Ministère de l’Education Nationale République du Mali Université de Bamako Un Peuple- Un But-Une Foi Faculté de Médecine, de Pharmacie Et d’Odontostomatologie

*************** Année Universitaire 2005-2006 Thèse N°………

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 13 Juillet 2006 à la faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontostomatologie du Mali

Par Monsieur Sadio Keita,

Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine (Diplôme d’Etat)

JURY Président : Professeur : Dapa A Diallo Membre : Docteur : Modibo Diarra Codirecteur : Docteur : Mohamed Ag Ayoya Directeur de Thèse : Professeur : Abdel Kader Traore

Financement : Fondation Nestlé

IMPACT DE LA SUPPLEMENTATION MARTIALE CHEZ DES ENFANTS D’AGE SCOLAIRE ANEMIQUES ET PORTEURS D’HEMOGLOBINOPATHIES S & C AU

MALI.

IMPACT DE LA SUPPLEMENTATION MARTIALE CHEZ DES ENFANTS D’AGE SCOLAIRE ANEMIQUES ET PORTEURS

D’HEMOGLOBINOPATHIES. S ET C AU MALI.

SOMMAIRE

Titres Pages Introduction 1 Objectifs 4 Objectif général 4 Objectifs spécifiques 4 1-Généralités 6 1.1. Anémie 7 1.1.1. Définition 7 1.1.2. Prévalences de l’anémie 7

1.1.3 Classification 8 1.1.4 Tableaux cliniques et étiologies 9 1.1.5. Habitudes alimentaires et le risque de carence en fer 10

1.1.6. conséquence de l’anémie. 10 1.2. Hémoglobinopathies 11 1.2.1. Définition 11 1.2.2 Distribution et épidémiologie des hémoglobinopathies 11 1.2.3 Hémoglobinopathies et anémies 11

1.2.4 Hémoglobinopathies et carence martiale 12 1.2.5 Hémoglobinopathies et réponse des sujets à la supplémentation 12 2-Méthodologie 14 2.1 Cadre et lieu d’étude 15 2.2 Type d’étude 15 2.3 Période d’étude 15 2.4 Population d’étude 15

2.5 Echantillonnage 15 2.6 Critères d’inclusion 15 2.7 Critères de non-inclusion 16 2.8 Technique d’enquête 16 2.9 Collecte des données 16 2.10 Saisie et traitement des données 17 2.11 Analyse des données 18

3-Résultats 19

3.1 Résultats globaux 20 3.2 Résultats spécifiques 22 4-Commentaires et Discussions 25 4.1 Méthodologie 26 4.2 Ages et sexes 26 4.3 Phénotype hémoglobinique 27 4.4 Anémie et réponse des hématologiques au traitement 27 4.5 Forces et limites 28 5-Conclusion et Recommandations 29 5.1 Conclusion 30 4.2 recommandations 30 6-Références Bibliographiques 31 Annexes 35 Serment d’Hippocrate 40

LLIISSTTEE DDEESS AABBRREEVVIIAATTIIOONNSS

OOMMSS:: OOrrggaanniissaattiioonn MMoonnddiiaallee ddee llaa SSaannttéé VVGGMM:: VVoolluummee GGlloobbuullaaiirree MMooyyeenn ffll:: ffeennttoo--lliittrree EEPPOO:: EErryytthhrrooppooiieettiinnee SSSSAA:: AAffrriiqquuee aauu SSuudd dduu SSaahhaarraa HHbb:: HHéémmoogglloobbiinnee ppHH:: PPootteennttiieell HHyyddrrooggèènnee SSPPSSSS:: SSttaattiissttiiccaall PPaacckkaaggee ffoorr tthhee SSoocciiaall SScciieenncceess FFMMPPOOSS:: FFaaccuullttéé ddee MMééddeecciinnee ddee pphhaarrmmaacciiee eett dd’’OOddoonnttoossttoommaattoollooggiiee CCNNAAMM ::CCeennttrree NNaattiioonnaall dd’’aappppuuii àà llaa LLuuttttee CCoonnttrree llaa MMaallaaddiiee CCAAPP ::cceennttrree dd’’aanniimmaattiioonn ppééddaaggooggiiqquuee AAPPEE ::aassssoocciiaattiioonn ddeess ppaarreennttss dd’’ééllèèvveess JJ :: JJoouurr MMooyy :: mmooyyeennnnee EETT :: ééccaarrtt ttyyppee

INTRODUCTION L’anémie constitue un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement. Sa prévalence au Mali en milieu rural et périurbaine est très élevée surtout chez les enfants où elle est estimée à 31% et 52% et les femmes enceintes [1]. Elle a un impact négatif sur la santé générale et reproductive, sur le rendement des adultes et sur la croissance et le développement cognitif des enfants de tout âge [1]. Chez les enfants d’âge scolaire elle influence l’activité physique, entraîne l’absentéisme et la baisse des performances scolaires.

