respectivement à 1 et 3. Dix à treize pourcents des patients de

réanimation sont dialysés durant leur séjour et jusqu’à 64% des patients atteints d’une AKI en

soins intensifs sont dialysés (11,14–16). Le principal facteur de risque d’AKI est le sepsis

(16). La durée de séjour en réanimation, la durée de séjour à l’hôpital, la durée de ventilation

mécanique ou encore la mortalité sont augmentées en cas d’AKI (15–17). L’augmentation de

mortalité et l’AKI restent statistiquement associés sur le long terme puisqu’il est encore

observé une surmortalité à 10 ans chez des patients ayant présenté au moins un épisode d’AKI

(18).

La détection précoce de l’AKI est donc primordiale afin d’en limiter les conséquences. La

mise en place de mesures correctrices (maintien de l’hémodynamique ou de la volémie) ou

préventive (arrêt des néphrotoxiques) semble diminuer l’incidence de l’AKI en soins intensifs

(19,20). L’efficacité de ces mesures pour préserver la fonction rénale reste cependant

controversée (21).

14

La classification KDIGO permet de diagnostiquer ces AKI, mais il est impossible de

s’appuyer sur elle pour adapter une posologie par exemple. De plus, plusieurs facteurs tels

que les variations de volumes de distribution peuvent retarder le diagnostic, faute d’ascension

suffisante de la créatinine plasmatique. Mise en défaut de l’interprétation des dosages de créatininémie La créatininémie est dosée par méthode enzymatique dans la plupart des laboratoires. La

méthode colorimétrique de Jaffé a été abandonnée, de nombreuses interférences rendant le

résultat trop variable (22). Le dosage est désormais fiable, standardisé et reproductible.

Malgré la précision de la mesure, l’évaluation de la fonction rénale en réanimation est un

challenge non encore résolu. L’estimation du DFG à partir de la créatininémie est mise en

défaut chez les patients de soins intensifs, les formules mathématiques statiques

habituellement utilisées n’étant pas applicables en cas de créatininémie variant rapidement

(23,24). Par ailleurs, en l’absence de créatininémie de référence pour un patient donné, un

premier dosage peut être faussement rassurant.

Ainsi, Hoste et al. montrent en 2005 que la normalité de la créatininémie chez un sujet de

réanimation ne permet pas d’éliminer l’AKI. Les variations de production musculaire,

l’hypercatabolisme à la phase aiguë ou les modifications du volume de distribution ne

permettent d’interpréter ni un changement de créatininémie ni une absence de changement

(6). L’application des formules estimant le DFG à d’autre traceurs tels que la cystatine C ne

permet pas d’améliorer la détection des AKI de réanimation, quand bien même la cystatine C

augmente plus précocement que la créatinine (7,25).

La créatininémie dépend du volume de distribution de la créatinine, comme l’ont montré

Pickering et al. sur modèle expérimental puis en post-arrêt cardiaque, et peut donc être sous-

estimée en cas de surcharge hydro-sodée. La classification KDIGO est alors prise en défaut et

le diagnostic d’AKI sur le seul constat d’une élévation de créatininémie peut être retardé de

plusieurs heures en cas de remplissage, en particulier si la mesure est réalisée immédiatement

après (26). Les malades de réanimation sont fréquemment sujets à la prise de poids en lien

avec une balance hydro-sodée positive, estimée entre 2,7 L et 6,5 L après 7 jours passés en

soins intensifs (27).

Moran et Myers ont proposé en 1985 de corriger la créatininémie selon les variations de poids

rapides liées aux modifications d’eau totale du corps (28). En 2010, Macedo et al. ont utilisé

la formule proposée par Moran et Myers sur la cohorte de l’étude PICARD (14) et ont

15

constaté que la sous-estimation de la créatininémie variait de 2,1% à 24h jusqu’à 14,3% à 7

jours de l’entrée en réanimation (Figure 1) (29).

Figure 1. D’après Macedo et al. Critical Care, 2010 (29). Différence entre les créatinines moyennes mesurées et ajustées selon le facteur correctif proposé par Macedo et al. au cours du temps. SCr : créatinine plasmatique. Les variations de créatinine sont donc un mauvais reflet du DFG, d’une part parce que la

mesure peut-être faussement rassurante, d’autre part parce qu’il existe un délai entre la baisse

du débit de filtration glomérulaire et la hausse de créatininémie (Figure 2) (28).

Figure 2. Mise en défaut des variations de créatininémie. Adapté selon le modèle proposé par Moran et Myers en 1985 (28). La chute brutale du DFG au cours de l’état de choc se traduit par une élévation retardée de la créatinine plasmatique. La créatinine peut ensuite rester élevée alors même que la défaillance rénale est en cours de récupération.

16

Lorsque la mesure de la créatininémie est prise en défaut, la diurèse est un moyen utile de

diagnostiquer une AKI. Les patients de réanimation oliguriques ont une mortalité augmentée

(30). La classification proposée par le KDIGO prend donc en compte une valeur minimale de

diurèse sur un temps donné pour estimer la profondeur de l’atteinte rénale. Encore une fois il

ne s’agit que d’une évaluation semi-quantitative. De plus, la corrélation entre les critères

variation de créatininémie et diminution de diurèse reste incertaine. Qin a ainsi mis en

évidence que la mortalité augmentait chez les patients oliguriques, même si leur AKI échouait

à être détectée par variation de la créatininémie. Au contraire, une augmentation de créatinine

sans oligurie était associée à une mortalité moins importante (31). L’oligurie est fréquente

chez les patients de réanimation, mais elle n’est pas nécessairement associée à une élévation

de créatininémie, notamment lorsqu’elle survient sur de courtes périodes (oligurie < 4 à 6

heures) (32,33).

Dès lors, il est intéressant de déterminer si la correction de la créatinine plasmatique proposée

par Macedo peut permettre de mieux détecter et classer les AKI selon les recommandations

KDIGO, et si elle permet une meilleure corrélation au critère diurèse. L’oligurie transitoire

peut en effet être négligée ou non remarquée et l’AKI ne pas être diagnostiquée : les

variations de créatinine plasmatique sont probablement plus à même d’être prises en compte,

à condition qu’elles soient mises en évidence.

Estimation dynamique du débit de filtration glomérulaire Plusieurs auteurs ont essayé de contrer le délai nécessaire à l’état d’équilibre permettant

d’apprécier le DFG à l’aide de formules dites dynamiques, prenant en compte le temps écoulé

entre deux mesures de créatinine plasmatique pour apprécier un DFG moyen sur cette

période. Ces formules partent du principe que plus l’augmentation de la créatinine est rapide,

plus elle est grave. Ainsi, passer d’une créatinine à 50 µmol/L à 100 µmol/L en 12h est plus

grave qu’en 24h.

Toutes partent de l’axiome que la clairance de la créatinine correspond à la différence entre la

créatinine produite et la créatinine excrétée sur un laps de temps donné. La première formule

dynamique proposée est celle de Jelliffe & Jelliffe en 1972 (34,35). Depuis, plusieurs autres

auteurs ont proposé différentes variantes de formules dynamiques, mais toutes reposent sur

l’axiome ci-dessus (23,28,36–39).

La plupart des formules dynamiques n’ont en revanche pas été testées chez des patients à

l’état instable, et certaines ne reposent que sur des modèles mathématiques. Lorsqu’elles ont

été testées en conditions réelles, ces formules ont été comparées à l’estimation de la clairance

urinaire de la créatinine par la formule UV/P. La possible insuffisance d’augmentation de la

17

créatininémie pour les raisons citées ci-dessus est en effet logiquement compensée par la prise

en compte de la mesure de créatininurie au dénominateur. La fiabilité et la précision du

recueil urinaire sont cependant primordiales et peuvent être prises en défaut. Les

modifications hémodynamiques, et les périodes d’oligurie peuvent rendre l’application de la

formule UV/P difficile. Il faut noter aussi que la sécrétion tubulaire de créatinine, bien que

faible, va tendre à surestimer le DFG résultant de la formule UV/P (40). Dans la cohorte de 12

patients de Bouchard, les formules statiques Cockroft et Gault et MDRD surestimaient le

DFG de respectivement 80 et 33% par rapport à UV/P. En revanche, la formule dynamique de

Jelliffe ne surestimait le DFG que de 10%, voire 2% lorsque la créatinine était corrigée par le

volume de distribution (41). Dans d’autres cas, c’est le degré d’insuffisance rénale estimé par

les classifications RIFLE, AKIN ou KDIGO qui est pris pour référence, retrouvant des

corrélations inégales, mais reflétant bien le risque de mortalité ou d’épuration extra-rénale

lorsque les baisses de DFG et les classifications vont tous deux dans le sens d’une aggravation

(36,42).

Ces formules utilisent par ailleurs des données morphologiques pour estimer la production de

créatinine : il s’agit une nouvelle fois d’un écueil à prendre en compte. Le surpoids est de plus

en plus prévalent en France. En 2015, 54% des hommes et 44% des femmes avaient un IMC ≥

25 (43). La créatinine étant un produit de dégradation musculaire, utiliser un poids mesuré

comprenant une proportion de masse grasse trop importante peut fausser l’estimation de cette

production. Il est intéressant de savoir si l’utilisation du poids idéal théorique plutôt que du

poids mesuré dans les formules utilisant cette donnée peut en améliorer la performance. De

même, le volume de distribution est sujet à des modifications variables en cas de surpoids

(44). La créatinine est hydrophile et ne se distribue donc pas dans la masse grasse.

L’estimation du volume de distribution comme étant une proportion du poids mesuré peut

donc mener à une surestimation (45). L’intérêt du poids idéal théorique est à déterminer. Estimation du débit de filtration glomérulaire par traceur exogène en Réanimation Bragadottir et al. ont démontré en 2013 que les moyens usuels d’évaluation du DFG

(Clairance urinaire de la créatinine UV/P, formules de Cockroft et Gault, MDRD et CKD-

EPI) n’étaient pas applicables aux AKI de réanimation, en post chirurgie cardiaque. En

comparant ces formules statiques à une méthode de mesure de référence, la clairance du 51Cr-

EDTA (un traceur exogène), il retrouvait des biais moyens de 2,6 à 11,6 mL/min et des

erreurs de 68 à 103% (40).

