Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran Es-Sénia

Faculté des Sciences

Département de Chimie

Thèse de Doctorat

Présentée par

Abdallah LARBI DOUKARA

Pour obtenir le Grade de Docteur en Sciences

Option : Chimie Organique

Soutenue le 10/11/ 2010 devant la commission d’examen

M me A. Derdour Pr. Université d’Oran Es-Sénia

Président

Mr M. Kadjima

Pr. Université A. Bakr Belkaid – Tlemcen

Examinateur

Mr. M. Bouchekara Pr. Université de Mascara

Examinateur

Mr. M. Mazari

Pr. Université d’Oran Es-Sénia

Examinateur

M me A. Djafri Mr C.Roussel

Pr. Université d’Oran Es-Sénia Pr. Université de Marseille France

Rapporteur Co-Rapporteur

Synthèse et Séparation des Sélecteurs Chiraux

Nouvelle Voie de Synthèse des S-Alkyl

Thiocarbamates

A mon père et ma mère

A mes frères et sœurs

A ma femme et mes enfants Saad et Mouaad et à la mémoire de mon fils Aness

L’élaboration de ce travail, dirigé par madame le Professeur A. Djafri du laboratoire

de synthèse organique appliquée, faculté des sciences, université d’Oran Es-senia et monsieur

le professeur C. Roussel directeur du laboratoire de stéréochimie dynamique et de chiralité à

l’université de Saint Jérôme, Aix Marseille, France, a été possible grâce à une bourse

algérienne dans le cadre de la nouvelle formule PNE.

Je remercie le Professeur A. Djafri pour sa confiance en moi, pour sa contribution à

ma formation dans la recherche, pour ses précieux conseils et pour m’avoir donné la liberté de

choix.

Je suis profondément reconnaissant au professeur Christian Roussel de m’avoir

accueilli dans son laboratoire, de m’avoir permis de réaliser ce travail de thèse, de m’avoir

laisser profiter de ses connaissances scientifiques, de son expérience et de ces idées qui ont

illuminé mon chemin tout au long de ce travail.

J’adresse mes vifs remerciements à madame A. Derdour professeur à l’université

d’Oran qui m’a fait l’honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.

Je suis très honoré par la présence dans ce jury de Monsieur M. Kadjima , Professeur

à l’université de Tlemcen.

Mes vifs remerciements vont également à Monsieur M. Mazari , Professeur à

l’université d’Oran qui bien voulu participer à ce jury.

Je suis très reconnaissant envers Monsieur M. Bouchekara, Professeur à l’université

de Mascara d’avoir accepter de juger ce travail.

Un grand remerciement à Madame F. Djafri Professeur à l’université d’Oran pour ces

encouragements, ses conseils durant mon séjours en France.

Enfin, un grand merci à mes amis avec lesquels en France comme en Algérie, j’ai

partagé les joies et les angoisses du travail de recherche. En particulier, F. Andréoli, N.

Vanthuyne, madame H. Pierrot-Sanders et R. Kaid Slimane.

Introduction générale

Chapitre I Rappels Bibliographiques I- Introduction

II- Notions sur la chiralité

III- Atropisomérie d’un substrat

III-1-Nomenclature des atropisomères

III-2- Exemples d’atropisomérie

2-1-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2.

2-2-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp2 .

2-3-Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3.

2-4-Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Nsp2- Csp3 .

2-5-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp3- Csp3 .

IV- Triade atropisomérique

V- Détermination des barrières de rotation.

V-1-Méthode cinétique classique à partir d’un mélange d’énantiomères optiquement

enrichi.

V-2-Résonance Magnétique Nucléaire Dynamique.

V-3-Enantiomérisation sur colonne chromatographique.

V-4- Enantiomérisation au cours d’un processus de séparation

VI- Influence de la phase stationnaire chirale sur la valeur de la barrière de rotation

VI-1-Enrichissement énantiomérique par CLHP.

Conclusion.

Références.

Chapitre II Synthèse des Sélecteurs Chiraux

I- Introduction.

II-1-Synthèse de la 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione

II-1-1 Identification spectroscopique

II-2. 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one

II-2-1-Identification spectroscopique

III- Isothiocyanate.

III-1-Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione

III-1-1Caractérisation par RMN

III-2- Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one

1

6

6

9

12

14

14

14

15

16

17

18

21

23

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25

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33

34

35

39

40

41

41

43

44

46

47

47

III-2-1-Caractérisation par RMN

IV- Synthèse de la thiourée de la thiazolin-2-thione

IV-1-Identification spectroscopique et mise en évidence de la chiralité atropique des

thiourées de la thiazolin-2-thiones.

IV-1-1 Spectroscopie RMN 1H

IV-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13

V- Synthèse de la 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée

V-1- Identifications spectroscopiques.

V-1-1 Spectroscopie RMN 1H

V-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13

VI- Etude de la conformation de la thiourée et l’urée

VII- Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.

VII-1 Caractérisation par RMN

VIII- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-(thi) oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide

VIII-1 Caractérisation par RMN

IX- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide

IX-1 Caractérisation par RMN

Conclusion.

Références.

Chapitre III Séparation chiral des atropisomères

I-Introduction

II- Etude bibliographique :

II-1 Phases stationnaires chirales

II-2 Les Types de phase

2-1-Les phases de type Pirkle

2-2-Les phases à base d’éther couronnes

2-3-Les phases à base de cyclodextrines

2-4-Les phases d’échange de ligands

II-3 Les PSCs supramoléculiares

II-4 Les phases à base de protéines

II-5 Les dérivés de polysaccarides

5-1 Les aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose

III- Séparations chirales

48

48

51

51

52

53

56

56

60

62

68

68

71

71

72

72

74

75

77

78

78

78

78

79

79

79

79

80

80

82

83

III-1 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione

III-2 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one

III-3 Séparation de la 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione (one)

III-4- Séparation de La thiourée de la thiazolin-2- thione

III-5 Séparation de la 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée

III-6 Séparation d’Amide

IV- Séparations chirales des amides : Screening

V- Inversion d’ordre d’élution avec l’immobilisation de sélecteur chiral

Conclusion

Références

Chapitre IV

I- Introduction

I-1 La réaction d’un amine secondaire avec le monoxide de carbone et le sulfure et

halogénure d’alkyle

I-2 La réaction d’isocyanate avec LiAlHSH et l’halogénure d’alkyl

I-3 Le couplage d’amine secondaire avec un arylthiol et le monoxyde de carbone catalysé

par un complexe de Nickel

I-4 Azathiolation de monoxyde de carbone catalysé par le palladium

I-5 La synthèse de thiocarbamates par One –pot

II- Synthèse des sels de thiazoliums

II-1 Introduction

II-2 Mode opératoire Générale

III- Identification spéctroscopique :

III-1 Analyse de diffraction de rayons X

III-2 Résonance Magnétique de proton

III-2 Résonance Magnétique de carbone 13

IV- Synthèse de thiocarbamates et thiazolobenzimidazoles :

IV-1 Synthèse de thiazolo benzimidazole

IV-2 Caractérisation spéctroscopique de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol

V- Synthèse de thiocarbamate

V-1 Mécanisme de la réaction

IV-2 Condition opératoire (effet de solvant et de base)

IV-3 Identifications spectroscopiques des thiocarbamates

83

84

86

89

91

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99

101

102

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105

106

106

107

107

109

109

109

111

111

112

113

116

116

116

118

118

122

123

VI- Synthèse de thioester

IV-1 Synthèse du sel de l’amide

Conclusion

Référence

Conclusion Générale

129

129

131

132

134

Introduction générale

Introduction générale :

Les molécules chirales sont depuis longtemps utilisées comme médicaments, depuis

qu’elles sont extraites des végétaux et ainsi disponibles sous la forme d’un seul énantiomère.

Les premiers composés chiraux préparés par synthèse, étaient prescrits sous leur forme

racémique. La mise en évidence de la stéréosélectivité de l’action des médicaments a entraîné

une nouvelle réglementation pour leur mise en marché : elle doit être précédée de tests

d’activité biologique sur chacun des énantiomères [1]. En effet, deux énantiomères peuvent

avoir des propriétés biologiques différentes : un seul des énantiomères peut avoir un effet

thérapeutique sur l’organisme, l’autre pouvant être inefficace ou toxique.

Le tableau 1 montre différentes activités recensées pour des couples d’énantiomères, si

l’un est actif, l’autre peut :

� Etre inactif, comme dans le cas du losartan.

� Avoir la même activité, comme le warfarine.

� Présenter une activité opposée, comme le picendol.

� Avoir une autre activité biologique, comme le sotatol.

� Etre toxique, comme la prilocaine, pour laquelle l’énantiomère (+) est métabolisé en

ortho-toluidine qui provoque l’oxydation de l’hémoglobine dans le sang.

Tableau 1 : Activité biologique de plusieurs couples d’énantiomères [2].

Composé Activité biologique des énantiomères

losatron L’énantiomère (R) est un anti-

hypertenseur

Pas d’activité de l’énantiomère (S)

warfarin Même activité pour les deux énantiomères : anti-coagulant

picenadol L’énantiomère (+) est un agoniste

des récepteurs opioïdes µ

L’énantiomère (-) a l’activité inverse,

c’est un antagoniste des récepteurs

opioïdes µ

sotalol L’énantiomère (-) est un

bétabloquant

L’énantiomère (+) a une autre activité,

c’est un anti-arythmique de classe III

prilocaine L’énantiomère (-) est un

anesthésique local

L’énantiomère (+) est toxique

C’est pourquoi le besoin de séparer et déterminer la concentration de chaque

énantiomère dans le composé absorbé, est devenu extrêmement important. Cependant, la

chromatographie chirale est très avantageuse, car elle est applicable tout au long du

développement et de l’étude d’un nouveau composé. La séparation de quelques milligrammes

de mélange racémique permet d’effectuer des tests préliminaires sur les deux énantiomères.

L’extrapolation sur des colonnes de plus grand diamètre conduit à des productions à l’échelle

du kilogramme. Enfin, une production au niveau industriel est possible grâce à l’utilisation de

la technique du lit mobile simulé [3].

Dans ce travail, nous allons décrire la synthèse et la caractérisation complètes de

nouveaux sélecteurs chiraux atropisomères.

Le premier chapitre sera consacré à des rappels bibliographiques, ayant trait aux

atropisomères hétérocycliques et aux séparations sur phases stationnaires chirales.

Le deuxième chapitre présente la synthèse, l’identification des thio(urée) à base de

cycle de thiazoline à partir de l’iso(thio)cyanate de la thiazoline thione, et la comparaison de

la structure entre les deux séries atropisomériques.

Dans le troisième chapitre, nous essaierons de déterminer la configuration absolue de

quelques sélecteurs chiraux synthétisés à partir de la configuration absolu de N-(o-

aminophényl)thiazoline -2-thione.

Le quatrième chapitre sera préservé à une nouvelle méthode originale de synthèse

facile et efficace de S-alkyl thiocarbamtes (qui sont des herbicides) [4] à partir des urées de la

thiazoline thione (Figure 1).

N

S

S

NH2NH

N

S

+ R3

S N

O

R2

R1N

S

S

HN N

O

R2

R1 R3X N

S

S

HN N

O

R2

R1

R3

X

Figure 1

Références.

[1] Anonyme, Chirality, 1992, 4, 338-340.

[2] J.Caldwell, Hum. Psychopharmacol. Clin, Exp., 2001, 16, S67-S71.

[3] M. Schulte, J. N. Kinkel, R. M. Nicoud, F. Charton, Chem. Ing. Tech., 1996, 68, 670-683.

[4] T. Mizuno, T. Iwai, Y. Ishino, Tetrahedron 61 (2005), 9157-9163.

Chapitre I

Rappels bibliographiques sur les

atropisomères hétérocycliques et les méthodes

de séparations

I- Introduction

Il y a un siècle et un quart, presque le 18 Novembre 1887 le pionnier de la chimie des

hétérocycles A. Hantzsch marqua l’histoire par la découverte de l’existence du thiazole et

publia avec son collaborateur J.M. Weber un article « Uber Verbindunger des thiazoles

(Pyridins der Thiophenreihe) », ouvrant l’accès à toute une voie de nouveaux produits

aromatique à cinq chaînons [1, 2].

Depuis la moitié du 20ieme siècle, la chimie des hétérocycles a connu un énorme essor

sur le plan synthétique, spectroscopique et théorique. Plusieurs équipes de chercheurs à

travers le monde, dans les pays industrialisés ou en voie de développement, se sont spécialisés

dans la chimie à intérêt pharmaceutique et industriel important [3].

L’explosion des recherches dans ce domaine à travers des années est justement marqué

par le nombre important de série de mise au point : journaux à écho international spécialisés

dans la chimie hétérocycle, citons : Hétérocycles (1973), Journal of heterocyclic chemistry

(1964).

D’autres revu scientifiques régionales ou locale des pays, et des séries de traités sur la

chimie des hétérocycles ont été publiées depuis les années cinquante :

� Heterocyclic Compounds (Eledefied 1950).

� The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Weisserbenger 1950).

� Comprensive Heterocyclic Chemistry (publié par pergamon 1984).

� Thiazole in dits derivatives (Metzger 1979).

II- Notions sur la chiralité :

Toutes les choses ont une image spéculaire, mais elles ne sont pas toutes

superposables à leur image spéculaire. Par exemple, la main droite et la main gauche sont

images spéculaires l’une de l’autre, mais elles ne coïncident pas point par point dans les trois

dimensions.

En 1894, Thomson a crée un mot pour cette propriété : il a défini « chiral » (du mot

grec « cheir », qui signifie main) un objet qui n’est pas superposable à son image spéculaire.

En transposant ce terme à la chimie, on dit que une molécule est chirale, si elle n’est

pas superposable à son image spéculaire dans les trois dimensions et on appelle les deus

formes « énantiomères » (Figure I-1).

H

ClBr

F

H

Br

F

Cl

miroir

( R)-bromochlorofluorométhane (S)-bromochlorofluorométhane

Figure I-1 : Les deux énantiomères du bromofluorométhane.

Les propriétés physiques des énantiomères d’un composé chiral, comme par exemple

la densité, le point de fusion et le point d’ébullition, sont identiques. Pourtant, les

énantiomères révèlent leur différence par les propriétés qui dépendent de l’arrangement des

atomes dans l’espace.

Par exemple, les deux énantiomères de la carvone (figure I-2) possèdent deux odeurs

différntes : la (R)-carvone est le composant principal de l’huile de menthe de jardin, tandis

que la (S)-carvone est le composant principal de l’huile de cumin. Les différentes odeurs de la

( R ) et de la ( S ) –carvone sont dues aux comportements différents envers les récepteurs

présents dans le nez.

OO

(S)-carvone ( R)-carvone

Figure I-2 : Les deux énantiomères de la carvone.

Ceci, c’est un exemple de reconnaissance chirale. En générale, ce terme fait référence

aux processus dans lesquels des récepteurs ou des réactifs chiraux interagissent sélectivement

avec un seul énantiomère d’un composé chiral.

Dans les processus biologiques, on peut souvent trouver de hauts niveaux de

reconnaissance chirale. La (R)-nicotine, par exemple, est beaucoup plus toxique que la (S)-

nicotine et la (S)- adrénaline est un vasoconstructeur plus actif que la (R) –adrénaline (Figure

3). Encore, la (R)-thyroxine est un aminoacide de la glande thyroide qui accélère le

métabolisme et qui cause une nervosité et une perte de poids. Son énantiomère (S) ne montre

aucun de ces effets, mais il est parfois utilisé pour baisser le niveau du cholestérol dans le

sang des patients souffrant de maladies cardiaques (figure I-3).

N

N

CH3

NicotineOH

OH

HO

NH

CH3

Adrénaline

OHO

I

I I

I H2N

CO2H

Thyroxine

Figure I-3 : Nicotine, adrénaline et thyroxine.

En effet, les molécules chirales sont depuis longtemps utilisées comme médicaments :

cependant, si la plupart des principes actifs dérivés des substances naturelles sont

généralement obtenus comme énantiomère simple, les principes actifs obtenus par synthèse

sont préparés, vendue et administrés sous forme de mélanges racémiques (même si l’activité

thérapeutiques désirée réside dans un seul énantiomère).

Il est désormais interdit de mettre sur le marché un mélange racémique sans avoir

précédemment testé séparément les activités des deux énantiomères toxique. Il est donc

devenu très important de savoir produire des molécules énantiomériquement pures.

L’ensemble des technologies employées pour obtenir des molécules

énantiomériquement pures forme les chirotechnologies :

� A partir d’un composé du pool chiral, déjà optiquement pur, une suite de réactions non

racémisantes permet de récupérer un seul énantiomère de la molécule désirée.

� A partir d’un substrat prochiral par synthèse asymétrique, une réaction en présence

d’un catalyseur énantiosélectif peut conduire à un énantiomère pur.

� A partir d’un mélange racémique :

1. Un dédoublement peut être réalisé par l’intermédiaire de la formation de

diastérioisomères, qui sont séparés par cristallisation ou chromatographie pour ensuite

régénérer les énantiomères purs.

2. l’application de sélecteurs chiraux en chromatographie chirale ou par d’autre

techniques donne accès aux deux énantiomères purs.

3. par résolution cinétique chimique ou enzymatique.

Ces chirotechnologies ont chacune leurs avantages et inconvénients :

� A partir du pool chiral, l’avantage est économique mais ce n’est pas applicable à

toutes les molécules.

� la catalyse asymétrique nécessite une optimisation difficile du catalyseur.

� la cristallisation diastéréoselective est longue à mettre au point mais facile à réaliser,

beaucoup de composés optiquement purs sont produits par cette technique.

� la chromatographie chirale permet d’obtenir rapidement les deux énantiomères purs,

mais est souvent peu productive.

Cependant, la chromatographie chirale est très avantageuse, car elle est applicable tout

au long du développement et de l’étude d’un nouveau composé. La séparation de quelques

milligrammes de mélange racémique permet d’effectuer des tests préliminaires sur les deux

énantiomères. L’extrapolation sur des colonnes de plus grand diamètre conduit à des

productions à l’échelle du kilogramme. Enfin, une production au niveau industriel est possible

grâce à l’utilisation de la technique du lit mobile simulé [1].

Les limitations de ce procèdé en continu sont la nécessité de racémiser l’énantiomère non

désiré pour le recycler et d’être suffisamment productif. Les facteurs influençant la

productivité sont la solubilité du racémique dans la phase mobile, la sélectivité de la phase

stationnaire chirale et la capacité de chargement du racémique sur la phase stationnaire

chirale. Spécialement pour les projets à échelle industrielle, la société Chiral Technologie a

développé une librairie de phases stationnaires chirales afin de rechercher la meilleure

productivité dans une plus large gamme de phases [2].

III- Atropisomérie d’un substrat

Le premier exemple d’atropoisomérie a été décrit en 1922 par Christie et Kenner [3]

dans le cas de l’acide 6,6’-dinitro-2,2’-diphénoique, dont ils séparèrent les deux énantiomères.

Cette isomérie est due à l’absence de rotation à température ambiante autour de la liaison

Csp2-Csp2 séparant les deux cycles.

NO2

COOH

O2N

HOOC

NO2

COOH

HOOC

O2N

Figure I-4: Les 2 énantiomères de l’acide 6,6’-dinitro-2,2’-diphénoique,

Le mot « atropisomérie » a été introduit en 1933 par Kuhn [4] pour désigner une

isomérie causée par l’empêchement d’une rotation interne autour d’une simple liaison

dans une molécule. Le concept d’atropisomérie a donc été inventé pour désigner les

énantiomères des composés biphényls ortho-disubstitués, mais il s’est ensuite appliqué à

bien d’autres molécules présentant une rotation empêchée autour d’une liaison simple.

La définition officielle [5,6] qui suit les recommandations de l’IUPAC [ 7,8 ], indique

qu’un atropisomère est un conformère pouvant être isolé sous forme d’espèce chimique

distincte et résultant d’une rotation restreinte autour d’une simple liaison. Les atropisomères

sont caractérisés par leur barrière de rotation et leur temps de demi-vie à une température

donnés et dans un solvant donnée. L’ambiguïté de la définition réside dans la possibilité à

isoler les atropisomères, puisque aucune valeur de barrière de rotation, ni de la température

n’entre dans la définition. La limite entre un conformère qui doit être dénommé rotamère et

un conformère qui doit être appelé atropisomère n’est pas clairement définie : quelle est la

vitesse d’interconversion maximale pour pouvoir parler d’atropisomérie ? Peut-on encore

parler d’atropisomères lorsque des composés sont difficilement isolables et seulement

observés par spectroscopie ?

En 1983, Ōki [9] a proposé une condition arbitraire pour définir la stabilité des

atropisomères : pour être isolé, un atropisomère doit avoir un temps de demi-vie d’au moins

1000 seconde. Mais cette convention ne précise pas la température à laquelle l‘atropisomère

est isolé. Dés que deux conformères sont isolables avec un temps de demi-vie de 1000

secondes, quelle que soit la température, on peut parler d’atropisomères.

Tableau I : Valeurs des barrières de rotation pour des atropisomères ayant un temps

de demi-vie de 1000 secondes en fonction de la température.

Température (0°C) -100 -75 -50 -25 0 25 50

∆G# (kj/mol) 53,1 61,0 68,9 76,8 84,8 92,8 100,8

Le tableau ci-dessus montre qu’en abaissant suffisamment la température, des

barrières de rotation de quelques dizaines de KJ/mol conduisent à des atropisomères.

Ainsi, Pirkle et coll. [10] décrivent des atropisomères de barrière de rotation égale à 75,0

KJ/mol, qui sont isolés par CLHP chirale à -42°C. Tandis que Gasparrini et coll. [11 ]

nomment rotamères des conformères pour lesquels une rotation autour d’une liaison

phosphore-naphtyl est restreinte et dont la barrière de rotation est de 62,5 KJ/mol, mais

qui sont séparable à -83°C par CLHP chirale. Il semble donc qu’à l’heure actuelle, la

limite entre rotamère et atropisomère se situe pour une barrière de rotation d’environ 70

KJ/mol.

Pour une configuration (R) sur l’atome de phosphore :

P P

OO H H

tButBu

+sc -ac

Figure I-5 : Exemple de rotamères décrit par Gasparrini et coll.

La chiralité est une conséquence de l’atropisomérie, mais la liaison autour de laquelle

la rotation est restreinte n’est pas toujours un axe de chiralité pour la molécule : il y a des

atropisomères achiraux. Il est donc faux de définir l’atropisomèrie comme un phénomène de

chiralité, comme le fait Clayden [12] dans la préface d’un numéro spécial de tétrahédron

consacré à l’atropisomérie.

III-1 Nomenclature des atropisomères :

Pour distinguer et nommer des atropisomères, il faux décrire les différentes formes

atropisomériques en appliquant les règles de nomenclature de l’IUPAC existant pour les

conformères [13]. De plus, si les atropisomères sont chiraux, il faut préciser le sens de la

chiralité, c'est-à-dire la configuration absolue.

Les conformères sont caractérisés par l’angle de torsion de la liaison autour de laquelle

la rotation est empêchée. Si on considère les deux atomes A1 et A2 formant cette liaison, il

faut choisir une référence (référence1 et référence2) parmi les substituants sur chacun des

atomes en suivant les règles suivantes :

• La référence est le substituant qui est prioritaire selon la règle séquentielle de

Cahn, Ingold, Prelog.

• Si l’atome porte deux substituents identiques, la référence est le troisième

substituant, sans tenir compte des règles séquentielles.

La nomenclature dépend de l’angle, compris entre 0 et 180°, formé par les liaisons A1-

référence1 et A2-référence2 ; l’angle θ est positif si on tourne dans le sens des aiguilles d’une

montre :

• θ est égal 0°± 30°, la conformation est sp (synpériplanaire)

• θ est égal 60°± 30°, la conformation est +sc (synclinale)

• θ est égal 120°± 30°, la conformation est +ac (anticlinale)

• θ est égal 180°± 30°, la conformation est ap (antipériplanaire)

• θ est égal -60°± 30°, la conformation est -sc (synclinale)

• θ est égal -120°± 30°, la conformation est -ac (anticlinale)

0

+

1 180

180

Pour déterminer la configuration absolue, si la liaison autour de laquelle la rotation est

restreinte est un axe de chiralité pour la molécule, il suffit de connaitre le sens de rotation

pour passer de la référence1 à la référence 2 en projection de Newman : s’il correspond au

sens des aiguilles d’une montre, la configuration est (aS) ou (P), dans le cas contraire, c’est

(aR) ou (M). La lettre « a » devant le descripteur permet de spécifier qu’il s’agit d’une

chiralité axiale, M est pour minus et P pour plus. Les deux nomenclatures sont équivalents

[13].

Oki et Toyota ont récemment proposé d’introduire la notion « conformation absolue »

pour les paires d’énantiomères dont la chiralité résulte d’une rotation restreinte interne, c’est-

à-dire pour les atropisomères [14]. Il est donc possible de trouver le terme « conformation

absolue » pour décrire la chiralité des atropisomères dans la littérature [15]. Cependant, nous

n’utiliserons que le terme « configuration absolue »qui est applicable à toute espèce chimique

chirale, quelle soit isolable ou non, comme le laisse supposer la définition officielle [5].

III-2 Exemples d’atropisomérie :

La notion d’atropisomérie s’étend à toutes les rotations restreintes autour de simples

liaisons, nous allons donner quelques exemples s’écartant des composés bi-aryls classiques,

afin d’illustrer le fait que les atropisomères ne se résument pas seulement à des molécules

dont la rotation autour d’une liaison Csp2- Csp2 entre deux cycles est empêchée.

2-1 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2.

De nombreux hétérocycles azotés forment des atropisomères quand ils sont liés à un

cycle aromatique par l’azote. C’est le cas de l’acide 5,5- diméthyl-1-(o-tolyl) barbiturique

[16] et des N-aryl- thiazolin-2-thiones [17]. Dans ces deux exemples, la liaison C-N est un axe

de chiralité pour la molécule, conduisant à l’existence de deux énantiomères.

N

N

O

O

H

O

acide 5,5-diméthyl-1-(o.tolyl) barbiturique

N

SH

S

Cl

N-(m-chloro)-4-tbutyl-thiazoline-2-thione

FigureI-6: Atropisomères résultant d’une rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2

2-2 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp2 .

Dans le cas de la N,N-diméthyl-2-méthyl-1-naphtylène carboxamide, la rotation autour

de la liaison Caryl-Ccarbonyl est empêchée par le substituant méthyl du naphtyle, de sorte que la

molécule adopte une confirmation dans laquelle le plan du système carboxamide est

perpendiculaire au plan de l’aromatique [18].

O

N

O

N

(aS) ou (P)(aR) ou (M)

Figure I-7: Les deux formes atropisomériques, énantiomères de la N,N-diméthyl-2-méthyl-1-

naphtylène carboxamide

.

2-3 Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3 .

Un empêchement à la rotation est possible pour les 1-naphtyl-sulfones [19] portant un

groupement méthyl en position 2. La liaison soufre-alkyl se place dans un plan

perpendiculaire au naphtyle : il ya alors deux énantiomères possibles.

Dans le cas des dérivés 1-naphtyl, l’atropisomère peut provenir d’une rotation

restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp3. Nous pouvons prendre l’exemple des 1-

naphtylcarbinoles rapportés par Wolf et coll [20] : le 1-(1-naphtyl)-2,2-diméthyl-propan-1-ol

présente un carbone asymétrique et également un axe de chiralité, car le substituant tert-butyl

se place perpendiculairement au plan du naphtyle.

Si le Csp3 porte deux substituants tert-butyl, la fonction alcool se trouve dans le plan du

naphtyle pour minimiser les interactions stériques entre les groupes tert-butyl et le cycle

aromatique comme le décrivent Cazarini et coll [21]. Alors, l’axe de la liaison Csp2- Csp3 n’est

pas un axe de chilarité et les deux atropisomères de ce composé ne sont pas énantiomères

entre eux. A une température de -133°C, la composition à l’équilibre donne un rapport 92/8

en faveur de l’atropisomère sp.