Les hémoglobinopathies, les maladies parasitaires, (paludisme, ankylostomiase, schistosomiases etc..) la carence en fer et en d’autres micro nutriments (vitamine A, folates, B12 etc..) sont parmi les causes principales des anémies. Une des pratiques courantes au Mali, en Afrique et dans bien d’autres pays en voie de développement pour traiter l’anémie est la supplémentation en fer. Toutefois, il existe très peu d’informations sur les risques et bénéfices liés à cette pratique chez les sujets porteurs d’hémoglobinopathies, bien que ceux ci représentent une proportion non négligeable dans certaines populations. Par exemple, en Afrique sub-Saharienne 10-30% de la population porte l’ HbS [2], et la même proportion serait porteuse de HbC. Au Mali une étude chez des enfants d’âge scolaire a trouvé que 21% était porteurs de l’ HbS. [3] Dans une autre étude plus récente conduite dans un quartier du district de Bamako, les auteurs ont trouvé que 18% et 21% des enfants qui ont constitué leur échantillon étaient porteurs de HbS et HbC, respectivement [4]. L’utilisation du fer dans le traitement de l’anémie en Afrique sub-Saharienne fait aussi l’objet d’une grande controverse [5, 6, 7, 8]. Encore plus controversée, est la supplémentation de routine actuellement en vigueur chez les femmes enceintes non testées pour des désordres de l’hémoglobine et le traitement des individus porteurs de l’anomalie à cause de l’assertion selon laquelle le fer augmente leur susceptibilité au paludisme en modifiant l’effet protecteur que confèrent ces troubles. Par conséquent, il est avancé que cette supplémentation n’aurait aucun bénéfice sur leur statut hémoglobinique. Deux études récentes, une chez des femmes enceintes et l’autre chez des enfants d’âge préscolaire, ayant chacune comme objectif d’évaluer la réponse hématologique et l’incidence du paludisme à la suite d’une supplémentation en fer ont été menées [9, 10]. Les résultats de ces études étaient contradictoires. Toutefois il est important de noter que les femmes enceintes et les enfants d’âge préscolaire ont tous des besoins physiologiques élevés en fer, et par conséquent une forte compétition pour ce micro nutriment.

L’intérêt de notre étude relève d’une part de la fréquence élevée de l’anémie chez les enfants et des hémoglobinopathies au Mali, et d’autre part de l’importance de l’association entre ces deux conditions[4]. Aussi, la nécessité d’une supplémentation martiale des sujets porteurs d’hémoglobinoses reste encore une question non tranchée. En plus, il y’a d’énormes implications sociales et conséquences pour la santé publique à donner le fer aux individus porteurs d’hémoglobinopathies, s’il s’avère que cela est dangereux. Dans le cas contraire, ces mêmes implications tiendraient aussi s’il s’agirait de le donner seulement aux individus avec des types d’Hb normaux parmi des populations avec de hautes prévalences d’anémies et d’hémoglobinopathies. C’est pourquoi, il nous a paru pertinent de se pencher sur cette question dans un groupe physiologiquement stable, c’est-à-dire les enfants d’âge scolaire. Nous espérons en conséquence que ce travail pourra estimer l’état de l’association anémie-hémoglobinopathies au Mali dans ce groupe d’âge, apporter une contribution aux discussions en cours, et aider dans la clarification de la conduite à tenir en ce qui concerne la supplémentation martiale dans nos contrées.

1-OBJECTIF GENERAL Evaluer l’efficacité de la supplémentation en fer chez des scolaires anémiques porteurs d’hémoglobinopathies S et C 2-OBJECTIFS SPECIFIQUES 2.1- Déterminer la prévalence des hémoglobinopathies S et C dans un milieu scolaire à Bamako 2.2-Mesurer l’impact du traitement martial sur le taux d’Hb chez des enfants, d’age scolaire porteur d’une hémoglobine C ou S 2.3-Mesurer le gain en Hb sous traitement martial selon le phénotype hémoglobinique des enfants d’age scolaire.

1.GENERALITES 1.1 L’ANEMIE 1.1.1. DEFINITION L’anémie est une diminution du taux d’hémoglobine totale circulant. Selon la définition de l’OMS [11-12], il existe des taux limites d’hémoglobine en dessous desquels on considère qu’un individu est anémique. Ces taux sont de : - 13g/dl chez l’homme adulte - 12g/dl chez la femme adulte - 11g/dl chez la femme enceinte - 12g/dl chez l’enfant âgé de 6 à 14 ans. Ces valeurs sont à considérer dans les conditions d’un volume sanguin normal tout en éliminant les fausses anémies qui surviennent au cours des hémo-concentrations et/ou des hémo-dilutions. 1.1.2. PREVALENCE DE L’ANEMIE L’anémie est reconnue comme étant un des problèmes de santé publique les plus majeurs dans le monde. En 1985 elle touchait 35 % de la population mondiale [11,12]. Parmi les personnes affectées, 47 % vivaient dans les pays en voie de développement et 11 % dans les pays développés[10]. En Afrique au sud du Sahara, 10 % à 20 % de la population a moins de 10g/dl d’hémoglobine [11]. La prévalence de l’anémie pouvait même atteindre 50 à 70 % dans cette région chez les enfants d’âge scolaire, et 30 à 40 % chez les femmes surtout lors de la grossesse [6-11-13]. Au Mali plusieurs études ont été consacrées à l’anémie de l’enfant [14-15-16-17]. Au cours du projet d’évaluation sanitaire des cercles de Kéniéba, Bafoulabé, Kita en 1981, il a été trouvé une prévalence de 36,9 ±7 % chez les enfants de moins de 4 ans avec une fréquence plus élevée chez la fille que chez le garçon (43,8 % contre 34,5 %). La même enquête a retrouvé 8,9 % d’hémoglobinoses. Une étude récente réalisée chez 335 enfants âgés entre 5 et 17 ans vivant dans une zone rurale avait retrouvé une prévalence de 51,7 % d’anémie (8g/dl < Hb < 12g/dl) [15]. Tankeu N’jomo sur 350 enfants âgés de 5 à 17 ans, avait trouvé une prévalence de 51,30 % [17]. Au mali la prévalence de l’anémie chez les enfants indique que plus de huit enfant sur dix (83%) de 6 a 59 mois sont atteints d’anémie 18% d’anémie légère,53% d’anémie modérée et 11% d’anémie sévère .Cette prévalence est moins élevée à Bamako(73%) qu’en milieu rural(85%) et que dans le reste du milieu urbain (80%) [18].