Récemment, Salmon et al. ont démontré que le DFG pouvait être estimé chez des patients de

réanimation en état de choc, en mesurant la clairance du iohexol (46). Ce produit de contraste

18

utilisé en radiologie, non influencé par le volume de distribution et le bilan entrée/sortie des

patients, est une des méthodes de mesure du DFG éprouvée (47). A la phase aiguë du choc,

94% des patients présentaient une hypofiltration rénale, non détectée ou sous-estimée par les

méthodes classiques d’évaluation du DFG ou d’estimation semi-quantitative de l’AKI (48).

Vingt-quatre pourcents des hypofiltrations glomérulaires restaient non détectées même en

combinant plusieurs méthodes d’évaluation quantitatives ou semi-quantitatives.

La mesure de la clairance du iohexol semble difficile à mettre en œuvre en routine compte-

tenu de l’injection du traceur et des mesures répétées qu’elle implique. Elle constitue

cependant un gold standard pour apprécier la fiabilité des formules dynamiques dont

l’utilisation en routine en réanimation n’est pas envisagée à l’heure actuelle, faute de preuve

concernant leur applicabilité. L’enjeu d’une estimation rapide, fiable et facile du DFG en

réanimation est crucial pour dépister les malades à risque de surmortalité et adapter les

traitements administrés. Hypothèse Nous faisons l’hypothèse que le DFG peut être estimé à la phase aiguë (24 premières heures)

chez le patient de réanimation, à l’aide d’une formule dynamique parmi celles proposées dans

la littérature depuis 1972 par Jelliffe et Jelliffe. Objectif principal Déterminer la formule dynamique d’estimation du DFG ayant le plus faible biais par rapport à

la clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc à 24 heures du début

de leur prise en charge. Objectifs secondaires Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de

distribution permet d’améliorer la performance des formules d’estimation du DFG.

Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon le volume de distribution et le

poids idéal théorique permet d’améliorer la performance des formules d’estimation du DFG.

Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de

distribution modifie le stade KDIGO des AKI.

Déterminer si la correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de

distribution et le poids idéal théorique modifie le stade KDIGO des AKI.

19

Déterminer si le critère diurèse et le critère variation de créatininémie de la classification

KDIGO concordent lorsque la créatininémie est corrigée selon les variations de volume de

distribution.

Déterminer si le critère diurèse et le critère variation de créatininémie de la classification

KDIGO concordent lorsque la créatininémie est corrigée selon les variations de volume de

distribution et le poids idéal théorique.

20

Matériels et Méthodes Population de l’étude Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea (48) présentée en Annexe.

Son objectif était d’évaluer le DFG à la phase aiguë chez les patients de réanimation par la

mesure de la clairance du iohexol. Trois services de Médecine Intensive – Réanimation ont

participé à l’étude : Tours, Strasbourg et Orléans. Cent patients ont été inclus dans l’étude, un

a été exclu pour cause d’injection de produit de contraste iodé pendant la cinétique du

iohexol. Sur ces 99 patients, la clairance du iohexol a pu être calculée chez 85 d’entre eux. Critères d’inclusion Tous les patients de plus de 18 ans admis depuis moins de 12 heures dans l’une des

réanimations participantes, présentant une défaillance circulatoire et équipés d’un cathéter

artériel ont été inclus. L’état de choc était défini par la présence d’au moins un des critères

parmi :

- Pression artérielle systolique < 90 mmHg ayant motivé un remplissage vasculaire ≥

1000 mL

- Pression artérielle moyenne < 65 mmHg ayant motivé un remplissage vasculaire ≥

1000 mL

- Hyperlactatémie > 2.5 mmol/L

- Présence de marbrures cutanées

- Nécessité d’un traitement par catécholamines

Critères de non-inclusion

- Administration de iohexol dans la semaine précédant l’admission en réanimation ou

prévue dans les 24h suivant l’inclusion

- Allergie aux produits de contraste iodés

- Indication à une transfusion potentielle dans les 24 heures suivant l’inclusion

- Grossesse

- Allaitement

- Procédure de tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice connue à l’inclusion Critères d’exclusion

- Administration d’albumine intraveineuse au cours des 24 heures suivant

l’administration de iohexol dans le cadre de l’étude

21

- Administration de iohexol au cours des 24 heures suivant l’administration de iohexol

dans le cadre de l’étude

- Donnée manquante ne permettant pas le calcul des formules d’estimation du débit de

filtration glomérulaire ou l’application des facteurs correctifs à 24 heures Méthode d’estimation du débit de filtration glomérulaire par clairance du iohexol Le protocole est détaillé dans l’étude principale présentée en annexe (48). Une cinétique de

décroissance du taux plasmatique du iohexol était établie à partir de 9 prélèvements

plasmatiques sur 24h. Le dosage du iohexol était fait par chromatographie liquide haute

performance, et la clairance du iohexol était calculée à partir d’un modèle de

pharmacocinétique de population. Paramètres calculés à partir des données recueillies Les données recueillies lors de l’étude Ioxrea ont permis de déterminer pour chaque patient, à

chaque fois que cela était possible, la surface corporelle, l’indice de masse corporelle et le

poids idéal théorique (Tableau 2). Formule mathématique Unité Bornes Surface corporelle (Formule de Haycock)

0,024265 x Taille0,3964 x Poids0,5378 m2 NA

Indice de masse corporelle (IMC)

poids/taille2 kg/m2

Grade obésité : - Grade 1 si 30 < IMC < 34,9 - Grade 2 si 35 < IMC < 39,9 - Grade 3 si IMC > 40

Poids idéal théorique (IBW selon la formule de Devine)

Calculé si IMC ≥ 25 Homme : 50 kg + 2,3 kg x (taille – 152,4)/2,54 Femme : 45,5 kg + 2,3 kg x (taille – 152,4)/2,54

kg NA

Tableau 2. Paramètres calculés à partir des données recueillies. NA : non applicable Correction de la créatinine plasmatique selon les variations de volume de distribution Les créatinines plasmatiques ont été corrigées en fonction de la variation de volume de

distribution selon la formule de Macedo (29) mais aussi en fonction de la variation du volume

de distribution indexé au poids idéal théorique chez les sujets ayant un IMC ≥ 25 (Tableau 3).

Lorsque l’IMC était < 25, seule la correction selon le volume de distribution était appliquée.

22

Formule mathématique Unité Correction de la créatinine selon Macedo

Créatinine corrigée = Créatinine mesurée x Facteur correctif où Facteur correctif d’après Moran = poids initial x 0,6 + remplissage total/(poids initial x 0,6)

µmol/L

Correction de la créatinine selon Macedo et le poids idéal théorique

Créatinine corrigée = Créatinine mesurée x facteur correctif où Facteur correctif = poids idéal théorique x 0,6 + remplissage total/(poids idéal théorique x 0,6)

µmol/L

Tableau 3. Formules de correction de la créatinine plasmatique. Estimation du degré d’insuffisance rénale aiguë Le grade KDIGO à 24 heures (Table 1) (10) a été déterminé pour chaque patient, à partir de la

créatinine mesurée et de la créatinine corrigée selon le volume de distribution.

La créatinine de base de chaque patient était récupérée auprès du médecin traitant à l’arrivée

en réanimation. Elle était considérée comme la créatinine de référence pour le calcul de la

classe KDIGO.

Pour chaque patient, le critère le plus péjoratif entre le critère créatinine (KDIGO créatinine)

et le critère diurèse (KDIGO diurèse) était choisi pour déterminer la classe de KDIGO.

Chaque critère a ainsi été calculé séparément. Calcul statique du débit de filtration glomérulaire Trois formules statiques ont été appliquées à chaque patient pour estimer le DFG à 24 heures

(Tableau 4). Formule mathématique Unité Cockroft et Gault Homme :

1,23 x poids x (140 – âge)/créatinine Femme : 1,04 x poids x (140 – âge)/créatinine

mL/min

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

186 x (creatinine x 0,0113)-1,154 x âge-0,203 x 0,95 x 0,742 si femme

mL/min/1,73m2

Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

Homme avec créatinine ≤ 80 µmol/L : 141 x (créatinine/0,9)-0,411 x 0,993âge

Homme avec créatinine > 80 µmol/L : 141 x (créatinine/0,9)-1,209 x 0,993âge

Femme avec créatinine ≤ 62 µmol/L : 144 x (créatinine/0,9)-0,329 x 0,993âge

Femme avec créatinine > 62 µmol/L : 144 x (créatinine/0,9)-1,209 x 0,993âge

mL/min/1,73m2

Tableau 4. Formules statiques d’estimation du DFG.

23

Mesure de la clairance urinaire de la créatinine La clairance urinaire de la créatinine a été mesurée par la formule UV/P (mL/min) où U =

créatininurie, V = diurèse, P = créatininémie.

Calcul cinétique du débit de filtration glomérulaire Huit formules dynamiques ont été appliquées à chaque patient pour estimer le DFG à 24

heures (Tableau 5).

Toutes les formules d’estimation du DFG citées ci-dessus ont été calculées à partir de la

créatinine plasmatique mesurée, la créatinine plasmatique corrigée selon le volume de

distribution et la créatinine plasmatique corrigée selon le volume de distribution et le poids

idéal théorique si l’IMC était > 25.

Pour la formule de Chen, l’augmentation maximale de créatinine plasmatique en 24h

Max∆PCr/day est soit définie arbitrairement par 132,6 µmol/L comme proposé par Chen, soit

calculée. Le calcul du DFG a été réalisé selon ces deux possibilités (notées respectivement

Chen ou Chen Vd).

Lors du calcul du DFG par les formules dynamiques, un résultat négatif était

systématiquement considéré comme une anurie stricte et donc ramené à zéro.