S

OO

tBu

S

O O

tBu

S

tBu

OO

CH3

(aS)ou (P)

1-naphtyl-sulfone

S CH3

O O

tBu(aR) ou (M)

Pour une configuration ® sur le Csp3 :

OHH

tBu

H OH

tBu

(R, aR) (R, aS)

tBuHO

tBu

HO tBu

tBu

sp ap

1-naphtylcarbinole décrit par Wolf. 1-naphtylcarbinole décrit par Cazarini

Figure I-8.

2-4 Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Nsp2- Csp3 .

Pour le cycle thiazoline thione, si l’azote porte un groupe isopropyl, comme dans le

cas de la 3-isoproyl-4-méthyl-3H-thiazole-2-thione, Roussel et coll. [22] ont observé en 1972

deux forme atropisomériques achirales, pour lesquelles la liaisons Csp3-H est dans le plan du

cycle thiazoline.

S

N

S

H

CH3

H3C

S

N

S

H

CH3

H3C

ap sp

3-isoproyl-4-méthyl-3H-thiazole-2-thione décrite par Roussel.

Figure I-9: Exemples d’atropisomères résultant d’une rotation restreinte autour d’une

liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3 .

2-5 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp3- Csp3 .

C’est un cas qui peut être rencontré dans certains composés polycycliques, comme

ceux décrit par Yamamoto et coll [23,24], pour lesquels les ponts entre deux cycles

benzéniques engendrent suffisamment d’encombrement stérique pour empêcher une rotation

entre deux Csp3. Dans l’exemple présenté ci-dessous, le composé a été isolé sous trois formes

atropisomériques dont deux sont énantiomères.

H3COOC

H3COOC

H3C

H3C

Ph

H3COOC

H3COOC

CH3H3C

H3COOC

H3COOC

CH3

H3C

ap

Ph

+sc (aS) ou (P)

Ph

-sc (aR) ou (M)

Figure I-10 : Exemple d’atropisomérie provoquée par une rotation restreinte autour d’une

liaison Csp3-Csp3.

IV- Triade atropisomérique :

Lorsqu’un cycle aromatique A présente deux rotations restreintes par rapport à deux

substituants B, on parle de triade atropisomérique. Ces composés peuvent se présenter sous

forme syn ou anti et peuvent être soit chiraux, soit méso.

B

B

B

B

B

B

B

B

N

HN

N

NH

B

B

Figure I-11 : Divers exemples de triades moléculaires.

Ces triades moléculaires ont été développées depuis quelques années et ont montré un

intérêt comme ligands dans des complexes organométalliques, dans l’élaboration de

récepteurs de petites molécules et en chimie supramoléculaires pour des structures sandwichs

[25].

Les triades moléculaires atopisomériques ont été largement présentées dans une revue

en 2002 [26].

Les N-aryl-thiazolines ont fait l’objet d’étude dans le but d’obtenir de tels composés

avec deux axes de chiralité, cela a conduit aux composés bis-(thiazoline-(thi)one) aromatique,

développés par Hirtopeanu [27 ] (Figure I-12)

NH2

NH2

+ CS2 +DMSO

NN

S

S

SR1

R4

R5R3

R1

R2

S

+

NNS S

R1

R4

R5R3

S

R2

S

R1

Forme antiparllèle

Forme parallèleMéso

H2C

Cl

C

O

Figure I-12 : Triades atropisomériques synthétisées par Hirtopeanu.

Ils ont été utilisés pour étudier les mécanismes de reconnaissance chirale sur la Whelk-

O1 [28], en permettant de mettre en défaut le mécanisme de reconnaissance proposé par

Pirkle, dans le cas d’une double chiralité.

N

N

S

S

O

O

N

N

S

S

S

S

(aR,aR) bis-thiazolinone, premier énantiomère élué surla Whelk-O1 (S,S) dans hexane/isopropanol (80/20).

(aS,aS) bis-thiazolinone, premier énantiomère élué surla Whelk-O1 (S,S) dans hexane/isopropanol (80/20).

Figure I-13 : Représentation de bis-thiazoline-thione et bis-thiazolinone aromatique [27].

Roussel et coll. [29] ont réalisé la synthèse d’une nouvelle triade, c’est l’ortho-bis-

thiazolinone à partir de la thiazoline-thione (figure I-14)

N

S

NH2

S+ CS2 +

Cl

N

S

S

N

S

S

C

O

Figure I-14 : Triade moléculaire basée sur le cycle thiazoline.

D’autres triades avec deux axes chiraux, contenant aussi bien des groupements aryles

que deux hétérocycles différents, le thiazole et le thiohydantoines (figure I-15) [30] sont

développés pour des étudies dans la reconnaissance chromatographique.

N

NH

S

O

N

S

S

Figure I-15 : la thiohydantoine.

V- Détermination des barrières de rotation.

Dans le cas d’atropisomères présentant un seul axe de chiralité, le passage d’un

énantiomère A+ à l’autre A- se fait par rotation autour de l’axe. Pour ces deux énantiomères,

on peut écrire l’équilibre :

A+krot

krot

A-énantiomèrisation:

Les deux formes énantiomériques ont la même énergie et à l’équilibre

thermodynamique, la composition est 50/50. La barrière de rotation ∆G≠ rot est reliée à la

constante cinétique de rotation krot par l’équation d’eyring : krot = kB .T/h e-∆G≠rot/RT.

Figure I-16 : Profil énergétique d’une énantiomérisation.

N.B [31] : Il faut distinguer :

1. L’énantiomérisation, réaction réversible du premier ordre et à laquelle est associée la

constante cinétique de rotation krot et la barrière de rotation ∆G≠ rot. La réaction étant

du premier ordre, la loi cinétique est indépendante de la concentration.

A+ A-Krot

Krot

2. la racémisation, réaction d’un des énantiomères, qui peut également décrire

l’interconversion entre deux énantiomères mais la constante cinétique associée à la

réaction krac vaut 2 krot.

A+ A+/-Krac

La valeur des barrières dépend du solvant, de sa polarité en particulier et de la

température à laquelle la mesure est effectuée. Même si les barrières de rotation dans les

composés biphényliques sont peu influencées par les effets de solvant, ces effets peuvent être

importants suivant la structure de l’atropisomère étudié. Pour la 3-m.tolyl,4-tert-butyl-

thiazoline-2-thione, la vitesse d’interconversion est cinq fois plus grande dans l’isooctane que

dans l’éthanol : dans les solvants protiques, la vitesse est diminuée par la solvatation

spécifique du groupe thione [32]. La stabilisation de l’état de transition ou de l’état initial par

la solvatation peut donc influencer sur la vitesse d’interconversion. Il est intéressant de noter

qu’une vitesse d’énantiomérisation multipliée par 10 à 25 °C correspond à une diminution de

la barrière de rotation de 5,7 KJ/mol.

Les différentes méthodes utilisées pour mesurer les barrières de rotation ont des

caractéristiques propres, les choix entre ces méthodes se fait en fonction de :

� La stabilité des atropisomères, c’est-à-dire de la valeur de leur barrière de

rotation.

� La quantité de composé disponible pour effectuer la mesure.

� La possibilité de séparer les énantiomères.

Nous allons aborder chacune des méthodes existantes en définissant leur champ d’application,

leurs avantages et leurs limitations.

Remarque : les mêmes méthodes peuvent être utilisées plus généralement pour

mesurer des barrières d’énantiomérisation de composés non atropisomériques, si

l’interconversion provient de l’inversion de la configuration d’un atome d’azote ou de soufre

[33].

V-1 Méthode cinétique classique à partir d’un mélange d’énantiomères optiquement

enrichi.

Dans cette méthode, l’interconversion d’un énantiomère est suivie en plaçant un

mélange énantiomériquement enrichi dans un solvant donné à une certaine température et en

mesurant l’évolution de l’excès énantiomérique au cours de temps. La constante de rotation

krot est déduite de la pente de la droite cinétique. Cette méthode permet de changer le solvant

dans lequel la barrière est mesurée et d’étudier la variation de la valeur de la barrière en

fonction de la température pour remonter à l’enthalpie et à l’entropie de l’énantiomérisation.

Pour appliquer cette méthode, les atropisomères doivent être isolables à température

ambiante afin de pouvoir les manipuler sans qu’ils racémisent quasi- instantanément. Il faut

que la barrière de rotation soit supérieure à 100 kJ/mol à 25°C et que le temps de demi-vie

d’un énantiomère soit ainsi de 5 heures pour pouvoir réaliser une cinétique. Cependant, elle

nécessite l’enrichissement chiral d’un mélange d’énantiomères et une technique de

détermination d’excès énantiomérique. La quantité de mélange enrichi nécessaire dépend de

la technique de détermination utilisée. Toutes les techniques existantes sont applicables à

priori, mais la polarimétrie requiert des milligrammes de mélange enrichi par exemple, tandis

que les méthodes chromatographiques n’ont besoin que de dixièmes de milligrammes pour

être utilisables. Pour les très faibles quantités, une mesure par dichroïsme circulaire est

possible, parce que cette technique est très sensible.

L’utilisation de la polarimétrie nécessite des composés dont le pouvoir rotatoire est

suffisamment grand pour que la mesure soit précise, et des milligrammes voire des dizaines

de milligrammes d’énantiomère pur ou de mélange enrichi. La solution contenant le mélange

enrichi est placée dans une cellule à double enveloppe permettant de varier la température.

Une fois la température choisie atteinte, il suffit de noter la décroissance du pouvoir rotatoire

pour suivre la réaction de racémisation. La méthode trouve tout son intérêt lorsqu’elle est

couplée à la chromatographique liquide chirale : même si la séparation des énantiomères est

incomplète, il est possible de remplir la cuve avec un mélange enrichi dont le pouvoir

rotatoire est suffisamment élevé pour réaliser la cinétique [17].

Les méthodes chromatographiques ont l’avantage de ne nécessiter qu’une très faible

quantité de composé énantiomériquement pur. De plus, la chromatographie liquide chirale a la

particularité d’être utilisable à la fois comme méthode préparative pour isoler un énantiomère

pur et comme méthode analytique pour suivre l’excès énantimérique durant la cinétique.

V-2 Résonance Magnétique Nucléaire Dynamique.

La RMN dynamique [34] étudie les effets des processus d’échange sur les signaux

obtenus : différence de déplacements chimiques, de constante de couplage et de forme de

pics. L’information la plus importante tirée d’une étude par RMN dynamique et la constante

de vitesse du processus d’échange. Lorsque l’échange entre deux formes est lent, des signaux

plus ou moins élargis suivant la température, sont observables pour chacune des formes, et

l’augmentation de la vitesse de l’échange entraîne un élargissement de ces pics. La hausse de

la température permet d’accélérer l’échange et d’atteindre la coalescence. A une certaine

température, les deux signaux se confondent : la coalescence est atteinte.

Les spectres RMN dynamique peuvent être simulés en variant la vitesse d’échange par

des programmes de calculs [35,36] et être comparés aux spectres expérimentaux afin de

déterminer la constante cinétique à différentes températures. Cependant, il est possible

d’évaluer directement et avec une bonne précision la constante cinétique à la température de

coalescence. A cette température, la constante cinétique est estimée par une équation

approchée, valable dans le cas particulier ou les deux signaux différents sont des singulets et

la populations des deux formes égales : k = л .W/√2 ou W est la largeur en hertz du signal qui

coalesce. Cette méthode est encore utilisée car elle est suffisamment précise pour calculer les

énergie libres d’activation : une erreur de 2°C sur la température de coalescence entraîne une

erreur de 0,5 kJ/mol sur la barrière d’activation ∆G≠.

Dans le cas des barrières de rotation des atropisomères, le préalable est de différencier

les deux formes énantiomériques : il faut se placer à température suffisamment basse pour que

la rotation soit lente. Mais comme deux énantiomères ont le même spectre dans un solvant

achiral, il est nécessaire de réaliser le spectre dans un environnement chiral et donc ajouter un

solvant de solvatation chiral. L’addition d’un agent chiral pur à la solution permet de produire

des interactions diastéréoisomériques se traduisant par des déplacements chimiques différents

pour certains signaux dans deux énantiomères. Les agents chiraux utilisés sont l’alcool de

pirkle [37] : (S)-9-anthryl-2,2,2-trifluoro-éthanol ou des dérivés de lanthanides comme

Eu(hfc)3, (+)-tris[3-[(heptafluoro-propyl)hydroxymethylene]-d-campharato]europium III [38].

Une des difficultés est de trouver l’agent qui permet la distinction des deux formes et

une visualisation claire sur le spectre.

L’agent de solvatation chiral n’est pas indispensable si le composé étudié présente des

atomes diastéréotopiques. Dans l’exemple de l’oxazolidenedione décrite par Doğan [15 ], les

deux groupes méthyles ne sont pas équivalents quand la rotation autour de la liaison C-N est

empêchée à basse température. Cela se traduit par des déplacements chimiques différents pour

ces deux groupes si le solvant est bien choisi. Il suffit ensuite de chauffer jusqu’à la

coalescence des deux pics pour en déduire la valeur de la barrière de rotation.

N

O

O

O

CH3

CH3Différence de 0,2 ppm entre les deux singuletssur le spectre RMN 1H dans C6D6

Figure I-17 : Exemple de groupes méthyles diastéréotopiques.

La RMN dynamique présente l’avantage d’être utilisable à partir de quelques

milligrammes du mélange racémique, mais nécessite de pouvoir différencier les deux

énantiomères sur le spectre par ajout d’un agent chiral et par une baisse de température. La

principale limitation concerne la valeur maximale des barrières de rotation mesurable. En

effet, les barrières supérieures à 80 kJ/mol sont difficilement atteintes, puisqu’il faut alors

chauffer à plus de 80°C lors de l’acquisition du spectre, dans un solvant qui a un point

d’ébullition élevé, tout en vérifiant que le composé ne se dégrade pas à ces températures.

V-3 Enantiomérisation sur colonne chromatographique.

Des méthodes dites « stop-flox » ont été également un peu utilisées, d’abord

développées par Konig et coll [39] en électrophorèse capillaire, puis essentiellement par Reich

et coll. [40, 41,42] en chromatographie gazeuse. Il s’agit d’injecter un mélange racémique sur

une colonne chromatographique chirale, de pouvoir séparer les énantiomères avec une très

bonne résolution sur la première colonne, d’arrêter le débit de la colonne, d’augmenter la

température de la colonne grâce a une double enveloppe pendant un temps donné, de revenir à

la température initiale, puis de reprendre l’élution. Quatre pics sont alors élués les pics des

deux énantiomères « originaux » et deux autres provenant de l’interconversion opérée à plus

haute température. La barrière de rotation peut alors être calculée à partir de l’air de pics, du

temps d’énantiomérisation et de la température. Cependant, la présence de la phase

stationnaire chirale lors de l’énantiomérisation à une influence non négligeable sur la valeur

des barrières de rotation, puisque les deux énantiomères dans un environnement chiral

peuvent avoir des comportements et des vitesses d’énantiomérisation différents.

Cette méthode est décrite [43] pour la détermination des barrières de rotation comprise

entre 70et 200 kJ/mol en phase gazeuse, elle ne nécessite pas de séparation préparative des

énantiomères, ne consomme que des nanogrammes de racémique et permet de varié

facilement la température. Cependant, il faut que les énantiomères soient parfaitement séparés

sur colonne chirale et pour les valeurs de barrières les plus basses, il faut vérifier qu’il n’ y ait

pas de racémisation lors des séparations chirales en ce plaçant à suffisamment basse

température.

V-4 Enantiomérisation au cours d’un processus de séparation

Lors d’une séparation chromatographique, si la constante cinétique de rotation est

suffisamment grande à la température considérée, l’énantiomérisation et la séparation peuvent

avoir lieu simultanément. Une partie de chacun des énantiomères subit l’interconversion dans

la colonne. Chaque énantiomère apparaît donc sur le chromatogramme sous la forme d’un pic

classique pour la quantité qui n’a pas racémisé et une bosse correspondant à la quantité ayant

subi une ou plusieurs rotations. Si les deux énantiomères sont séparés, cela se traduit par la

formation d’un plateau entre les deux pics. Si l’interconversion est très rapide par rapport au

processus de séparation, les deux énantiomères se présentent sous forme d’un unique pic

large : c’est le phénomène de coalescence.

Dans ces systèmes dynamiques, les interactions avec la phase stationnaire chirale

interviennent dans le processus d’énantioméraisation. Expérimentalement, nous avons accès à

des constantes cinétiques apparentes qui résultent de l’équilibre entre les énantiomères

présents dans la phase mobile et phase stationnaire.

Am(+)kmob

k-mob

Am(-)

As(+) As(-)kstat

k-stat

K+ K-Phase mobile

Phase stationnairechirale (PSC)

A(+) A(-)krot app

k-rot app

Equilibre apparentEquilibres réels

kmob : constante cinétique de rotation dans la phase mobile.

kstat : constante cinétique de rotation pour les énantiomères en interaction avec la PSC.

K+ : constante d’équilibre de l’énantiomère (+) entre la phase mobile et la PSC.

Krot app : constante cinétique de rotation apparente, observable expérimentalement,

associée à l’énantiomérisation du premier élué.

Figure I-18 : Equilibre d’interconversion des énantiomères dans un système

dynamique en présence d’une phase stationnaire chirale.

Si la phase mobile est achirale, k1mob = k-1mob, mais à cause des complexes

diastéréoisomériques formés entre chaque énantiomère et le sélecteur chiral, k1stat ≠ k-1stat. En

conséquence krot app ≠ k-1rot app, la valeur de la barrière de rotation déduite de krot app à partir de

l’équation d’Eyring n’est qu’une estimation de la barrière de rotation. Mais c’est en général

une estimation satisfaisante comme le montrent les études ayant comparées des valeurs

obtenues en systèmes dynamique avec celles mesurées en absence de sélecteurs chiraux.

Deux modèles principaux ont été développés pour décrire ce phénomène et simuler le

profil d’élution :

Un modèle à partir des plateaux théoriques considère la séparation chromatographique

comme un procédé discontinu s’effectuant sur un certain nombre de plateaux. Sur chaque

plateau, le processus se décompose en trois étapes :

1) la séparation des deux énantiomères A (+) et A (-) entre les deux phases.

2) L’énantiomérisation qui a lieu à la fois dans la phase mobile et dans la phase

stationnaire.

3) Le passage de la phase mobile au plateau suivant.

Le deuxième modèle, stochastique, développé par Keller et Giddings [44], décrit la

séparation chromatographique grâce à des fonctions de distribution. Le profil de l’élution en

fonction du temps P(t) est la somme des fonctions de distribution φ+(t) et φ-(t) des

énantiomères A(+) et A(-) n’ayant pas subit l’interconversion et des fonctions φ+(t,t’) et φ-

(t,t’) des énantiomères A’(+) et A’(-) ayant subit au moins une interconversion : P(t)= φ+(t) +

φ-(t) + φ+(t,t’) +φ-(t,t’).

A partir de ces modèles, des programmes de simulation peuvent prédire le profil

d’élution en fonction des paramètres cinétiques. La comparaison des chromatogrammes

simulés par ordinateur et de chromatogramme expérimental permet d’estimer la valeur de la

barrière de rotation. De nombreux programmes de simulation ont été décrits, le premier par

Bürkle et coll. [45], en 1984, basé sur le modèle des plateaux théoriques jusqu’à Chromwin

[46] et celui de Trappe et Schuring qui permet la simulation avec les deux principaux modèles

et d’autres plus complexes encore.

Des méthodes de déconvolution ont été également testées par Krupcik et coll. [47,48],

en considérant que la chromatographie expérimentale présentant un plateau entre les deux

pics et la superposition d’un chromatogramme classique vers les deux énantiomères séparés

n’ayant pas subit d’interconversion et de bosses résultant des énantiomères ayant subit au

moins une interconversion. Cette déconvolution permet d’obtenir les temps de rétentions et

l’aire des différents pics et de remonter ainsi aux paramètres cinétiques et à la valeur de la

barrière de rotation.

Toutefois, ces méthodes de simulation et de déconvolution requièrent de nombreux

calculs sur l’ordinateur à comparer aux chromatogrammes expérimentaux. Récemment, Trapp

et Schuring ont proposé une équation permettant de calculer directement une constante

cinétique d’énantiomérisation approchée et donc la barrière de rotation, à partir des

paramètres chromatographiques : temps de rétention des énantiomères tAR et tBR, la largeur

des pics à mi-hauteur ωAh et ωB

h, le nombre de plateaux théorique N et la hauteur du plateaux

hplateaux [49].

Figure I-19 : Equation donnant une valeur approchée de la constante cinétique

d’énantiomérisation à partir des paramètres chromatographiques.

Les auteurs ont comparé les résultats donnés par cette équation avec ceux donnés par

des sémulations pour 15625 chromatogrammes et ont ainsi estimé l’erreur sur la valeur des

barrières de rotation à ± 0,11 RT, c’est-à-dire 0,27 kJ/mol à 25°C. Ils ont pu l’appliquer avec

succès en chromatographie gazeuse pour déterminer les barrières de rotation de dialkyl-1,3-

allènedicarboxylates [50].

Figure I-20 : Phénomènes de plateau et de coalescence en CLHP chirale dynamique [51].

VI- Influence de la phase stationnaire chirale sur la valeur de la barrière de rotation.

La présence de sélecteur chiral lors de l’énantiomérisation peut modifier la vitesse

d’interconversion. En effet, si on considère que la complexation avec le sélecteur chiral

correspond à une stabilisation de l’état initial, il est aussi nécessaire d’apporter plus d’énergie

pour atteindre l’état de transition et la barrière de rotation est ainsi augmentée.

Il y a dans la littérature quelques exemples permettant d’évaluer l’influence de la

phase stationnaire lors de telles énantiomérisation : ces études ne ce limitent pas aux

atropisomères, mais concernent également les barrières d’énantiomérisation en général.

Gasparrini et coll [52] ont mesuré les barrières de rotation d’atropisomères par cinétique

classique après l’obtention d’un échantillon enrichi et par CLHP dynamique sur la Whelk-

O1. En réalisant la cinétique dans la phase mobile utilisée lors de l’analyse CLHP à la même

température, les résultats peuvent être comparés : il s’avère que certaines barrières de rotation

sont surestimées de 5 kJ/mol en employant la CLHP dynamique. Les simulations réalisés à

partir des chromatogrammes donnent deux valeurs de barrières, une pour chaque sens de

l’énantiomérisation puisque krot app ≠ k-rot app. Dans ce cas, la différence entre les valeurs des

barrières est plus faible en prenant que la barrière calculée, l’énantiomère le premier élué (∆G ≠rot est déduit de krot app et ∆G ≠

-rot de k-rot app). L’influence du sélecteur est mis en évidence,

comme le montre le tableau I, mais elle reste relativement faible.

Tableau II : Valeurs des barrières de rotation obtenues par Gasparrini et coll. Par

simulation de chromatogrammes CLHP et par cinétique dans Hexane/ Isopropanol (80/20).

Les composés Température

(°C)

∆G ≠rot cinétique

(kJ/mol)

∆G ≠rot CLHPD

(kJ/mol)

∆G ≠-rot CLHPD

(kJ/mol)

O N

Et

Et

75 24,80 25,12 25,44

O

O N

Et

Et

Et

65 23,79 23,96 24,46

O

O N

Et

45 22,34 22,91 23,52

O

O N

Et

45 21,91 22,17 22,85

Les études qui n’ont pas été réalisées sur des atropisomères, montrent également que

la présence du sélecteur chiral modifie peu la valeur des barrières d’énantiomérisation

estimées. C’est le cas dans les études d’Allenmark [33] et de Yung [53]. Allenmark compare

des barrières expérimentales et simulées pour l’oxyde de N-benzyl-1, 3,2-benzodithiazole

dans des conditions de température et d solvant identiques et la différence dépasse à peine

1kJ/mol.

Yung rapporte une différence de 3kJ/mol, mais les conditions ne sont pas équivalentes

puisque la cinétique se fait en solution et la simulation à partir de chromatogrammes obtenus

en phase gazeuse.

Tableau III : Comparaison de barrières d’énantiomérisation simulées et expérimentales :

Composés ∆G ≠ cinétique

∆G ≠ simulé, en présence de

sélecteur chiral.

N NH

à 75°C

111,0 kJ/mol en soluion 108,2 kJ/mol en phase gazeuse

S

S Ph

O

à 47,6°C

94,39 kJ/mol en solution dans

Hexane/Méthanol/CH2Cl2

(45/1/54).

94,39 kJ/mol par CLHPD dans

Hexane/Méthanol/CH2Cl2

(45/1/54).

L’intérêt de cette méthode d’énantiomérisation au cours d’une séparation

chromatographique est qu’elle ne nécessite qu’une très faible quantité de racémique pour

pouvoir être appliquée. Cependant, la séparation chromatographique doit être excellente et les

valeurs obtenues ne sont que de bonnes estimations des valeurs des barrières de rotation.

VI-1 Enrichissement énantiomérique par CLHP.

La CLHP dynamique permet de combiner la séparation des énantiomères et leurs

racémisations, elle peut alors être utilisée pour réaliser des enrichissements énantiomériques

Si le facteur d’énantioséléctivité est suffisamment grand, il est possible par une

succession de cycle élution/racémisation d’obtenir un mélange d’énantiomères optiquement

enrichi en injectant un racémique. C’est le cas décrit par Wolf et Roussel [54] pour

l’enrichissement du 2,2’-diiodibiphényl, dont la barrière de rotation est de 96,6 kJ/mol dans

l’éthanol 96% à 36 °C : après l’élution de l’énantiomère (-) à 8 °C, le débit est stoppé et

l’énantiomère encore présent dans la colonne est racémisé en portant la colonne à 50°C. Puis,

l’énantiomère (-) formé est à nouveau élué et un nouveau cycle d’élution est réalisé. Dans cet

exemple, 17,9 mg d’énantiomère (-) pur sont obtenus à partir de 20 mg de racémique.

Le même principe a été appliqué par Okamoto et coll. [55], mais de façon moins

astucieuse en racémisant l’énantiomère le plus rapidement élué dans un seconde colonne

chauffée, puis l’ensemble est élué. Il n’y a alors qu’un seul cycle possible : pour augmenter le

nombre de cycles, il faut ajouter des colonnes chirales.

Conclusion :

Dans ce chapitre, les diverses méthodes décrites pour déterminer ou estimer la valeur

des barrières de rotation sont complémentaires. La détermination exacte de cette valeur ne

peut se faire que par une étude cinétique à partir d’un échantillon énantiomériquent enrichi.

Les autres méthodes fournissent de très bonnes estimation, suffisantes pour connaître la

stabilité optique d’un atropisomère. Une détermination précise est utile si l’objectif est de

comparer entre elles des barrières de rotation pour différents composés et d’étudier les

facteurs les influençant : il faut alors se placer dans des conditions expérimentales identiques

et tenir compte de la précision de la méthode utilisée.

Références :

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Chapitre II

Synthèse et caractérisation

des sélecteurs chiraux

I- Introduction

Les atropisomères dérivés du cycle thiazoline se sont révèlés être une base intéressante

pour différentes études et en particulier pour l’étude des barrières de rotation autour de la

liaison C-N [1,2]. Certains composés présentent des activités intéressantes dans l’agriculture

en tant que fongicides, pesticides [3] ou trouvent une application dans le domaine

pharmaceutique en tant qu’antiviraux, bactéricides ou antimicrobiens [4].

N

S

X

R

X=O,S

Figure II-1 : Structure des atropisomères dérivés du cycle thiazoline

Cette famille fait depuis longtemps l’objet d’étude dans notre laboratoire. De

nombreux composés portant différents substituants sur l’aromatique et sur l’hétérocycle ont

été préparés afin d’évaluer l’influence de ces substituants sur la séparation chirale.