1.1.3. CLASSIFICATION Outre la réticulocytose, qui permet de distinguer les anémies selon leur cause médullaire ou périphérique, un second paramètre est utile dans la classification des causes des anémies le volume globulaire moyen. (VGM) [18-19]. Trois situations sont à envisager en fonction du volume globulaire moyen (VGM) qui varie en fonction de l ‘age chez les enfants : L’anémie microcytaire (VGM < 70.fl), l’anémie normocytaire (VGM entre 70 fl et 78 fl.) et l’anémie macrocytaire (VGM >78 fl.). Chez le nouveau né la normale se situe entre 100 et 140 fl --Anémies microcytaires Les anémies avec globule rouge de petite taille, ou microcytaires (VGM < 70 fl) ont le plus souvent pour origine une carence martiale. L’anémie microcytaire traduit toujours une diminution de la production d'hémoglobine qui est secondaire soit à un trouble du métabolisme du fer (carence en fer, une inflammation) ou à un défaut de synthèse des chaînes de globine (thalassémie, hémoglobinoses). --Anémies normocytaires Les anémies normocytaires (VGM entre 70 et 80 fl) ont des causes diverses. Elles peuvent se rencontrer dans les situations d’hémorragie aiguë ou d’hémolyse lors des défauts de sécrétion de l’érythropoïétine (EPO). --Anémies macrocytaires Les anémies avec globule rouge de grande taille, ou macrocytaires (VGM > 80 fl), sont généralement causées par des anomalies de synthèse de l’hémoglobine. La macrocytose traduit une difficulté de maturation des érythroblastes. *Les anémies macrocytaires mégaloblastiques sont toujours aregénératives et surviennent dans des cas de carence en vitamine B12 ou en folates. Les carences en B12 sont d’étiologies dominées par une gastrectomie totale, la maladie de BIEMER, responsable d’une atrophie de la muqueuse gastrique avec achloridrie et entraînent une anémie avec des signes neurologiques et digestifs. Les carences en acide folique elles sont le plus souvent dues à une carence d’apport, une augmentation des besoins lors des hémolyses chroniques, des étiologies toxiques et à un syndrome de malabsorption (diarrhée).

*les anémies macrocytaires non mégaloblastiques correspondent aux groupes réfractaires constitutionnels où acquises. Il s’agit de syndrome myélodystrophiques. *les anémies macrocytaires non mégaloblastiques et regénératives s’observent dans le contexte d’hémorragie aiguë abondante et d’ hyper hémolyse d’origine corpusculaire ou non corpusculaire. Il faut noter que la phase précoce de la plus part des anémies est normochrome normocytaire à cause de la persistance d’une population érythrocytaire normale produite avant l’apparition de la cause de l’anémie. 1.1.4. TABLEAUX CLINIQUES ET ETIOLOGIES En fonction du mécanisme d’installation de l’anémie deux tableaux cliniques sont habituellement rencontrés: l’anémie aiguë et l’anémie chronique. L’anémie aiguë est le plus souvent due soit à une hémorragie aiguë ou à une hémolyse aiguë. Elle peut aussi être secondaire à plusieurs étiologies dont le paludisme, les hémoglobinopathies et les maladies du globule rouge. L’anémie chronique qui représente une des éventualités la plus fréquente dans notre contexte est secondaire aux parasitoses et autres infections. Si le diagnostic clinique est souvent aisé par l’existence d’une pâleur cûtanéo-muqueuse, la détermination de l’étiologie est souvent très difficile en raison du mécanisme, du mode d’installation de cette condition et souvent des associations pathologiques. L’anémie est d’étiologie multi-factorielle. Au Mali des études réalisées dans les hôpitaux, en milieux rural et urbain ont permis de dégager des approches étiologiques. Par exemple, Dembélé en 1980 avait trouvé que sur 197 cas recrutés, les anémies les plus fréquentes étaient celles associées à une hémorragie chronique ou aiguë (68 cas), à une inflammation (30 cas) ou à une maladie constitutionnelle du globule rouge (23 cas) [20]. L’infection palustre rencontrée 19 fois était associée à une anémie chez 14 malades ; l’infestation à Schistosoma haematobium a été retrouvée chez 45 malades en association avec une pathologie infectieuse, tumorale ou une érythrocytopathie constitutionnelle [20]. En 1991, Ag Bazet avait obtenu trois étiologies prédominantes d’hémolyse que sont les hémoglobinopathies majeures (27,4 %), le paludisme (21,0 %) et les infections bactériennes (20,7 %) [21]. Dicko en 1997, s’intéressant aux anémies carentielles a trouvé 87 % relevant d’une carence en fer [22]. Deux études différentes menées en zone rurale, l’une à Sikasso et l’autre à Kayes ont trouvé que l’anémie était fortement corrélée au paludisme et à la malnutrition protéïno-énergétique [23]. Les schistosomiases, particulièrement celle à Schistosoma

haematobium, font aussi partie des causes d’anémie au Mali surtout chez les enfants d’âge scolaire [11]. Au vu des résultats ci-dessus, on constate non seulement la complexité étiologique de l’anémie mais aussi la prédominance des étiologies suivantes dans notre pays: Le paludisme, la malnutrition protéïno-énergétique, le parasitisme intestinal et la drépanocytose homozygote (SS). A ces étiologies, on peut ajouter le rôle important de certains facteurs de risque chez l’enfant, notamment les conditions socio-économiques défavorables et les périodes de soudures alimentaires entre autres [23]. 1.1.5. HABITUDES ALIMENTAIRES ET LE RISQUE DE CARRENCE EN FER L’alimentation connaît dans les pays africains et au Mali en particulier une évolution rapide qui se manifeste tant dans les produits consommés. Le régime alimentaire des ménages à Bamako peut couvrir largement les besoins en fer si ce fer était suffisamment absorbé : 186% chez les riches, contre respectivement 167% et 259% chez les intermédiaires et pauvres. Ces résultats entrent en contre à faux avec les taux d’anémie nutritionnelle retrouvés au Mali. Hormis les familles riches urbaines et les populations nomades, ces régimes sont monotones et pauvres en fer bio disponibles mais aussi en vitamine C et riche en inhibiteurs de l’absorption du fer. De plus, la mesure des teneurs en fer, consignée dans les tables de composition des aliments pour l’Afrique, est une technique ancienne qui fourni le fer total y compris celui de la contamination non échangeable. Ce qui conduit à la surestimation des apports en fer constitués essentiellement par les céréales locales particulièrement touchées [23]. 1.1.6. CONSEQUENCES DE L’ANEMIE. L’anémie a de graves conséquences sur la santé des individus et le potentiel humain de développement des communautés, des régions et des pays. Chez la femme enceinte, elle peut causer une augmentation du taux de prématurité, une augmentation de la mortalité maternelle et une diminution du poids de naissance des enfants. Chez l’adulte, elle peut entraîner une diminution de la capacité de résistance à l’effort et une réduction de la productivité. Chez l’enfant, elle peut être responsable d’une baisse de la capacité d’attention, entraînant ainsi une réduction de la capacité d’apprentissage en milieu préscolaire, scolaire et communautaire. Elle peut entraîner aussi dans ce groupe d’âge des lésions cérébrales irréversibles sauf si celles-ci sont corrigées très tôt [24-25]. L’anémie entraîne également une diminution de la capacité de résistance aux infections chez les personnes qu’elle affecte.