Nomenclature Les formules d’estimation du DFG sont appelées par leur nom usuel lorsqu’elles ont été

utilisées telles quelles. Pour les formules dans lesquelles le poids ou le volume de distribution

entrent en compte, la correction du volume de distribution selon Moran est notée Vd, la

correction par le poids idéal théorique est notée IBW. Elles sont suivies de PCr Vd ou PCr Vd

IBW en cas de correction de la créatinine plasmatique respectivement selon le volume de

distribution et selon le volume de distribution et le poids idéal théorique. Les deux

nomenclatures sont cumulables.

24

Formule mathématique Unité Chen SSPCr x CrCl/MeanPCr x (1 – (24 x ∆PCr)/(∆Temps x

Max∆PCr/Day)) où Max∆PCr/Day = SSPCr x CrCl x 1.44/Vd

mL/min/1,73m2

Jelliffe 0,4 x poids x (C2 – C1)/∆Temps = G – MeanPCr x CCr x 1440 réarrangé pour exprimer CCr : (G – 0,4 x poids x (C2 – C1)/∆Temps)/(MeanPCr x 1440) où G = E x R R = P1/P2 P1 = 1344,4 – 43,76 x MeanPCr P2 = 1344,4 – 43,76 x 1.1 E = 29,305 – 0,203 x âge

mL/min

Bouchard ((Vd x (C1 – C2) + G) x 100/1440/MeanPCr où G = (29,305 – (0,203 x âge)) x poids x (1,037 – (0,0338 x MeanPCr)) x facteur correctif facteur correctif = x 0,85 pour les hommes x 0,765 pour les femmes Utilisation de créatinine ajustée = cf Macedo

mL/min

Chiou et Hsu 2 x G/(C1 + C2) + 2 x Vd x (C1 – C2)/((C1 + C2) x ∆Temps) où G = 2 x IBW x (28 – (0,2 x âge))

mL/min

Seelhamer 100 x (G x ∆Temps/1440 + 4 x poids x (C2 – C1) – FB x C1)/ MeanPCr /∆Temps où G = poids x ((29,305 – 0,23 x âge) x (1344,4 – 43,76 x MeanPCr /(1344,4 – 43,67 x 1,1)) x 0,95 (x 0,9 si femme)

mL/min

Yashiro (G – Vd x (C2 – C1)/ ∆Temps )/MeanPCr où G = 1,258 x SSPCr-0,094 x age-0,287 (x 0,739 si femme)

mL/min

Moran et Myers (G – ∆PCr x Vd(t))/C1 où G = (120 – 1 x âge) x poids/5

mL/min

Brater ((293 – (2,03 x âge)) x (1,305 – 0,01685 x (C1 + C2)))/(C1 + C2) + (49 x (C1 – C2))/(C1 + C2) x ∆Temps mL/min/70 kg

Tableau 5. Formules dynamiques d’estimation du DFG. SSPCr, steady state plasmatic creatinine, soit créatinine plasmatique à l’état basal. CrCl, clairance de la créatinine à l’état basal déterminée par la formule MDRD. MeanPCr, créatinine plasmatique moyenne dans l’intervalle de temps donné. ∆PCr, différence de créatinine plasmatique dans l’intervalle de temps donné. ∆Temps, différence de temps. Max∆PCr/Day, augmentation maximale de créatinine plasmatique en 24h. Vd, volume de distribution. IBW, ideal body weight pour poids idéal théorique. FB, balance hydrique. C1 et C2, créatinine plasmatique au temps 1 et au temps 2. T, temps. CCr, clairance de la créatinine estimée selon la formule de Jelliffe. G, estimation de la production de créatinine.

25

Statistiques Comparaison entre une formule d’estimation du DFG et la méthode de référence (clairance du

iohexol) par :

- Détermination de l’intensité de relation par calcul du coefficient de corrélation

- Calcul de la précision (définie par la moyenne des écarts absolus)

- Calcul du biais moyen (défini par la moyenne des biais où chaque biais est la différence

entre le DFG mesuré et la clairance du iohexol).

- Calcul des limites de concordance (définies par biais moyen +/- 1,96 x écart-type des

différences).

- Réalisation du diagramme de Bland et Altman (49)

Les données quantitatives sont exprimées en valeurs médiane et quartiles.

Les variables qualitatives sont exprimées en valeurs absolues et pourcentages.

Tous les DFG ont été indexés à 1,73m2 dans un souci de comparabilité.

Les calculs de DFG et les statistiques ont été réalisés sur Excel.

26

Résultats Population de l’étude Quatre-vingt-cinq patients ont été analysés dans l’étude initiale (48). L’intégralité des

formules et des facteurs correctifs a pu être appliquée à 57 patients qui constituent la

population de cette étude ancillaire (28 exclus dont 15 pour absence de créatininémie de base,

7 pour absence de créatininémie à 24h et 6 pour absence de créatininurie à 24h). L’IGS2

médian des exclus était à 62 (52 ; 79). Parmi ces exclus, 5 (17,6%) étaient décédés avant la

24e heure. Douze patients exclus (42,9%) étaient décédés durant leur séjour en réanimation,

14 (50%) au cours de l’hospitalisation. Neuf (32%) étaient dialysés avant le 7e jour. Deux des

dialysés exclus étaient morts avant la 24e heure.

L’IGS2 médian des 57 patients inclus était de 56 (45 ; 72). Les durées de séjour en

réanimation et d’hospitalisation totale étaient respectivement de 8 (4 ; 14) jours et 15,5 (8 ;

20,3) jours. L’application du facteur correctif poids idéal a été appliqué aux 40 patients (70%)

qui avaient un IMC > 25.

Les caractéristiques de la population de l’étude sont décrites dans le Tableau 6. Caractéristiques (n = 57) Genre - Masculin : 37 (65%)

- Féminin : 20 (35%) Âge (années) - 64 (54 ; 73) Poids (Kg) - 81 (68 ; 98) IMC (kg/m2) - 28,1 (23,7 ; 32,6)

Surcharge pondérale - Surpoids (IMC ≥ 25) : 40 (70%) avec : - Obésité grade 1 : 12 (21,1%) - Obésité grade 2 : 6 (10,5%) - Obésité grade 3 : 4 (7%)

Motif d’hospitalisation - Choc septique : 28 (49,1%) - Insuffisance respiratoire aiguë : 9 (15,8%) - Arrêt cardiaque : 5 (8,8%) - Choc d’étiologie indéterminée : 4 (7%) - Coma : 4 (7%) - Choc cardiogénique : 1 (1,8%) - Autres diagnostics : 6 (10,5%)

Créatinine de base (µmol/L) - 67 (56 ; 83)

Insuffisance rénale chronique (MDRD de base < 90 mL/min/1,72m2)

- 21 (36,8%)

Tableau 6. Caractéristiques des patients. Résultats présentés en effectif (pourcentage) pour les valeurs qualitatives et médiane (1e quartile ; 3e quartile) pour les valeurs quantitatives.

27

Caractéristiques (n = 57) DFG MDRD basal (mL/min/1,73m2)

- Population totale : 104 (75 ; 125) - Insuffisants rénaux chroniques : 64 (54 ; 76)

Créatinine H0 (µmol/L) - 104 (68 ; 178)

Créatinine H24 (µmol/L) - 88 (59 ; 149)

Créatinine H24 corrigée par le volume de distribution (µmol/L)

- 87 (62 ; 156)

Créatinine H24 corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique (µmol/L)

- 87 (62 ; 157)

Variation de créatinine corrigée par rapport à mesurée (%)

- 2,5 (0,3 ; 6,2)

Clairance du iohexol à H24 (mL/min/1,73m2)

- 31,3 (17,7 ; 51,1)

Grade KDIGO à H24 - Grade 0 : 19 (33,4%) - Grade 1 : 10 (17,5%) - Grade 2 : 18 (31,6%) - Grade 3 : 10 (17,5%)

Diurèse sur 24h (mL) - 1331 (920 ; 2122)

Bilan entrées/sorties sur 24h (mL)

- +1166 (+130 ; +2810)

Volume de distribution corrigé par le bilan entrée/sortie (L)

- 51,4 (42,1 ; 57, 6)

Volume de distribution corrigé par le poids idéal théorique (L)

- 40,7 (36 ; 44,2)

Epuration extrarénale - H24 : 1 (1,8%) - Durant l’hospitalisation : 7 (12,3%)

Mortalité - En réanimation : 11 (19,3%) - Hospitalière : 13 (22,8%)

Tableau 6. Suite. Comparaison des formules d’estimation du DFG à la clairance du iohexol Les coefficients de corrélation de chaque formule à la clairance du iohexol variaient de 0,59 à

0,76 (Tableau 7).

La mesure de la clairance urinaire UV/P, qu’elle soit corrigée par le volume de distribution et

le poids idéal théorique ou non, est celle qui présentait la meilleure corrélation à la clairance

du iohexol, avec r = 0,76 (Figure 3).

La précision de chaque formule est représentée sur la Figure 4. La formule de Moran et Myers

corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait la meilleure

précision, à 19,6 mL/min/1,73m2 (Figure 5). Le DFG médian était de 31,3 mL/min/1,73m2

28

(17,7 ; 51,1) pour le iohexol, contre 42,3 mL/min/1,73m2 (24,4 ; 63,7) pour la formule de

Moran et Myers corrigée.

Formule classique Correction sur le volume de distribution

Correction sur le volume de distribution et le poids idéal théorique

MDRD 0,60 0,59 0,59 Cockroft & Gault 0,64 0,63 0,64 UV/P 0,76 0,76 0,76 CKD-EPI 0,71 0,71 0,71 Chen 0,61 0,61 0,61 Jelliffe 0,67 0,67 0,68 Bouchard 0,67 NA NA Chiou & Hsu 0,68 0,68 0,68 Moran & Myers 0,67 0,67 0,69 Yashiro 0,67 0,67 0,68 Seelhamer 0,68 0,68 0,68 Brater 0,67 0,67 0,67 Tableau 7. Coefficient de corrélation des formules d’estimation du DFG par rapport à la clairance du iohexol. NA : non applicable

Figure 3. Droite de corrélation de la clairance urinaire de la créatinine UV/P corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal théorique avec la clairance du iohexol. Coefficient de corrélation r = 0,76. Coefficient de détermination R2 = 0,58. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.