La différence de polarité entre les deux cycles de cette famille de molécules, fait de

ces composés de bons modèles pour l’étude des interactions qui sont à l’origine de la

discrimination chirale.

II-1 Synthèse de la 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione

La méthode adoptée pour la synthèse de ce composé prévoit la condensation d’un sel

de dithiocarbamate et d’une α-halocétone [5]. Dans notre cas nous avons premièrement

préparé le dithiocarbamate de triéthylammonium à partir de la phénylène-diamine, du

disulfure de carbone et de la triéthylamine. La cyclisation de ce sel avec la chloroacétone est

suivie d’une déshydratation et le produit final est obtenu par recristallisation dans l’éthanol.

NH2

NH2

+ CS2

NEt3NH2

HN S

S-

HNEt3+

98%

NH2

HN S

S-

HNEt3+

Cl

O

-HNEt3ClHN

NH2

S

S

O

NH2

N

S

SHO

N

S

S

NH2

HCl

42%

Schéma II-1 : Synthèse de 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione.

Le rendement de la réaction qui est de 74, % dépend essentiellement de la pureté de la

phénylène-diamine d’une part et d’autre part il faut que le CS2 et la triéthylamine soient

anhydres.

La thiazoline-2-thione a une conformation tel que le méthyle en position 4, se trouve

dans la cone de blindage du phényle. Par conséquent l’aryle est presque perpendiculaire au

plan défini par l’hétérocycle [5].

II-1-1 Identification spectroscopique :

La 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione est identifiée par RMN :

En RMN du proton :

Le CH3 apparaît vers 1,95 ppm sous forme d’un doublet du au couplage allylique avec le

proton H5 avec une constante de couplage J= 1,2 Hz.

Une bande large vers 3,69 ppm caractérise le groupement amino NH2.

Un quadruplet vers 6,27 ppm attribué au H5, est du au couplage allylique avec le CH3 du

cycle thiazolique avec un constante de couplage J=1,2 Hz.

Un multiplet entre 6,88-7,35 ppm caractérise les protons du noyau aromatique.

En RMN du carbone 13 :

Le carbone de la fonction thionyle (C=S) absorbe dans un champs très faible ; et son signal

est observé vers 188,9 ppm.

Les déplacements chimique des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont

respectivement 106,5 ppm, 140,6 ppm et 15.6 ppm.

II-2 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one

L’o.aminophényle thiazolin-2-one est obtenue à partir de l’o.aminophényl thiazolin-2-

thione correspondante par réaction avec l’iodométhane et le méthoxyde de sodium [6,7].

L’addition de l’iodométhane dans l’acétone permet d’obtenir le sel de thiazolium qui réagit

dans une seconde étape avec le méthoxyde de sodium pour conduire à la thiazolin-2-one

suivant le mécanisme représenté sur le schéma (II-2). Le rendement global est de 84 % avec

un sous produit.

N

S

S

NH2

CH3IAcétone,t.a.

N+

S

S

NH2

I-

N+

S

S

NH2

I-N

S

NH2

I-

S

O

CH3ONa

CH3OH

N+

S

O

NH2

I--SCH3

N

S

O

NH2

Schéma II-2 : Synthèse 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one

Des études effectuées sur le passage de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione à la

thiazolin-2-one correspondante [8] ont mis en évidence la présence de sous produit (schéma

II-2) avec des rendements différents qui dépendent de la concentration de CH3ONa.

Dans le cas d’un substituant autre que l’amino en position ortho du phényle porté par

le cycle thiazolique, la réaction conduit à la thiazolin-2-one seule [9].

N+

S

S

NH2

I-N

S

NH2

S

O

CH3ONa

CH3OH

-CH3SH N

S

NH

O

N

NH

O

S

Schéma II-3 : Mécanisme d’obtention d’un sous produit de la réaction.

II-2-1 Identification spectroscopique :

La RMN est suffisante pour caractériser la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one.

En RMN du proton : La présence d’un doublet vers 1,87 ppm du CH3 en position 4 du cycle

thiazolique est due au couplage allylique avec le proton H5, une bande large à 3,71 ppm est

attribué au groupement amino NH2, un quadruplet vers 5,89 ppm caractérise le H5 de cycle

thiazolique.

Les protons de noyau aromatique apparaissent sous forme d’un multiplet entre 6,75-7,30 ppm.

En RMN (13C) : Le carbone de la fonction carbonyle (C=O) absorbe dans un champs très

faible et son signal est situé à 172,1 ppm. Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et

du méthyle en position 4 sont respectivement 96,5 ppm, 143,7 ppm et 15,2 ppm.

Tableau 1 : Les déplacements chimiques des protons thiazolin-2-thione/one :

Me en 4 (ppm) H5 (ppm) NH2 (ppm)

C=S 1,95 6,27 3,69

C=O 1,87 5,89 3,71

D’après les résultats regroupés dans le tableau (1) nous remarquons que l’introduction

d’une fonction carbonyle à la place de la thiocarbonyle conduit à des déplacements chimiques

faibles des protons du méthyle en position 4 et le H5.

III- Isothiocyanate.

La voie de synthèse traditionnelle pour l’obtention des isothiocyanates prévoit

l’utilisation de réactifs capables d’introduire le groupe thiocarbonyle, par exemple

thiophosgène [10] ou dipyridyl thiocarbonate [11]. D’autres voies utilisent des réactifs

électrophiles phosphorés comme le dibromure de triphénylphosphines [12] Pourtant les

composés cités ci-dessus, tout en possédant une réactivité très haute, souffrent d’une faible

chimioséléctivité et présentent une haute toxicité.

Une autre voie consiste à former initialement un dithiocarbamate comme

intermédiaire réactionnel. Il est obtenu à partir de l’amine correspondante par l’addition de

disulfure de carbone. Ensuite, le dithiocarbamate est traité avec des agents désoufrants pour

donner l’isothiocyanate.

Un exemple de cette méthode est donné par Johar et al. [13] qui décrivent l’obtention

d’isothiocanates en utilisant pour la première fois comme agent désoufrant, le peroxyde

d’hydrogène. Bien que le procédé soit simple, rapide (les temps de réaction sont inférieurs à

10 minutes) et économiquement avantageux, les rendements sont très bas pour ce qui

concerne les arylisothiocyanates.

Au contraire, Boas et coll. [14, 15, 16] ont utilisé, pour désoufrer le dithiocarbamate,

des réactifs classiquement employés pour le couplage de peptides (figure 2)

N N

C

N

OP+

N

NN

PF--6

BOP

N

N

N+

O-

N+N

PF-6

HBTU

N

C

N

DIC

N N

N

N

O

N+

N

PF-6

NP+

N

N

Br

PF-6 N+

F

N

PF-6

HATU

PyBrOP

TFFH

Figure II-2 : Réactifs utilisés par Boas pour la synthèse d’isocyanates.

Après avoir initialement établi que le BOP et le TFFH en présence d’une base

agissaient comme des agents désoufrants doux et chimiosélectifs envers les dithiocarbamates

en solution, ils ont appliqué la série de composés de la figure (II-3) pour réaliser la synthèse

en phase solide d’isothiocyanates dérivés d’aminoacides.

BuO

BuO NH2

NH2

1)NaOH,CS2

2)H2O2

BuO

BuO NCS

NCS t-Bu

t-Bu

NH2

t-Bu

t-Bu

NCSDCC,CS2

Figure II-3 : Exemples d’isocyanates obtenu par Tobe.

Enfin c’est avec l’utilisation d’agent de couplage de peptides (DIC et DDC) que la

synthèse d’isothiocyanate a pu être réalisée. [17].

III-1 Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione

Dans une première étape, le dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé avec le

disulfure de carbone et la triéthyle amine (rendement 92%). La désulfuration est effectuée

avec la DCC (1,05 eq). La réaction a conduit à la formation de l’isothiocyanate de la thiourée,

(schéma II-4) dérivant du réactif utilisé (dicyclohexylthiourée), ainsi qu’à des traces d’un

sous- produit.

Le rendement total, après chromatographie sur gel de silice, est de 95%.

N

S

S

NH2

+ CS2NEt3 (10 eq)

1h reflux,5h t.a N

S

S

HN S-

S

HNEt3+

92%

N

S

S

HN S-

S

HNEt3+

+ DCC (1.05eq)

CH3CN

24h,t.a.

N

S

S

HN S

S

HNN

-DCTU N

S

S

NCS

97%

Schéma II-4 : Synthèse du 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione.

III-1-1 Caractérisation par RMN :

L’identification par RMN donne :

En RMN du proton :

La présence d’un doublet vers 1,95 ppm de CH3 en position 4 du cycle thiazolique, un

quadruplet vers 6,45 ppm attribué au proton H5. Un multiplet entre 7,25-7,55 ppm caractérise

les protons de noyau aromatique.

En RMN (13C) :

Le carbone de la fonction thionyle absorbe dans un champ très faible à 190,4 ppm.

Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont

respectivement 106,9 ppm, 141,2 ppm et 15,3 ppm.

III-2 Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one

L’isothiocyanate de la thiazolin-2-one est obtenu par désulfuration du sel de

dithiocarbamate correspondant selon le même mode opératoire que celui de la synthèse de

l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione (schéma II-5), mais avec des rendements inférieurs :

79% pour la dithiocarbamate et 46% pour l’isothiocyanate après purification sur gel de silice.

Ce faible rendement s’explique par l’instabilité du dithiocarbamate.

N

S

O

NH2

CS2 NEt3 (10eq)

1h reflux, 5h t.a.

N

S

O

HN

S-

S

HNEt3+

79%

N

S

O

HN

S-

S

HNEt3+

DCC(1,05eq)

N

S

O

NCS

46%

CH3CN, 24h,t.a

-DCTU

Schéma II-5 : Synthèse du 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)- one.

III-2-1 Caractérisation par RMN

L’identification par RMN donne :

En RMN du proton : Un doublet situé à 1,87 ppm est attribué au CH3 en position 4 de cycle

thiazolique avec un J4 de 1,2 Hz.

Un quadruplet à 5,96 ppm correspond au déplacement chimique du H5 avec un J4 de 1,2 Hz et

un multiplet entre 7,25-7,55 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.

En RMN (13C) : Le carbone de la fonction carbonyle absorbe dans un champs très fort par

rapport à la thionyle, et son signal sort à 190,4 ppm.

Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont

respectivement 97,0 ppm, 140,7 ppm et 15,1 ppm.

IV- Synthèse de la thiourée de la thiazolin-2-thione :

La série de thiourées que nous allons décrire est préparée principalement à partir de

l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et de l’isothiocyanate.

Avant de décrire les différentes synthèses, il est nécessaire de souligner un point très

important au niveau opérationnel qui est le suivant : nous avons uniquement obtenus des

thiourées dissymétriques pour toutes les réactions réalisées. En effet cette méthode simple et

pratique qui consiste à mélanger l’isothiocyanate et l’amine a souvent été limitée à cause de la

formation de thiourées symétriques [18]. Ce phénomène est du à la réversibilité de la réaction

de formation de la thiourées (schéma II-6).

R1 NCS

R2 NH2

+

+H2NR1

R1

HN

HN

S

R1

R1

HN

HN

S

R2

R2

HN

HN

S

R2

+SCNR2

+SCNR1

+H2NR2

R1 NH2

NCS R2

+

(2)(1)

Schéma II-6 : Equilibres pouvant s’établir entre les différentes espèces chimiques.

La très haute sélectivité de nos réactions s’explique probablement par la présence de

l’atome de soufre de la fonction thiocarbonyle dans la structure de la thiazolin-2-thione, qui

serait capable de diriger la décomposition de la thiourée vers l’amine et l’isothiocyanate

initiaux.

Suivant la méthode précédemment décrite, nous avons réalisé les thiourées par

l’addition de différentes amines à un effet attracteurs (exception du phényl amine) sur

l’isothiocyanate dans l’acétonitrile.

Le mode opératoire général utilisé est le suivant :

Dans un ballon monocol de 10ml, 200mg d’isothiocyanate (0.72mmole) sont

solubilisés dans 5ml de l’acétonitrile. Ensuite, 1.05 eq de l’amine correspondante sont

ajoutées, le ballon est bouché avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à

température ambiante. Après 24 h le produit est obtenu par filtration sur verre fritté.

Les composés 1 et 4 sont obtenus par chromatographie sur gel de silice

(CH2Cl2/Acétate d’éthyl (9/1))

Des modifications à cette méthode ont été apportées dans le cas du composé 5 :

1.18mmoles de l’isothiocyante (312 mg) et 1.2eq (194 mg) du para amino acide benzoïque

sont solubilisés, séparément, dans l’acétonitrile (3ml) et dans une solution aqueuse saturée en

Na2CO3, respectivement. Les deux phases sont, ensuite, mélangées dans un ballon de 10ml. le

mélange est mis sous agitation à température ambiante. Après 24h de réaction, la solution est

extraite trois fois avec du dichlorométhane (3x30). Ensuite une solution de HCl 37% est

ajoutée à la solution aqueuse ; le produit est obtenu par filtration sur fritté.

Mécanisme :

N

S

S

N=C=S

NH2RCH3CN

t.a N

S

S

HN

NHR

S

Schéma II-7.

Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant :

Tableau 2 : Les caractéristiques physiques de la thiouré de la thiazolin-2- thione :

N° R Rd % Rf(CH2Cl2) Tf°C

1 3,5 –bis (trifluorométhyl)

phényl

54 0,62 163

2 3-trifluorométhyl phényl 83 052 179

3 2,4-dichloro phényl 62 0,34 180

4* 2-pyrimidine 42 0,49 242

5 4-carboxyphényl 85 0,59 146

6 phényl 89 0,62 197

*) L’éluent ; CH2Cl2/AcOEt (9 :1)

IV-1 Identification spectroscopique et mise en évidence de la chiralité atropique des

thiourées de la thiazolin-2-thiones :

L’attribution des signaux est basée sur les résultats déjà obtenus sur des modèles

similaires [1].

IV-1-1 Spectroscopie RMN 1H :

N

S

S

HN

NHR

S

H5

4

52

α β

Tableau 3: Déplacements chimiques des protons de la thiourée de la thiazolin-2-thione :

N R δ (ppm)

de H5 J4

(Hz)

δ (ppm)

de Me J4

(Hz)

δ (ppm)

de Hα

δ (ppm)

de Hβ

δ (ppm)

d’aryl

1 3,5 bis

(trifluorométhyl)

phényle

6,87 ; q

J=1,2 Hz

1,99 ; d

J=1,2 Hz

9,01 ; s 10,73 ; s 7,35-8,35

2 (3-trifluorométhyl)

phényle

6,87, q

J=1,2 Hz

2,00 ; d

J=1,2 Hz

8,76 ; s 10,51 ; s 7,35-8,15

3 2,4-dichloro

phényle

6,88; q

J=1,2 Hz

1,99 ; d

J=1,2 Hz

8,84 ; s 9,95 ; s 7,36-7,77

4 2-pyrimidine 6,78 ; q

J=1,2 Hz

1,92 ; d

J=1,2 Hz

11,26 ; s 13,03 ; s 7,20-8,61

5 p.acide benzoïque 6,87 ; q

J=1,2 Hz

2,00 ; d

J=1,2 Hz

8,79 ; s 10,57 ; s 7,36-7,90

6 phényle 6,87 ; q

J=1,2 Hz

2,00 ; d

J=1,2 Hz

8,45 ; s 10,27 ; s 7,10-7,80

1-1-a) Déplacement chimique du proton en position 5 :

Le déplacement chimique du proton H5 dans les thiourées de la thiazolinethione

reste presque inchangé et varie entre 6,87-6,88 ppm sauf dans le cas du composé 4 ou il

est égal à 6,78 ppm ; cela signifie que le proton méthinique se trouve dans le cone de

blindage du noyau aromatique, ceci peut être expliqué par l’angle dièdre formé entre

l’hétérocycle et le noyau aromatique, il est plus grand dans composé 4.

Le signal apparaît sous forme d’un quadruplet. Ceci résulte d’un couplage J4

allylique entre le proton en position 5 et ceux du méthyle en position 4.

La valeur de la constante de couplage est faible ; elle se situe aux environs de 1,2

Hz.

1-1-b) Déplacement chimique des protons du méthyle en position 4 :

Dans cette série, les protons du groupement méthyle sortent sous forme d’un

doublet. La valeur du déplacement chimique est à peu prés identique, quelque soit la

thiourées sauf dans le cas du composé 4 qui subit le même phénomène que le H5, et elle

est égale à 1,92 ppm.

Le signal sort sous forme d’un doublet. Ceci résulte du couplage J4 allylique

entre le proton en position 5 et ceux du méthyle en position 4.

La valeur de la constante de couplage est faible ; elle se situe aux environs de 1,2

Hz.

1-1-c) Déplacement chimique du proton NH α :

Pour les composés ayant un phényle substitué, les déplacements chimiques

sont situés dans l’intervalle 8,76-11,26 ppm. Ils sont plus déblindés pour ceux de la

thiourée qui porte un phényle non substitué, cela parait très logique, puisque la

substitution par des groupements attracteurs varie selon l’ordre de la variation de l’effet

attracteurs CF3< (Cl)2< CO2H< (CF3)2< pyrimidine.

1-1-d) Déplacement chimique du proton NH β :

Nous observons le même phénomène que celui du Hα, mais les protons Hβ sont très

déblindés par rapport aux Hα, à cause de leur proximité au groupement attracteur du

phényle de la thiourée.

IV-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13

Le carbone 13 est très sensible aux effets stériques [19] et aux changements de

conformation [20].

Comme l’hétérocycle est plan [21], les variations des déplacements chimiques

peuvent être dus essentiellement aux effets des substituents

L’attribution des signaux aux différents carbones est basée sur les

considérations suivantes :

a) Les carbones ne portants pas de proton et le carbone quaternaire donnent lieu à un

signal peu intense.

b) Le carbone 2 du carbonyle absorbe à un champ très faible.

Tableau 4 : Les déplacements chimiques du carbone 13.

N

S

S

HN

NHR

S

4

52

2'

Réf R δ (ppm)

de Me

δ (ppm) de

C5

δ (ppm) de

C4

δ (ppm) de

C2

δ (ppm) de

C2’

1 3,5 bis

(trifluorométhyl)

phényle

15,4 107,7 141,4 188,6 180,4

2 (3-trifluorométhyl)

phényle

15,4 107,6 140,6 188,6 180,4

3 2,4-dichloro

phényle

15,4 107,5 140,7 188,5 181,9

4 2-pyrimidine 15,3 107,6 140,1 189,2 179,5

5 4-carboxyphényl 15,4 107,6 140,6 188,6 180,1

6 phényl 15,4 107,5 140,6 188,5 180,2

D’aprés les résultats regroupés dans le tableau nous remarquons que les valeurs des

déplacements chimiques de C4, C5 et le carbone du méthyle en position 4 sont presque

invariables, la meme chose est observée pour C2 et C2’ .

V- Synthèse de la 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée

Nous avons réalisé la synthèse de l’urée de la thiazolin-2-thione selon deux méthodes :

Méthode A : Une réaction de condensation de l’o.aminophényl thiazolin-2- thione avec de

l’isocyanate de l’amine commercialisée dans l’acétonitrile, est réalisée sous agitation

magnétique à température ambiante.

Méthode B : Le triphosgène, la triéthylamine dans le dichlorométhane, et l’o.aminophényl

thiazolin-2-thione réagissent pour former l’isocyanate correspondant (il est très instable pour

faire les analyses) auquel les amines sont ajoutées pour former des urées correspondantes

(Schéma II-8).

N

S

S

NH2

RNCO CH3CN24h,t.a N

S

S

HN

NHR

O

Méthode A.

N

S

S

NH2

+

C

O

O O

Cl3C

CCl3

N

S

S

HN

O

CCl3O

N

S

S

N

C

O

N

S

S

HN

+HN

R

O

Et3N

R-NH2

Méthode B

Schéma II-8 : Les deux méthodes réalisées lors de la synthèse des urées.

Tous les composés synthétisés par la méthode B ont été purifiés par chromatographie sur gel

de silice [l’éluent CH2Cl2 ; AcOEt (9/1)], et les rendements sont évalues après la séparation

Tableau 5: Les caractéristiques physiques des urées de la thiazolin-2- thiones:

N

S

S

HN N

R2

O

R1

Réf R1 R2 Méthode Rf Tf°C Rd %

1 H Phényle A 0,62 210 91

2 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

phényle

A 0,44 222 97

3 H p.tolyl A 0,53 207 96

4 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

benzyl

B 0,50 168 62

5 H isopropyl B 0,36 199 75

6 H benzyle B 0,40 200 66

7 Propyl propyl B 0,29 liquide 64

8 Ethyl éthyl B 0,39 130 69

9 azépine B 0,39 134 67

Remarque : Pour la synthèse des urées par la méthode B, il faut que tous les réactifs de

départ et les solvants soient anhydre, l’existence des traces d’eau conduit à la formation de

l’urée symétrique dérivant de la thiazolin -2-thione qui précipite et défavorise la réaction

(Figure II-4).

N

S

S

HN

+HN

O

N

S

S

Forme parallele

N

S

S

HN

+HN

O

N

S

S

Forme antiparallele

Figure II-4 : Les formes de l’urée du thiazoline-2-thione symétrique.

V-1 Identifications spectroscopiques :

1-1 Spectroscopie RMN du proton :

N

S

S

HN

NHR

O

H5

αβ

Tableau 6: Les déplacements chimiques des urées de la thiazolin- 2-thione dans DMSO-d6.

Réf R1 R2 δ (ppm)

de H5 J4

(Hz)

δ (ppm) de

Me J4 (Hz)

δ (ppm)

de Hα

δ (ppm)

de Hβ

1 H Phényle 6,92 ; q

J=0,9 Hz

1,85 ; d

J=0,9Hz

7,71 ; s 9,17 ; s

2 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

phényle

6,93 ; q

J=0,9 Hz

1,85 ; d

J=0,9Hz

8,22 ; s 9,61 ; s

3 H p.tolyl 6,93 ; q

J=1,2 Hz

1,84 ; d

J=1,2Hz

7,66 ; s 9,07 ; s

4 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

benzyle

6,87 ; q

J=1,2 Hz

1,81 ; d

J=1,2Hz

7,40 ;s 7,71 ; s

5 H isopropyl 6,90 ; q

J=1,2 Hz

1,81 ; d

J=1,2Hz

6,72 ; d

J=7,0Hz

7,32 ; s

6 H benzyle 6,89 ; q

J=1,2 Hz

1,82 ; d

J=1,2Hz

7,31 ;s 7,53, s

7 propyl propyl 6,88 ; q

J=1,2 Hz

1,90 ; d

J=1,2Hz

7,05 ; s /

8 éthyl éthyl 6,85 ; q

J=1,2 Hz

1,93 ; d

J=1,2Hz

7,05 ;s /

9 azépine 6,88 ; q

J=1,2 Hz

1,97 ; d

J=1,2Hz

7,05 ; s /

D’après les résultats regroupés dans le tableau 6 nous remarquons les H5 apparaissent

dans le même environnement. Par contre pour les protons du méthyle en position 4, il y a une

légère variation de déplacement chimique (0,16ppm). Un déblindage est observé pour les

urées où l’azote β est une amine tertiaire. Tandis que pour les protons Hα, la première

constation est pour le composé 5 où son signal sort sous forme d’un doublet avec un J= 7,0

Hz, dù au couplage avec le C-H (isopropyl), par contre pour les composés 4 et 6, malgré la

présence d’un CH2, le proton Hα sort sous forme d’un signal singulet avec une grande

variation dans la valeur du déplacement chimique qui est du principalement à son

environnement.

Le proton Hβ des composés 1, 2 et 3 ou l’amine est aromatique, est plus déblindé que

le proton Hβ des composés 4, 5 et 6 ou l’amine est aliphatique.

p p m ( t1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 07

.73

4

7.6

95

7.5

02

7.4

85

7.4

71

7.4

30

7.2

89

7.2

82

7.2

78

7.2

57

7.0

50

6.8

80

6.8

74

3.1

20

3.0

99

3.0

85

3.0

66

3.0

56

3.0

24

2.5

00

1.9

06

1.9

01

1.4

50

1.4

35

1.4

25

0.8

34

0.7

98

0.7

61

1.00

0.90

2.06

0.97

0.97

3.36

3.00

5.96

4.10

R MN1H,300 MHz, dans le D MS O -d 6

N

S

S

HN N

O

Figure II-5 : Spectre RMN 1H de 3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-1,1-dipropylurea.

p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

-5 0 0 0 0 0 0 0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0 08.

071

8.04

4

7.98

1

7.94

2

7.70

8

7.42

6

7.39

7

7.15

8

7.15

2

7.14

3

7.14

0

6.87

4

6.87

0

4.47

2

4.46

4

4.45

3

4.44

5

2.50

0

1.81

1

1.80

8

1.022.98

0.90

1.83

1.93

1.00

1.91

3.12

1H,DMSO ,300MHz,ure e BisCF3

N

S

S

HN

HN

O

C F 3

C F3

Figure II-6 : Spectre RMN 1H de 1-(3,5-Bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-urea.

1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13

L’identification des carbones 13 de l’urée de la thiazolin -2-thione s’effectue de la

même manière que la thiourée

N

S

S

HN

NHR

O

4

52

2'

Tableau 7 : Les déplacements chimiques des carbones de l’urée de la thiazoline-2-thione :

Réf R1 R2 δ (ppm)

de Me

δ (ppm)

de

C5

δ (ppm)

de

C4

δ (ppm)

de

C2

δ (ppm)

de

C2’

1 H Phényl 14,9 107,8 140,0 189,1 152,3

2 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

phényl

15 107,9 140,4 189,1 152,9

3 H p.tollyl 14,9 107,6 140,0 189,2 152,3

4 H 3,5 –bis

(trifluorométhyl)

benzyl

14,8 107,6 139,9 189,2 155,2

5 H isopropyl 14,9 107,7 140,1 189,2 154,2

6 H benzyl 14,8 107,6 139,9 189,1 154,8

7 Propyl propyl 15,4 107,6 140,7 187,6 154,0

8 Ethyl éthyl 15,5 107,3 140,9 187,5 153,7

9 azépine 15,5 107,0 141,1 187,3 154,4

Les changements des déplacements chimiques de carbone pour cette série de

composés, sont très faibles, ce qui montre que l’effet électronique est moins influant.

p p m ( t1 )05 01 0 01 5 02 0 0

-1 0 0 0 0 0 0 0

0

1 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 0 0

189.

119

154.

030

139.

939

136.

783

129.

722

128.

892

126.

192

122.

265

121.

254

107.

616

40.9

92

39.4

30

22.8

06

22.7

62

14.7

80

RMN13C,DMSO ,300MHz

N

S

S

HN

HN

O

Figure II-7 : Spectre RMN 1H de l’uréede 1-Isopropyl-3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl).

VI- Etude de la conformation de la thiourée et l’urée :

Le groupe de laboratoire du Pr. Roussel s’est intéressé à la détermination de la

conformation de la thiourée et de l’urée dérivant de la thiazolin-2-thione [22]. Plusieurs

analyses physiques ont été effectuées :

a) Analyses par diffraction de rayon X (état solide) :

L’analyse de la structure par diffraction de rayon X des cristaux de la 1-(2-(4-méthyl-2-

thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-phénylurée et de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-

phénylurée par le Dr. F.Andreoli montre que la thiourée préfère l’organisation (Z, E),

tandis que l’urée préfère l’organisation (Z,Z). En plus de cette variation, il y a une autre

très remarquable entre les deux structures : le plan du groupe thiouréide se trouve dans

une position presque perpendiculaire aux deux aryles, le groupe uréide est quasi

coplanaire à ces deux groupes (figure II-8).