1.2. HEMOGLOBINOPATHIES 1.2.1. DEFINITION Les pathologies dues à des anomalies de structure, de fonction ou de production de l’hémoglobine sont appelées hémoglobinopathies. Il s’agit en général de pathologies héréditaires qui sont consécutives à des mutations dans les groupements des gênes de globine. Cependant, des hémoglobinopathies acquises peuvent être consécutives à des expositions toxiques (par exemple la méthémoglobinémie) ou à des hémopathies malignes[26-27]. 1.2.2 DISTRIBUTION ET EPIDEMIOLOGIE DES HEMOGLOBINOPATHIES Dans beaucoup de régions du monde, les hémoglobinopathies constituent un problème de santé publique important à cause de leur prévalence et de leur chronicité. Elles ont une distribution très singulière, et sont particulièrement fréquentes dans les zones où le paludisme est endémique[28]. La localisation des hémoglobinopathies dans la ceinture du paludisme suggère que les hétérozygotes bénéficient d’un avantage sélectif s’ils sont infectés par l’agent du paludisme. Il est probable que leurs érythrocytes constituent un environnement moins accueillant durant les étapes intra-érythrocytaires obligatoires du cycle parasitaire. Ainsi on constate une présence particulièrement importante des hémoglobinopathies chez les sujets asiatiques, les sujets de race noire et les groupes ethniques originaires du bassin méditerranéen. En Afrique sub-Saharienne 10-30% de la population porte le gène de l’HbS et la même proportion serait porteuse de HbC [3]. Au Mali les taux de prévalence pour les hémoglobinoses S et C variaient respectivement selon les régions entre 1,2 - 20 %, et 0 - 18 % [3-15-28-29]. Pour le portage du gène S les taux varient entre 0 % au Nord, à 8 % au centre et à 16 % au sud du pays [3-15-30]. Une étude en milieu pédiatrique chez des enfants hospitalisés à l’hôpital Gabriel Touré, a trouvé que 21% d’entre eux étaient porteurs de HbS [3-28]. Dans une autre étude plus récente conduite dans une école primaire d’un quartier du District de Bamako, les auteurs avaient trouvé que 18% et 21% des enfants qui ont constitué leur échantillon sont porteurs de HbS et HbC, respectivement [4]. 1.2.3. HEMOGLOBINOPATHIES ET ANEMIE Les drépanocytes sont détruits de manière aléatoire, avec une durée de vie moyenne de 17 jours contre 120 jours pour les globules rouges du sujet normal. La survie des drépanocytes irréversibles est suffisamment plus courte que la

moyenne pour que le taux d’hémolyse totale reflète le pourcentage de drépanocytes irréversibles. La sévérité de l’anémie est la plus importante dans l’anémie drépanocytaire et dans l’association HBS-β° thalassémique, moyenne dans l’anémie drépanocytaire HBS-β+thalassémique et dans la forme C. Elle est moins sévère chez ceux qui ont une α-thalassemie associée. En plus de l’hémolyse l’anémie est aussi liée à une faiblesse inappropriée de la sécrétion d’érythropoïétine. 1.2.4. HEMOGLOBINOPATHIES ET CARENCE MARTIALE. L’anémie chronique qui résulte d’une hémolyse ou d’un trouble de l’érythropoïèse est en règle générale bien toléré. Chez les malades lorsque la concentration en d’Hb se maintient entre 80-100g/l si elle est inférieur a 80g/l et que le malade devient symptomatique. Rappelons que la destruction des hématies libère des acides aminés constitutifs de la globine, le fer qui sera réutilise pour la synthèse de nouveaux érythrocytes et l’hème qui sera transformée en bilirubine non conjuguée et transportée au niveau du foie où elle sera conjuguée et éliminée dans la bile. L’hémogramme révèle une baisse du taux de l’Hb et qui est proportionnelle a celle du nombre de globule rouge de telle sorte que l’anémie est normochrome. Les anémies hémolytiques sont considérées comme faisant partie des anémies normochrome normocytaires même si le VGM est souvent accru par une réticulocytose marquée, la CCMH est généralement normale. L’anémie hémolytique des sujets avec hémoglobinopathies est surtout liée à l’état homozygote SS, et le double hétérozygote SC. Il faut noter que chez les hétérozygotes AS et AC l’hémolyse n’est pas aussi importante que dans l’état homozygote SS. Une microcytose constatée chez un drépanocytaire hétérozygote doit faire suspecter une carence martiale ou une thalassémie associée. Une macrocytose chez ce sujet doit suggérer une carence vitaminique notamment en acide folique ou en vitamine B12. 1.2.5. Hémoglobinopathies et réponse des sujets a la supplémentation martiale. Peu d’études à notre connaissance existent sur la réponse des sujets présentant une hémoglobinose à la supplémentation martiale. En Gambie, 500 femmes enceintes ont été soumises à une supplémentation martiale [9]. A la fin de la période de l’étude, les auteurs de ce travail ont trouvé que les femmes AS avaient un taux d’hémoglobine plus bas que celui des sujets AA. En plus, les enfants nés des parents AA avaient un poids de naissance supérieur à ceux nés des parents AS. Par contre, une autre étude conduite au Kenya chez des enfants âgés de 2-35 mois n’avait trouvé aucune différence dans la réponse des sujets

AS et AA à la supplémentation martiale [10]. Conformément à cette dernière, une autre étude réalisée au Mali chez des enfants d’âge scolaire avait observé une amélioration significative du statut martial des enfants dans les 2 groupes [15].