29

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30

Figure 5. Comparaison des DFG estimés par la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique pour chaque patient. Classement par clairance du iohexol croissante. Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée selon le

volume de distribution et le poids idéal théorique et le DFG mesuré par la clairance du

iohexol était le plus faible biais parmi les formules testées. Il était de 11,6 mL/min/1,73m2

(limites d’agrément : -49,6 ; 72,7) (Figure 6). Le coefficient de corrélation était de 0,69

(Figure 7). Quarante-et-un patients (71,9 %) avaient un DFG estimé supérieur au iohexol.

Seule la formule de Yashiro corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal

théorique présentait des limites d’agréments plus restreintes que la formule de Moran et

Myers corrigée (-43 ; 68,7), avec un biais plus important, à 12,9 mL/min/1,73m2. Les biais

moyens et limites d’agréments de chaque formule sont présentés dans le tableau 8.

31

Figure 6. Agrément entre le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique et le DFG estimé par la clairance du iohexol. Biais 11,6 mL/min/1,73m2, limites de concordance -49,6 et 72,7 mL/min/1,73m2. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.

32

Biais (mL/min/1,73m2)

Limite de concordance basse (mL/min/1,73m2)

Limite de concordance haute (mL/min/1,73m2)

Yashiro 14,9 -42,0 71,8 Yashiro Vd PCr Vd 13,5 -43,5 70,4 Yashiro IBW PCr Vd IBW 12,9 -43,0 68,7 UV/P 20,8 -35,8 77,3 UV/P PCr Vd 19,4 -36,0 74,7 UV/P PCr Vd IBW 19,1 -35,5 73,7 Chiou 22,5 -46,1 91,1 Chiou Vd PCr Vd 21,1 -47,3 89,5 Chiou IBW PCr Vd IBW 17,8 -48,9 84,5 Moran 26,4 -48,5 101,4 Moran Vd PCr Vd 24,8 -49,0 98,6 Moran IBW PCr Vd IBW 11,6 -49,6 72,7 CKD-EPI 31,4 -21,4 84,2 CKD-EPI PCr Vd 30,0 -23,0 83,0 CKD-EPI PCr Vd IBW 29,7 -23,2 82,7 Jelliffe 31,8 -46,6 110,2 Jelliffe IBW 25,9 -49,9 101,7 Jelliffe Vd PCr Vd 31,4 -48,0 110,8 Jelliffe IBW PCr Vd IBW 30,6 -47,5 108,7 Bouchard 30,4 -47,6 108,4 Seelhamer 32,9 -47,4 113,3 Seelhamer PCr Vd 31,5 -48,8 111,7 Seelhamer IBW PCr Vd IBW 16,7 -48,7 82,2

MDRD 42,7 -60,8 146,1 MDRD PCr Vd 40,5 -62,0 143,0 MDRD PCr IBW 40,2 -62,2 142,6 CG 43,0 -50,8 136,9 CG PCr Vd 41,1 -51,8 134,0 CG PCr Vd IBW 40,7 -51,9 133,4 Chen 46,4 -53,8 146,6 Chen Vd 43,9 -53,1 140,8 Chen PCr Vd 44,2 -56,3 144,8 Chen Vd PCr Vd 42,0 -55,2 139,1 Chen IBW 43,4 -51,8 138,6 Chen PCr Vd IBW 43,8 -57,1 144,6 Chen IBW PCr Vd IBW 41,2 -54,4 136,8 Brater 46,7 -47,9 141,2 Brater PCr Vd 44,9 -49,6 139,4 Brater PCr Vd IBW 44,4 -50,2 139,0

Tableau 8. Biais moyens et limites d’agréments de chaque formule par rapport à la clairance du iohexol. Classement par biais moyen croissant des formules non corrigées.

33

Figure 7. Droite de corrélation entre la formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique et la clairance du iohexol. Coefficient de corrélation r = 0,69. Coefficient de détermination R2 = 0,48. DFG exprimés en mL/min/1,73m2.

Influence de la correction de la créatininémie sur la classification KDIGO Le tableau 9 représente la distribution des patients selon le grade KDIGO créatinine (corrigée

et non corrigée) et KDIGO diurèse à 24h de l’inclusion. La concordance entre les critères

KDIGO créatinine et KDIGO diurèse était mauvaise pour les grades 1 et 2. La correction de la

créatinine par le volume de distribution et le poids idéal théorique a peu modifié les grades

KDIGO. Si la correction permettait un changement de grade, celui-ci se faisait vers

l’aggravation. Ainsi, seuls 3 patients sur 57 (5,3%) étaient reclassés : 2 (3,5%) passaient d’un

grade KDIGO 1 à 2 et 1 (1,8%) d’un grade KDIGO 2 à 3. L’application du facteur correctif

modifiait peu la concordance entre KDIGO créatinine et KDIGO diurèse, faisant passer le

nombre de patients discordants de 13 à 12 (22,8% à 21,1%).

Critère Créatinine

Critère Créatinine corrigée par Vd

Critère Créatinine corrigée par Vd et IBW

Critère Diurèse

Grade 0 32 (56,1%) 32 (56,1%) 32 (56,1%) 25 (43,8%) Grade 1 12 (21,1%) 10 (17,5%) 10 (17,5%) 7 (12,3%) Grade 2 5 (8,8%) 6 (10,6%) 6 (10,6%) 18 (31,6%) Grade 3 8 (14%) 9 (15,8%) 9 (15,8%) 7 (12,3%) Tableau 9. Effectifs des patients classés selon le grade KDIGO à 24h par les critères créatinine corrigée ou non et diurèse. Effectifs exprimés en valeurs absolues (pourcentages). Vd, volume de distribution, IBW, poids idéal théorique.

34

Capacité du DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée à diagnostiquer une AKI en fonction du grade KDIGO Trente-huit patients (66,7%) ont développé une AKI à 24h selon la classification KDIGO

(KDIGO ≥ 1). La correction de la créatinine sur le volume de distribution ou le poids idéal

théorique n’augmentait pas ce nombre de patients.

Les DFG médians estimés par la formule de Moran et Myers pour les patients ayant une AKI

grade 1, 2 et 3 étaient respectivement de 33 mL/min/1,73m2 (27,4 ; 46,5), 37,4

mL/min/1,73m2 (26,8 ; 73,5) et 12,3 mL/min/1,73m2 (8,3 ; 16,9) contre 63,5 mL/min/1,73m2

(47,7 ; 74,8) pour ceux ayant un grade KDIGO à 0 (Figure 8).

Le DFG médian estimé par la formule de Moran et Myers des patients ayant une AKI tout

grade confondu selon la classification KDIGO était de 30,4 mL/min/1,73m2 (17,3 ; 48,7)

contre 63,5 mL/min/1,73m2 (47,7 ; 74,8) chez ceux ayant un grade KDIGO à 0 (Figure 9).

Après exclusion des patients insuffisants rénaux chroniques (DFG basal < 90

mL/min/1,73m2), potentiels facteurs de confusion pour le diagnostic d’AKI, le DFG médian

estimé par la formule de Moran et Myers corrigée était de 68,8 mL/min/1,73m2 (58,1 ; 85,5)

pour les patients ayant un grade KDIGO à 0 contre 33,4 mL/min/1,73m2 (21 ; 62,1) pour ceux

ayant un grade KDIGO au moins égal à 1 (Figure 10).

Figure 8. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction du grade KDIGO à 24h. KDIGO 0, 1, 2 et 3, n = 19, 10, 18, 10 respectivement.

35

Figure 9. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction de la survenue d’une AKI selon la classification KDIGO à 24h. KDIGO 0, n = 19 ; KDIGO 1 à 3, n = 38.

Figure 10. Estimation du DFG par la formule de Moran et Myers corrigée en fonction de la survenue d’une AKI selon la classification KDIGO à 24h chez les sujets non insuffisants rénaux chroniques. KDIGO 0, n = 12 ; KDIGO 1 à 3, n = 24.

36

Discussion Rappel des résultats principaux Nous avons comparé 12 méthodes d’estimation du DFG à la mesure de référence du DFG par

la clairance du iohexol : 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la

mesure par la clairance urinaire de la créatinine (UV/P), et 8 formules dynamiques (Jelliffe,

Bouchard, Chen, Chiou et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Après

application des facteurs correctifs, 39 versions de ces différentes formules ont été évaluées.

Nous avons conduit notre étude sur des patients de réanimation en état de choc. L’effectif de

notre population d’étude était restreint mais représentatif. On remarquait cependant plus de

patients en surpoids que dans la population générale. Les exclus pour données manquantes

étaient plus graves que les inclus et avaient une mortalité plus importante.

La mesure du DFG par la clairance urinaire de la créatinine UV/P corrigée par le volume de

distribution et le poids idéal théorique avait le meilleur coefficient de corrélation à la clairance

du iohexol, mais une précision de 24,4 mL/min/1,73m2. Aucune formule dynamique ne s’est

montrée suffisamment fiable pour estimer le DFG. La formule avec la meilleure précision

était celle de Moran et Myers corrigée selon le volume de distribution et le poids idéal

théorique (précision 19,2 mL/min/1,73m2 ; coefficient de corrélation 0,69). Les facteurs

correctifs ont cette fois-ci amélioré la performance de la formule (formule classique :

coefficient de corrélation de 0,67 et précision de 29,2 mL/min/1,73m2). Le biais moyen était

de 11,6 mL/min/1,73m2, avec des limites d’agrément étendues (-49,6 ; 72,7) ne permettant ni

de diagnostiquer une AKI ni d’adapter une posologie. Toutes les formules possédaient des

biais importants, avec une tendance nette à la surestimation, et des limites d’agréments larges.