Thiourée L’urée

Figure II-8 : Structure par rayons-X de la thiourée et l’urée.

D’après ces résultats on peut conclure que dans la thiourée il existe une liaison

hydrogène intramoléculaire entre le soufre du thiocarbonyle et le groupe NH position α,

tandis que pour l’urée, cette liaison concerne l’hydrogène de l’aryle et le carbonyle (figure

II-9).

N

S

S

NH

S

NH

N

S

S

HN

HN

O

H

(Figure II-9)

b) Calcul DFT (état gazeuse) :

Les calculs ont été réalisés par le Dr. A. Delrio avec l’utilisation des bases

« B3LYP hybrid functional » et « 6-31G** », avec le logiciel Gaussian 98 [23].

Les énergies obtenues sont résumées dans le tableau.

Tableau 8 : Les Energies des conformères (Z, Z) et (Z, E) :

Energies relatives (KJ/mol)

Thiourée X-ray structure (Z, E) 0

Z-Z conformation -1077,44

Z-E conformation -1086,09

Urée X-ray structure (Z, Z) 0

Z-Z conformation -520,95

Z-E conformation -516,35

D’après les résultats du tableau VII, nous avons pu observer que la différence

d’énergie entre la conformation (Z, Z) et (Z, E) est positive dans le cas de la thiourée (+8,65

KJ/mol) et négative dans le cas de l’urée (-4,60 KJ/mol).

La conformation (Z, Z) est donc énergiquement défavorisée pour la thiourée, tandis

qu’elle est énergiquement favorisée pour l’urée : les conformères les plus stables, déterminés

par calculs quantiques, correspondent à ceux observés dans les structures cristallines.

c) Les corrélations NOESY (solution) :

Les corrélations NOESY ont été déterminantes pour une évaluation

quantitative des conformations de la thiourée et l’urée en solution. (Figure II-10 a, b).

Donc nous avons réalisé, par corrélation RMN, l’attribution complète de tous les

hydrogènes et de tous les carbones présents dans la thiourée et l’urée

N

S

S

NH

S

NH

N

S

S

HN

HN

O

H

31

4

67

8

9

10

11α 12 β

1'

2'

3'

4'

13

4

6

7

8

9

10

11α

12β

1'2'

3'

4'

Tableau VIII : Attribution complète par RMN des hydrogènes et des carbones de la

thiourée et de l’urée.

Atome Proton Proton Carbone Carbone

Thiourée L’urée Thiourée L’urée

1 / / 188,5 189,2

3 6,86 ; q 6,90 ; q 107,5 107,8

4 / / 140,6 140,0

6 / / 133,1 127,7

7 7,35 ; d 7,17 ; 128,7 129,1

8 7,43 ; t 7,19 ; t 127,5 123,7

9 7,53 ; t 7,46 ; t 129,5 129,9

10 7,73 ; d 8,10 ; d 130,8 122,9

11 / / 136,1 135,8

12 / / 180,2 152,3

1’ / / 138,6 139,3

2’ 7,45 ; d 7,40 ; d 123,3 118,1

3’ 7,31 ; t 7,25 ; t 128,7 128,8

4’ 7,13 ; t 6,95 ; t 124,9 122,0

CH3 1,98 ; d 1,83 ; d 15,4 14,9

NHα 8,43 7,96 / /

NHβ 10,24 9,15 / /

Une première information précieuse concernant la conformation des deux

molécules vient du déplacement chimique du proton lié au carbone-10. Dans la thiourée, il

sort à 7,73 ppm, valeur qui concorde bien avec le blindage généré par une organisation

perpendiculaire du groupe thiouréide et de l’aryle. Ce proton, figure à 8,10 ppm, pour

l’urée, illustrant bien la situation de coplanéité entre le groupe uréide et l’aryle.

Pour les déplacements chimiques des carbones 6 et 10, en ortho du groupe thio/uréide,

des variations de déplacements chimiques du même ordre de grandeur pourraient être

attribués en passant de la thiourée à l’urée. Pourtant, parapport à la thiourée, dans l’urée ce

carbone 6 sont plus blindés et la différence est de l’ordre de 5,4 ppm pour le C2 et 7,9 ppm

pour le carbone 10. Si l’on considère que la différence de déplacement chimique entre les

carbones-2’ est égale à 5,2 ppm, il apparaît évident que le carbone 10 est significativement

plus blindé dans la thiourée.

Le blindage anormale de ce carbone, associé au déblindage anormale du proton

correspondant, concordent avec la présence d’une liaison hydrogène entre ce proton et le

carbonyle dans le cas de l’urée et avec son absence dans le cas de la thiourée.

Les spectres montrent qu’une corrélation forte existe entre les deux hydrogènes du

groupe uréide, tandis qu’elle est très faible dans le cas de la thiourée.

En plus, nous avons pu observer que le proton sur l’azote α est remarquablement

corrélé aux protons portés par les carbones 10 et 2’ pour la thiourée ; ce qui n’est pas le

cas pour l’urée.

Encore une fois, les résultats des analyses sont en faveur d’une conformation (Z, E)

pour la thiourée et (Z, Z) pour l’urée.

Figure II-10-a : Corrélation de Noesy de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-

phénylurée

Figure II-10-a : Corrélation de Noesy de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-

phénylthiourée

VII- Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.

La thiourée de la thiazolin-2-one est synthétisée en faisant réagir l’isothiocyanate de la

thiazoline-2-one avec la phénylamine (1,05 eq) dans l’acétonitrile anhydre pendant 24 h à

température ambiante avec un rendement de 92 %.

N

S

O

NCS

CH3CN24h,t.a

N

S

O

HN

HN

S

NH2

Schéma II-9 : Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.

VII-1 Caractérisation par RMN :

L’identification par RMN donne :

a) En RMN du proton :

La présence d’un doublet vers 1,90 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au

couplage allylique avec le proton H5 avec un J= 1,2 Hz.

Un quadruplet vers 6,28 ppm de H5 du au couplage allylique avec le CH3 du cycle thiazolique

avec un J=1,2 ppm.

Un multiplet entre 7,1-7,71 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.

Un singulet vers 8,87 ppm du au proton NHα

Un singulet vers 10,05 ppm du au proton NHβ

b) En RMN (13C) :

Le carbone de la fonction carbonyle absorbe à champs très faible par apport au

carbonyle et son signal sort vers 180,2 ppm.

Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont

respectivement 96,4 ppm, 138,7 ppm et 15,1 ppm.

Figure II-11: Spectre RMN 1H de: 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.

p p m ( t1 )- 5 005 01 0 01 5 02 0 0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

180

.180

171

.340

138

.911

136

.698

132

.927

131

.191

130

.032

129

.175

129

.094

128

.468

127

.044

124

.578

123

.022

96.

361

15.

122

R M N 13C ,300M Hz, D M S O

N

S

O

HN

HN

S

Figure II-12: Spectre RMN 13C de: 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

103

VIII- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-(thi) oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide

L’amide est synthétisée dans le but d’introduire de nouveaux sites d’interaction sur les

thiazoline-2- thiones, en vue de leur possible utilisation comme sélecteurs chiraux.

La synthèse d’amide, bien que simple a réalisée par des voies de synthèse classique et

a conduit à des développements de synthèse très importants, comme, par exemple la mise en

évidence de la méthode de racémisation pour la thiazolin-2-thione.

L’amide est préparée en faisant réagir le chlorure de benzoyle (1,05 eq) sur

l’o.aminophényl thiazolin-2-thione dans le dichlorométhane avec 1,05 équivalent de

triéthylamine (schéma II-10)

N

S

S

NH2 Cl

O N

S

S

HN

O

t.aNEt3CH2Cl2

Schéma II-10 : Synthèse de l’amide de la thiazolin-2-thione.

VIII-1 Caractérisation par RMN :

L’identification par RMN donne :

En RMN du proton :

La présence d’un doublet vers 1,98 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au

couplage allylique avec le proton H5 avec une constante de couplage J= 0,9 Hz.

Un quadruplet vers 6,36 ppm du H5, du au couplage allylique avec le CH3 du cycle

thiazolique avec une constante de couplage J=0,9 ppm.

Un multiplet entre 7,20-8,07 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.

Un singulet vers 8,35 ppm du au proton NHα

En RMN (13C) :

Le carbone de la fonction thionyle absorbe dans un champs très faible par apport au carbonyle

et son signal sort vers 188,8 ppm.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

104

Les déplacements chimique des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont

respectivement 107,5 ppm, 140,8 ppm est de16,1 ppm.

IX- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide

L’amide de la thiazolin-2-one est synthétisée en faisant réagir le chlorure de benzoyle

(1,05 eq) sur l’o.aminophényl thiazoline-2-one dans le dichlorométhane avec 1,05 équivalent

de triéthylamine (schéma II-11).

N

S

O

NH2 Cl

O N

S

O

HN

O

t.aNEt3CH2Cl2

Schéma II-11 : Synthèse de l’amide de la thiazolin-2-one.

IX-1 Caractérisation par RMN :

L’identification par RMN donne :

En RMN du proton :

La présence d’un doublet vers 1,93 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au

couplage allylique avec le proton H5 avec un constante de couplage J= 0,9 Hz.

Un quadruplet vers 5,94 ppm de H5 dù au couplage allylique avec le CH3 du cycle thiazolique

avec un J=0,9 ppm.

Un multiplet entre 7,20-8,12 ppm qui caractérise les protons de noyau aromatique.

Un singulet vers 8,26 ppm du au proton NHα

En RMN (13C) :

Le carbone de la fonction carbonyle absorbe dans un champ très faible parapport au carbonyle

et son signal sort vers 172,8 ppm.

Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont

respectivement 97,8 ppm, 134,8 ppm et 15,9 ppm.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

105

N

S

O

NH2

N

S

S

NH2

N

S

S

NCS

N

S

O

NCS

N

S

S

HN

NHR

O

N

S

S

HN

NHR

S

N

S

O

HN

NHR

S

N

S

S

HN

R

O

Schéma II-10 : Les différentes voix de synthèse réalisée lors de ce chapitre

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

106

Conclusion:

Dans ce chapitre, nous avons réalisé la synthèse et la caractérisation de nouveaux

sélecteurs chiraux atropoisomériques basés sur le cycle thiazolique, la famille de la thiourée

est facilement obtenu à partir de l’isothiocyanate de la thiazolin-2- thione, facilement obtenu

de l’o-(aminophényl)-thiazoline thione par l’utilisation d’un carbodiimide et de disulfure de

carbone, technique qui nous a permis d’éviter l’utilisation de réactifs toxiques communément

employés pour la synthèse d’isocyanate, comme par exemple le thiophosgène.

Nous avons synthétisé l’urée de la thiazolin-2- thiones selon deux méthodes, et nous

avons comparé la structure de la thiourée à celle de l’urée.

Tous ces composés synthétisés ont des applications différentes. En particulier les

thiourées ont pu être utilisées comme récepteurs chiraux pour la reconnaissance

énantioséléctive d’aminoacides par RMN. En plus à partir de l’o-(aminophényl)-thiazolin-2-

thione beaucoup de molécules complexes peuvent être obtenues : par exemple l’imine qui

semble être un bon précurseur d’hétérocycles variés.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

107

Références :

[1] C.Roussel, A.Djafri, New.J.Chem., 1986, 10, 399-404.

[2] C.Roussel, A.Chemlal, New.J.Chem., 1988, 12, 947-952.

[3] B.Sahu, B.C.Dash, H.Tripathy, G.N.Mahapatra, Ind.J.App.Chem., 1970, 33, 256-258.

[4] A.Omar, M.E.Mohsen, N. Eshiba, J. Pharm., 1984, 73, 1166-1168.

[5] N.Belec, D.Lorcy, A.Robert, Synthesis, 1998, 10, 1442-1446.

[6] C.Roussel, M.Adjimi, A.Chemlal, A,Djafri, J. Org. Chem., 1988,53, 5076-5080.

[7] C.Kashima, A. Katoh, J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 913-915.

[8] F.Andreoli Thèse de doctorat en Science, Univ D’Aix-Marseille III, France 2006.

[9] A. Djafri. Thèse de doctorat d’état, Univ D’Oran, Algérie 1988.

[10] a) A. Rathke, Chem, Ber., 1872, 5, 799. b) G. M. Dayson, H. J. George, Chem. Soc.,

1924, 125, 1702-1708.

[11] S.Kim, K. Y. Yi, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1661-1664.

[12] P. Molina, M. Alajarin, H. Tamiaki, Synthesis, 1982, 596-597.

[13] G. S. Johar, U. Agarwala, P. B. Rao, Ind.J.App.Chem., 1970, 8, 759-760.

[14] U.Boas, M. H. Jakobsen, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1995-1996.

[15] U.Boas, B. Pedersen, J. B. Christensen, Synth. Commun., 1998, 28, 1223-1231.

[16] U.Boas, H. Gertz, J. B. Christensen, P. M. H. Heegaard, Tetrahedron Lett., 2004, 45,

267-269.

[17] N.Vanthyne, F. Andreoli, S. Fernandez, M. Roman, C. Roussel, Lett. Org. Chem.,

2005, 433-443.

[18] K. Kumamoto, Y. Misawa, S. Tokita, Y. Kubo, H. Kotsuki, Tetrahedron Lett., 2002,

43, 1035-1038.

[19] D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 89, 1967, 6612.

[20] D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 89, 1967, 5315.

[21] C. Roussel, Thèse de doctorat Es-siences Université de provence Marseille, France

1973.

[22] C. Roussel, M. Roman, F. Andreoli, A. Del Rio, R. Faure, N.Vanthyne, Chirality,

2006, 18, 762-771.

[23] [GAUSSIAN] Gaussian 98, Revision A.11.4, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H.B.

Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. CHeeseman, V. G. Zakrewski, J. A.

Montgomery, R. E. Stratmann, J. C. Burant, S. Dapprich…Gaussian, Inc.Pittsburgh PA,

2002.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

108

Chapitre III Séparation chiral des

atropisomères

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

109

I- Introduction :

Les atropisomères hétérocycliques développées par le Pr. Roussel [1, 2, 3] ont

beaucoup été utilisés pour la compréhension des mécanismes de reconnaissance chirale

intervenant en CLHP chirale. De nombreuses études ont été réalisées grâce à ces composés,

sur les phases dérivées de polysaccharides comme sur les phases moléculaires de type Pirkle

[4,5] et d’autre sont en cours [6].

Pour quelques atropisomères préparés, nous avons été confronté au problème de la

séparation des énantiomères et de la configuration absolue. La CLHP chirale a été un outil

efficace, utilisé pour la séparation analytique (et quelquefois semi-préparative) et la

caractérisation des énantiomères. Un important travail de développement de méthodes

analytiques chirales a été réalisé afin de mettre au point les conditions de séparation.

Il est important d’insister sur la question de la différenciation des énantiomères tant

que la configuration absolue n’est pas connue, ce qui est fréquent pour de nouveaux

racémiques. Le plus souvent, on appelle les deux énantiomères (+) et (-) suivant le signe

rotatoire, mais il faut préciser le solvant et la longueur d’onde utilisés, puisque ce signe peut

changer avec le solvant et la longueur d’onde.

Les unités de CLHP chirales utilisées sont équipées de détecteurs de chiralité, soit un

polarimètre qui donne le signe de l’énantiomère dans la phase mobile utilisée pour l’analyse

(en fait, une moyenne des valeurs du pouvoir rotatoire pour les longueur d’onde comprises

entre 350 et 900nm), soit un appareil de dichroïsme circulaire qui donne le signe de la bande

d’absorption du spectre de dichroïsme circulaire à une longueur d’onde donnée. Il n’y a pas

de correspondance entre les signes donnés par la polarimètre ou le dichroïsme circulaire en

ligne et le signe du pouvoir rotatoire à 589 nm dans le chloroforme par exemple.

Dans le but de développer cette série de dérivés de la thiazoline, les

o.aminophényl thiazolin-2-thione, et one ont été synthétisées ; ensuite, leurs configurations

absolues ont été déterminées et leurs barrières de rotation évalués. La caractérisation complète

de ces deux atropisomères est importante surtout en ce qui concerne leurs configurations

absolues, car la présence du groupe amino sur le cycle aromatique, les N-(o-aminophényl)-

thiazolin-2- thione et one ont constitué le point de départ pour la synthèse de divers dérivés

atropisomériques que nous avons traités dans le chapitre III.

Au cours de ce chapitre, nous allons aussi essayer de faire une étude sur quelques

composés achiraux dérivant de la synthèse de la N-(o-aminophényl)-thiazolin-2-thione.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

110

II- Etude bibliographique :

II-1 Phases stationnaires chirales

La première séparation de composés chiraux remonte à Pasteur en 1848 qui isola les

cristaux de tartrate double de sodium et d’ammonium [7] à vue d’oeil, puis en 1938,

Henderson et Rule publièrent la première résolution chromatographique d’un mélange

racémique (un dérivé du camphre) sur une phase de lactose [8]. Les propriétés de

discrimination chirale des polysaccharides furent mises en évidence par les travaux de

Kotake puis par Dalgliesh qui ont séparé les énantiomères de dérivés d’aminoacides

racémiques par migration sur du papier cellulosique [9,10].

Les années soixante-dix ont été riches d’innovation avec l’apparition de la

chromatographie d’échanges de ligands [11], l’utilisation en tant que PSCs d’éther couronnes

chiraux [12], de protéines [13] et de polymères synthétiques [14] et naturels chiraux, avec

notamment les travaux de Hess et Hagel qui ont évalué les performances chromatographiques

du triacétate de cellulose microcristalline [15]. Ce dernier est à l’origine de la vaste

application des polysaccharides fonctionnalisés en tant que supports chiraux de

chromatographie. En 1979, Pirkle décrit un nouveau type de PSCs, par suite appelées PSCs de

type de Pirkle ou « BrushType » [16].

II-2 Les Types de phase

2-1 Les phases de type Pirkle :

Ces phases sont caractérisées par un motif chiral possédant divers groupes

fonctionnels greffés à la silice à l’aide d’un bras achiral, et notamment la Whelk-O1 [17] qui

sépare une grande variété de composés (Figure III- 1).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

111

N

Si

O

Si

X

X

X

O

N+

O-O

N+O

O-

Figure III- 1 : Structure de la ((3R, 4S)-4-(3,5-Dinitrobenzamido)-3-(3-

diméthylsilyloxy)propyl)-1,2,3,4-tétrahydrophénantrène (Whelk-O1).

2-2 Les phases à base d’éther couronnes :

Elles sont obtenues par le dépôt sur silice des polyéthers macrocycliques chiraux

éthers couronnes.

2-3 Les phases à base de cyclodextrines :

Elles sont obtenues par greffage des diverses cyclodextrines α, β ou γ, natives ou

dérivées, sur la silice modifiée.

2-4 Les phases d’échange de ligands :

Elles sont constituées d’un sélecteur chiral bifonctionnel [18], généralement un dérivé

de la proline ou de la valine, fixé de la façon covalente à un support organique ou minéral

(silice ou polystyrène) [19].

II-3 Les PSCs supramoléculiares :

Elles sont caractérisées par une structure polymérique naturelle ou synthétique. Le

polymère chiral peut être déposé, greffé ou immobilisé sur une matrice inorganique, ou bien

utilisé sans support si ses propriétés mécaniques sont suffisantes.

Les divers polymères de synthèse, les protéines et les dérivés de polysaccharides sont

considérés comme des PSCs supramoléculaires [20,21].

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

112

II-4 Les phases à base de protéines :

Elles sont obtenues par immobilisation (réticulation ou griffage sur silice traitée) de

protéines naturelles ou des fragments de protéines. Parmi les sélecteurs chiraux couramment

utilisés, on peut citer l’Albumine de Sérum de Bovin (BSA) [22] ou Humain (HSA) [23],

l’acide α – glycoprotéique et l’ α –chymotrypsine [24].

II-5 Les dérivés de polysaccarides :

Les polysaccharides natifs, comme la cellulose, l’amidon ou l’amylose, présentant une

activité optique et bien que leur pouvoir de résolution ne soit pas très élevé, ont été utilisés en

tant que PSCs [9,10,25] essentiellement pour la séparation d’amino-acides ou d’atropisomères

[26].

Nous allons utiliser largement ce type de phases lors de notre travail.

O

HO

OH

O

OH

O

HO

OH

OH

O

O

HO

OH

O

OH

1 4A

O

HO

OH

O

OH

O

HO

HO

OHO

O

HO

OH

OH

O

1

4

B

Figure III- 2 : Structure de la cellulose (A), de l’amylose (B).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

113

Ces phases sont commercialisées par la société japonaise Daicel et répondent à la

terminologie CHIRACEL pour les phase cellulosique et CHIRALPAK pour les phases

amylosiques. Parmi les nombreux dérivés développés par ce groupe, on peut distinguer : les

esters de cellulose, les phényles carbamates de cellulose et d’amylose et enfin les aralkyl

carbamates d’amylose.

Certains de ces dérivés tris-(phénylcarbamate) de cellulose ou d’amylose ont été

commercialisés selon la figure III-3a et III-3b

ORO

RO

OR

O

*n

Cellulose

R= R=

C

O

CH3

CHIRALCEL OA

C

O

CHIRALCEL OB

C

O

CH3

CHIRALCEL OJ

C

O

CH

CH

CHIRALCEL OK

C

O

HN

CHIRACEL OC

C

O

HN CH3

CHIRACEL OG

C

O

HN

CH3

CH3CHIRACEL OD

Figure III- 3a

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

114

ORO

RO

OR

n

Amylose

R=

HN

HC

C

O

HN

CH3

CH3

O

CHIRALPAK AD

CH3O

CHIRALPAK AS

Figure III- 3b : Structure des phases stationnaires chirales à base polysaccharide

commerciales développées par la société Diacel.

5-1 Les aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose :

Divers aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose [27] ont été synthétisés et testés

par Okamoto et coll dans les années 1990. D’une manière générale, les aralkylcarbamates

d’amylose possèdent un potentiel plus élevé que leurs homologues cellulosiques.

Le tris-((S)-1-phényléthylcarbamate) d’amylose présente les meilleures capacités

résolutives et a été commercialisé sous le nom de CHIRALPAK AS.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

115

III- Séparations chirales

III-1 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione

Le racémique de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione a été séparé sur la

Chiracel OD-H dans un mélange héxane/éthanol ; 50/50 (figure III-4).

Figure III-4 : Séparation des énantiomères d’o.aminophényl thiazolin-2-thione par CLHP

chiral.

Ensuite, une séparation à l’échelle semi-préparative (Chiracel OJ 250X10 mm,

méthanol, 5mL/min, 50°C) a permis d’obtenir les deux énantiomères purs. L’utilisation du

méthanol a permis d’augmenter la solubilité du produit dans la phase mobile. De plus, la

température de 50°C a permis d’affiner les pics et de réduire le temps entre deux injections.

Une productivité de 25 mg d’énantiomères purs par heure a ainsi pu être atteinte.

La configuration absolue a été déterminée par analyse par diffraction des rayons X de

l’urée obtenue en faisant réagir le (-) de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione et

le (S)-1(1-naphthyl)-éthyl-isocyanate ; la configuration de l’urée (aR, S), permet d’attribuer

un configuration (aR) à (-) de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione [28], (figure

III-5).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

116

Figure III-5 : Analyse par diffraction des rayons-X de l’urée (aR, S).

La barrière de rotation de d’o.aminophényl thiazolin-2-thione a été évaluée ∆G≠rot

>145 KJ/mol (2-pentanol, 118°C), car il n’a pas été possible de racémiser thermiquement à

118°C le composé.

La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été

déterminés.

Tableau 1 :

Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,1)

(+)aS 166 +414

(-)aR 166 -397

III-2 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one :

Pour la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one, le racémique est séparé par

CLHP chiral sur la chiracel OD-H dans hexane/isopropanol 50/50 (figure III-5). Une

séparation semi-préparative permet d’obtenir les deux énantiomères purs.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

117

Figure III-5 : Séparation des énantiomères de la thiazolin-2-one par CLHP chirale.

La configuration absolue de la thiazolin-2-one est déterminée par la filiation de signe :

en utilisant comme substrat l’énantiopur (-)(aR) de la thiazolin-2-thione, l’enantiomère (-)(aR)

de la thiazolin-2-one est obtenu (légèrement racémisé à cause de sa faible barrière de

rotation) ; ce qui permet d’attribuer une configuration (aR) à cet enantiomère (figure III-6).

NH2

N

S

S

(-)(aR)

1)CH3I, CH3COCH32) CH3OH,CH3ONa

NH2

N

S

O

(-)(aR)

Figure III-6 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2- thi(one).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

118

La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été

déterminés.

Tableau 2 :

Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,5)

(+)aS 140 +187

(-)aR 140 -162

III-3 Séparation de la 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione (one).

L’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione racémique est donc séparé par CLHP chirale

la chiralpak IA dans hexane/chloroforme 50/50 (Figure III-7).

Figure III-7 : Séparation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione.

L’énantiomère (+) est obtenu pur en partant de (+) (aS) de l’o-amino phényle de la

thiazolin-2-thione : ceci nous permet d’attribuer à (+) de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-

thione une configuration (aS) (figure III-8).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

119

NH2

N

S

S

(+)(aS)

1) CS2, NEt32) DCC, CH3CN

NCS

N

S

S

(+)(aS)

Figure III-8 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2-thione et

l’isothiocyanate.

La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été

déterminés.

Tableau 3 :

Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,50)

(+)aS 150 +22

(-)aR 150 -21

Le racémique de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-one est séparé par CLHP chiral sur

la chiralpak IA dans hexane/ chloroforme 50/50 (figure III-9).

Figure III-9 : Séparation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-one.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

120

La configuration absolue est déterminée par filiation de signes : l’énantiomère (-) de

l’isothiocyanate de la thiazolin-2- one est obtenu (légèrement racémisé à cause de sa faible

barrière de rotation) à partir de (-) (aR) de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione, ce qui

nous permet de lui attribuer une configuration aR (figure III-10).

NH2

N

S

O

(-)(aR)

1)CS2, NEt32) DCC,CH3CN

NCS

N

S

O

(-)(aR)

Figure III-10 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2-one et

l’isothiocyanate.

Les deux isothiocyanates se sont montrés chimiquement stables à température

ambiante, ce qui nous a permis de les produire en grosse quantité et de les stocker sans risque

de décomposition, rendant plus pratique la réalisation de la librairie de thiourées.

Cependant, la faible barrière de rotation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2- one

oblige à conserver l’énantiomère pur dans un congélateur.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

121

III-4 Séparation de La thiourée de la thiazolin-2- thione :

Tous les racémiques des thiourées de la thiazolin-2-thione sont séparés sur CLHP

chirale comme le montre le tableau IV:

N

S

S

HN

HN

R

S

Tableau 4:

N R Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs

1 Phényl* Hexane/isopropanol

80/20

11,31 2,65 16,91 4,45 1,68 6,27

2 3,5 dichloro phényl* Hexane/isopropanol

80/20

8,45 1,73 10,80 2,48 1,44 3,56

3 3-

(trifluorométhyl)phéyl*

Hexane/isopropanol

80/20

7,25 1,34 9,74 2,14 1,60 4,27

4 3,5-bis

(trifluorométhy)phényl*

Hexane/isopropanol

80/20

5,21 0,68 6,52 1,10 1,62 2,67

5 p.carboxy* Hexane/ethanol

70/30

7,25 1,34 8,50 1,74 1,30 1,35

6 Pyrimidnyl** Hexane/ethanol

80/20

14,36 3,75 18,45 5,11 1,36 4,32

*) la phase chirale Whelk (S,S)-O1

**) la phase chirale Whelk (R,R)-O1

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

122

Figure III-12 : Séparation des énantiomères de la 1-(4-(acide)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-

thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée

Après la détermination des conditions de séparation de ces thiourées, les énantiomères

purs des composés 1, 3 et 4 sont obtenus en partant de l’énantiopur de l’o.aminophényl

thiazolin-2- thione : ceci nous a permis de déterminer leur configuration absolue par filiation

de signe.