2. METHODOLOGIE : 2.1. CADRE ET LIEU D’ETUDE : L’étude s’est déroulée au sein du groupe scolaire de Djicoroni Para. 2.2. TYPE D’ETUDE : Il s’agissait d’un essai clinique longitudinal et randomisé mené en simple aveugle avec un groupe de contrôle. 2.3. PERIODE D’ETUDE : L’étude a commencé en novembre 2004 et a pris fin en juin 2005. 2.4. POPULATION D’ETUDE : La population de l’étude était constituée des élèves du premier cycle de l’enseignement fondamental dont l’âge était compris entre 7 et 12 ans. Ils ont été recrutés parmi les élèves du groupe scolaire de Djikoroni Para. 2.5. ECHANTILLONNAGE : Il s’agissait d’un sous-échantillon recruté dans le cadre d’une étude plus large dont le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut National de Recherche en Santé Publique du Mali. Nous avons recruté systématiquement tous les enfants anémiés avec une hémoglobine C ou S de l’échantillon global. Le groupe témoin, c’est-à-dire les enfants ne présentant pas d’hémoglobinopathies, a été tiré au hasard au sein du reste de l’échantillon dans l’objectif d’avoir 3 témoins pour chaque cas. Au total 246 enfants ont été inclus. 2.6. CRITERES D’INCLUSION : Pour être inclus, l’enfant devait : Etre âgé entre 7 à 12 ans Etre anémique (Hb<12g/dl) Etre porteur d’une hémoglobinopathie S ou C Avoir une Hb type AA (normale) pour le groupe témoin Et le chercheur devait avoir reçu au préalable un consentement éclairé et signé de l’enfant et d’un de ses parents ou tuteurs.

2.7. CRITERES DE NON-INCLUSION : Parmi les critères de non-inclusion dans le protocole étaient : Le refus de l’enfant où de ses parents de faire partie de l’étude. L’absence d’anémie, c’est-à-dire un taux d’Hb ≥ 12g/dl La présence d’une anémie sévère, c’est-à-dire un taux d’Hb < 7g/dl 2.8. TECHNIQUE D’ENQUETE : déroulement de l’enquête Nous avons fait d’abord une revue de la littérature sur le thème anémies et hémoglobinopathies. A partir de ces informations un protocole a été établi avec une fiche d’enquête. Tous les responsables de l’éducation du quartier, (Directeurs de CAP et d’écoles, les enseignants et les parents d’élèves) étaient informés des objectifs de l’étude. Le directeur et les enseignants de l’école étaient impliqués quotidiennement dans le processus de collecte de donnés. Du lundi au vendredi de 7h30 à 12h00 et le soir de 14h30 à 17h00, toute l’équipe ou une partie était sur place au sein de l’établissement pour la collecte des échantillons et l’administration des médicaments. Des prélèvements de sang ont été effectués dans les meilleures conditions d’asepsie, avec des seringues à usage unique. Des tubes EDTA et des tubes secs étaient utilisés pour la collecte des prélèvements sanguins qui étaient conserves et transportés sous glace au labo. Ces prélèvements ont été fait a l’inclusion puis au 45è jour et au 90è jour de l’étude. Les selles et urines ont été collectée également a l’inclusion. Pour chaque enfant inclus, une fiche d’enquête a été établie. Mode de supplémentation Tous les enfants ont été assignés au traitement par le fer (en plus du praziquantel 40mg/kg prise unique) pendant 3 mois. Chaque comprimé de fer contenait 65 mg de fer élément sous forme de fumarate de fer. L’administration de ces comprimés se faisait chaque matin à l’école (5 jours sur 7) sous la supervision directe des membres de l’équipe de recherche (un médecin et 3 internes). 2.9. COLLECTE DES DONNEES : 2.9.1.-Données socio-démographiques Dans le cadre de cette étude nous avons principalement collecté l’âge et le sexe des enfants.

2.9.2. Paramètres mesurés Paramètres hématologiques + Numération Formule Sanguine (taux d’Hb) : Elle a été réalisée à partir d’un automate type DIANA (utilisant le principe de la cytométrie en flux, la lecture photométrique) donnant un hémogramme complet. Le control de qualité effectué sur plusieurs échantillons dans un autre laboratoire de la place. n’a pas montré de différence notoires entre les valeurs des dosages. + Electrophorèse de l’Hb : Elle a été réalisée à pH alcalin. La technique consistait à faire migrer un hémolysat sur une plaque de gel d’agarose et les différentes hémoglobines migraient plus ou moins rapidement suivant leur mobilité électrophorétique en fonction de leur poids moléculaire et de leur charge électrique Paramètres parasitologiques + Examens des selles (Kato) : L’examen macroscopique (consistance, couleur, anneaux de tænia, absence de vers adultes) a été suivi par un examen microscopique direct à l’état frais puis par la technique de Kato Katz. Cet examen avait pour but d’exclure de l’étude les enfants infectés par l’ankylostomiase, et par conséquent aucun résultat ne sera présenté. + Examen des urines pour la recherche des Schistosomes: Les urines ont été examinées par la méthode de filtration pour la recherche des œufs de Schistosoma haematobium, et le nombre d’œufs par ml a été compté. 2.10. SAISIE ET TRAITEMENT DES DONNEES : Toutes les données ont été saisies et analysées sur logiciel SPSS (SPSS Inc., Chicago, Texas) version 11.5. 2.11. ANALYSE STATISTIQUES : Nous avons utilisé les tests de Khi 2 et de t pour les analyses statistiques comme appropriés. Les analyses statistiques pour évaluer l’impact de la supplémentation en fer sont faites en respectant « l’intention de traiter » C’est pourquoi la taille de l’échantillon est de 246 dans la plupart des tableaux rapportant les résultats.