La correction de la créatinine plasmatique par le volume de distribution et le poids idéal

théorique a peu modifié les grades KDIGO des patients, avec seulement 3 patients (5,3%)

reclassés. L’application du facteur correctif a majoré le grade de ces trois patients mais aucun

nouveau diagnostic d’AKI n’a été porté grâce à cette correction. La concordance entre le

KDIGO diurèse et le KDIGO créatinine est restée faible, particulièrement pour les grades 1 et

2, même après application des correctifs.

Interprétation et données de la littérature Le calcul des coefficients de corrélation des formules dynamiques a retrouvé des corrélations

linéaires variables mais positives, toutes supérieures à 0,5. La présence de valeurs extrêmes

aberrantes (deux déviants principaux ayant des créatinines de bases à respectivement 18 et 29

µmol/L ne variant quasiment pas à H24, conduisant à une surestimation importante du DFG)

37

explique en partie l’absence de corrélation forte. D’autre part, on constate à l’échelle

individuelle que le DFG estimé par Moran et Myers peut surestimer comme sous-estimer la

clairance du iohexol. L’effectif est trop faible pour tirer des conclusions, mais il semble se

dégager une tendance à la sous-estimation pour les obèses sévères avec un bilan entrée-sortie

positif. Ceci s’explique possiblement par la présence du volume de distribution corrigé au

numérateur de la formule. La tendance à la surestimation semble quant à elle être plus

importante chez les sujets non en surpoids, ayant un DFG basal estimé par MDRD élevé. Le

fait que le biais ne se fasse pas dans un unique sens ne permet pas de déduire quoi que ce soit

du résultat obtenu.

L’aspect en V de la répartition des points du diagramme de Bland et Altman rend compte

d’une majoration du biais pour des valeurs de DFG croissantes : la formule de Moran et

Myers corrigée semble avoir une concordance correcte pour des DFG inférieurs à 20

mL/min/1,73m2 environ, puis perdre en précision au-delà avec des biais de plus en plus

importants. Il s’agit d’une des rares informations utiles qu’on peut retenir pour une éventuelle

applicabilité de la formule : un DFG effondré a toute les chances d’être vrai, mais un DFG

normal ou modérément diminué n’a aucune valeur (49).

La formule de Yashiro ne diffère de la formule de Moran et Myers que par la façon d’estimer

la production de créatinine (28,36). Son application donnait des résultats similaires, avec une

sensibilité à la correction du volume de distribution moindre que la formule de Moran et

Myers, puisque le poids n’apparaît qu’une seule fois au numérateur.

La formule de Chen (23), formule dynamique pourtant parmi les plus citées dans la littérature,

a montré des performances limitées.

Les formules dynamiques d’estimation du DFG tentent de pallier une limite majeure des

formules statiques en incorporant la variation de créatininémie sur un temps donné. Malgré

cela, elles restent une version simplifiée des déterminants de la créatininémie et du DFG.

Elles supposent que la production de créatinine musculaire est constante, ce qui n’est pas le

cas à la phase aiguë chez les patients de réanimation. L’hypercatabolisme découlant de l’état

de choc de nos patients est responsable d’une fonte musculaire et donc d’un défaut de

production de créatinine (6). Cet hypercatabolisme mène à la surestimation du DFG par

défaut de production du marqueur. Il n’existe à l’heure actuelle aucun moyen fiable d’évaluer

la production de créatinine ou la répercussion de la sarcopénie sur cette production. Il est à

38

noter également que les patients de réanimation ne sont pas nécessairement nourris à la phase

aiguë, influençant la production de créatinine (50).

Le volume de distribution est estimé à partir des données morphologiques et notamment du

poids, pouvant être mis en défaut chez les patients de réanimation ayant un bilan entrée-sortie

marqué. Les variations de créatininémie corrigées observées à 24h sont cohérentes avec celles

de Macedo et al. Ni l’indexation du volume de distribution aux variations rapides de poids ni

la correction de la créatininémie ne sont suffisants pour rendre ces formules fiables. Les

correctifs pourraient être plus utiles à la phase subaiguë, lorsque les malades ont encore un

bilan hydrique positif mais une hémodynamique stabilisée. La pertinence de l’application

d’un facteur correctif reposant sur les bilans entrée-sortie de nos patients, est discutable. En

effet, la prise en compte des modifications de volume de distribution a eu un effet mineur sur

les valeurs de créatinine, les performances des différentes formules et les grades KDIGO.

La sécrétion tubulaire de créatinine est un autre biais qu’il faudrait prendre en compte.

Comme attendu, la clairance urinaire de la créatinine mesurée par la formule UV/P surestime

le DFG par rapport au iohexol. La sécrétion tubulaire fausse de 10 à 40% cette formule (50).

Nous ne savons pas dans quelle mesure cette sécrétion est modifiée au cours de l’état de choc.

Autre écueil, de nombreux médicaments sont responsables du blocage de cette sécrétion en

inhibant les transporteurs du tubule : à aucun moment, leur répercussion n’est prise en compte

dans les formules proposées.

Compte-tenu d’un nombre important de sujets en surpoids, on aurait pu s’attendre à un effet

de la correction par le poids idéal théorique du volume de distribution ou du calcul de la

production de créatinine. L’application de ce facteur correctif n’a cependant pas modifié de

manière notable les DFG. Cela s’explique peut-être par l’importance accordée au poids dans

l’équation, variable selon la conception des formules. Ainsi, les valeurs des formules de

Seelhamer et de Moran et Myers sont celles qui semblent se modifier le plus après prise en

compte du poids idéal théorique : les deux équations font intervenir le poids à deux reprises

au numérateur.

Le DFG estimé par la formule de Moran et Myers corrigée est différent entre les patients

KDIGO 0 et ceux ayant au moins un KDIGO 1 mais reste variable au sein des grades 1, 2 et

3. Le faible effectif explique possiblement en partie cette variabilité. Ces résultats sont

cependant en accord avec ceux de Marques de Oliveira et al. (42) où formules dynamiques et

grades KDIGO n’étaient pas nécessairement cohérents mais apportaient des informations

39

pronostiques complémentaires. La prise en compte de la créatinine corrigée dans le grade

KDIGO a permis de reclasser quelques patients vers un grade plus élevé. Ce résultat était

attendu, mais la faible proportion de patients changeant de grade a été limitée (5,3%) avec une

influence minime sur la meilleure concordance entre KDIGO créatinine et KDIGO diurèse.

Ce constat conforte dans l’idée que chaque nouvelle formule doit être comparée à un gold

standard (donc à un traceur exogène) et non pas simplement à une classification ou une autre

formule de référence, dont on sait déjà qu’elles sont biaisées ou limitées. C’est d’autant plus

vrai si cette nouvelle formule aspire à être fiable en dehors de l’état stable. Les formules de

Chen et Jelliffe reposent sur un modèle mathématique, celles de Moran et Yashiro sur un

modèle informatique, celle de Chiou et Hsu sur un modèle pharmacocinétique, celle de

Bouchard sur une comparaison à la clairance urinaire de la créatinine UV/P chez des patients

de réanimation, et celle de Seelhamer sur une comparaison au grade KDIGO chez des

malades en post-opératoire de chirurgie cardiaque. Toutes présentaient des conclusions

satisfaisantes mais aucune n’est suffisamment fiable pour être applicable lorsque la

créatininémie varie. Ces formules sont conçues à partir d’un raisonnement solide mais ne

peuvent s’appliquer aux malades en état de choc car il existe de trop nombreux facteurs

confondants.

Limites La principale limite de notre étude est son faible effectif, dû aux données manquantes

impossibles à récupérer a posteriori (analyse rétrospective). Bien que limitée, notre population

reste cependant multicentrique et représentative de patients de réanimation dont la fonction

rénale n’est pas à l’équilibre, donc un modèle pertinent d’étude du DFG estimé par les

formules dynamiques. Le faible effectif peut néanmoins être responsable de l’absence de

différence significative lorsque que les facteurs correctifs sont appliqués et qu’il est constaté

une tendance à la diminution du DFG par rapport à la formule classique.

Il existe également un fort risque de biais de recueil. Le prélèvement de créatininémie à la 24e

heure est possiblement biaisé de plusieurs minutes compte-tenu des contraintes inhérentes à la

charge de travail du préleveur. Cette différence peut impacter le résultat du DFG. L’horaire

exact du dosage de la 24e heure n’a pas été relevé.

La précocité des mesures dans la prise en charge est une autre limite éventuelle : l’application

des facteurs correctifs prenant en compte le volume de distribution pourrait être plus

pertinente au-delà de la 24e heure, lorsque les effets cumulés du remplissage vasculaire sont

plus marqués (29).

40

Perspectives Il s’agit à notre connaissance de la première étude comparant les formules dynamiques

d’estimation du DFG en situation instable à une méthode de référence exogène fiable. Elle

met en évidence les limites de ces formules dynamiques malgré la prise en compte de biais

supplémentaires par rapport aux formules statiques. Leur application est inenvisageable en

pratique : les valeurs mesurées et attendues sont différentes et il n’est pas possible de

considérer qu’elles sont reproductibles au biais près. Notre étude pointe la nécessité de valider

les futures formules qui seront proposées en les comparant à une méthode de référence

lorsque la créatininémie n’est pas constante et pas seulement en les comparant à une autre

formule, une classification ou un modèle mathématique. Elle montre que ces prochaines

formules doivent prendre en compte plus de variables que la production de créatinine estimée

par données anthropométriques, la variation de celle-ci sur un intervalle de temps et le volume

de distribution. L’une des pistes à explorer est celle de la variation de production de créatinine

en état hypercatabolique par exemple. Haines et al. ont mis en évidence que le ratio

urée/créatinine était corrélé à la fonte musculaire : ce paramètre pourrait être introduit dans les

formules dynamiques. Il pourrait être intéressant également de substituer les variations de

volume de distribution par la cinétique d’autres marqueurs (hématocrite (51), protidémie)

lorsque le poids de référence n’est pas accessible.

L’estimation précise du DFG des patients en état de choc étant actuellement inenvisageable en

routine, il est nécessaire de trouver des alternatives. Khayat et al. ont proposé une méthode

d’évaluation de l’AKI reposant sur la comparaison entre le pic prédit de créatinine et la

créatinine mesurée, permettant d’estimer les effets d’une intervention sur la fonction rénale

(52). L’information apportée pourrait affiner la classification KDIGO des AKI.