Dans certain cas, nous avons déterminés la configuration absolue de l’enantiomère, par

exemple, en partant de l’énantiomère (-) (aR) de l’o.aminophényl thiazolin-2-

thione l’énantiomère (-) est ; par conséquent la configuration (aR) lui est attribuée (figure

III-13).

NCS

N

S

S

(-)(aR)

HN

N

S

S

(-)(aR)

HN

S

CH3CN

24h, t.aH2N Ph

Figure III-13 : filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et 1-(phényl)-3-(2-

(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

123

Ces énantiomères purs sont caractérisés par leurs pouvoirs rotatoires et leurs points de

fusion sont mesurés.

Tableau 5:

Composé K1(aS) K2(aR) α Rs αD25

(CH3Cl,

c=0,1)

T.f (°C)

racémique

T.f (°C)

énantiomère

Phényl 2,65 4,45 1,68 6,27 -615 197 103

3-

(trifluorométhyl)phéyl

1,34 2,14 1,60 4,27 +692 179 94

3,5-bis

(trifluorométhy)phényl

0,68 1,10 1,62 2,67 +465 163 110

III-5 Séparation de la 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée.

Le racémique de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée est

séparé par CLHP chirale sur la Ulmo (S,S)-01 dans le mélange hexane/isopropanol 80/20

(figure III-14) :

Figure III-14 : Séparation des énantiomères de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-

3(2H)-yl)phényl)urée.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

124

La configuration absolue de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-

yl)phényl)urée est déterminée par filiation de signe : en partant de (+)(aS) de l’o.amino

phényl thiazolin-2-thione optiquement pur, l’enantiomère (+) de l’urée est le seul produit

obtenu, ce qui nous permet de lui attribuer une configuration aS (figure III-15).

NH2

N

S

S

(+)(aS)

HN

N

S

S

(+)(aS)

HN

O

CH3CN

24h, t.aOCN Ph

Figure III-15 : filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et 1-(phényl)-3-(2-

(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée.

III-6- Séparation d’Amide :

Les énantiomères de la N-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)phényl)benzamide sont

séparés par CLHP chirale sur la chiralpak AD dans le mélange hexane/isopropanol 70/30,

(figure III-16 ).

Figure III-16 : Séparation des benzamides.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

125

Tableau 6: caractérisation des énantiomères de benzamide :

α D25 ∆G≠

rot (KJ/mol)

aS +422 >140 (éthanol, 78°C)

aR -418

Pour déterminer la configuration absolue de ce composé, nous avons donc recherché la

filiation de signe entre cette benzamide et le composé de départ. Pourtant, quand nous avons

réalisé la synthèse en partant de l’enantiomère (-) (aR) de l’o-aminophényl thiazolin-2-thione

énantiopur, les analyses par CLHP chirale du brut réactionnel ont montré qu’une partie du

réactif n’avait pas réagi et que le produit formé avait subi une racémisation complète (figure

III-17).

NH2

N

S

S

(-)(aR)

BnOCl,NEt3CH2Cl2,4h,ta

HN

N

S

S

NH2

N

S

S

O

racrac

+

Figure III-17 : Racémisation observée au cours de filiation de signe.

S’il est vrai que ce phénomène est à la base du développement de la méthode de

racémisation par catalyse acide de la thiazolin-2- thione, il implique aussi un nouveau

problème pour l’attribution de la configuration absolue des deux énantiomères de la

benzamide.

L’obstacle est surmonté par la modification de la voie de synthèse : pour éviter toute

trace de l’acide chlorhydrique dans le milieu réactionnel, nous n’avons pas utilisé le chlorure

de benzoyle, mais l’acide benzoïque en catalysant la réaction avec de la DCC (figure III-18).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

126

NH2

N

S

S

(-)(aR)

DCC,CH3CN,t.aHN

N

S

S

NH2

N

S

S

O

(-)(aR)(-)(aR)

+PhCOOH

Figure III-18 : Synthèse de benzamide énantiopur pour la filiation de signes.

Cette fois, l’énantiomère (-) de la benzamide de la thiazolin-2-thione obtenu

optiquement pur, nous permet d’attribuer une configuration aR à cet énantiomère (figure III-

19). De plus, aucune racémisation n’est observée pour le substrat o-aminophényl thiazolin-2-

thione.

Figure III-19 : Filiation de signes entre o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

127

Remarque : Cette voie de synthèse a été uniquement utilisée pour réaliser la filiation de

signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide. Le rendement de la réaction

est très faible (7% de conservation amine/amide d’après l’analyse 1H RMN) mais suffisant

pour déterminer la configuration absolue, donc aucune optimisation n’a été réalisée sur cette

méthode.

IV- Séparations chirales des amides :screening.

La principale difficulté dans la mise au point d’une séparation par CLHP chirale, c’est

le choix de la phase stationnaire chirale. Pour un mélange racémique dont la séparation n’est

pas décrite dans la littérature, il faut tester plusieurs colonnes chirales afin de déterminer la

meilleure. Nous allons prendre l’exemple des mises au point de séparation chirales pour les

amides one et thione.

Nous avons réalisé le screening de 11 phases stationnaires chirales pour deux

composés grâce à une unité de CLHP multi-colonnes (décrite dans la partie expérimentale).

Pour chaque colonne, nous avons utilisé un mélange hexane/alcool en faisant varier la

quantité d’alcool pour que les énantiomères soient élués entre 5 et 20 minutes. Les colonnes

sont thermostatées à 25 °C, le débit est fixé à 1 ml/min et les énantiomères sont détectés par

UV à 254 nm et par à un détecteur de chiralité en ligne : polarimètre ou dichroïsme circulaire

avec les caractéristiques des séparations : temps de rétention des énantiomères t1 et t2, les

facteurs de rétention k1 et k2, le facteur d’énantiosélectivité α et la résolution Rs sont donnés

dans le tableau .

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

128

N

S

HN

O

S

Tableau 7 : Screening de la molécule A réalisé avec une détection UV réglée à 254 nm et

le polarimètre.

Phase Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs

Chiralpak AS Hexane/Isopropanol 70/30 8,00 (+) 1,60 9,62 (-) 2,12 1,33 1,20

Chiracel OD-H Hexane/Ethanol 80/20 6,90 (+) 1,24 7,94 (-) 1,58 1,27 2,32

Chiracel OJ Ethanol

Hexane/Isopropanol 50/50

4,69 (+)

6,78 (+)

0,67

1,42

5,48 (-)

8,86 (-)

0,96

2,17

1,42

1,52

1,25

2,28

Chiracel OC Hexane/Isopropanol 50/50 13,51(+) 3,39 33,43 (-) 9,85 2,91 5,28

Chiracel OG Hexane/Isopropanol 70/30 10,89(+) 2,57 17,77 (-) 4,83 1,88 2,42

Ulmo (S,S) Hexane/Isopropanol 95/5 23,03(+) 7,22 24,77 (-) 7,85 1,09 0,97

Chiracel OB-H Hexane/Isopropanol 50/50 6,58 (+) 1,19 8,03 (-) 1,67 1,41 1,71

Kromasil TBB Hexane/Isopropanol 98/2 14,48 (-) 3,75 14,91(+) 3,89 1,04 <0,5

Chiralpak AD Hexane/Isopropanol 70/30 7,79 (+) 1,53 8,88 (-) 1,88 1,23 1,89

Sumichiral OA-

2500

Hexane/Isopropanol 70/30 12,90(+) 2,39 13,58 (-) 2,57 1,07 <0,5

Whelk O1 (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 19,37(+) 5,37 24,33 (-) 7,00 1,30 4,01

Les injections effectuées sont de 20 µl pour une concentration d’environ 1 mg/ml d’hexane-

isopropanol 90/10.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

129

N

S

HN

O

O

Tableau 8 : Screening de la molécule B réalisé avec une détection UV réglée à 254 nm et le

polarimètre.

Phase Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs

Chiralpak AS Hexane/Isopropanol 70/30 7,72 (+) 1,51 12,45 (-) 3,04 2,02 2,17

Chiracel OD-H Hexane/Ethanol 80/20 5,53 (+) 0,80 6,32 (-) 1,05 1,32 2,13

Chiracel OJ Ethanol

Hexane/Isopropanol 80/20

3,85

9,66 (+)

0,38

2,45

-

12,88 (-)

-

3,60

1

1,47

0

1,75

Chiracel OC Hexane/Isopropanol 50/50 9,75(+) 2,17 15,47 (-) 4,02 1,86 3,48

Chiracel OG Hexane/Isopropanol 70/30 7,68(+) 1,52 10,07 (-) 2,30 1,52 1,39

Ulmo (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 9,26(+) 2,31 14,95 (-) 4,34 1,88 6,43

Chiracel OB-H Hexane/Isopropanol 50/50 4,97 (+) 0,65 5,31 (-) 0,76 1,17 <0,5

Kromasil TBB Hexane/Isopropanol 98/2 11,19

(+)

2,67 12,05(-) 2,95 1,10 1,46

Chiralpak AD Hexane/Isopropanol 70/30 9,53 (+) 2,09 12,12 (-) 2,94 1,40 2,97

Sumichiral OA-

2500

Hexane/Isopropanol 70/30 12,63(+) 2,32 14,51 (-) 2,82 1,21 1,56

Whelk O1 (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 14,01(+) 3,61 20,14 (-) 5,63 1,56 5,86

Les injections effectuées sont de 20 µl pour une concentration d’environ 1 mg/ml d’hexane-

isopropanol 90/10.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

130

Le premier point remarquable, c’est que ces composés sont séparés sur les 11 colonnes

testées. Il faut préciser que ce comportement est exceptionnel. Pour la plupart des composés,

une ou deux colonnes permettent la séparation. Nos composés sont donc de très bons

modèles pour l’étude des mécanismes de reconnaissance chirale, puisqu’ils sont utilisables

pour étudier plusieurs colonnes.

Toutes les analyses présentant une résolution supérieure à 1,25 peuvent être utilisées

pour mesurer des excès énantiomériques. On peut remarquer que la chiralpak AS sépare mal

la thione, mais sépare très bien la one. A contrario, la chiralcel OD-H sépare de manière

satisfaisante la thione, mais sépare moins bien la one. La sumichiral OA-2500 ne sépare

correctement que la one. Cela illustre la difficulté de la prédiction des séparations chirales,

puisque les composés d’une même famille ne se séparent pas tous sur une même colonne.

Dans ce cas, 5 colonnes (chiracel OD-H, OJ, OC, Chiralpak AD et whelk-O1)

permettent une séparation des 2 composés avec un excellent retour à la ligne de base à

l‘échelle analytique.

Au niveau préparatif, les colonnes chirales se caractérisent par une faible capacité de

chargement par rapport à des colonnes de silice classique. Pour obtenir quelques dizaines de

milligrammes d’énantiomères purs sur une colonne d’un centimètre de diamètre, il faut

injecter et collecter plusieurs fois successivement.

Pour choisir quelle séparation analytique sera extrapolée au niveau semi-préparatif, il

faut considérer une excellente résolution bien sùr avec des temps de rétention courts et une

phase mobile permettant une bonne solubilisation du composé à séparer. De plus, l’usage d’un

seul solvant dans la phase mobile est plus économique, ainsi il est plus aisément recyclé.

Toutefois, deux séparations apparemment équivalentes sur deux colonnes chirales

peuvent conduire à des productivités totalement différentes si les capacités de chargement des

colonnes ne sont pas les mêmes. Une excellente séparation analytique peut se révéler une

piètre séparation semi-préparative : cela illustre également l’intérêt du screening, c’est-à-dire

d’avoir les données de séparation sur plusieurs colonnes.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

131

V- Inversion d’ordre d’élution avec l’immobilisatio n de sélecteur chiral

Les deux colonnes chirales les plus efficaces sont certainement le chiracel OD et la

chiralpak AD, du tris-(3,5-diméthylphényl-carbamate) de cellulose et d’amylose,

respectivement. Pour ces deus colonnes, le sélecteur chiral, le dérivé de polysaccharide, est

simplement déposé sur de la silice. Comme ces carbamates de cellulose et d’amylose sont

solubles dans le dichlorométhane, le tétrahydrofurane ou l’acétate d’éthyle, l’usage de ces

solvants est totalement interdit sur la chiracel OD et la chiralpak AD, sous peine de dissoudre

le polymère et donc d’endommager la colonne. L’impossibilité d’utiliser un grand nombre de

solvant sur ces phases stationnaires chirales est le principal inconvénient de ces colonnes.

Pour remédier à ce problème, Diacel® a développé une méthode d’immobilisation de

ces sélecteurs chiraux sur la silice, qui sont commercialisés sous les noms de les chiralpak IA

(amylose) et chiracel IB (cellulose) [7]. Les performances de ces nouvelles colonnes ont été

évaluées et comparées à celles des chiralpak AD. Lors de cette étude, un atropisomère

hétérocyclique parmi les composés synthétisés a été injecté et a permis de mettre en évidence

des inversions d’ordre d’élution pour des colonnes ayant le même sélecteur chiral dans les

mêmes conditions d’élution (figure III-20).

Figure III-20 : Inversion d’ordre d’élution entre la chiralpak IA et la chiracel AD.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

132

Cet exemple montre que le mécanisme sur les phases « immobilisées » et le

mécanisme sur les phases « déposées » est différent, puisque des inversions d’ordre d’élution

sont possibles dans les mêmes conditions chromatographiques. L’immobilisation du sélecteur

chiral provoque une perturbation de la structure tridimensionnelle du polymère suffisamment

importante ce qui conduit à des inversions d’ordre d’élution.

D’un point vue pratique, cela signifie qu’une séparation réalisée sur la chiralpak AD

ne peut pas être transposée sans prendre de précaution directement sur la chiralpak IA,

puisqu’une inversion de l’ordre d’élution est possible.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

133

Conclusion :

Nous avons réalisé la séparation chirale de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione, synton

pour préparer les sélecteurs chiraux, ce qui nous a permis d’effectuer une grande variété

d’atropisomères originaux : les conditions de la séparation de leurs énantiomères ont été mises

au point.

Grâce à la stabilité optique de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et l’efficacité de la

séparation semi-préparative de ses énantiomères, nous avons pu synthétiser les formes

énantiopures de ces dérivés, ce qui nous a aussi permis de déterminer leurs configurations

absolues par filiation de signes.

La stabilité optique des dérivés de la thiazolin-2- thione (∆G≠rot >145 KJ/mol) ouvre

des perspectives telle que leur utilisation comme sélecteurs chiraux.

Les amides étant exceptionnellement séparables sur les 11 colonnes testées dans ce

chapitre, se sont montrés des molécules modèles pour l’étude des mécanismes de

reconnaissance des phases stationnaires chirales.

Nous avons mis en évidence l’influence du sélecteur chiral sur l’inversion d’ordre

d’élution.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

134

Références

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2005, 2, 433-443.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

135

CHAPITRE

IV Nouvelle méthode de synthèse de

thiocarbamates

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

136

I- Introduction :

Les S-alkyl thiocarbamates occupent une classe importante de composés dans les

littératures [1]. Ce sont des produits industriels commerciaux très utilisés dans le domaine

agricole, biologique comme insecticides [2], herbicides [3, 4,5], fongicides [6,7], et pesticides

[8].

La formule générale d’un thiocarbamate est la suivante:

S

O

N

R3

R2R1

L’activité du thiocarbamate dépend de la nature de R :

• R2 = R3 = H Les insecticides.

• R2 et R3 ≠ H Les herbicides.

• R2 = H et R3 ≠ H Les fongicides

Schéma IV-1 : Formule générale des thiocarbamates.

De ce fait, Quelques thiocarbamtes les plus courants sont donnés dans la figure

(Schéma IV-2).

N S

O

S-ethyl N,N-dipropylcarbamothioate (EPTC)

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

137

N S

O

S-ethyl azepane-1-carbothioate (Molinate)

N

S

S

O

O

NH2

NH2

cartap

Schéma IV-2 : Exemples de structure de thiocarbamates commerciales.

Parmi l’ensemble des séquences réactionnelles faisant la synthèse des thiocarbamates,

nous avons choisi les plus courants:

I-1 La réaction d’un amine secondaire avec le monoxide de carbone et le sulfure et

halogénure d’alkyle [9].

Misano et coll. Ont montrés que le traitement d’une amine secondaire avec le

monoxyde de carbone et le sulfure dans le DMSO conduit à la formation de l’intermédiaire,

le sel d’ammonium quaternaire, qui après on luis ajoutent l’halogénure d’alkyle permettent

d’obtenir de thiocarbamates (Schéma IV-3) :

R1R2NH + CO + SDMSO R1R2NH2 , R1R2NC(O)S

R3X R1R2NC(O)SR3

Schéma IV-3

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

138

Les rendements de réaction sont entre 42 – 88 %. La réaction dans d’autre solvant tel

que THF, Hexane, Toluène, MeCN, MeOH, H2O n’a jamais donné de thiocarbamates. Avec

une amine primaire (aniline par exemple), la réaction donne l’urée.

I-2 La réaction d’isocyanate avec LiAlHSH et l’halogénure d’alkyl [10] :

Koketsu et coll. ont fait réagir le LiAlHSH avec un arylisocyanate suivi par une

alkylation dans le THF au reflux (Schéma IV-4) :

C

N

O

Ar

LiAlHSH RXN

H

Ar

S

O

R

Schéma IV-4.

Les thiocarbamates sont obtenus avec de des rendements de 24-84 %. Il faut noter que

cette méthode ne s’effectué pas avec les amines tertiaires.

I-3- Le couplage d’amine secondaire avec un arylthiol et le monoxyde de carbone

catalysé par un complexe de Nickel [11] :

Jones et coll. utilise le (PPh3)2NiBr2 comme catalyseur pour la condensation de

benzylméthylamine avec le 4-chlorobenzenthiol et le monoxyde de carbone dans le THF

pendant 24 h (Schéma IV-5).

NH

Me

PhH2C+ CO +

SH

Cl

THF

T.a

Cl

SN

O

Me

CH2Ph

Schéma IV-5.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

139

Le rendement de la réaction est de 63 %, avec la présence de sous produits : le

triphénylphosphine sulfide et le diarylsulfide (SC6H4Cl)2, le diarylsulfure S(C6H4Cl)2 . La

réaction avec des amines primaires ne donne aucun produit.

I-4- Azathiolation de monoxyde de carbone catalysé par le palladium [12] :

Nishiyama et coll. ont développé une nouvelle méthode de synthèse de thiocarbamates

à partir de dialkyl diaryl disulfide avec une amine secondaire et le monoxyde de carbone. La

réaction est catalysée par le complexe de palladium (Pd (PPh3)4) (Schéma IV-6).

S

S

+ (C2H5)2NH + COPd(PPh3)4

THF,70°C,15hS

N

O

Schéma IV-6 : synthèse de S-aryl-N-Ndiéthylthiocarbamate.

Le rendement de cette réaction est de 76 %, l’utilisation d’amine primaire ne donne

aucun produit. Dans le même sens, l’utilisation d’amine secondaire aromatique donne des

traces de produits de thiocarbamates.

I-5- La synthèse de thiocarbamates par One –pot [13] :

Wynne et coll ont mis au point une voie de synthèse de thiocarbamate qui consiste à

faire réagir un thiol avec le chlorure de trichloroacétyl avec une amine (non aromatique), le

mécanisme est le suivant (Schéma IV-7) :

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

140

SH

R1

+ Cl3CCOCl SR1

CCl3O

HNR2R3 SR1

NO

R3

R2

Schéma IV-7.

Les rendements de la réaction sont de 70-90 % avec un temps de réaction au reflux de

24 h.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

141

II) Synthèse des sels de thiazoliums :

II-1- Introduction

Les sels de thiazolium sont des précurseurs potentiels pour la synthèse de

thiocarbamates

II-2- Mode opératoire Générale :

La méthode adaptée pour la synthèse des sels de l’urées de thiazoliums, prévoit la

condensation de l’urée de la thiazolin-2- thione avec l’iodure d’alkyle dans la

dichlorométhane sous l’agitation magnétique à température ambiante selon la méthode

d’alkylation des thiazolin-2-thione décrite par la littératures [14], mais contrairement à ce qui

a été obtenu, la réaction est très lente, et après 72 h de réaction nous avons obtenu le sel, pour

palier à cette lenteur le dichlorométhane est remplacé par l’acétonitrile ce qui a donné un

rendement quantitative après seulement 12h de réaction à température ambiante. Le produit

est obtenu par une simple filtration sur fritté.

L’alkylation de l’iodure d’alkyle de longue chaîne (éthyl, décyl…), ne se fait pas selon

cette méthode quelque soit le solvant (acétonitrile, méthanole, acétone) même au reflux. Par

contre par solvolyse (sans solvant) avec un grande excès de l’iodure d’alkyle (20 à 30 eq) au

reflux et après une heure de réaction, il y a disparition totale de l’urées. Le sel de thiazolium

obtenu est récupéré par filtration après un lavage à l’éther de pétrole.

Remarque : L’excès de l’iodure d’alkyle est récupéré après la réaction.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

142

La réaction est donnée par le schéma suivant :

N

S

S

HN

HN

O

R2

+ R1I N+

S

S

HN

HN

O

R2

R1

I,

Schéma IV-8 : Synthèse des sels de thiazoliums

Tableau 1 : Les caractéristiques physiques des sels de thiazoliums :

N R1 R2 Solvant Rd % Tf

1 Methyl Phényl CH3CN 97 156

2 Ethyl Phényl / 98 120

3 Methyl Tolyl CH3CN 97 138

4 Ethyl Tolyl / 94 143

5 Décyl Tolyl / 97 148

6 Methyl 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

CH3CN 99 105

7 Ethyl 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

/ 96 178

8 Ethyl Isopropyl / 99 170

8 Décyl Isopropyl / 95 180

9 Ethyl N, N diéthyl / 96 116

10 Ethyl N, N dipropyl / 96 105

11 Ethyl N, N azipine / 98 108

N.B : Les rendements de la réaction sans solvants sont après 1 h de reflux.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

143

L’examen du tableau 1 montre d’une manière générale que la méthode utilisée sans

solvant ,permet d’obtenir des sels de l’urées de thiazoliums proprement en un temps très court

et avec des rendements quantitatifs.

III- Identification spéctroscopique :

III-1- Analyse de diffraction de rayons X

La première information donnée par les sels de l’urée de thiazoliums à partir de la

diffraction de rayons X du composé N° 1 montre que la configuration du sel ne varie pas par

rapport à l’urée de la thiazolin-2-thione (Z, Z) (figure IV-1).

Figure IV-1 : Structure de diffraction des Rayons -X de sel de thiazolium.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

144

III-2- Résonance Magnétique de proton :

N+

S

Me SR

H5

H

HN N

R2

R1

O

Tableau 2 : Les déplacements chimiques du proton des sels de thiazoliums dans MeOD

N R R1 R2 Me en 4 H5 CH2

1 H H Phényl δ=2,29;d;J=1,2

Hz

δ=7,86;q;J=1,2

Hz

δ=2,97 ;s

2 CH3 H Phényl δ=2,30;d;J=1,2

Hz

δ=7,86;q;J=1,2

Hz

δ=3,49 ;q ; J=7,5

Hz

3 H H Tolyl δ=2,29;d,J=1,2

Hz

δ=7,84;qJ=1,2

Hz

δ=2,96 ;s

4 CH3 H Tolyl δ=2,30;d;J=1,2

Hz

δ=7,85;q;J=1,2

Hz

δ=3,45 ;q ; J=7,5

Hz

5 C9H19 H Tolyl δ=2,29;d;J=1,2

Hz

δ=7,85;q;J=1,2

Hz

δ=3,49 ;q; J=7,5

Hz

6 CH3 H Isopropyl δ=2,26;d;J=1,2

Hz

δ=7,86;q;J=1,2

Hz

δ=3,49 ;q ; J=7,5

Hz

6 C9H19 H Isopropyl δ=2,25;d,J=1,2

Hz

δ=7,86;q;J=1,2

Hz

δ=3,47 ;q ; J=7,5

Hz

7 H H 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

δ=2,24;d;J=1,2

Hz

δ=7,76;q;J=1,2

Hz

δ=2,94 ;s

8 CH3 H 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

δ=2,25;d;J=1,2

Hz

δ=7,75;q;J=1,2

Hz

δ=3,45 ;q; J=7,5 Hz

9 CH3 Ethyl Ethyl δ=2,26;d;J=1,2

Hz

δ=7,80;q;J=1,2

Hz

δ=3,48 ;q ; J=7,5

Hz

10 CH3 Propyl Propyl δ=2,25;d;J=1,2

Hz

δ=7,82;q;J=1,2

Hz

δ=3,47 ;q ; J=7,5

Hz

11 CH3 Azipine δ=2,25;d;J=1,2

Hz

δ=7,84;q;J=1,2

Hz

δ=3,45 ;q ; J=7,5

Hz

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

145

Tous les composés possèdent en RMN1H deux signaux fortement déblindés

caractéristiques : le proton méthynique H5 de cycle thiazolique est situé dans l’intervalle de

7,84-7,86 ppm, et les protons du CH3 en position 4 de cycle thiazolique à 2,29-2,30 ppm. La

délocalisation de la charge positive à travers le cycle thiazolium explique le fort déblindage

par rapport à leur homologue de l’urée de la thiazolin-2-thione.

Le signal des protons méthylique lié au soufre est situé à 2,96 ppm (s) pour les CH3 et

2,45-249 ppm pour les CH2.

III-2- Résonance Magnétique de carbone 13 :

Les spectres de la RMN 13C montrent la disparition du signal C=S (189 ppm), et

l’apparition d’un signal vers 180 ppm caractérisant le carbone 2, il n’y a pas de grands

changements pour les autres carbones.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

114

p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0 0 0

8.05

4

8.05

0

8.02

6

8.02

2

7.86

1

7.85

7

7.75

0

7.74

4

7.51

5

7.50

9

7.37

0

7.36

6

7.26

4

7.02

5

7.00

0

3.53

2

3.5

08

3.48

3

3.45

8

3.31

0

2.29

8

2.29

4

1.54

6

1.52

1

1.49

6

0.97

1.00

1.04

0.98

1.82

3.05

2.84

2.28

1.113.39

RMN1H,300MHz,Me O D

N

S

S

HN

HN

O

I

Figure IV-2 : Spectre RMN 1H de : Iodure de 2-(Ethylthio)-4-méthyl-3-(2-(3-phénylureido)phényl)thiazol-3-ium

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

115

p p m ( t1 )05 01 0 01 5 02 0 0

0

1 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0 0

181.

188

156.

522

147.

623

143.

903

135.

771

133.

488

132.

759

132.

318

131.

880

131.

440

128.

380

128.

312

126.

910

126.

295

126.

230

126.

049

122.

445

121.

320

121.

269

121.

218

117.

188

43.1

21

17.7

73

13.6

08

0.18

4

RMN13C,300MHz,MeOD

N

S

S

HN

HN

O

C F3

C F 3

Figure IV-3 : Spectre RMN 13C : Iodure de Bis (trifluorométhyl) benzylureido)phényl) -4-méthyl-2-(méthylthio) thiazol-3-ium.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

115

IV- Synthèse de thiocarbamates et thiazolobenzimidazoles :

IV-1 Synthèse de thiazolo benzimidazole

Jusqu’à présent, les voies de synthèse rapportées permettant la formation du squelette

thiazol-[3,2a]-benzimidazol étaient réalisées par la condensation sur le groupe mercapto du

mercaptobenzimidazol de différents électrophiles comme par exemple α-halocétones [15],

propargyl-halogénures [16] ou 1, 2, 3-tribromopropane [17], suivie d’une cyclisation dans la

dernière étape (schéma IV-9).

