synthèse et analyse structurale de nouvelles molécules hôtes macrocycles et cyclophanes
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Faculté de Sciences
Rouen
Faculté de Chimie et Génie Chimique
Cluj-Napoca
Design, Synthèse et Analyse Structurale de Nouvelles
Molécules Hôtes: Macrocycles et Cyclophanes
Résumé de la thèse
Directeurs de thèse:
Pr. Ion GROSU Pr. Gérard PLÉ
Doctorante: Maria Carmen FLORIAN
CLUJ-NAPOCA
2006
Faculté de Sciences
Rouen
Faculté de Chimie et Génie Chimique
Cluj-Napoca
Maria Carmen FLORIAN
Design, Synthèse et Analyse Structurale de Nouvelles
Molécules Hôtes: Macrocycles et Cyclophanes
Résumé de la thèse
JURY
Pr. Ionel Cătălin POPESCU président Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca
Dr. Chantal ANDRAUD rapporteur Directeur de Recherche au CNRS à l’ENS-Lyon
Dr. Cornelia UNCUŢA rapporteur Directeur de Recherche au C. C. O.
«C. D. Neniţescu», Bucharest
Pr. Ion GROSU Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca
Pr. Gérard PLÉ Professeur à l’Université de Rouen
Dr. Yvan RAMONDENC Maître de Conférences à l’Université de Rouen
Pr. Patricia MELNYK Professeur à l’Université du Droit et de la Santé de Lille
Pr. Sorin MAGER Professeur à l’Université "Babeş-Bolyai" Cluj-Napoca
Soutenance le 10 Juillet 2006
1
Sommaire Introduction générale
1. Introduction 2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs
dispiro-1.3-dioxaniques 2.1. Stéréochimie des composés spiraniques 2.1.1. La stéréochimie des composés monospiraniques 2.1.1.1. Monospiranes à structure semi-flexible 2.1.1.2. Monospiranes à structure anancomérique 2.1.2. La stéréochimie des composés dispiraniques 2.2. Synthèse des intermédiaires, préparation des dispiranes de départ 3. Synthèse des macrocycles 3.1. Aspects structuraux à l’état solide 3.2. Aspects structuraux en solution 3.3. Etude de la sélectivité de complexation des macrocycles 4. Conclusions de la première partie 5. Partie expérimentale 5.1. Indications générales 5.2 Synthèse des composés 5.3 Description des composés Références
Première Partie : Macrocycles à motif dispiro-1,3-dioxanique
2
1. Bibliographie des (1,3,5) cyclophanes 1.1. Introduction 1.2. Généralités 1.2.1. La technique d’ultradilution 1.2.2. L’effet template 1.2.3. L’effet Césium 1.2.4. Le solvant 1.2.5. Le principe de la préorganisation 1.3. (1,3,5) cyclophanes avec des bras aliphatiques 1.4. (1,3,5) cyclophanes avec des bras aromatiques 1.4.1. Sidérophores macrobicycliques 1.4.2. Molécules «cage» renfermant des atomes d’azote 1.4.3. Molécules «cage» avec des chaînes comportant des atomes d’oxygène 1.4.4. Molécules «cage» ayant des bras aromatiques 1.4.5. Molécules «cage» ayant des bras tétrathiofulvalique 1.5. Métallocyclophanes tripontés 2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs des cyclophanes 2.1. Aspects généraux concernant la stéréochimie
des dérivés 1,3-dioxaniques substitués en positions 2 et 5 2.1.1 Généralités 2.1.2. Analyse conformationnelle des dérivés 2-aryl-1,3-dioxaniques 2.2. Analyse structurale des dérivés du 1,3,5-triacétylbenzène 2.2.1. Introduction et stratégie de synthèse 2.2.2. Etude préliminaire 2.2.2.1. Synthèses des dérivés 4, 5 et 6 du 1,3,5-triacétylbenzène 2.2.2.2. Synthèse des précurseurs 7, 8, 9 et 10 3. Essais de synthèse de cyclophanes 4. Essais de synthèse de des hétéra-phanes à motif 1,3-dioxaniques 5. Conclusion de la deuxième partie 6. Partie expérimentale 6.1. Synthèse des composés 6.2. Description des composés Références Conclusion générales Annexes Annexe I: Détails des analyses par rayons X