Conclusion On ne peut pas évaluer de manière fiable le débit de filtration glomérulaire des patients en état

de choc à la phase aiguë par des formules dynamiques d’estimation du DFG, même en y

appliquant des facteurs correctifs prenant en compte le volume de distribution et le poids idéal

théorique.

41

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Annexe – Etude Ioxrea

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Objective: To assess glomerular filtration rate in the early phase of acute circulatory failure by measuring iohexol plasma clearance.Design: Interventional prospective multicentric study.Setting: Three French ICUs in tertiary teaching hospitals.Patients: Patients with acute circulatory failure within 12 hours after ICU admission.Interventions: IV administration of a nontoxic 5-mL dose of iohexol. Collection of nine arterial blood samples over 24 hours for iohexol plasma concentration measurements. Iohexol clear-ance calculation with a population pharmacokinetic model. Iohexol clearance was an estimation of the mean glomerular filtra-tion rate over 24 hours.Measurements and Main Results: Among 99 included patients, we could calculate iohexol clearance for 85. The median iohexol clearance was 31 mL/min (interquartile range, 16–44). According to iohexol clearance, 41 patients (48%) had severe hypofiltration (clearance, < 30 mL/min), 29 (34%) had moderate hypofiltration, and 10 (12%) had mild hypofiltration (clearance, 30–60 and 60–90 mL/min, respectively). Four patients (5%) had normal glo-merular filtration rate, and only one (1%) showed hyperfiltration (clearance, > 130 mL/min). Urinary creatinine clearance underes-timated renal impairment in one patient out of two; the bias of iohexol clearance toward 24-hour urinary creatinine clearance over the same period was –18.1 mL/min (limits of agreement, –73.5 to 37.4).Conclusions: We demonstrated the feasibility of iohexol clear-ance measurement in unstable critically ill patients. Normal kidney function is exceptional during the early phase of acute circulatory failure. Glomerular filtration rate estimation by urinary creatinine clearance frequently fails to detect renal impairment. Hyperfiltra-tion is very infrequent. (Crit Care Med 2019; 47:e623–e629)Key Words: acute kidney injury (mesh D058186); glomerular filtration rate (mesh D005919); intensive care units (mesh DOI: 10.1097/CCM.0000000000003804

1Médecine Intensive Réanimation, INSERM CIC 1415, CHRU de Tours, Tours, France.

2EA4245, Cellules dendritiques, immunomodulation et greffes, Université de Tours, Tours, France.

3Université de Strasbourg (UNISTRA), Faculté de Médecine, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Service de réanimation, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France.

4ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx TRANSPLANTEX, Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU) OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Stras-bourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.

5Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU de Tours, Tours, France.

6Médecine Intensive Réanimation, Hôpital de la Source, CHR Orléans, Orléans, France.

7Néphrologie et Immunologie Clinique, CHRU de Tours, Tours, France.8INSERM (French National Institute of Health and Medical Research), UMR-1248, IPPRITT, Individual Profiling and Prevention of Risks with Immunosuppressive Therapies and Transplantation, Limoges, France.

9Faculté de médecine, Université de Tours, Tours, France.This work was performed at Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Tours, 2 bd Tonnellé, F37044 Tours cedex, France; Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 quai Louis Pasteur, 67091 Strasbourg, France; and Centre Hos-pitalier Régional d’Orléans, 14 avenue de l’hôpital, 45067 Orléans, France.Supplemental digital content is available for this article. Direct URL citations appear in the printed text and are provided in the HTML and PDF versions of this article on the journal’s website (http://journals.lww.com/ccmjournal).Supported, in part, by a research grant from the French Intensive Care Society and from the Firalis SAS and the “Association pour la promotion à Tours de la réanimation médicale.”Dr. Salmon Gandonnière’s institution received funding from French Inten-sive Care Society and Firalis SAS; Firalis SAS was not involved in the study design, patients’ recruitment, or data analysis. Dr. Ehrmann’s insti-tution received funding from Firalis, Hamilton, and Fisher & Paykel, and he received funding from Baxter, Aerogen, and a French Intensive Care Society Grant. He received consultancy fees from Baxter and Aerogen. The remaining authors have disclosed that they do not have any potential conflicts of interest.

Glomerular Hyper- and Hypofiltration During Acute Circulatory Failure: Iohexol-Based Gold-Standard Descriptive Study

Charlotte Salmon Gandonnière, PhD1,2; Julie Helms, PhD3,4; Olivier Le Tilly, PharmD5; Isabelle Benz-de Bretagne, PhD5; Anne Bretagnol, MD6; Laetitia Bodet-Contentin, PhD1; Emmanuelle Mercier, PhD1; Jean-Michel Halimi, PhD2,7; Dalila Benzékri-Lefèvre, MD6; Ferhat Meziani, PhD3,4; Chantal Barin-Le Guellec, PhD5,8, Stephan Ehrmann, PhD1,9; on behalf of the Clinical Research in Intensive Care and Sepsis - TRIal Group for Global Evaluation and Research in SEPsis (CRICS-TriggerSep) Network

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For information regarding this article, E-mail: charlotte.salmon. gandonniere@gmail.com

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Salmon Gandonnière et al

e624 www.ccmjournal.org August 2019 • Volume 47 • Number 8

D007362); iohexol (mesh D007472); kidney function tests (mesh D007677); shock (mesh D012769)

Assessing kidney function in patients in the ICU is im-portant but challenging. Epidemiologic data regarding kidney function in ICU are contradictory because

on the one hand, acute kidney injury (AKI) (i.e., glomerular hypofiltration) would affect half of the patients (1–3), whereas on the other hand, augmented renal clearance, also known as “hyperfiltration,” may affect one third to half of ICU patients, even during the first days of ICU stay (4, 5). Beyond the prog-nostic impact of AKI and the need to adjust care to potential renal failure, kidney function determination is also crucial for drug-dosage adjustments (6).

Glomerular filtration rate (GFR) is considered the best overall index of renal function. The clearance of an exclusively and entirely kidney glomerulus-eliminated exogenous marker, such as inulin or iohexol, is the gold standard for GFR meas-urement (7–9).

In clinical practice, serum creatinine is used as an endoge-nous surrogate GFR marker. Its clearance can be calculated (urinary creatinine clearance [CrCl]) or estimated by equations such as that developed by the Modified Diet in Renal Disease study group (10). However, GFR evaluation based on equations requires several conditions that cannot be satisfied in unstable ICU patients: stable creatinine production, absence of tubular secretion, constant volume of distribution of creatinine, and the achievement of a steady state (stable GFR) (3, 11–16). In the ab-sence of a gold standard for GFR assessment in the ICU, urinary CrCl is generally considered the reference method (17), although incompletely validated among unstable critically ill patients.

To date, few studies have evaluated exogenous markers in the ICU and most had limited number of patients with stable hemodynamics (18–22). The use of iohexol (a common iodin-ated contrast media) as an exogenous marker is appealing be-cause it is inexpensive, nonradiolabeled, easily available, and harmless at the low doses used (23, 24).

The main objective of the present study was to describe GFR among ICU patients in the early phase of acute circula-tory failure using plasma iohexol clearance (Cl

iox).

PATIENTS AND METHODSWe conducted a multicentric study (IOXREA: NCT02050269) in three French ICUs. The study protocol was approved by the regional ethics institutional review board (Comité de Protec-tion des Personnes Tours Ouest-1: 2013-R49). All patients and/or relatives submitted written informed consent before study inclusion. Adult patients were included if they presented acute circulatory failure (at least one of the five following criteria: sys-tolic blood pressure < 90 mm Hg requiring rapid fluid infusion > 1,000 mL; mean blood pressure < 65 mm Hg requiring rapid fluid infusion > 1,000 mL; lactacidemia > 2.5 mmol/L; skin mot-tling; need for an inotropic or vasopressor treatment) and had an arterial catheter. Patients were not included if they had received

parenteral iohexol in the preceding week, had a history of iodin-ated contrast media allergy, were planned to receive albumin or iohexol outside the study protocol, or expected to undergo renal replacement therapy (RRT) during iohexol-pharmacokinetics.

Within the first 12 hours of ICU admission, patients re-ceived a single nontoxic IV bolus of 5-mL iohexol (Omnipaque, 300 mg/mL iodine; GE Healthcare SAS, Velizy-Villacoublay, France). During the next 24 hours, nine arterial blood samples were drawn for measuring plasma iohexol concentration: at 5 and 30 minutes, and then at 1, 3, 6, 9, 12, 18, and 24 hours.

Iohexol plasma concentrations were determined by high-pressure liquid chromatography (HPLC) (25). Cl

iox was

calculated by using a population pharmacokinetic model (Monolix software; Lixoft, Antony, France) with the nine points of the concentration-time curve of plasma iohexol concentra-tion over 24 hours. Preliminary data for the first 20 patients of the study were analyzed as part of a pilot study validating the link between iohexol serum concentration decay and uri-nary iohexol elimination in unstable critically ill patients (26). For further details about Cl

iox calculation, see Supplemental

Digital Content 1 (http://links.lww.com/CCM/E570).GFR determined by Cl

iox was categorized by stages, as rec-

ommended by the Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) AKI work group (3) (Table 1); glomerular hyperfiltra-tion was defined as filtration rate greater than 130 mL/min (5).

In the absence of a gold standard for GFR assessment in the ICU, we tested 3 hypotheses to rule out aberrant results in order to support the coherence of Cl

iox as a GFR estimation method

among unstable ICU patients (27): 1) patients with oligoanuria were expected to have severe hypofiltration (Cl

iox, < 30 mL/min);

2) those progressing toward RRT in the 7 days following iohexol-pharmacokinetics were expected to have moderate to severe hypo-filtration (Cl

iox, < 60 mL/min); and 3) those with chronic kidney

disease (CKD) (baseline estimated GFR, < 90 mL/min [10]) were expected to have at least mild hypofiltration (Cl

iox, < 90 mL/min).