R2O

X R1HN

HN

S

+

N

N

S

R1

R2

Schéma IV-9 : Voie de synthèse classique du squelette thiazol-[3,2a]-benzimidazol.

Pourtant la synthèse de thiazol-benzimidazols réalisée par une série de réactions dans

laquelle la liaison C=N est formée dans la dernière étape, après l’activation du cycle thiazole

préformé, n’a pas été réalisée (schéma IV-10)

HN

N+

S

R1

R2

L

RHN

ON

N

S

R1

R2

Schéma IV-10 : Nouvelle route pour l’obtention du squelette thiazol-[3,2a]-benzimidazole.

Le 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol est isolé avec un rendement de 98 % a partir

de sel de l’iodure 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

116

La synthèse de la thiazolobenzimidazol n’était pas notre but, pourtant il faut souligner

qu’une variété de ces composés peut être obtenue en changeant R1 et R2 et même avec un

noyau aromatique substitué.

Etant donné la synthèse existante des iodures de pyrimido-benzimidazolium réalisée

par l’action d’iodométhane sur les 1-(2-aminophényl)-2(1H)-pyrimidine thiones [18]

(schémaIV-11), il est possible de réaliser ce type de cyclisation.

N

N

NH2

S

R

N

N

N

Schéma IV-11 : Synthèse de pyrimido-benzimidazole.

IV-2 Caractérisation spéctroscopique de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol.

Cette molécule est identifiée et caractérisée par RMN (1H, 13C) (voire figure IV-4) :

En RMN 1H :

Un signal sous forme d’un doublet à 2,70 ppm caractérisé le méthyle en position 4, un

quadruplet à 6,31 ppm avec un J4 = 1,2 Hz caractérisé le H5, un multiplet à 7,10-7,85 ppm

caractérisé les protons de noyau aromatique.

En RMN 13C :

Un signal qui sort à 14,3 ppm caractérisé au carbone de méthyle en position 4.

Un signal qui sort à 157,1 ppm caractérisé au carbone de C=N.

Les données RMN sont en accord avec la littérature [15,].

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

117

p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

- 5 0 0 0 0 0 0 0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0 0 0 0

7.91

5

7.87

8

7.87

3

7.66

4

7.66

1

7.65

7

7.62

4

7.61

8

7.35

4

7.34

7

6.6

72

6.66

5

3.31

0

2.73

2

2.72

6

0.97

0.97

1.97

0.94

3.00

R MN 1H,Me O D , 200MHz

N

N

N

Figure IV-4 : Spectre RMN 1H de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

118

V- Synthèse de thiocarbamate

V-1 Mécanisme de la réaction :

Nous nous sommes intéressés au mécanisme de cette réaction. Nous avons

initialement pensé à un mécanisme intramoléculaire ; dans ce cas, l’azote en ortho de cycle

aromatique attaque le carbone activé de l’hétérocycle et le groupement S-R2 réagit avec le

carbonyle pour donner le thiocarbamate et la thiazolobenzimidazole en même temps selon le

mécanisme suivant (schéma IV-12) :

N+

S

HN

HN

R1

S

R2

O

I- N

N

S

+ HN

O

R1

SR2

Schéma IV-12 : Mécanisme intramoléculaire proposé.

Pour vérifier cette hypothèse, nous avons réalisé la synthèse en mettant en présence

dans le milieu réactionnel, deux sels d’urées, l’iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-

phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium et l’iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-

phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium en quantités équimolaires avec deux moles de

triéthylamine dans l’acétonitrile (Schéma IV-13). Si le mécanisme est effectivement

intramoléculaire, on ne devrait pas observer la formation des produits le S-Méthyl N-

para.tolyl carbamothiotate et S-décyl N-phényl carbamothiotate dérivant des réactions

croisées. L’analyse de RMN 1H montre la présence de en plus de thiazolobenzimidazole

quatre thiocarbamates ; les thiocarbamates de la réaction direct et les thiocarbamates de la

réaction croisée (deux pics à 2,40-2,41 ppm sous formes de singulets qui caractérise les

protons de S-Méthyl croisées et deux pics à 2,95-2,96 ppm sous forme de triplet qui

caractérisent les protons de S-CH2 de C10H21 croisées) ((figure IV-5). L’analyse du spectre de

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

119

masse à haute résolution montre la présence de 4 pics attribués aux quatre thiocarbamates

formés lors des réactions croisés en plus du pic de thiazolobenzimidazole .

N+

HN

HN

O

S

S

I-

N+

HN

HN

O

S

S

C10H21

I-

+ NEt3

C10H21

SHN

O

C10H21

SHN

O

Me

SHN

O

Me

SHN

O

Schéma IV-13 : l’essai réalisé au cours de l’étude du mécanisme de réaction de formation des

thiocarbamates.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

120

ppm (t1)2.302.402.502.602.702.802.903.003.10

-50000000

0

50000000

100000000

150000000

200000000

250000000

300000000

350000000

2.9

87

2.9

76

2.9

62

2.9

52

2.9

38

2.9

27

2.7

22

2.7

17

2.4

13

2.4

01

2.3

00

2.8

9

2.2

7

5.2

2

2.0

0

1HRMN,300MHz,CDCl3,croisée

Figure IV-5: Une partie de spectre RMN 1H qui donne la présence des deux thiocarbamates croisée.

L’échange entre les deux thiocarbamates de la réaction précédente est vérifié dans les

mèmes conditions opératoires (Schéma IV-14). L’analyse de spectre RMN 1H (figure IV-6) et

le spectre de masse à haute résolution montre l’existence de deux thiocarbamtes de départ, ce

qui traduit qu’il n’a pas d’échange.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

121

HNS

O

Me

HNS

C10H21

O

+ NH4Cl

CH3CN

HNS

O

HNS

O

HNS

C10H21

HNS

C10H21

O

O

Schéma IV-14 : l’essai d’échange de la thiocarbamates.

ppm (t1)2.503.00

0

50000000

100000000

2.9

93

2.9

57

2.9

20

2.4

26

2.3

07

3.0

0

3.9

9

1.9

7

1HRMN,CDCl3,TCcroisee de thiocarbamates

Figure IV-6 : Une partie de spectre RMN 1H de l’essai d’échange de thiocarbamates

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

122

A partir de ces deux essais nous avons pu constater que le mécanisme de la réaction

est intermoléculaire. La stabilité des sels confirmés par la diffraction des rayons-X montre que

l’attaque nucléophile de l’azote de l’urée sur le groupement (C=S) est favorisé à cause de la

position de groupement uréide qui est perpendiculaire au cycle thiazolique, ce qui conduit à la

formation d’un carbone tétraèdrique C2 (intermédiaire A) suivi d’une formation de paires

d’ion (intermédiaire B) pour former le thiocarbamate. (Schéma IV-15) :

N+

S

HN

HN

R2

S

R1

O

X-

NEt3

IN

N

S

O

HN R2

S

R1

+ X-NHEt3

N+

N

S

O

HN R2

R1-S,

N

N

S

+S

R1

HN

O

R2

intermédiaire A

intermédiaire B

Schéma IV-15 : Mécanisme intramoléculaire proposé.

IV-2 Condition opératoire (effet de solvant et de base) :

Dans le but de bien optimiser le mode opératoire de passage de sel de l’urée de thiazolium

au thiocarbamate, nous avons réalisé une petite étude sur l’effet de la nature de la base et du

solvant sur la réaction.

� Effet de la nature de base :

La première réaction est testée avec la base de naproxate de sodium dans le méthanol

comme solvant et avec le sel d’Iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-

phényl]-thiazole-3-ium pendant 10 mn sous agitation magnétique et à température ambiante.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

123

L’analyse en RMN 1H montre la présence de trois produits : la thiazolobenzimidazole et le

thiocarbamate avec 94 % et un autre sous produit, l’urée de la thiazolin-2-one avec 6%, le

mécanisme de ce dernier est le suivant :

N+

HN

HN

O

S

S

I-

O

Me

H

N

HN

HN

O

S

O

I-

+ HSMe

N

HN

HN

O

S

O

Schéma -IV17 : L’obtention de l’urée de la thiazolinone.

En utilisant l’acétate de sodium comme base dans le méthanol, la réaction n’est pas

totale même pendant 48 h et le rendement de thiocarbamate et de 40 % (selon la RMN 1H),

mais avec l’absence de l’urée de la thiazoline -2-one.

Avec le bicarbonate de sodium comme base les mêmes résultats ont été observés tel

que le naproxate de sodium.

Avec la tri éthylamine dans le méthanol, la réaction donne le thiocarbamate avec un

rendement 94% et un autre sous produit qui est le carbamate de méthyle avec un rendement

de 6% et pas l’urée de la thiazoline-2-one

En absence de base, la réaction n’a pas eu lieu même si le mélange est porté au reflux.

Lorsque le mèthanol est remplacé par l’acétonitrile et avec la triéthylamine, la réaction

donne deux produits : la thiocarbamate et la thiazolobenzimidazole.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

124

Le mode opératoire générale utilisé est le suivant:

Dans un ballon de 25 ml, 100 mg de sel d’urée de thiazolium sont solubilisés

dans de 10 ml d’acétonitrile. Après l’ajout d’un équivalent de triéthylamine, le mélange est

mis sous agitation magnétique pendant 5-10 mn. Ensuite le solvant est évaporé et remplacé

par 20 ml de CH2Cl2. Le mélange est lavé par 3x10 ml de solution aqueuse saturée de NaCl.

La phase organique extraite et séchée sur MgSO4. Après avoir filtré, évaporé le solvant, le

produit obtenu est purifié par chromatographique liquide sur gel de silice (CH2Cl2/

AcOEt ; 9/1).

Tableau 3 : Caractéristiques physiques des thiocarbamates :

R

S N

O

R1

R2

N R R1 R2 Rd % Rf Tf °C

1 Méthyl Phényl H 95 0,76 78

2 Ethyl Phényl H 98 0,79 72

3 Méthyl Tolyl H 94 0,87 108

4 Ethyl Tolyl H 96 0,82 80

5 Decyl Tolyl H 95 0,85 67

6 Ethyl Isopropyl H 97 0,80 61

7 Decyl Isopropyl H 93 0,79 66

8 Méthyl 3,5 bis trifluoro méthyl

benzyle

H 96 0,69 88

9 Ethyl 3,5 bis trifluoro méthyl

benzyle

H 94 0,74 74

10 Ethyl Ethyl Ethyl 96 0,82 Liq

10 Ethyl Propyl Propyl 96 0,83 Liq

11 Ethyl N, N azépine / 95 0,85 liq

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

125

Remarque : Tous les produits sont séparés par chromatographie liquide sur gel de silice,

l’éluent (CH2Cl2, AcOEt ; 9/1)

L’examen du tableau 3 montre que les thiocarbomates sont obtenus avec de bon

rendement dans un temps très court de 10 mn pour toutes les réactions, et la comparaison des

Rf entre la thiocarbamates et la thiazolobenzimidazole (Rf=0,36) (éluent : dichlorométhane/

acétate d’éthyle 9/1) montre qu’il est facile de lés séparer par chromatographie sur gel de

silice.

Cette méthode est donc bien plus simple et productive pour l’obtention des

thiocarbamates purs.

IV-3 Identifications spectroscopiques des thiocarbamates :

a) RMN1H : tous les composés sont identifiés par RMN1H dans CDCl3 :

Tableau 4: Les déplacements chimiques de protons de thiocarbamates en ppm:

N R R1 R2 NH CH2

1 Méthyl Phényl H δ = 7,07 ; sl δ =2,43 ; s

2 Ethyl Phényl H δ = 7,05 ; sl δ =2,98, q ; J=7,2Hz

3 Méthyl Tolyl H δ =7,03 ; sl δ =2,31 ; s

4 Ethyl Tolyl H δ =7,06 ; sl δ =2,97, q ; J=7,2Hz

5 Decyl Tolyl H δ =6,97 ; sl δ =2,96, t ;J=7,2Hz

6 Ethyl Isopropyl H δ =5,26 ;sl δ =2,88, q ;J=7,2Hz

7 Decyl Isopropyl H δ =5,12 ;sl δ =2,96, t ;J=7,2Hz

8 Méthyl 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

H δ =5,91 ; sl δ =2,39 ;s

9 Ethyl 3,5 bis trifluoro

méthyl benzyle

H δ =5,80 ;sl δ =2,96, q ;J=7,Hz

10 Ethyl Ethyl Ethyl / δ =2,90, q ;J=7,2Hz

11 Ethyl Propyl Propyl / δ =2,89, q ;J=7,2Hz

12 Ethyl N,N azépine / / δ =2,87, q ;J=7,2Hz

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

126

La première constatation dans les spectres RMN1H des thiocarbomnates, concerne le

déplacement chimique de proton de NH qui varie considérablement avec la nature de

substituant R2. Toutefois, chaque fois qu’un noyau aromatique est porté par NH, on observe

un déblindage par rapport aux homologues où NH est lié à un groupement aliphatique (figure

IV-7).

Par contre dans le cas de groupement CH2, la variation de déplacement chimique est

négligeable

Dans le cas de déplacement chimique de 13C, le groupement C=O varie entre 166-168

ppm.

Il faut noter que les déplacements chimiques des composés commerciaux sont en

accord avec la littérature [19, 20, 21].

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

127

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

127

p p m ( t1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0

-1 0 0 0 0 0 0 0 0

0

1 0 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 0 0 0

7 0 0 0 0 0 0 0 0

7.7

98

7.73

5

7.26

0

5.80

1

4.60

2

4.58

2

2.99

8

2.97

3

2.94

9

2.92

4

1.34

1

1.31

7

1.29

2

1.00

1.99

3.03

2.18

3.28

RMN1H,300MHz,CDCl3

SHN

O

C F 3

CF 3

Figure IV-7 : Spectre RMN 1H de composé S-éthyl 3,5-bis (trifluorométhyl)benzylcarbamothioate.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

128

p p m ( t1 )05 01 0 01 5 0

-5 0 0 0 0 0 0 0

0

5 0 0 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0 0 0 0

165.

866

137.

725

129.

093

124.

355

119.

726

24.6

86

15.5

39

RMN13C,300MHz,CDCl3S

HN

O

Figure IV-8 : Spectre RMN 13C de composé S-éthyl phényl carbamothioate.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

129

VI- Synthèse de thioester :

Nous nous intéressés à la synthèse de thioester pour savoir si cette méthode est

applicable aux composés où le groupement amide est porté par l’aryle du cycle thiazolique.

IV-1 Synthèse du sel de l’amide :

La synthèse du sel de l’iodure de N-(2(4-méthyl-2-(méthyl thioxo)thiazol-3(2H)-

ium)phényl)benzamide est effectuée selon la même méthode de synthèse des sels de

thiazolium en partant de thiazolin -2-thione correspondante (schéma IV-18) :

N

HN

O

S

S

+ MeI

N+

HN

O

S

S

I-

Schéma IV-18 :

La réaction se fat à température ambiante après 12 heure. Le rendement de la réaction

est de 97 %

Le composé est caractérisé par RMN1H et 13C dans le méthanol deuteré :

a) RMN 1H

- Un signal qui sort sous forme d’un doublet à 2,42 ppm, caractérise le méthyle en position

4 , un singulet des protons de S-Me qui sort vers 2,95 ppm, un multiplet qui sort à 7,44-7,86

ppm, caractérise les protons de noyau aromatique et le proton H5.

b) RMN 13C :

Le déplacement chimique à 14,9 ppm correspond au carbone du méthyle en position 4, et un

signal à 163 ppm caractérise le carbone de C=O.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

130

IV-2 Synthèse de thioester :

2-1 Mode opératoire :

Le même mode opératoire de synthèse de thiocarbamate est appliqué à la synthèse de

S-méthyl benzothiotate. Le rendement de la réaction est de 93 % (schéma 21).

N+

HN

O

S

S,I- Et3N

S

O

+N

N

S

Schéma 21

Le thioester synthétisé est caractérisé par résonance magnétique du proton et du

carbone 13, les résultats obtenus sont en accord avec la littérature [22].

2-2 Identification spectroscopique :

a) RMN 1H :

1) Le déplacement chimique à 2,48 ppm correspond aux protons de S-Me, un multiplet

qui sort à 7,44-8,00 ppm, caractérise les protons de noyau aromatique.

b) RMN 13C :

1) Le déplacement chimique à 16,9 ppm caractérise le carbone du méthyle en position 4,

le signal du carbone du C=O apparaît à186 ppm.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

131

Conclusion :

Dans ce chapitre, nous avons synthétisé les sels de thiazoliums et nous avons mis en

évidence leur structure par la défraction des rayons X et par les méthodes spectroscopiques

RMN1H, 13C et spectrométrie de masse.

D’autre part, nous avons mis au point une méthode propre et efficace pour la synthèse

de thiocarbamate (avec des amines secondaire ou primaire) et le thiazolobenzimidazole en un

temps très court et avec des rendements quantitatifs. Nous avons étudié le mécanisme de

formation des thiocarbamates.

Tous les composés sont caractérisés par RMN1H, 13C et spectrométrie de masse, les

résultats sont en accord avec la littérature.

A la fin de ce chapitre nous avons confirmé que cette méthode est applicable pour tous

les groupements amides portés par l’aryle de cycle thiazolique.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

132

Référence:

[1] W. Walter, K.-D. Bode. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967. 6, 281-384.

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[4] T.Mizuno, I. Nishiguchi, T. Okushi, T. Hirashima, Tetrahedron Lett, 1991, 32, 6867-6868.

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[7] A. J. Heyns, G. A. Carter, K. Rothwell, R. L. Wain, Ann. Appl. Biol. 1960, 57, 33.

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[10] M. Koketsu, C. Kobayashi, H. Ishihara, Heteroatom Chem. 2003, 14, 374--378.

[11] J. Jacob, K.A. Reynolds, W.D. Jones; Organometallics 2001, 20, 1028-1031.

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[13] J.H. Wynne, S.D. Jensen, A.W. Snow; J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735.

[14] C. Roussel, M. Adjimi, A. Chemlal, A. Djafri ; J. Org. Chem., 1988, 53, 5076-5080.

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Westphal, Ber. 1937, 70 B, 2035-2054; c) G. De Stevens, A. Halamandaris, J. Am. Chem.

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[18] B. Riemer, J. Liebscher, Synthesis, 1993, 1, 75-76.

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[22] M. R. Coates, S. J. Firsan; J. Org. Chem. 1986, 51, 5198-5209.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

133

Conclusion générale

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

134

Conclusion générale

Lors de ce travail de thèse, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux sélecteurs

chiraux atropisomérique basés sur le cycle thiazoline.

Les sélecteurs que nous avons synthétisés, ont été développés à partir du squelette de

l’o-(aminophényl)-thiazoline-2-thione. Initialement, nous avons donc complètement

caractérisé ce composé et évaluer sa barrière de rotation. La connaissance de sa configuration

absolue et sa barrière de rotation élevée ont été fondamentales pour la détermination des

configurations absolues de ses dérivés par filiation de signes ainsi que pour l’obtention de

dérivés optiquement purs.

Nous nous sommes ensuite consacrés principalement au développement d’une famille

de thiourées, d’urées, mais aussi à la synthèse d’amides. Ces composés, ont été

complètements caractérisés, et nous avons pu déterminer la configuration absolues de

quelques composés.

La famille de la thiourée a pu être facilement synthétisée en partant de l’isothiocyanate

de la thiazoline thione, facilement obtenue par l’utilisation d’un carbodiimide et de disulfure

de carbone, technique qui nous a permis d’éviter l’utilisation de réactifs toxiques

communément employés pour la synthèse d’isothiocyanate.

Pour la famille d’urée, leur synthèse s’est effectué selon deux méthodes : la première

est directe, elle fait réagir l’o-(aminophényl)-thiazoline-2-thione avec l’isocyanate

commercialisé, et la deuxième qui fait intervenir le triphosgène et le triéthylamine avec l’o-

(aminophényl)-thiazoline-2-thione pour avoir l’isocyanate, suivie de l’ajout de l’amine

correspondante.

L’exemple de synthèse d’amide a ouvert une voie pour développer une série pour ces

type de sélecteurs chiraux.

Nous avons aussi décrit une voie de synthèse originale pour l’obtention de dérivés de

thiocarbamates en partant de sels d’urées thiazoliums. Cette famille de thiocarbamates qui

sont des herbicides, ont été obtenus en un temps très court et avec des bons rendements. Ces

produits sont caractérisés complètement, afin de déterminer le mécanisme de leur obtention,

qui est un mécanisme intermoléculaire.

Ce travail ouvre des perspectives nouvelles, en synthèse des nouveaux sélecteurs

chiraux (exemple d’amide et l’obtention d’une série de thioesters), pour leur application en

synthèse asymétrique et en chromatographie chirale.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

135

Appareillages et Produits Chimiques

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

136

Appareillages et Produits Chimiques

� Les spectres RMN ont été réalisés sur un spectromètre Bruker Avance DPX-200 ou

Avance DPX-300 MHz. Les spectres RMN et les corrélations NOESY ont été réalisés

sur un spectromètre Bruker Avance DPX-500 équipé avec une cryoprob. Les

déplacements chimiques sont exprimés en parties par million (ppm) et les constantes

de couplage en Hertz (Hz). Les spectres sont calibrés sur le signal du solvant non

deutérié résiduel. Les solvants deutériés utilisés sont le chloroforme, le DMSO et le

méthanol. Les abréviations s, d, t, q, sept, m, dd signifient singulet, doublet, triplet,

quadruplet, septuplet, multiplet, doublet de doublet.

� Les analyses élémentaires sont réalisées par le service commun de microanalyse de la

Faculté des Sciences et Techniques de Saint Jérôme (Université Aix-Marseille III),

avec un analyseur élémentaire Thermo Finnigan EA 1112.

� Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur un polarimètre Perkin-Elmer 241. Les

mesures sont réalisées à 589 nm (lampe au sodium. La cellule à double enveloppe de

10 cm (1ml) est thermostatée à 25°C par un système de circulation d’eau.

� Les analyses par chromatographie liquide sont réalisées à l’aide d’une chaîne de

chromatographie liquide haute performance Merck, piloté par le logiciel D-700 HSM,

constitué d’une pompe Merck Hitachi modèle L-7100, d’un four Merck-Lachrom L-

7360 contenant 11 colonnes sélectionnées grâce à une vanne Valco 12 voies, d’un

détecteur ultraviolet-visible Merck Hitachi modèle L-7400 et d’un polarimètre Jasco

OR-1590 ou d’un dichroisme circulaire Jasco OR-1595.

Les produits Chimiques.

Les réactifs chimiques utilisés sont commercialisés par Aldrich, Fluka, Acros ou

Lancaster, et les solvants par Carlo Erba et SDS, pour les solvants CLHP qui sont

préalablement filtrés sur membranes millipore type HV 0,45 µm et dégazés.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

137

Partie

Expérimentale

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

138

Synthèse de3-(-2-aminophenyl)-4-methylthiazol-2(3H)-thione

Mode opératoire :

aaaa---- Synthèse de 2Synthèse de 2Synthèse de 2Synthèse de 2----aminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammonium ::::

Dans un ballon bicol de 1litre muni d’une ampoule de coulée et d’un réfrigérant, 28g

(260 mmol) de phénylènediamine sont introduits dans 600ml de CS2. Ensuite, 69 ml de

triéthylamine (1,9 éq) sont ajoutés goutte à goutte et le mélange est mis sous agitation

magnétique à température ambiante. Après 2 heures, le sel de dithiocarbamate obtenu

(solide jaune clair) est filtré sur fritté, lavé avec l’éther (400ml), puis séché sur papier

filtre. Il est utilisé pour la synthèse de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione sans

purification ultérieure.

b- 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione :

Dans un ballon bicol de 1litre muni d’une ampoule de coulée et d’un réfrigérant, la

masse du dithiocrbamate d’ammonium récupérée dans (a) est introduite dans 600ml

d’acétonitrile. La suspension est mise sous agitation et la chloroacétone (21 ml, 1 éq)

fraîchement distillée est ajoutée goutte à goutte. Après 12 h de réaction à température

ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le ballon est placé dans un bain de glace et 69

ml de HCl (37%) sont doucement ajoutés sous agitation vigoureuse. Le mélange est laissé

sous agitation pendant plus de 15mn, puis hydrolysé avec 400ml d’eau. Ensuite extrait

avec 3x400ml CH2Cl2. La phase organique est lavée avec 3x400ml H2O puis séchée sur

MgSO4. Le solvant est évaporé sous vide et l’amino est obtenu par recristallisation dans

l’éthanol absolu (800ml).

Rendement : 74 %.(solide blanc)

Point de fusion : 180°C

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 1,95 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 3,69 ( s large, 2H ; NH2) ;

6,27 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ; 6,88-7,35 (m, 4H, Ar).

N

S

S

NH2

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

139

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 15,6 ; 106,5 ; 117,6 ; 119,6 ; 123,6 ; 128,4 ; 130,8 ; 140,6 ;

142,9 ; 188,9 (C=S).

Analyses élémentaires : C10H10N2S2 ; requis : C, 54,02 ; H, 4,53 ; N, 12,60 ; S, 28,84 ;

trouvés : C, 54,09 ; H, 4,54 ; N, 12,60 ; S, 28,83.

CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/éthanol 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 4,72, Rt2 (-, aR)=5,82, K1 (+)= 0,52, K2 (-) =0,88, α= 1,68, Rs=

3,05.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (2-pentanol, 110°C).

Pour (+) (aS) :

Point de fusion : 166°C.

α25 =+414 (CHCl 3, c = 0,1).

Pour (-) (aR) :

Point de fusion : 166°C.

α25 = --397 (CHCl 3, c = 0,1).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

140

Synthèse du 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)- one

Mode opératoire :

Dans un ballon monocol de 100 ml, 2,5 mg (11,24 mmol) de thiazolin-2-thione sont

solubilisés dans 50 ml d’acétone. Ensuite, 7 ml (10 eq) d’iodométhane sont ajoutés et le

mélange est mis sous agitation magnétique pendant 24 h à t.a. L’acétone et l’iodométhane

en excès sont évaporés et l’iodure de thiazolium quantativement obtenu (4,1g) est utilisé

sans purification ultérieure.

2,4 g de méthoxyde de sodium sont introduits dans un ballon monocol de 1litre

contenant 700 ml de méthanol. Ensuite 4,1 mg (11,24 mmol) d’iodure de thiazolium sont

ajoutés et le mélange est mis sous agitation à t.a. Après 48 h, le solvant est évaporé sous

vide et 200 ml de H2O sont ajoutés. Le mélange est extrait avec 3x150ml CH2Cl2, La

phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. La thiazolin-2-one est

récupérée par une chromatographie sur gel de silice (l’éluent CHCl3/AcOEt, 9 :1).

N

S

O

NH2

Rendement : 74 %.(solide blanc)

Point de fusion : 156°C

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 1,87 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 3,71 ( s large, 2H ; NH2) ;

5,89 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ; 6,75-7,30 (m, 4H, Ar).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 15,2 ; 96,5 ; 117,0 ; 119,0 ; 121,3 ; 129,2 ; 130,4 ; 133,1 ;

143,7 ; 172,1 (C=O).

Analyses élémentaires : C10H10N2SO ; requis : C, 58,23 ; H, 4,89 ; N, 13,58 ; S, 15,55 ; O,

7,6 ; trouvés : C, 58,31 ; H, 4,86 ; N, 13,63 ; S, 15,39 ; O, 7,71 .

CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/isopropanol 70/30, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 6,64, Rt2 (-, aR)= 21,28, K1 (+)= 1,16, K2 (-) = 5,91, α= 5,11, Rs=

12,59.

Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.

En partant de l’énantiomère pur de (-) (aR) d’aminophényl thiazolin-2-thione,

l’énantiomère (-) (aR) de la thiazolin-2-one a été obtenue (avec une légère racémisation a

cause de sa faible barrière de rotation) selon la même méthode utilisée pour la racémique.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

141

Pour (+) (aS) :

Point de fusion : 140°C.