3. RESULTATS : 3.1. RESULTATS GLOBAUX : TABLEAU I : répartition des enfants en fonction de l’âge (en années)

Age en années Effectifs Fréquences en % 20,3 31,3 13,0 15,9 14,2 4,3 100

7 50 8 77 9 32 10 39 11 35 12 13 Total 246 L’âge moyen de la population d’étude était de 9,5 ans avec des extrêmes de 7 ans et 12 ans. Les enfants de 8 ans étaient les plus représentés, soit 31,3 % de l’échantillon. TABLEAU II : répartition des enfants en fonction du sexe

Sexes Effectifs Fréquences en %

54 46

Masculin Féminin Total

133 113 246

100

Le tableau II montre une prédominance masculine (54%) avec un sexe ratio de 1,17 en faveur des garçons.

TABLEAU III : répartition des enfants en fonction du type d’hémoglobine

Types d’Hb Effectifs Fréquences en %

75 12

HbAA HbAC HbAS

184 30 32

13

Total

246

100

Parmi les 246 enfants, 184 (75%) avaient une hémoglobine normale et 62 (25%) avaient une hémoglobine anormale. HbAC et HbAS ont représenté 12% et 13%, respectivement. TABLEAU IV : répartition des enfants en fonction du taux d’Hb à J0 et du type d’Hb

Taux d’Hb en g/dl

TOTAL

PHénotype Hb

7- 9,9 10-11,99 HbAA HbAC HbAS TOTAL

28 8 8 44

156 22 24 202

184 30 32 246

Le tableau IV montre que 18% (44/246) des enfants ont un taux d’Hb compris entre 7 et 9,9 g/dl (anémie modérée) tandis que la majorité, 82% (202/246) avaient une anémie légère (taux d’Hb compris entre 10 et 11,99 g/dl).

3.2. RESULTATS SPECIFIQUES : TABLEAU V : comparaisons des moyennes de l’Hb en g/dl des groupes HbAA et HbAC à J0, J45 et 90

Phénotypes Hb Effectifs Moy. d’Hb (g/dl) ± ET Gain en Hb(g/dl)

HbAA 184 10,70 ± 0,85 _ Jour 0

HbAC 30 10,29 ± 1,26 _

HbAA 170 11,56 ± 0,85 0,86 Jour45

HbAC 30 11,23 ± 0,92 0,94

HbAA 167 11,37 ± 0,81 0,67 Jour90

HbAC 29 11,11 ± 0,96 0,82

ET = Ecart type Moy = moyenne Hb = hémoglobine Il existait une différence statistiquement significative parmi les moyennes (±ET) d’Hb entre les groupes à J0 (P = 0,02). A J45 de la supplémentation en fer, la comparaison des moyennes (±ET) des taux d’Hb montrait toujours une différence (P = 0,05) entre les enfants du groupe HbAA et ceux du groupe HbAC. Par contre, à J90, la différence entre les deux groupes n’était plus significative (P = 0,12). Par rapport au Gain moyen en Hb il est meilleur chez les enfants avec un phénotype AC que chez du groupe AA au 90eme jour de la supplémentation. Il faut noter que ce gain était apparu au 45 premier jour avec un recule au 90è jour dans les deux phénotypes.

TABLEAU VI : comparaison du taux moyen d’Hb en g/dl des groupes HbAA et HbAS à J0, J45 et J90

Phénotype Hb Effectifs Moy. d’Hb (g/dl) ± ET Gain en Hb(g/dl)

HbAA 184 10,70 ± 0,85 _ Jour0

HbAS 32 10,60 ± 1,24 _

HbAA 170 11,56 ± 0,85 0,86 Jour45

HbAS 30 11,27 ± 1,04 0,67

HbAA 167 11,37 ± 0,81 0,67 Jour 90

HbAS 29 11,01 ± 1,14 0,41

ET = Ecart type Moy = moyenne Hb = hémoglobine Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes à J0 en ce qui concerne les moyennes (±ET) d’Hb (P = 0,54). Au 45è jour de notre intervention, il n’existe toujours pas de différence entre les moyennes (±ET) d’Hb entre les groupes HbAA et HbAS (P = 0,09). Par contre au 90è jour on note une différence statistiquement significative (P = 0,03). Dans ce tableau on constate que les enfants AS réagissent moins à la supplémentation que ceux du groupe AA. Une perte de gain moyen de 0,26g/dl au 90eme jour de l’intervention.

TABLEAU VII: comparaison du taux d’Hb moyen en g/dl des groupes HbAC et HbAS à J0, J45 et J90

Phénotype Hb Effectifs Moy. d’Hb (g/dl) ± ET Gain en Hb (g/dl

HbAC 30 10,29 ± 1,26 _ Jour 0

HbAS 32 10,60 ± 1,24 _

HbAC

30

11,23 ± 0,92

0,94 Jour45

HbAS 30

11,27 ± 1,04

0,67

HbAC

29

11,11 ± 0,96

0,82 Jour90

HbAS 29

11,01 ± 1,14

0,41

ET = Ecart type M = moyenne Hb : Hémoglobine Aucune différence statistiquement significative entre le groupe HbAC et le groupe HbAS n’a été observé ni à J0 (P = 0,34), à J45 (P = 0.89), ni à J90 (P = 0.72) de notre d’intervention. Le gain moyen en Hb montre que les enfants AC répondent mieux au traitement que les enfants AS, soit le double en terme de gain en Hb au 90eme jour de notre intervention.

4. COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS 4.1. METHODOLOGIE Notre étude était une étude randomisée, menée en simple aveugle avec un groupe de contrôle, et étalée sur trois mois. Elle avait concerné une population à risque de carences nutritionnelle notamment martiale, parce qu’ayant inclus des enfants dont l’âge exige des micro-nutriments pour la croissance en plus de leurs conditions de vie socio-économiques défavorables en terme de pauvreté familiale et d’hygiène environnementale. Tous les enfants inclus étaient infectés par Schistosoma haematobium. Ceci explique pourquoi ils ont été systématiquement déparasités. Pour des raisons d’éthiques, il n’a pas été possible d’inclure un groupe témoin sans traitement. Au départ de notre enquête nous avons inclus 246 enfants, pour lesquels les données ont été analysées en respectant « l’intention de traiter ». A J45 nous avions perdu 16 et à J 90, 4 autres, ramenant ainsi la taille de notre échantillon à 230 et 226 enfants, respectivement. Ces pertes s’expliquent par le refus de certains enfants de se faire prélever pendant ces périodes, par le retrait de l’étude des enfants soit par leurs parents pour des raisons diverses ou pour changement d’établissement. 4.2. AGE ET SEXE L’âge moyen de nos sujets était de 9,5 ans avec des extrêmes de 7 ans et 12 ans. Les enfants de 8 ans étaient les plus représentés soit 31,3 % de l’échantillon. Le sexe masculin était en légère prédominance avec 133 garçons, contre 113 pour les filles et un sexe ratio de 1,17 en faveur des garçons. Cette prédominance des garçons est probablement due à une faible scolarisation des filles car elles sont le plus souvent utilisées par les mamans pour des travaux domestiques. Nous n’avons pas retrouvé d’études spécifiques similaires faites parmi les enfants d’âge scolaire, à l’exception de celle de Guindo et Tankeu tous deux conduite au Mali, et chez des enfants de 5 à 17 ans [15-17]. Deux autres études proches ont été menées par Menendez et al. chez des femmes enceintes [9] et Terlouw et al. Chez des nourrissons (moins de 3 ans) [10].

4.3- PHENOTYPE HEMOGLOBINIQUE Tous les enfants inclus dans l’étude avaient bénéficié de l’électrophorèse de l’hémoglobine réalisée à pH alcalin avant leur inclusion dans les groupes de traitement. Dans notre échantillon 184 (75%) avaient une hémoglobine normale AA, 30 (12%) avaient une hémoglobine AC et 32 (13%) avaient une hémoglobine AS. Ce taux de portage de l’hémoglobine S est inférieur à celui de Doumbo et al. qui avait trouvé 21% sur un échantillon de 236 enfants [3]. Nos résultats étaient aussi inférieurs à ceux de Ag Ayoya et al. [4] qui avait obtenu 18% et 21% pour HbAS et HbAC, respectivement dans la même zone. Cependant, ils étaient comparables à ceux de Pascal [31] qui avait retrouvé 81,4%, 13,9% et 4,7% pour AA, AS, AC, respectivement sur un échantillon de 256 individus au Burkina Faso. 4.4. ANEMIE ET REPONSES HEMATOLOGIQUES AU TRAITEMENT Au début de notre étude 18% des enfants avaient un taux d’Hb compris entre 7 et 9,9 g/dl, c’est-à-dire une anémie modérée et 82% avaient une anémie légère, c’est-à-dire un taux d’Hb entre 10 et 11,99 g/dl Dans l’ensemble nous avons constaté un léger recul de l’anémie aux 45ème et 90ème jours de l’intervention. En effet la prévalence de l’anémie qui était à 100% au départ, était réduite à 71% et 76% à J45 et J90 du traitement, respectivement. L’augmentation de la prévalence de J45 à J90 pourrait s’expliquer par une probable ré-infestation des enfants par la schistosomiase et une réduction des apports alimentaires pendant la période de fin de l’étude (juin), qui généralement est une période de soudure. En plus de la réduction de la prévalence de l’anémie, nous avons aussi constaté que la moyenne des taux d’hémoglobine (10,64 ± 0,97 g/dl à J0) était nettement supérieure à 11 g/dl à J45 et J 90, soit respectivement 11,48 ± 0,90 g/dl et 11,29 ± 0,88 g/dl. Ainsi il apparaissait en général une réponse favorable des enfants à la supplémentation en fer et une réduction de l’anémie au cours du traitement. Cette tendance a été retrouvée chez tous les groupes hémoglobiniques, même si la réponse apparaissait être meilleure dans le groupe AA et AC à J45 et J90 que chez les groupes AS, c’est à dire que le gain en Hb dans le dernier groupe était le plus faible. Ces résultats sont proches de ceux de Menendez et al. [9] qui avaient trouvé que les sujets AS avaient un taux d’Hb bas par rapport aux sujets AA au bout de 36 semaines de supplémentation en fer. Il est cependant important de noter que cette étude à été effectuée chez les femmes enceintes, donc un groupe physiologiquement différent du notre.

Nos résultats étaient aussi en accord avec ceux de Terlouw et al. [10] et Guindo [15] en ce qui concerne l’amélioration du taux d’hémoglobine en réponse au traitement par le fer. Cependant ils s’en différaient pour l’aspect phenotype et réponse a la supplémentation. Contrairement à nous, Terlouw et al. [10] n’avaient pas trouvé de relation entre les phénotypes AS, AA et la réponse au traitement par le fer chez les enfants de 2 à 35 mois. Guindo [15] quant à lui n’a montré aucune différence significative entre les taux moyens d’Hb chez les sujets supplémentés en fonction du type d’hémoglobine. 4.5- FORCES ET LIMITES DE L’ETUDE : Notre étude a des forces et des limites liées à sa méthodologie. Parmi ces forces nous pouvons citer : La randomisation de l’échantillon, l’existence d’un groupe de contrôle, c’est-à-dire sans hémoglobinopathies, l’homogénéité des groupes de traitement (âge, conditions pathologiques etc..), l’existence au niveau des sujets d’un potentiel à bénéficier de l’intervention, la durée adéquate du traitement, et le caractère longitudinal de la collecte des données. La faiblesse majeure de cette étude réside dans la petite taille de son échantillon pour les cas d’hémoglobines anormales. C’est pourquoi dans les analyses statistiques concernant les cas des hémoglobinopathies, nous avons respecté « l’intention de traiter ». Il est toutefois réconfortant de voir que certains résultats sont statistiquement significatifs.

5. CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS Le traitement par le fer pendant 3 mois avait permis de réduire la prévalence de l’anémie parmi les enfants que nous avons étudiés et cela quel que soit leur statut hémoglobinique. Toutefois, la réponse au traitement était apparue meilleure au sein du groupe AA, c’est-à-dire avec un type d’hémoglobine normale. Cette réponse était la plus faible au sein du groupe AS. Les résultats de cette étude autorisent à dire que chez les enfants anémiés porteurs d’hémoglobinopathies, le traitement par le fer a des bénéfices certains même si ceux-ci méritent d’être exploré de façon plus détaillée à cause des limites de cette étude. En conséquence, nous formulons les recommandations suivantes : 1. La conduite d’une étude avec un échantillon plus large afin d’élaborer une politique nationale de santé appropriée à la prise en charge des cas d’anémie chez les sujets porteurs d’hémoglobinopathies. 2. La mise en place d’un programme national de lutte contre l’anémie qui sera chargé, entre autre, de conduire des activités de diagnostic et de supplémentation en milieu scolaire. 3. Le développement des activités intenses d’information, éducation et communication de la population sur l’anémie et les hémoglobinopathies. 4. La conduite d’une étude pour comprendre les raisons de la faible réponse au traitement par le fer observée chez les sujets porteurs d’hémoglobinopathie AS dans notre échantillon.

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Fiche signalétique Nom : KEITA Prénom : SADIO Année : 2004-2005 Ville de Soutenance : Bamako Pays : Mali Titre : Impact de la supplémentation mariale chez des enfants d’age scolaire anémiques et porteurs d’hémoglobinopathies S et C au Mali. Lieu de Dépôt : Bibliothèque de la Faculté de Médecine de Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie. Secteur d’intérêt : Nutrition, Santé Publique, Hématologie. Résumé Au Mali la forte prévalence et l’association de l’anémie et des hémoglobinopathies constituent des problèmes réels de santé publique. Notre étude était un essai longitudinal randomisé mené en simple insu, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité de la supplémentation en fer chez des scolaires anémiques porteurs d’hémoglobinopathies S et C. Au total 246 enfants anémiques âgés entre 7 et 12 ans on été inclus et soumis au traitement pendant 3 mois. Le taux d’hémoglobine a été mesuré avant l’intervention puis aux 45è et 90è jours de l’intervention. Les résultats ont permis de constater un recul de l’anémie dans l’ensemble de notre échantillon au cours de l’étude. Cependant la réponse au traitement était meilleure chez les sujets AA et AC que chez ceux porteurs des traits hémoglobiniques S. En conclusion, les enfants anémiques hémoglobinopathies peuvent bénéficier d’une supplémentation en fer. Toutefois, il est nécessaire de comprendre les raisons de la faible réponse au traitement par le fer observée chez les sujets porteurs d’hémoglobinopathie AS. Mots clés : supplémentation martiale, anémie, hémoglobinopathies, enfants d’age scolaires, Mali.

Summary sheet Last Name: KEITA First name: SADIO Year: 2004-2005 City of Defence: Bamako Country: Mali Title: Impact of iron supplementation among anemic school children with haemoglobinopathies S and C in Mali. Depository Place: Library of the School of Medicine of Pharmacy and Odonto-Stomatology. Sectors of interest: Nutrition, Public health, hematology. Abstract Mali the high prevalence and the association of anemia and haemoglobinopathies constitute real problems of public health. Our study was a longitudinal randomized single blinded trial, which objective was to evaluate the efficacy of iron supplementation among anemic school children with haemoglobinopathies S and C. A total of 246 children were included and treated for 3 months. Hemoglobin was assessed at inclusion and at 45 and 90 days of the intervention. The results showed a reduction in anemia among all children. However, the response to iron treatment was better among AA and AC groups than among children with haemoglobinopathies AS. In conclusion anemic children with haemoglobinopathies can benefit from iron supplements. Nonetheless, it is necessary to understand the reasons for a lower response among subjects with AS. Key words: iron supplementation, anemia, haemoglobinopathies, school, Mali

FICHE D’ENQUETE Renseignements généraux : code : /__/ Nom :…………………………../ Prénom :………………………/ Age en années :………………./ Sexe: /__/ 1= masculin 2 = féminin Ethnie :……………../ Classe :……………/…/ Date du début de la supplémentation par le fer (65 mg) : /____/____/____/ Données cliniques Poids: en kg: /__/__/ Taille en m : /__/__/__/ 4-Donnés hématologiques

J0 J45 J90 Dates Globules rouges Hémoglobine VGM CCMH TCMH Leucocytes +neutrophiles +basophiles +lymphocytes +monocytes +réticulocytes

5-Données biochimiques Electrophorèse de l’hémoglobine /__/ 1=AA 2 =AC 3 =AS 6-Données parasitologiques

- Examen des urines : * Présence de S. haematobium : /__ / 1 = Oui ; 2 = Non - Examen des selles : * Présence d’œufs d’ankylostomes : /__/ 1 = Oui ; 2 = Non

SERMENT D’HIPPOCRATE En présence des Maîtres de cette faculté, de mes chers condisciples, devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l’Etre suprême, d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la médecine. Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un salaire au dessus de mon travail, je ne participerai à aucun partage clandestin d’honoraires. Admis à l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s’interposer entre mon devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine dès la conception. Même sous la menace, je n’admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l’humanité. Respectueux et reconnaissant envers mes maîtres, je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères. Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.