For further details about this method, see Supplemental Digital Content 1 (http://links.lww.com/CCM/E570).

Serum and urinary creatinine were measured by an enzymatic method (COBAS analyzer; Roche, Basel, Switzerland). Cl

iox was

compared with GFR estimation based on creatinine spontaneous increases or decreases; Cl

iox was also compared with urinary CrCl

calculated over the same 24 hours as the iohexol-pharmacoki-netic sampling period and to urinary CrCl calculated over the

TABLE 1. Categories of Glomerular Filtration Defined by Iohexol Clearance

Glomerular Filtration Rate (mL/min) Kidney function

≥ 130 Hyperfiltration

≥ 90 to 130 Normal filtration

≥ 60 to 90 Mild hypofiltration

≥ 30 to 60 Moderate hypofiltration

< 30 Severe hypofiltration

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Online Clinical Investigations

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first 6 hours of the iohexol-pharmacokinetic sampling period. The KDIGO classification defined the severity of AKI at the time of iohexol-pharmacokinetic sampling (admission KDIGO).

To enable direct comparison between clearance values obtained with each method, all were expressed according to a body surface area of 1.73 m2 without further mention in the article.

Patients’ outcome was evaluated by in-hospital mortality, worsening KDIGO classification during the first 7 days and RRT occurrence in the first 7 days of ICU stay. RRT was ini-tiated according to the choice of the clinician in charge, in patients with severe AKI.

Qualitative data were reported as absolute count (per-centage) and quantitative data as median (interquartile range [IQR]). Missing values were reported, and no data imputa-tion was performed. Cl

iox and urinary CrCl measured over 24

and 6 hours were compared using Bland and Altman plotting and calculation of the mean bias and limits of concordance. An analysis of variance was used to compare Cl

iox for each

admission KDIGO stage. Statistical analyses were performed with Medcalc (Medcalc Software, Ostend, Belgium). Results are presented in accordance with the Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research recommendations (28).

RESULTS

Cliox FeasibilityBetween February 2014 and June 2016, 245 patients were screened for eligibility, and 100 included in the study (Fig. 1). One patient was excluded from the analysis because he received iohexol for a radiologic examination during the 24 hours fol-lowing inclusion; thus, data for 99 patients were analyzed.

We could calculate Cliox

for 85 patients. Their main charac-teristics are described in Table 2. Cl

iox could be calculated for

the six patients who died before the end of the pharmacokinetic sampling period by using the samples available at the time of death (four patients with three samples, one with six samples, and one with eight samples). In 14 patients, Cl

iox could not be

determined because of previous administration of a contrast

media (iobitridol) (n = 5) or other analytical interferences with iohexol measurement (n = 9).

Iohexol plasma elimination was best evaluated with a three-compartment model. The covariables improving the model and taken into account were blood urea nitrogen, body surface area, and protidemia.

Validity of our MethodThe seven patients (8%) with oligoanuria (24-hr diuresis, < 100 mL) had severe hypofiltration (Cl

iox, < 30 mL/min). All

of the 15 patients undergoing RRT during the first 7 days after inclusion had hypofiltration: 11 (73%) severe and four (27%) moderate. In 31 patients with CKD, 30 (97%) had glomerular hypofiltration according to Cl

iox: 18 (60%) severe and 12 (40%)

moderate. Thus, Cliox

fulfilled the a priori defined validity criteria.

Cliox DistributionMedian Cl

iox was 31 mL/min (IQR, 16–44). Figure 2 shows the

Cliox

distribution in the population. According to Cliox

, 41 of 85 patients (48%) had severe hypofiltration (GFR, < 30 mL/min), 29 (34%) moderate hypofiltration (GFR, 30–60 mL/min), 10 (12%) mild hypofiltration (GFR, 60–90 mL/min), and four (5%) normal filtration (GFR, 90–130 mL/min). One patient (1%) had hyperfiltration (GFR, > 130 mL/min). Among the 54 patients without previous CKD, 23 (43%) had severe hypofiltration, 17 (31%) moderate hypofiltration, 10 (18%) mild hypofiltration, three (6%) normal filtration, and one (2%) hyperfiltration.

Comparison of Cliox to Serum Creatinine VariationsFor nine patients, serum creatinine at 24 hours after inclusion was not available because of death (n = 3), RRT (n = 3), or miss-ing data (n = 3). Among the remaining 76 patients, serum cre-atinine decreased for 55 (72%). Despite this decrease in serum creatinine, 51 (93%) had hypofiltration: 20 of 55 patients (36%) severe, 22 of 55 (40%) moderate, and nine of 55 (16%) mild.

Comparison of Cliox to Urinary CrClFigure 3 shows the agreement between Cl

iox and 24-hour uri-

nary CrCl; the median bias was –18.1 mL/min (95% CI, –24.6 to –11.6), with limits of agreement of –73.6 to 37.4 mL/min. For the 75 patients for whom we could calculate 24-hour uri-nary CrCl, 42 (56%) were classified in a different GFR category than with Cl

iox, most of the time with an overestimation of

GFR by 24-hour urinary CrCl (38/42 patients; 90%). Among 15 patients with 24-hour urinary CrCl greater than or equal to 90 mL/min, 11 (73%) showed altered GFR according to Cl

iox.

That is, urinary CrCl overestimated glomerular filtration in one case out of two, and even missed glomerular hypofiltration in 15% of cases. Of note, six patients (7%) had a urinary CrCl greater than or equal to 130 mL/min. For these six patients, one had confirmed hyperfiltration according to Cl

iox, and five had

normal filtration to mild hypofiltration according to Cliox

.Results were similar when comparing Cl

iox to 6-hour uri-

nary CrCl: the median bias was –32.7 mL/min (95% CI, –46.7 to –18.6), with limits of agreement of –135.7 to 70.4 mL/min showing a franc overestimation of GFR by urinary CrCl meas-ured over 6 hours.

Figure 1. Flow chart among 245 patients screened for eligibility, 100 were included, and one of those excluded because of unplanned iohexol infusion during iohexol pharmacokinetics.

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TABLE 2. Admission and Outcome Data Analyzed Among the 99 PatientsCharacteristics n = 85 patients

Male gender, n (%) 55 (65)

Age (yr), median (IQR) 65 (54–74)

Baseline MDRD (mL/min) (n = 71), median (IQR) 95 (72–117)

Previous chronic kidney disease (baseline MDRD < 90 mL/min), n (%) 31 (36)

SAPS II, median (IQR) 59 (45–73)

Main admission diagnosis, n (%)

Septic shock 43 (51)

Acute respiratory failure 13 (15)

Other cause of shock 11 (13)

Coma 6 (7)

Cardiac arrest 5 (6)

Other 7 (8)

Sepsis at admission, n (%) 68 (80)

Nephrotoxic drugs the days before inclusion, n (%) 70 (82)

Ventilation, n (%)

Invasive mechanical ventilation 54 (64)

Noninvasive ventilation 6 (7)

Spontaneous breathing 25 (29)

Norepinephrine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)

68 (80)0.31 (0.14–0.70)

Epinephrine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)

5 (6)0.17 (0.12–0.30)

Dobutamine, n (%) Dose (μg/kg/min), median (IQR)

11 (13)5 (3.5–6.5)

Rapid fluid infusion between ICU admission and study inclusion (mL), median (IQR) 1,500 (0–3,000)

Rapid fluid infusion during iohexol-pharmacokinetic sampling (mL), median (IQR) 500 (0–1,625)

Fluid balance during iohexol-pharmacokinetic sampling (mL), median (IQR) 1,068 (84–2,894)

Iohexol clearance (mL/min), median (IQR) 31 (16–44)

Admission MDRD (mL/min), median (IQR) 55 (32–85)

Urinary creatinine clearance (mL/min), median (IQR) 52 (20–77)

AKI during iohexol-pharmacokinetic sampling (admission KDIGO), n (%) 62 (73)

KDIGO stage 1 16 (19)

KDIGO stage 2 23 (27)

KDIGO stage 3 23 (27)

Length of ICU stay (d), median (IQR) 7 (3–13)

Length of hospital stay (d), median (IQR) 12 (6–24)

Renal replacement therapy in the first 7 d, n (%) 15 (18)

Mortality, n (%)

In-hospital mortality 27 (32)

ICU mortality 23 (27)

Death during the 24 h of iohexol-pharmacokinetics 6 (7)

AKI = acute kidney injury, IQR = interquartile range, KDIGO = Kidney Disease Improving Global Outcome, MDRD = Modified Diet in Renal Disease, SAPS = Simplified Acute Physiology Score.Qualitative data were reported as absolute count (percentage), and quantitative data as median (IQR).

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Admission AKISixty-two patients (73%) had AKI at ICU admission (KDIGO stage > 0 at the time of iohexol-pharmacokinetic sampling). Cl

iox decreased significantly while admission KDIGO worsened

(p < 0.05). Among the 23 patients without admission AKI (KDIGO 0), 20 (87%) had hypofiltration according to Cl

iox.

Even restricting analysis to the 50 hypofiltrating patients without previous CKD (which may impact Cl

iox without an

acute worsening of kidney function as measured by the KDIGO classification), 14 (28%) were KDIGO 0 despite a Cl

iox below

90 mL/min. In 31 patients with previous CKD, 26 worsened their GFR category, four did not change, and one improved his GFR category.

Detailed results of urinary CrCl and admission KDIGO clas-sification according to Cl

iox in patients with and without pre-

vious CKD are provided in Supplemental Digital Content 2 (http://links.lww.com/CCM/E571).

Patients’ OutcomeAmong the 41 patients with severe hypofiltration according to Cl

iox, worsening KDIGO classification in the 7 first days

occurred for 39 (95%). RRT was required for 15 patients: 11 with severe hypofiltration (27%) and four with moderate hypofiltration (14%) evaluated by Cl

iox.

Twenty-seven patients died during their hospital stay; 18 of them had severe hypofiltration and the nine others had mod-erate hypofiltration.