α25 =+187 (CHCl 3, c = 0,5).

Pour (-) (aR) :

Point de fusion : 140°C.

α25 = -162 (CHCl 3, c = 0,5).

3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione

Mode opératoire :

1) Dans un ballon de 250ml muni d’une ampoule de coulée, 3g (13,5 mmol) de la

thiazoline thione sont introduits dans 120 ml de CS2 et 18.9 ml (10éq) de triéthylamine

sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est mis sous agitation magnétique pendant 1h au

reflux, puis 5h à t.a. Le dithiocarbamate d’ammonium est récupéré par filtration, lavé

avec Et2O anhydre et utilisé sans purification.

2) Dans un ballon monocol de 250ml, le sel de dithiocarbamate 5,12g (19,4mmole) est

introduit dans l’acétonitrile (120ml). Ensuite, 2,66g (1,05eq) de DDC est ajouté et le

mélange est mis sous agitation à température ambiante. Après 16 h, l’acétonitrile est

évaporé et l’isothiocyanate (3,3 g) est récupéré par chromatographie sur gel de silice

(CH2Cl2 ; Rf = 0.43).

Rendement : 92 %.(3,3g, solide blanc).

Point de fusion : 115°C

RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ = 1,95 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 6,45 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ;

7,25-7,55 (m, 4H, Ar).

RMN 13C (50 MHz, CDCl3) δ = 15,3 ; 106,9 ; 126 ; 119,6 ; 128,1 ; 129,7 ; 130,6 ; 130,8 ;

134,1 ; 139,5 ; 141,2 ; 190,4 (C=S).

Analyses élémentaires : C11H8N2S3 ; requis : C, 49,97 ; H, 3,05 ; N, 10,60 ; S, 36,38 ;

trouvés : C, 49,75 ; H, 2,69 ; N, 10,64 ; S, 36,61.

N

S

S

NCS

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

142

CLHP chirale: Chiralpak IA, Hexane/chloroforme 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 3,84, Rt2 (-, aR)=4,33, K1 (+)=0,32, K2 (-) =0,49, α= 1,52, Rs= 3,41.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Pour (+) (aS) :

Point de fusion : 150°C.

α25 = +22 (CHCl3, c= 0,51).

Pour (-) (aR) :

Point de fusion : 150°C.

α25 = -21 (CHCl3, c= 0,51).

3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one

Mode opératoire :

1) Dans un ballon bicol de 100ml muni d’une ampoule de coulée, 1g (4,85 mmol) de

l’o.aminophényl thiazolin-2-one sont introduits dans 40 ml CS2 et 6,7 ml (10éq) de

triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est mis sous agitation magnétique

pendant 1h au reflux, puis 5h à t.a. Le dithiocarbamate d’ammonium est récupéré par

filtration, lavé avec Et2O anhydre et utilisé sans purification ultérieure.

2) Dans un ballon monocol de 100ml, le sel de dithiocarbamate 1 g (2,61 mmole) est

introduit dans l’acétonitrile (30ml). Ensuite, 565mg (1,05eq) de DDC est ajouté et le

mélange mis sous agitation à température ambiante. Après 24 h, l’acétonitrile est évaporé

et l’isothiocyanate est récupéré par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2 ; Rf =

0,61).

N

S

O

NCS

Rendement : 46 %.(solide blanc).

Point de fusion : 63°C

RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ = 1,87 (d, 3H, J= 1,4Hz ; CH3) ; 5,96 (q, 1H, J=1,4Hz ; H5) ;

7,25-7,55 (m, 4H, Ar).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

143

RMN 13C (50 MHz, CDCl3) δ = 15,1 ; 97,0 ; 126,3 ; 127,9 ; 130,2 ; 130,5 ; 132,1(2C) ;

132,2; 140,7 ; 172,1 (C=O).

CLHP chirale: Chiralpak IA, Hexane/chloroforme 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 4,21, Rt2 (-, aR)=5,80, K1 (+)=0,45, K2 (-) =1,00, α= 2,21, Rs= 9,03.

∆G≠rot > 108,8 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.

En partant de l’énantiomère (-) (aR) o.aminophényl thiazolin-2-one, l’énantiomère (-)

(aR) de l’isothiocyanate thiazolin-2-one a été obtenue (avec une légère racemisation à cause

de la faible barrière de rotation) avec la même méthode utilisée pour la synthèse de

racémique.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

144

Synthèse des thiourées Mode opératoire général pour la synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-

yl)phényl)-3-phénylthiourée.

Dans un ballon monocol de 10ml, 200mg d’isothiocyanate (0.72mmoles) sont

solubilisés dans 5 ml de l’acétonitrile. Ensuite, 1.05 eq de l’amine correspondante sont

ajoutés, le ballon bouché avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à

température ambiante. Après 24 h, le produit est obtenu par filtration sur fritté.

Rf (l’éluent CH2Cl2) = 0,62

Rendement : 89% (285 mg, solide blanc).

Point de fusion : 197°C

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,00 (d, J= 1,2Hz ; 3H, CH3) ; 6,87 (q, J=1,2Hz ; H5) ;

7,10-7,80 (m, 9H, Ar) ; 8,45 (s, 1H, NH) ; 10,27(s, 1H, NH).

RMN 13C (50 MHz, CDCl3) : δ = 15,4 ; 107,5 ; 123,3 (2C); 124,9 ; 127,5 ; 128,7 ; 129,5

(2C) ; 130,8 ; 133,1 ; 136,1 ; 138,6 ; 140,6 ; 180,2 ; 188,5 (C=S).

Analyses élémentaires : C17H15N3S3 ; requis : C, 57,11 ; H, 4,23 ; N, 11,75 ; S, 26,91 ;

trouvés : C, 57,30 ; H, 4,25 ; N, 11,80 ; S, 26,65.

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 11,31, Rt2 (-, aR)= 16,91, K1 (+)= 2,65, K2 (-) = 4,45, α= 1,68, Rs=

6,27

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

N

S

S

NH

NH

S

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

145

Pour (aR) :

Point de fusion=103°C.

α25 = -615 (CHCl3, c= 0,51).

1-(3-(trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.

Pour ce composé la méthode générale est légèrement modifiée

Modification de la méthode générale.

L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide et remplacé par du dichlorométhane

(10 ml). La phase organique a donc été lavée deux fois avec HCl 5% (10 ml), séparée et

séchée sur MgSO4 anhydre, puis le solvant est évaporé sous vide.

Rf (l’éluent CH2Cl2) =0,52

Rendement : 83% (320 mg, solide pale).

Point de fusion : 179°C

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ =2,00 (d, J=1,2 Hz ; 3H ;CH3); 6,87 (q, J=1,2Hz ; H5);

7,35-8,15 (m, 8H, Ar); 8,76 (s, 1H, NH); 10,51 ( s,1H ; NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,76; 119,0 (q, J = 4 Hz) ; 120,9 (q, J=4 Hz) ;

124,0 (q, J = 272 Hz) ; 126,4 ; 127,7 ; 129,0 ; 129,1 (q, J= 32 Hz) ; 129,7 (2C) ; 130,7; 133,2 ;

135,8 ; 140,0 ; 140,6 ; 180,4 ; 188,6 (C=S).

Spectroscopie de masse (ESI) : m/z 426 (M+1)+.

Analyses élémentaires : C18H14F3N3S3 ; requis : C, 50,81 ; H, 3,32 ; F, 13,39 ; N, 9,88 ; S,

22,60 ; trouvés : C, 50,92 ; H, 3,29 ; F, 13,31 ; N, 9,95 ; S, 22,53.

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 7,25, Rt2 (-, aR)= 9,74, K1 (+)= 1,34, K2 (-) = 2,14, α= 1,60, Rs=

4,27.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Pour +(aS) :

Point de fusion = 93°C.

N

S

S

NH

NH

S

CF3

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

146

α25 = +692 (CHCl3, c= 0, 1).

1-(3-5-bis(trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)

thiourée.

Modifications de la méthode générale.

L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide et remplacé par du dichlorométhane

(10 ml). La phase organique est lavée deux fois avec HCl 5% (10 ml), séchée sur MgSO4

anhydre, puis le solvant évaporé sous vide.

Rf (CH2Cl2)= 0,62

Rendement : 54% (320 mg, solide pale).

Point de fusion: 163°C

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,99 (d, J=1,2 Hz; 3H ;CH3); 6,87 (q, J=1,2 Hz ;H5);

7,35-8,35 (m, 8H, Ar); 9,01 (s, 1H, NH); 10,73 ( s,1H ; NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,7; 117,1 (sept, J = 4 Hz) ; 122,4 (2C,q, J=3

Hz) ; 123,2 (2C, q, J = 273 Hz) ; 128,0 ; 129,2 ; 129,9; 130,2 (2C, q, J= 33 Hz) ; 130,5 ;

133,1 ; 135,5 ; 140,5 ; 141,4 ; 180,4 ; 188,6.

Analyses élémentaires : C19H13F6N3S3 ; requis : C, 46,24 ; H, 2,66 ; F, 23,10 ; N, 8,51 ; S,

19,49 ; trouvés : C, 46,44 ; H, 2,58 ; F, 23,08 ; N, 8,45 ; S, 19,45

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 5,21, Rt2 (-, aR)= 6,52, K1 (+)= 0,68, K2 (-) = 1,10, α= 1,62, Rs=

1,67.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Pour + (aS) :

Point de fusion = 110°C.

α25 = +465 (CHCl3, c= 0, 1).

N

S

S

NH

NH

S

CF3

CF3

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

147

1-(2-4-(dichloro)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.

Rf (CH2Cl2) =0,34

Point de fusion : 180°C

Rendement : 62%

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1,99 (d, J= 1,2 Hz ; 3H, CH3) ; 6,88 (q, J=1,2 Hz ;

H5) ; 7,35-7,77 (m, 7H, Ar) ; 8,84 (s, 1H ; NH) ; 9,95 (s, 1H ; NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,5 ; 127,3; 128,9 ; 129,6 ; 130,6 ; 130,9 ;

130,9 ; 131,1 ; 133,1 ; 135,0 ; 135,9 ; 140,7 ; 181,9 ; 188,5 (C=S).

Analyses élémentaires : C17H13Cl2N3S3 ; requis : C, 47,88 ; H, 3,07 ; Cl, 16,63 ; N, 9,85 ; S,

22,56 ; trouvés : C, 47,96 ; H, 3,07 ; Cl, 16,65 ; N, 9,91 ; S, 22,41.

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 8,45, Rt2 (-, aR)= 10,80, K1 (+)= 1,73, K2 (-) = 2,48, α= 1,44, Rs=

3,56.

N

SS

NH

NH

S

Cl

Cl

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

148

1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-pyrimidine-2-yl thiourée :

Modification de la méthode générale

L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide. Le composé est récupéré par

chromatographie sur gel de silice (éluent ; CH2Cl2/AcOEt (9 :1)).

Rf (l’éluent CH2Cl2/ AcOEt ; 9 :1) = 0,49

Point de fusion : 242°C

Rendement : 42%

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1,91 (d, J=1 Hz ; 3H, CH3) ; 6,78 (q, J= 1Hz; H5) ;

7,20-7,60 (m, 4H, Ar) ; 8,03-8,61 (m, 3H, Ar) ; 11,26 (s, 1H ; NH); 13,03 (s, 1H ; NH) ;

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,3 ; 107,6; 116,2 ; 127,6 ; 127,7 ; 128,7 ; 129 ;

129,6 ;132,2 ; 136,1 ; 140,1 ; 157,1 ; 158; 179,5; 189,2 (C=S)

Analyses élémentaires : C15H13N5S3 ; requis : C, 50,12 ; H, 3,64 ; N, 19,48 ; S, 26,76 ;

trouvés : C, 50,21 ; H, 3,60 ; N, 19,47 ; S, 26,72.

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/ethanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et polarimètre;

Rt1 (+, aS)= 14,36, Rt2 (-, aR)= 18,45, K1 (+)= 3,75, K2 (-) = 5,11, α= 1,36, Rs= 4,31.

N

N

N

SS

NH

NH

S

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

149

1-(4-(carboxy)phényl),3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée

Modification de la méthode générale

312 mg de l’isothiocyante (1.18mmole) et 194 mg (1.2eq) de para amino acide

benzoïque sont solubilisés, séparément, dans l’acétonitrile (3ml) et dans une solution aqueuse

saturée en Na2CO3, respectivement. Les deux phases sont, ensuite, mélangées dans un ballon

de 10ml.Le ballon bouché avec un bouchon en verre, le mélange est mis sous agitation à

température ambiante. Après 24h, la solution extraite trois fois avec du dichlorométhane

(3x30). Ensuite une solution de HCl 37% est ajoutée à la solution aqueuse, le produit est

obtenu par filtration sur fritté.

Rf (CH2Cl2) = 0,59

Point de fusion : 146°C

Rendement : 85%

RMN H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 2,00 (d, J=0,9 Hz ; 3H, CH3) ; 6,86 (q, J= 0,9 Hz ; H5) ;

7,36-7,9 (m, 8H, Ar) ; 8,79 (s, 1H ; NH) ; 10,57 (s, 1H ; NH) ; 12,74 (sl , 1H ; H acide).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,4 ; 107,6 ; 121,4 ; 126,0 ; 127,7 ; 128,9 ; 129,6 ;

130,8 ; 133,3 ; 140,6 ; 143,2 ; 166,8 ; 180,1 ; 188,6 (C=S).

Analyses élémentaires : C18H15N3O2S3 ; requis : C, 53,84 ; H, 3,77 ; N, 10,47 ; O, 7,97 ; S,

23,96 ; trouvés : C, 53,82 ; H, 3,77 ; N, 10,53 ; O, 7,93 ; S, 23,96

CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre; Rt1 (+, aS)= 7,25, Rt2 (-, aR)= 8,50, K1 (+)= 1,34, K2 (-) = 1,74, α= 1,30, Rs=

1,35.

N

SS

NH

NH

SCO2H

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

150

Synthèse des urées

Le mode opératoire de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée.

Dans un ballon monocol de 10ml, 4g (18 mmole) de l’o-amino phényl thiazolin-2-thione

sont solubilisés dans 5 ml d’acétonitrile anhydre. Ensuite, 2,1ml (1,05 eq) de

phénylisocyanate sont ajoutés ; la solution est mise sous agitation à température ambiante.

Après 24h, le solvant est évaporé, le produit obtenu est recristallisé dans CH2Cl2.

Rf (CH2Cl2) = 0,62

Rendement : 91 % (solide blanc).

Point de fusion : 210°C

RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,85 (d, J=0,9 Hz; 3H,CH3) ; 6,92 (q, J=0,9 Hz, H5) ;

6,93-7,55(m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,13(s, 1H, Ar) ; 9,16 (S, 1H,NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =14,9 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122.0 ; 122,9 ; 123,7 ; 127,7 ;

128,8 ; 129,0 (2C); 129,9 ; 135,8 ; 139,3 ; 140.0 ; 152,3 ; 189,1.

Analyses élémentaires : C17H15N3OS2 ; requis : C, 59,80 ; H, 4,43 ; N, 12,31 ; S, 18,78 ;

trouvés : C, 59,54 ; H, 4,43 ; N, 12,23 ; S, 18,97.

CLHP chirale : Chelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 6,47, Rt2 (-,aR)= 8,28, K1(+)= 1,09, K2(-) = 1,67, α=1,54, Rs= 3,75.

Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.

En partant de l’énantiomère (-) (aR) de l’amino, l’énantiomère (-) (aR) de l’urée est

obtenue avec la même méthode utilisée pour la racémique.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Pour (+) (aS) :

N

SS

NH

NH

O

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

151

Point de fusion : 184°C.

α25 = +371 (CHCl3, c= 0,1).

1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) -3-p-tolylurée

N

HN

HN

S

S

O

Rf (CH2Cl2) = 0,53

Le rendement : 96 % (solide blanc).

Point de fusion : 207 °C

RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,84(d, J=1,2 Hz, 3H, CH3); 2,23 (s, 3H, CH3) ; 6,93

(q, J=1,2 Hz, H5); 7,07 (d, J= 8,1Hz, 2H,Ar ) ; 7,19 (m, 2H,Ar), 7,29 (d, J =8Hz, 2H,Ar) ; 7,66

(s, 1H, NH) ; 8,11-8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H, Ar) ; 9,07 (s, 1H, NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =18,9 ; 20,2 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122,5 ; 123,5 ; 127,4 ;

129,0 ; 129,2 (2C); 129,9 ; 130,8 ; 135,9 ; 136,7 ; 139,9 ; 152,2 ; 189,1 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : C18H17N3OS2 ; requis : [M+H]+ :356,0886 ; trouvée :

356,0883.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

152

1-(3-5-bis (trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

Rf (CH2Cl2) = 0,44

Rendement : 97 % (solide blanc).

Point de fusion =222°C

RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,85 (d, J=0,9 Hz ; 3H,CH3) ; 6,92 (q, J=0,9 Hz, H5) ;

6,93-7,55 (m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,13(s, 1H, Ar) ; 9,16 (S, 1H,NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =14,9 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122.0 ; 122,9 ; 123,7 ; 127,7 ;

128,8 ; 129,0 (2C); 129,9 ; 135,8 ; 139,3 ; 140.0 ; 152,3 ; 189,1 (C=S).

Analyses élémentaires : C19H13F6N3OS2 ; requis : C, 47,80 ; H, 2,74 ; N, 8,80 ; S, 13,43 ;

trouvés : C, 47,70 ; H, 2,46 ; N, 8,76 ; S, 13,32.

N

SS

NH

NH

O

CF3

CF3

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

153

1,1 diéthyl -3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

Modification de la méthode générale :

Dans un ballon de 100ml, on solubilise 4,05 mmoles d’amino thiazoline thione dans

25 ml de dichlorométhane avec 4,05 mmoles de triéthylamine. Ensuite une quantité

équimolaire de triphosgène solubilisé dans 5ml de dichlorométhane est ajoutée. Le mélange

est soumis à une agitation magnétique à température ambiante pendant 1heure. Une quantité

de (1,1 eq) d’amine correspondante est ajoutée. Après 12h, le mélange est lavé avec

(3x50ml) une solution aqueuse saturée de NaHCO3 .La solution organique obtenue après

extraction, est séchée sur MgSO4. Après filtration, le solvant est évaporé sous vide.

L’urée est récupéré par chromatographie liquide sur gel de silice (CH2Cl2/ AcOEt,

9 :1).

N

HN N

S

S

O

Rf (CH2Cl2, AcOEt, 7 :3) = 0,39

Rrendement : 69 % (solide blanc).

Point de fusion : 131 °C

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 0,99 (t, J = 7 Hz, 6H, 2(CH2CH3)), 1,94 (d, J = 1,2

Hz, 3H, CH3); 3,09-3,29 ( m, 4H, 2(CH2CH3) ); 6,85 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,20-7,52 (m,

3H,(2H Ar+NH)) ; 7,62-7,66 (d,J= 7,6 Hz ; 1H, Ar).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

154

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =13,4 (2C); 15,5; 79,1 (2C); 107,3 ; 124,6 ; 125,5 ;

128,4 ; 129,7; 130,4 ; 140.9 ; 153,7 ; 187,5 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C15H19N3OS2 ; requis : [M+H]+ :322,1042 ;

trouvée : 322,1042.

1,1 dipropyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

N

HN N

S

S

O

Rendement : 64 % (solide blanc).

Point de fusion : 122 °C

Rf (CH2Cl2, AcOEt, 9 :1)= 0,29

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 6H,2 (CH2CH3)) ; 1,32-1,52 (m,

4H ; CH2CH2CH3)) ; 1,90 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 2,95-3,23 ( m, 4H, 2(NCH2CH2)); 6,88

(q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,05(s, 1H, NH) ; 7,21-7,71 (m, 4H, 3H, Ar).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =11 (2C); 15,4; 21,1 (2C); 48,4 (2C) ;107,6 ; 124,5 ;

125,2 ; 128,3 ; 129,8 ; 129,9 ; 136,2 ; 140,7 ; 154 ; 187,6 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C17H24N3OS2 ; requis : [M+H]+ :350,1355 ;

trouvée : 350,1353.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

155

N-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)azepane-1-carboxamide

N

HN N

S

S

O

Rrendement : 67 %(solide blanc).

Point de fusion : 134°C.

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 7 :3)= 0,39

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,44-1,55 (m, 8H, 4 CH2) ; 1,97 (d, J = 1,2 Hz, 3H,

CH3); 3,26 ( m, 4H, 2 (NCH2)); 6,81 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,27(s, 1H, NH) ; 7,28-7,52 (m, 4H,

3H Ar).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,5; 26,4 (2C); 27,8 (2C) ; 46,1 (2C) ;106,9 ; 124,8 ;

126,1 ; 128,5 ; 129,6 ; 131,1 ; 136,6 ; 141,1 ; 154,4 ; 187,3.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C17H22N3OS2 ; requis : [M+H]+ :348,1199 ;

trouvée : 348,1200.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

156

1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

N

HN

HN

S

S

O

CF3

CF3

Rrendement : 62% (solide blanc).

Point de fusion : 168°C.

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,50

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,81 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 4,46-4,55( m, 2H, CH2

); 6,87 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,14-7,17 (m, 2H, Ar) ; 7,36-7,47 (m, 3H,Ar + NH) ; 7,70 (s, 1H,

NH) ; 7,94 (s, 2H Ar) ; 7,99 (s, 1HAr) ; 8,04-8,08 (m, 1HAr).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 41,9; 107,6 ; 120,5 (sept, 1C,J =4Hz) ; 122,5;

123,2; 123,4(q, 2C, J=4Hz); 127,2, 127,8(q, 2C, J= 3Hz); 129,0 ; 129,9;130,2(q, 2C, J=33Hz);

136,3 ; 139,9 ; 144,0;155,2 ; 189,2 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C20H16F6N3OS2 ; requis : [M+H]+ :492,0634 ;

trouvée : 492,0639.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

157

1-isopropyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

N

HN

HN

S

S

O

Rendement : 75 %(solide blanc).

Point de fusion : 199 °C.

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 7,5 :2,5)= 0,36

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,04 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3) ; 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H,

CH3) ; 1,81 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 3,04-3,75 ( sept,d, J1= 6,6 Hz, J2=7,0 Hz, 1H, CH );

6,71-6,73 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH) ; 6,90 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,08-7,09 (m, 2H,Ar) ; 7,32 (s,

1H, NH) ; 7,32-7,42 (m, 2H, Ar) ; 8,18-8,21 (m, 1H Ar).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 22,76 ; 22,81 ; 41,0; 107,6 ; 121,4 ; 122,3 ;

126,2 ; 129,0 ; 129,7 ; 136,7 ; 140,0; 154,1 ; 189,2 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C14H18F6N3OS2 ; requis : [M+H]+ : 308,0886 ;

trouvée : 308,0809.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

158

1-benzyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.

N

HN

S

S

O

HN

Rendement : 66 % (solide blanc).

Point de fusion : 200 °C

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,46

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,82 (d, J = 1,2 Hz ; 3H, CH3); 4,25 (d, J= 5,6Hz ;

2H, CH2); 6,89 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,10-7,46 (m, 9H, 8H Ar+ NH) ; 7,52 (s, 1H, NH) ; 8,17

(d, J = 8,2 Hz ; 1HAr).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 42,7 (2C) ; 107,5; 121,7 ; 122,6 ; 126,6 ; 127,2 ;

128,2 ; 128,9 ; 129,7 ; 136,6 ; 139,6 ; 139,9 ; 154,8 ; 189,1 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C18H17N3OS2 ; requis : [M+H]+ : 355,0813 ;

trouvée : 355,0816.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

159

Synthèse des benzamides

N-(2(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)benzamide

Mode opératoire :

Dans un ballon monocol de 10 ml, 200mg (0,9 mmol) d’o.aminophényl thiazolin-2-

thione sont solubilisés dans le dichlorométhane (6ml). Ensuite, 130 µL (1,05 éq) de

triéthylamine et de 110 µL (1,05eq) du chlorure de benzoyle sont ajoutés. Le ballon bouché

avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation magnétique. Après 48 h, le

volume de la solution est porté à 15 mL (+ 9 mL CH2Cl2) puis on lave avec trois fois 15 mL

d’une solution saturée en NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et le

dichlorométhane évaporé sous vide. Une analyse par CCM (CHCl3 /AcOEt, 9 :1) du brut

réactionnel met en évidence la présence de trois produits : le chlorure de benzoyle (Rf = 0,89)

et l’o.amino phényl thiazoline thione (Rf= 0,42) non réagis, ainsi que l’amide formée

(Rf=0,65).

L’amide est donc récupéré par chromatographie sur silice (CHCl3 /AcOEt, 9 :1).

N

HN

S

S

O

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,65

Le rendement : 68 % (200 mg, solide blanc).

Point de fusion: 168°C

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

160

RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,98 (d, J=0,9 Hz ; 3H,CH3) ; 6,36 (q, J=0,9 Hz, H5) ;

7,20 (dd, J1=7,8 Hz; J2=1,5 Hz; 1H,Ar) ; 7,38 (m, 5H, Ar) ; 7,83-7,87 (m, 2H, Ar) ; 8,07 (dd,

J’=8,1 Hz; J’’= 0,9 Hz; 1H, Ar); 8,35 (S, 1H,NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =16,1 ; 107,5 ; 126,8 ; 127,1 ; 127,3 (2C) ; 127,7 ; 128,8

(2C); 130,7 ; 130,8 ; 132,2 ; 133,6 ; 134,6 ; 140,8 ; 165,7 ; 188,8 (C=S).

Analyses élémentaires : C17H14N3OS2 ; requis : C, 62,55 ; H, 4,32 ; N, 8,58 ; O, 4,90 ; S,

19,65 ; trouvés : C, 62,49; H, 4,35 ; N, 8,60 ; O, 4,90 ; S, 19,66 .

CLHP chirale : Chiralpak AD, Hexane/isopropanol 70/30, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 7,79, Rt2 (-,aR)= 8,88, K1(+)= 1,35, K2(-) = 1,88, α= 1,23, Rs=

1,89.

Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.

Pour la filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide, le

mode opératoire décrit ci-dessous adopté, car l’utilisation de chlorure de benzoyle conduit à la

racémisation complète des deux composés.

Dans un ballon monocol de 5 ml, 49 mg de DCC (1,05) et 50 mg de (-) (aR) de

l’amino sont solubilisés dans l’acétonitrile (2,5 ml), 27 mg (1eq) d’acide benzoïque sont

ajoutés à la solution. Le système est soumis à 3h d’agitation, la solution est ensuite filtrée, le

solvant évaporé sous vide et le brut réactionnel analysé par HPLC chiral. Aucune

racémisation des composés n’a été observée. La conversion est de 7 % (évaluée par RMN du

proton), quantité petite, mais suffisante pour la détermination de la configuration absolue.

∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).

Pour (+) (aS) :

α25 = +422 (CHCl3, c= 0,1).

Pour (-) (aR) :

α25 = -419 (CHCl3, c= 0,51).

N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl)benzamide

Mode opératoire :

Dans un ballon monocol de 10 ml, 100mg (0,48 mmol) d’o.aminophényl thiazolin-2-

one sont solubilisés dans 5 ml de dichlorométhane. Ensuite, 68 µL (1,02 éq) du triéthylamine

et de 57 µL de chlorure de benzoyle sont ajoutés. Le ballon bouché avec un bouchon en verre

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

161

et la solution est mise sous agitation magnétique. Après 48 h, le volume de la solution est

porté à 10 mL (+ 5 mL CH2Cl2) puis on lave avec trois fois 10 mL d’une solution saturée en

NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et le dichlorométhane évaporé sous

vide. Une analyse par CCM (CHCl3 /AcOEt, 9 :1) du brut réactionnel met en évidence la

présence de trois produits : le chlorure de benzoyle (Rf = 0,89) et l’o.amino phényl thiazolin-

2-one (Rf= 0,30) non réagis, ainsi que l’amide formée (Rf=0,54).

L’amide est donc récupéré par chromatographie sur silice (CHCl3 /AcOEt, 9 :1).

N

HN

S

O

O

Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,54

Le rendement : 88 % (solide blanc).

Point de fusion: 139°C

RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,93 (d, J=0,9 Hz; 3H,CH3) ; 5,94 (q, J=0,9 Hz ; H5) ;

7,20 (dd, J1=7,8 Hz; J2=1,5 Hz; 1H,Ar) ; 7,32 (td, J’= 7,5 Hz, J’’= 0,9 Hz ; 1H, Ar) ; 7,45-7,58

(m,4H, Ar) ; 7,82-7,85 (m, 2H, Ar) ; 8,12 (dd, J1=8,1 Hz; J2= 0,9 Hz; 1H,Ar); 8,26 (s,

1H,NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,9 ; 97,8 ; 125,9 ; 126,1; 127,2 (2C) ; 128,1 ; 128,3 ;

128,8 (2C); 130,1 ; 132,1 ; 132,9 ; 133,9 ; 134,8 ; 165,5 ; 172,8 (C=O).

CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/ethanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et

polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 5,53, Rt2 (-,aR)= 6,32, K1(+)= 0,80, K2(-) = 1,05, α= 1,32, Rs=

2,13.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

162

Synthèse des sels thiazolium

Iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium :

Mode opératoire générale :

Dans un ballon monocol de 10ml, 100mg (0.29 mmoles) de l’urée de la thiazolin-2-

thione sont solubilisés dans l’acétonitrile (5ml). Ensuite, 200µl (11eq) de l’iodure de méthyl

sont ajoutés à l’aide d’une seringue. La solution est mise sous agitation magnétique pendant

24 h à température ambiante. Le produit est obtenu par filtration sur fritté.

Le rendement : 97 % (solide blanc).

Point de fusion: 158°C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=2,30 (d, J=0,9 Hz, 3H, CH3) ; 2,97 (s, 3H, SCH3) ; 6,99-

7,07 (m,1H, Ar); 7,22-7,55 (m, 6H, Ar) 7,70-7,75 (m, 1H, Ar), 7,86(q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,05-

8,08 (m, 1H, Ar).

RMN 13C (75MHz,MeOD) : 14,3 ; 18,4 ; 118,1 ; 120,3 (2C) ; 124,4 ; 126,5 ; 126,9 ; 127,3 ;

129,0 ; 130 (2C) ; 134,2; 136,3 ; 139,9 ; 148,4 ; 154 ,3 ; 182,0.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C18H18N3OS2 : requis : [M-I]+ : 356,0885 ; trouvée :

356,0884.

Le sel d’urée a été cristallisé dans le CH2Cl2 pour être, ensuite, soumise à l’analyse par

rayons-X (CCDC 294510).

N+

S

NH

NH

SCH3

O

I

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

163

Iodure de 4-Méthyl –2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tolyl]-thiazole-3-ium :

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 97 % (solide blanc).

Point de fusion : 135 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=2,27 (s, 3H ; CH3 d’aryl); 2,30 (q, J=1,2 Hz; 3H,CH3); 2,96

(s, 3H ; CH3) ; 7,06-7,11 (m, 2H,Ar) ; 7,20-7,23 (m, 2H,Ar) ; 7,38-7,52 (m,2H,Ar) ; 7,69-7,75

(m,1H, Ar); 7,84 (q, J=1,2Hz; H5 ) ; 8,01-8,06 (m, 1H, Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : 14,3 ; 18,3 ; 20,8 ; 111,0 ; 117,9 ; 120,6(2C) ; 126,5 ; 126,8 ;

128,9 ; 130,4 (2C) ; 134,2; 136,4 ; 137,1; 139,4 ; 148,7 ; 165,4 ; 181,9.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H20N3OS2 : requis : [M-I]+ : 370,1042 ; trouvée :

370,1041.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

164

Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium :

Mode opératoire général:

Dans un ballon monocol de 10 ml, 100mg de l’urée de la thiazoline-2-thione (0.29

mmoles) sont ajoutés à 0.30g (20eq) de l’iodure d’alkyl correspondant. Le mélange est mis

sous agitation magnétique pendant 1h au reflux. Le sel de thiazolium récupéré par filtration,

est lavé avec l’éther de pétrole.

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 98 % (solide blanc).

Point de fusion : 120 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=1,52 (t, J=7,4Hz; 3H ;CH3CH2); 2,30 (d, J=1,2 Hz ; 3H ;

CH3); 3,46 (dq, 1HA ; J=7,4Hz ; JAB= 19,8 Hz ; CHA) ; 3,53 (dq, 1HB ; J=7,4Hz ; JAB= 19,8

Hz ; CHB) ; 7,0-7,2 (m, 1H, Ar) ; 7,24-7,56 (m ; 6H, Ar) ; 7,69-7,75 (m, 1H, Ar) ; 7,86 (q,

J=1,2Hz; H5) ; 8,02-8,05(m, 1H, Ar ).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : 13,3 ; 14,4 ; 31,9 ; 118,2 ; 120,3 ; 124,4 ; 126,7 ; 126,9 ;

127,5 ; 129,1 ; 129,9 ; 134,1 ; 136,2 ; 139,9 ; 148,1 ; 154,3 ; 180,2.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H20N3OS2 : requis : [M-I]+ : 370,1042 ; trouvée :

370,1042.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

165

Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium :

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 96 % (solide blanc).

Point de fusion : 143 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ =1,41( t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 2,27 (s, 3H, CH3) : 2,30 (d,

J=1 Hz, 3H,CH3); 3,48 (q, J= 7,4Hz ; 2H, CH2); 7,06-7,10 (m, 2H,Ar ) ; 7,21-7,25 (m, 2H,Ar

) ;7,39-7,53( m ; 2H,Ar) ; 7,68-7,76 (m, 1H,Ar), 7,85 (q, J=1 Hz, H5); 7,99-8,02 (m ; 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 13,3 ; 14,4 ; 20,8 ; 31,8 ; 118,0 ; 120,7 ; 126,7 ; 126,9 ;

127,6 ; 129,0 ; 130,4 ; 134,2 ; 137,2 ; 148,2 ; 154,5 ; 180,2 (C=S).

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C20H22N3OS2 : requis : [M-I]+ : 384,1199 ; trouvée :

384,1202.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

166

Iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium :

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 97 % (solide blanc).

Point de fusion : 148 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,89 (t, J=6,6 Hz ; 3H, CH3) ;1,26-1,45 (m,14H ; (CH2)7 )

; 1,87(sept, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 2,27 (s, 3H, CH3) : 2,29 (d, J=1 Hz, 3H, CH3); 3,46 (t, J=

7,2Hz ; 2H, CH2); 7,06-7,10 (m, 2H,Ar ) ; 7,23-7,28 (m, 2H,Ar ) ; 7,38-7,54(m, 2H,Ar) ;

7,67-7,76(m, 1H,Ar) ; 7,85 (q, J=1 Hz, H5); 8,03 (d, J=8 Hz ; 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,4 ; 14,5 ; 20,9 ; 23,8 ; 28,9 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,4 ; 30,5 ;

30,7 ; 33,1 ; 33,4 ; 118,1; 120,5 ; 126,7 ; 126,8 ; 127,5 ; 129,0 ; 130,4 ; 134,1 ; 136,2 ; 137,3 ;

148,1 ; 154,4 ; 180,3 .

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C28H38N3OS2 : requis : [M-I]+ : 496,2451 ; trouvée :

496,2457.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

167

Iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-isopropyl]-thiazole-3-ium :

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 99 % (solide blanc).

Point de fusion : 158 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,89 (t, J=6,6 Hz ; 3H,CH3) ; 1,13 (2d, J=3,4Hz ; 6H,

2(CH3)) ; 1,29-1,51 (m,14H ; (CH2)7 ) ; 1,88 (cintuplet, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 2,25 (d, , J=1,2

Hz ; 3H, CH3); 3,47 (q, J= 7,2Hz ; 2H, CH2); 3,79 (cintuplet, J=6,6 Hz ; 1H, CH) ; 7,23-7,50

(m, 2H,Ar) ; 7,62-7,70 (m, 1H,Ar ) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5); 7,97-8,02 (d, J=8,4Hz ; 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,4 ; 14,5 ; 23,2 ; 23,7 ; 28,9 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,4 ; 30,5 ;

30,6 ; 33,1 ; 37,4 ; 118,2; 126,0 ; 126,1 ; 126,8 ; 128,9 ; 133,9 ; 136,7 ; 137,3 ; 147,9 ; 156,3 ;

180,3 .

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C24H38N3OS2 : requis : [M-I]+ : 448,2451 ; trouvée :

448,2454.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

168

Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-isopropyl]-thiazole-3-ium :

N

HN

S

S

O

HN

I

Le rendement : 99 % (solide blanc).

Point de fusion : 171 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,11 (d, J=6,6 Hz ; 3H,CH3) ; 1,13 (d, J=6,6Hz ; 3H,

CH3) ; 1,53 (t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 2,26 (d, J=1,2 Hz ; 3H, CH3); 3,49 (q, J= 7,2 Hz ; 2H,

SCH2); 3,79 (sept, J=6,6 Hz ; 1H, CH) ; 7,32-7,42 (m, 1H,Ar) ; 7,45-7,52 (m, 1H,Ar) 7,62-

7,72 (m, 1H,Ar ) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5); 7,93-7,99 (d, J=8,4Hz ; 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 12,7 ; 13,7 ; 22,5(2C) ; 31,2;42,6; 117,6; 125,5 ; 125,6 ;

126,4 ; 128,3 ; 133,4 ; 136,0 ; 147,4 ; 155,7 ; 179,5.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C16H22N3OS2 : requis : [M-I]+ : 336,1199 ; trouvée :

336,1199.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

169

Iodure de 1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-(2-méthylthio)thiazol-

3(2H)-ium)phényl) urée.

N

HN

S

S

O

HN

I

CF3

CF3

Le rendement : 99 % (solide blanc).

Point de fusion : 178 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 2,24 (d, J=1,2 Hz ; 3H, CH3); 2,93 (s, 3H, CH3); 4,46 (d,

J=19,8 Hz ; 2H, CH2) ; 7,38-7,52 (m, 2H,Ar) ; 7,66-7,72 (m, 1H,Ar) 7,76 (q, J=1,2 Hz, H5);

7,88-7,93 (m, 4H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,3 ; 18,4 ; 43,8 ; 117,9 ; 121,9 (1C, sept, J=4Hz) ; 124,9

(2C, q, J=272 Hz) ; 126,7 ; 126,9 ; 127,5 ; 132,7 (2C, q, J=4Hz) ; 134,1 ; 136,4 ; 144,6 ;

148,3 ; 157,2 ; 181,9.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C21H18F6N3OS2 : requis : [M-I]+ : 506,0790 ;

trouvée : 506,0800.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

170

Iodure de 1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-(2-éthylthio)thiazol-3(2H)-

ium)phényl) urée.

N

HN

S

S

O

HN

CF3

CF3

I

Le rendement : 96 % (solide blanc).

Point de fusion : 180 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,50 (t, J=7,5 Hz ; 3H, CH3) ; 2,25 (d, J=1,2 Hz ; 3H,

CH3); 3,45 (q, J=7,5 Hz 2H, CH2); 4,42 (d, J=19,8 Hz ; 1H, CHA) ; 4,49 (d, J=19,8 Hz ; 1H,

CHB) ; 7,39-7,51 (m, 2H,Ar) ; 7,66-7,72 (m, 1H,Ar) ; 7,75 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 7,86-7,90 (m,

4H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 13,3 ; 14,3 ; 31,8 ; 43,8 ; 117,8 ; 121,9 (1C, sept, J= 4Hz) ;

124,9 (2C, q, J=272 Hz) ; 126,9 ; 127,0 ; 129,0 (2C,q, J=4Hz) ; 129,1 ; 132,7 (2C, q,

J=33Hz) ; 134,1 ; 136,4 ; 144,6 ; 148,1 ; 157,2 ; 180,0.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C22H20F6N3OS2 : requis : [M-I]+ : 520,0947 ;

trouvée : 520,0950.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

171

Iodure de 1,1 diéthyl -3-(2-(4-méthyl-2-(éthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl) urée.

N

HN

S

S

O

N

I

Le rendement : 95 % (solide blanc).

Point de fusion : 116 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,07 (t, J=7,4 Hz ; 6H, (N(CH2CH3)2) ; 1,52 (t, J=7,4 Hz ;

3H, SCH2CH3) ; 2,38 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,09-3,29 (m, 4H ; (N(CH2)2) ; 3,46 (q, J=7,5 Hz

2H, SCH2); 7,38-7,78 (m, 3H,Ar) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,02-8,06 (d, 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 11,2 ; 12,2 ; 29,1 ; 39,8 ; 109,5; 124,5 ; 125,3 ; 126,7 ;

128,9 ; 131,0 ; 134,2 ; 146,0 ; 153,6 ;176,0.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C17H24N3OS2 : requis : [M-I]+ : 350,1355 ; trouvée :

350,1358.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

172

Iodure de 1,1 dipropyl-3-(2-(4-méthyl-2-(éthylthioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl) urée.

N

HN

S

S

O

N

I

Le rendement : 98 % (solide blanc).

Point de fusion : 105 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,87 (t, J=7,4 Hz ; 6H, (N(CH2CH2CH3)2) ; 1,03-1,06 (m,

4H ; N(CH2CH2)2) ; 1,52 (t, J=7,4 Hz ; 3H, SCH2CH3) ; 2,38 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,13-3,21

(m, 2H ; N(CH2)) ; 3,59(q, J=7,5 Hz 2H, SCH2); 7,46-7,79 (m, 3H,Ar) ; 7,84 (q, J=1,2 Hz,

H5) ; 8,0-8,05 (d, 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ =10,9 ; 11,3 ; 12,4 ; 29,1 ; 39,8 ; 109,8 ; 124,6 ; 125,0 ;

126,8 ; 129,0 ; 131,1 ; 134,2 ; 146,5 ; 153,7 ; 176,1.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H28N3OS2 : requis : [M-I]+ : 378,1668 ; trouvée :

378,1670.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

173

Iodure de N-(2-(4-méthyl-2-(éthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl)azepane-1-

carboxamide

N

HN

S

S

O

N

I

Le rendement : 95 % (solide blanc).

Point de fusion : 108 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,52 (t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 1,72-1,76 (m,

8H ;4(CH2)) ;; 2,39 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,23-3,27 (m, 4H ; N(CH2)2) ; 3,59(q, J=7,5 Hz

2H, CH2); 7,34-7,78 (m, 3H,Ar) ; 7,84 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,04-8,08 (d, 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ =11,2 ; 12,4 ;13,0 ; 29,2 ; 39,7 ; 109,4 ; 124,5 ; 125,2 ;

126,6 ; 129,0 ; 131,1 ; 134,5 ; 146,5 ; 153,7 ; 176,1.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H26N3OS2 : requis : [M-I]+ : 376,1512 ; trouvée :

376,1513.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

174

Iodure de N-(2(4-méthyl-2-(méthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl)benzamide

N

HN

S

S

O

I

Le rendement : 95 % (solide blanc).

Point de fusion : 106 °C

RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 2,42 (d, J=1,2Hz ; 3H, CH3); 2,95 (s, 3H; SCH3) ; 7,44-

7,86 (m, 9HAr+H5) .

RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,9 ; 118,2 ;121,0 ; 124,5 ; 126,4 ; 126,8 ; 127,4 ; 128,8 ;

129,7 ; 130,8 ; 132,3 ; 133,6 ; 134,5 ; 140,5 ; 165,6 ; 181,8.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

175

Thiocarbamates

S-méthyl N-phényl carbamothiotate

Mode opératoire générale:

Dans un ballon de 250 ml, on solubilise 100 mg de sel d’urée de thiazolium dans 100 ml

d’acétonitrile. Après on ajoute 1 équivalent de triéthylamine ; le mélange est mis sous

agitation magnétique pendant 5-10 mn. Ensuite le solvant est évaporé et remplacé par 10 ml

de CH2Cl2 ; le mélange est lavé par 3x10 ml de solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis

séché sur MgSO4. Après avoir filtré, évaporé le solvant, le produit obtenu est purifié par

chromatographique liquide sur gel de silice (CH2Cl2/ AcOEt ; 9/1)

SHN

O

Le rendement : 95 %.

Point de fusion : 78 °C

Rf =0,76 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,37 (s, 3H, SCH3) ; 7,04 (t, J=7Hz ; 1H,Ar) ; 7,09-7, 30(m,

3H, 2H,Ar+1NH); 7,37 (dd, J1= 1Hz, J2=8,2Hz, 2H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,6 ; 119,7 (2C) ; 124,4 ; 129,1(2C) ; 137,7 ; 166,2 ;

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C8H10NOS : requis : [M+H]+ : 168,0478 ; trouvée :

168,0472.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

176

S-éthyl N-phényl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 93 %.

Point de fusion : 72°C

Rf =0,79 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,35(t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,99 (q, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ;

7,06 (sl ; 1H, NH) ; 7,08-7,15 (m ; 1H,Ar); 7,27-7,48 (m ; 4H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 24,7 ; 119,7(2C) ; 124,3 ; 129,1(2C) ; 137,7 ; 165,9.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C9H12NOS : requis : [M+H]+ : 182,0634 ; trouvée :

182,0634.

S-décyl N-p.tolyl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 95 %.

Point de fusion : 67°C

Rf =0,85 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,88( t, J=7,8Hz ; 3H, CH3) ; 1,18-1,46 (m, 14H) ; 1,57-

1,73 (m ; 2H) ; 2,31 (s, 3H , CH3) ; 2,96 ( t, J=7,5Hz ;2H, SCH2) ; 6,97 (sl ; 1H,NH) ; 7,11(d,

J=7,5Hz ;2H,Ar); 7,28( d, J= 7,5Hz ; 2H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 14,1 ; 20,8 ; 22,7 ; 28,8 ; 29,1 ; 29,3 ; 29,5 ; 30,3(2C) ; 31,9 ;

119,9 ; 129,6 ; 134,1 ; 135,2 ; 165,9.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

177

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C18H30NOS : requis : [M+H]+ : 308,2042 ; trouvée :

308,2041.

S-éthyl N-p.tolyl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 96 %.

Point de fusion : 80 °C.

Rf =0,82 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,34 (t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,31 (s, 3H, CH3) ; 2,97

(q, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ; 7,06 (sl ; 1H, NH) ; 7,11(d, J=7,5Hz ; 2HAr); 7,29 (d, J= 7,5Hz ;

2HAr).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 20,8 ; 24,6 ; 120(2C) ; 134,2 ; 135,1 ; 165,8.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C10H14NOS : requis : [M+H]+ : 169,0791 ; trouvée :

196,0796.

S-méthyl N-p.tolyl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 94 %.

Point de fusion : 108°C

Rf =0,87 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,31 (s, 3H, CH3) ; 2,41 (s, 3H, CH3) ; 7,0 (sl ; 1H, NH) ;

7,12(d, J=7,5Hz ; 2H,Ar); 7,29(d, J= 7,5Hz ; 2H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,6 ; 20,8 ; 120,1 (2C) ; 129,6(2C) ; 134,3 ; 135,0 ; 166,4.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

178

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C9H12NOS : requis : [M+H]+ : 182,0634 ; trouvée :

182,0632.

S-décyl N-isopropyl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 93 %.

Point de fusion : 66 °C

Rf =0,85 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,87(t, J=6,6Hz ; 3H, CH3) ; 1,17 (d, J= 6,6 Hz ; 6H,

(CH3)2) ; 1,25-1,41 (m, 14H) ; 1,50-1,65(m ; 2H) ; 2,88 (t, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ; 4,0-4,1 (m ;

1H) 5,14 (sl ; 1H, NH).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 14,1 ; 22,7 ; 22,9 ; 28,8 ; 29,1 ; 29,3 ; 29,5 ; 29,9 ; 30,5 ; 31,9 ;

43,7 ; 190,7.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C14H29NOS : requis : [M+H]+ : 259,1970 ; trouvée :

259,1972.

S-éthyl N-isopropyl carbamothiotate

SHN

O

Le rendement : 97 %.

Point de fusion : 61 °C

Rf =0,80(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,15 (d, J=6,6Hz ; 6H, 2CH3) ; 1,26 (t, 7,5 Hz ; 3H, CH3) ;

2,88 (q, J=7,5Hz ; 2H, SCH2) ; 3,76-4,25 (m ; 1H) 5,26 (sl ; 1H, NH).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,7 ; 22,8 (2C) ; 24,2 ; 43,6 ; 166,1.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

179

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C6H13NOS : requis : [M+H]+ : 148,0791 ; trouvée :

148,0790.

S-méthyl N-3,5bis (trifluorométhyl) benzyl carbamothiotate

SHN

O

CF3

CF3

Le rendement : 96 %.

Point de fusion : 82°C

Rf =0,69(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,39( s ; 3H, CH3) ; 4,59 (d, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 5,90 (sl ;

1H,NH); 7,73 ( s, 2H,Ar) ; 7,80 ( s, 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,4 ; 44,3 ; 121,6 (1C, sept, J= 4Hz) ; 123,1 (2C, q, J= 273

Hz); 127,6 (2C, q, J=3Hz) ; 128,6 ; 132 (2C, q, J=33Hz) ; 140,8 ; 168,8.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C11H8 F6NOS : requis : [M-H]- : 316,0236 ; trouvée :

316,0237.

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

180

S-éthyl N-3,5bis (trifluorométhyl) benzyl carbamothiotate

SHN

O

CF3

CF3

Le rendement : 94%.

Point de fusion : 74°C

Rf =0,74(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,32 (t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,96(q, J=7,5 Hz ; 2H, CH2) ;

4,59 (q, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 5,80 (sl ; 1H, NH); 7,73 (s, 2H,Ar) ; 7,80 (s, 1H,Ar).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 24,6 ; 44,2 ; 121,6 (1C, sept, J= 4Hz) ; 123,1 (2C, q, J=

273Hz); 127,6 (2C, q, J=3Hz) ; 132,0 (2C, q, J=33Hz) ; 140,6 ; 168,3.

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C12H10 F6NOS : requis : [M-H]- : 330,0393 ; trouvée :

330,0390.

S-éthyl N, N diéthyl carbamothiotate

S N

O

Le rendement : 96 %.

Point de fusion : huile

Rf =0,83(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,16 (sl, 6H, N(CH2CH3)2) ; 1,28 (t, J=7,4Hz ; 3H, CH3) ;

2,90 (q, J=7,4 Hz ; 2H, SCH2) ; 3,39 (sl ; 4H).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 13,4 (2C) ; 15,4 ; 24,5 ; 41,8 (2C); 167,2

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

181

Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C7H15NOS : requis [M+H]+ : 161,0874 ; trouvée :

161,0859.

S-éthyl N, N dipropyl carbamothiotate

S N

O

Le rendement : 96 %.

Point de fusion : huile

Rf =0,82(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,89 (t, J=7,4Hz ; 6H, (CH3)2) ; 1,27 (t, J=7,2Hz ; 3H,

CH3) ; 1,59 (sl, 4H) ; 2,89 (q, J=7,4 Hz ; 2H, CH2) ; 3,26 (sl ; 4H).

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 11,3 ; 15,4 ; 21,3 ; 24,7 ; 49,1 ; 167,8.

Spectroscopie de masse (HRMS) m/z C9H19NOS : requis [M+H]+ : 189,1187 ; trouvée :

189,1185.

S-éthyl azepane -1- carbamothiotate

S N

O

Le rendement : 95 %.

Point de fusion : huile

Rf =0,85(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,27 (t, J=6,8Hz ; 3H, CH3) ; 1,53-1,57 (m, 4H) ; 1,73 (sl ;

4H) ; 2,89 (q, J=7,4Hz ; 4H, (CH2)2) ; 3,43 (t, J=6,2 Hz ; 3H, CH3) ; 3,54 (t, J=6,2 Hz ; 2H,

CH2).

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

182

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,4 ; 24,5 ; 26,9 ; 27,2 ; 27,9 ; 28,4 ; 47,3 ; 47,6 ; 167,8.

Spectroscopie de masse (HRMS) m/z C9H17NOS : requis [M+H]+ : 187,1031 ; trouvée :

187,1012.

S-méthyl benzothiotate

S

O

Le rendement : 95%.

Point de fusion : liquide

RMN (H) (200MHz, CDCl3): δ= 2,48 (s, 3H, CH3) ; 7,45-7,48 (m, 3H) ; 7,95-8,0 (m ; 2H)

RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 18,2 ; 124,3; 125,5; 127,0; 128,5; 130,2; 164,3.

3-méthyl-thiazolo [3, 2-a] benzimidazol

N

N

S

Le rendement : 99%.

Point de fusion : 162°C (solide blanc)

Rf =0,36(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)

RMN (H) (200MHz, CDCl3): δ= 2,70 (d, J=1,2 ; 3H, CH3) ; 6,31 (q, J=1,2 Hz ; H5) ; 7,10-

7,40 (m, 2H Ar) ; 7,70-7,85 (m ; 2HAr)

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

183

RMN 13C (50MHz, CDCl3) : 14,3 ; 104,5 ; 110,3 ; 119,0 ; 120,5 ; 123,1 ; 129,7 ; 130,2 ;

148,5 ; 157,1.

1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phényle)-3-phényl-thiourée.

Mode opératoire :

Dans un ballon de 10 ml, 100 mg d’isothiocyanate thiazolin-2-one sont solubilisés

dans 5 ml d’acétonitrile. Ensuite, 1,05 eq de la phénylamine sont ajoutés, le ballon est bouché

avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à température ambiante, après

25 heure, le produit obtenu par filtration..

Le rendement : 94 % (solide blanc).

Point de fusion : 142°C

RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ =1,90 (d, 3H, J=1Hz ; CH3) ; 6,28 (q, 1H, J=1Hz, H5) ;

7,13-7,71 (m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,87(s, 1H, Ar) ; 10,06 (S, 1H,NH).

RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,1 ; 96,4 ; 123 (2C) ; 124,6 ; 127,0 ; 128,5 ; 129,1

(2C); 129,2 ; 130,0 ; 131,2 ; 132,9 ; 136,7 ; 138,9 ; 171,3 ; 180,2.

Analyses élémentaires : C17H15N3OS2 ; requis : C, 59,80 ; H, 4,43 ; N, 12,31 ; O, 4,69 ; S,

18,78 ; trouvés : C, 59,89; H, 4,40 ; N, 12,27 ; O, 4,69 ; S, 18,76.

N

SO

NH

NH

S

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

184

Résumé

Lors de ce travail de thèse, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux

sélecteurs chiraux atrpopisomériques à partir de l'o.aminophényl thiazolin-2-

thione.

Nous nous sommes consacrés principalement au développement d'une

famille de thiourées, d'urées, mais aussi à la synthèse d'amides. Ces composés,

ont été complètement caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques.

La famille de la thiourée est synthétisée à partir du phénylisothiocyanate

thiazolin-2-thione.

Dans le même ordre d'idées nous avons synthétisés une famille de l'urée, selon

deux méthodes simples..

La synthèse de ces composés chiraux nous a conduit à mettre au point les

conditions de séparation par CLHP chiral définies. Les énantiomères obtenus

sont caractérisés chimiquement et leurs configurations absolues sont

déterminées.

La synthèse de S-alkyl thiazoliums nous a permis d'ouvrir une voie

originale pour l'obtention de thiocarbamates et de la thiazolobenzimidazole

avec des excellents rendements.

Mots clés: Sélecteurs chiraux, atropisomères, thiourée, urée, configuration

absolue, racémique, phase chiral, sels de thiazoliums, thiocarbamate,

thiazolobenzimidazol

Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates

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