DISCUSSIONIn this study, we first demonstrated the feasibility of GFR estima-tion by calculating Cl

iox based on a single iohexol IV bolus and

nine pharmacokinetic samplings in a large population of un-stable critically ill patients in several ICUs. We have shown that the technique was feasible and reliable in most patients (86%). The main implication for clinicians is that we showed using a gold-standard technique how frequent glomerular hypofiltra-tion is at the early phase of acute circulatory failure and how rare glomerular hyperfiltration is in the same settings; indeed, in our study, normal kidney function was exceptional: 94% of the patients showed glomerular hypofiltration, half of them severe, even after exclusion of CKD patients. Glomerular hypofiltra-tion was underestimated in one patient out of two when using 24-hour urinary CrCl, a method considered as reliable in clinical practice. Conversely, hyperfiltration appeared infrequent (one patient, 2% of our population after exclusion of CKD patients). Among six patients with a potential diagnosis of hyperfiltration based on urinary CrCl, only one had confirmed hyperfiltration based on Cl

iox (Cl

iox, ≥ 130 mL/min). The cut-off chosen to define

hyperfiltration may be debated, but only four patients had Cliox

greater than or equal to 100 mL/min (7% of patients without previous CKD). Hyperfiltration prevalence in the early phase of acute circulatory failure may have been overestimated in the past decade because the traditional surrogates for GFR estima-tion use creatinine despite its limitations (tubular secretion, var-iations in distribution volume, catabolism, etc), which all tend to overestimate GFR. Even urinary CrCl, previously considered as a reference method, is far too imperfect for GFR assessment in ICU. This result has major consequences because overestima-tion of hyperfiltration prevalence in ICU patients could lead to drug accumulation and adverse effects.

Our study builds on previous studies evaluating exogenous GFR markers in the ICU. Most were conducted in patients with stable hemodynamics, even though precise GFR assess-ment may mostly benefit unstable patients at risk of AKI (13, 18–21). Dixon et al (22) used a continuous iohexol infusion for GFR measurement in 34 patients admitted to an ICU after ne-phrectomy or other major surgery or AKI. Consistent with our study, the authors found hypofiltration frequently undetected by the KDIGO classification. By studying 10 patients after ne-phrectomy, they observed the expected 50% decrease in Cl

iox,

which contributed to the validity of iohexol-based GFR assess-ment in critically ill patients. However, as the use of iohexol for GFR determination in unstable critically ill patients is a new technique, our results have to be confirmed in further studies.

Figure 2. Iohexol clearance distribution. Iohexol clearance, represented on the x-axis in milliliters per minute (normalized to a body surface area of 1.73/m2) for each 10-mL/min clearance category.

Figure 3. Agreement of iohexol clearance and urinary creatinine clearance (CrCl). The continuous line represents the mean bias (–18.1 mL/min), and the dashed lines represent the limits of agreement (–73.6 to 37.4 mL/min).

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e628 www.ccmjournal.org August 2019 • Volume 47 • Number 8

Our study highlights the limitations of urinary CrCl calcu-lation, currently considered as the best method for GFR assess-ment (13, 17, 29, 30). According to Bland and Altman analysis (Fig. 2), urinary CrCl tended to overestimate GFR, with 95% limits of agreement ranging from –73.6 mL/min (GFR overes-timation by urinary CrCl) to 37.4 mL/min (GFR underestima-tion by urinary CrCl). Actually, when calculating urinary CrCl, slight errors in diuresis or creatinine measurements can result in substantial variations in the calculated clearance because of multiplication of potential errors (19, 31). We observed that the mean bias of Cl

iox toward 6-hour urinary CrCl (a shorter

timeframe potentially associated with a more imprecise diu-resis recording among oliguric patients) was even higher than its measurement over 24 hours (–32.7 vs –18.1 mL/min, re-spectively). Indeed, other authors observed differences in esti-mated GFR when changing calculation timeframes (17, 32). Of note, in the present work, Cl

iox represents an estimation of GFR

over a 24-hour period, which may explain some discrepancies compared with urinary CrCl calculated over the first 6 hours of inclusion. However, because of active resuscitation, one would expect that 6-hour urinary CrCl should overestimate GFR to a lesser extent than 24-hour urinary CrCl, which is not the result we observed.

Our study has several limitations: first, Cliox

was calculated using nine blood samples per patient, which is obviously un-practical for routine use. Such a high number of time points were necessary to precisely depict iohexol-pharmacokinetics in unstable patients. The strength of this population phar-macokinetic analysis is that, once validated, the model can be used to calculate Cl

iox in a new patient through Bayesian anal-

ysis, which may enable to limit measurements to two or three samples. However, these population pharmacokinetic methods are complex to use and their widespread adoption is currently restricted by the limited availability of user-friendly tools. The use of a HPLC method for iohexol concentration measure-ment is another limit because it precludes the possibility of a routine around-the-clock Cl

iox determination in clinical real

life. Efforts to develop rapid and automated analytical methods should be considered.

In our study, analytical interferences have precluded iohexol measurement in 14 patients. One third of those failures were attributable to the previous administration of another con-trast media. Attention should be paid to avoid contrast media administration before performing the test because these sub-stances will interfere with iohexol measurement. Regarding the other cases, we could not identify which substance, probably a coadministered drug, interfered with iohexol HPLC quantifi-cation. Whatever the analytical method used for iohexol meas-urement, interference from any drug possibly coadministered should be evaluated in order to define a list of drugs which would preclude Cl

iox determination. Those unexplained fail-

ures of the technique represent a limitation, but concerned less than 10% of our population, whereas other methods of GFR estimation also present drawbacks limiting implementation at the bedside. A large proportion of patients met noninclu-sion criteria for our study, restricting our result’s applicability;

nevertheless, the very short window for patients’ inclusion rep-resents a strength of the study, focused on the very early phase of acute circulatory failure. However, the previous or planned injection of iohexol as a noninclusion criterion will remain a limitation for future use of iohexol for GFR determination.

Regarding the study limitations, data regarding KDIGO classification in the following days should be interpreted with caution, as kidney function in ICU settings can vary impor-tantly from one day to another, both toward improving or worsening. Finally, as Cl

iox obtained was an average of the GFR

over 24 hours, slight and transient changes in kidney func-tion in the first 24 hours (worsening or improving) may have remained undetected.

As our study presents Cliox

as a new reference technique for GFR evaluation in critically ill patients, the field is open to a broad range of clinical research: first, epidemiologic aspects of GFR in different ICU conditions and time frames should be refined in further studies; the prognostic value of hypofiltrations unde-tected by classical methods has to be specified. Given the strong and consistent association of kidney dysfunction with poor out-come, even a slight and transient unnoticed renal impairment, as diagnosed by Cl

iox, may have an impact (33). Cl

iox could be used in

future studies for therapeutics evaluation and for implementing personalized medicine (adaptation to organ dysfunction in near real time, e.g., personalized blood pressure targets depending on GFR). Cl

iox in combination to therapeutic drug monitoring could

be used for pharmacokinetic studies in ICU patients for drug-dosage adaptation. Cl

iox may help identify the small subgroup

of patients with true hyperfiltration requiring increased drug doses. However, those applications will need simplification of the method based on fewer blood sampling time points.

CONCLUSIONSIn the patient population included in this study, almost all patients admitted with acute circulatory failure had glomerular hypofiltration based on Cl

iox calculation, even if not detected

by classical kidney function assessment methods. Among those, even urinary CrCl seemed to overestimate GFR. On the contrary, glomerular hyperfiltration seemed to be infrequent in the early phase of acute circulatory failure.

ACKNOWLEDGMENTSWe thank the French Intensive Care Society for funding. We also express our gratitude to the study nurses; to Marie Leclerc, clinical research assistant; and to Laura Smales for English editing.

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Vu, le Directeur de Thèse Vu, le Doyen De la Faculté de Médecine de Tours Tours, le

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DESGROUAS Maxime 54 pages – 9 tableaux – 10 figures Résumé : Introduction. Les formules statiques d’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) ne sont pas utilisables chez les patients de réanimation. La place des formules dynamiques, qui prennent en compte le temps écoulé entre deux mesures de créatinine, est à évaluer. Notre objectif était de déterminer la formule dynamique ayant le plus faible biais par rapport à la clairance du iohexol chez les patients de réanimation en état de choc. Matériels et Méthodes. Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’étude multicentrique Ioxrea, comparant à la 24e heure l’estimation du DFG par les formules dynamiques à la clairance du iohexol, avec ou sans correction de la créatinine selon le volume de distribution et le poids idéal théorique, chez des patients en insuffisance circulatoire. Résultats. Nous avons analysé 3 formules statiques (Cockroft et Gault, MDRD, CKD-EPI), la clairance urinaire de la créatinine et 8 formules dynamiques (Jelliffe, Bouchard, Chen, Chiou et Hsu, Moran et Myers, Yashiro, Seelhamer, Brater). Trente-neuf versions de ces différentes formules après application des facteurs correctifs ont été testées chez 57 patients. La formule de Moran et Myers corrigée par le volume de distribution et le poids idéal théorique présentait la meilleure précision à 19,6 mL/min/1,73m2, un coefficient de corrélation à 0,69, un biais moyen de 11,6 mL/min/1,73m2 (limites d’agrément : -49,6 ; 72,7). Discussion. Les formules dynamiques d’estimation du DFG peuvent sous-estimer ou surestimer le DFG de manière importante. La correction de la créatininémie et du volume de distribution ne sont pas suffisants pour rendre ces formules fiables. Conclusion. On ne peut pas évaluer le DFG des patients en état de choc par des formules dynamiques. Mots clés : insuffisance rénale aiguë, réanimation, choc, formule dynamique d’estimation du débit de filtration glomérulaire, iohexol, formule de Chen, formule de Jelliffe Jury : Président du Jury : Professeur Stephan EHRMANN Directrice de thèse : Docteur Charlotte SALMON-GANDONNIERE Membres du Jury : Professeur Pierre-François DEQUIN : Professeur Jean-Michel HALIMI : Docteur Thierry BOULAIN : Docteur Adrien BIGOT : Date de soutenance : 2 Juillet 2020