des composés 31a et 33a (Première partie) Annexe II: Détails des analyses par rayons X du composé 4 (Deuxième partie) Annexe III: Liste de nouveaux composés
Deuxième Partie: Cyclophanes Macrocycliques
3
Introduction générale Les travaux décrits dans cette thèse s’inscrivent dans le contexte de la chimie supramoléculaire. La chimie supramoléculaire a connu ces dernières années un développement important au niveau de la synthèse, l’analyse structurale et des applications. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouvelles molécules hôtes de la famille de coronands et de la famille des cyclophanes. Cette thèse se propose d’apporter une contribution dans ce domaine. La thèse est constituée en deux parties. La première partie concerne l’analyse structurale de nouveaux composés macrocycliques possédant des unités dispiraniques. La seconde partie présente la synthèse et la stéréochimie des nouveaux dérivés 1,3-dioxanique du 1,3,5-triacétylbenzène précurseurs des nouveaux (1,3,5) cyclophanes ainsi que les essais faites dans le but d’obtenir des molécules «cage» à motif 1,3-dioxaniques. La deuxième partie présente également la synthèse de nouveaux hétéra-phanes incluant une partie acétalique provenant d’un dérivé 1,3-dioxanique du 1,4-diacetylbenzene. Dans la première partie de ce travail nous avons réalisé la synthèse et l’analyse structurale de nouveaux coronands (I) à motif 1,3-dioxaniques.
"syn"
H
O
O
O
O H
O O
(CH2 CH2 O)n-1] m [CH2 CH2
H
O
O
O
O H
OH HO
n = 2 – 6, m = 1 – 4 I Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à l’étude stéréochimique de quelques dérivés 1,3-dioxaniques obtenus à partir du 1,3,5-triacétylbenzène. Nous avons également essayé la synthèse des nouvelles molécules «cage» (II) à partir des dérivés dioxaniques du 1,3,5-triacétylbenzène.
H3C O
O
CH3
O
H3CO
O
CH2
CH3
CH3
O
O
OO
H2C
CH3
H3C
O
O
O
OO
CH2
CH3CH3
O
II
4
Dans cette partie nous avons également réalisé la synthèse de nouveaux macrocycles possédant des groupes 1,3-dioxaniques (III) en utilisant l’isomère trans-trans du 2-hydroxyméthyl-2-méthyl-1,3-propanediol. Les synthèses conduissent à la formation de monomères, dimères et trimères, mis en évidence par la spectrométrie de masse.
OO
CH3
CH2O
H3C
OO
CH3
CH2O
H3C
=
ClOC OO COCl
ClOCCOCl
ClOCCOCl
a
b
c
H3C O
H3C O
III
5
2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs dispiro-1.3-dioxaniques
2.2. Synthèse des intermédiaires, préparation des dispiranes de départ
Pour la synthèse de nouveaux composés macrocycliques à motif 1,3-dioxaniques nous avons utilisé des dérivés dispiraniques à squelette 2,4,11,13-tétraoxadispiro [5.2.5.2]hexadécane.
Afin d’accéder aux dispiranes, nous avons, dans un premier temps, synthétisé le 1,1,4,4-tétrahydroxyméthylcyclohexane 24. Il a été obtenu à partir du produit commercial cis,trans-1,4-bis(hydroxyméthyl)-cyclohexane 22 qui a été oxydé en cis, trans-cyclohexane-1,4-dicarbaldéhyde 2342 par l’hypochlorite de sodium en présence d’une quantité catalytique de TEMPO (2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxide) (préparé au laboratoire). Puis le dialdéhyde 23 est transformé en tétraol 24 par réaction avec le formaldéhyde en milieu basique.43 (Schéma 14)
CH2OHHOH2C NaClO
TEMPOCHOOHC
CH2O
KOHHO
HO
OH
OH
22 23 24 Schéma 14
Les dispiranes 25, 26, 27 ont été obtenus selon une réaction d’acétalisation (Schéma 17)
entre le 1,1,4,4-tétrahydroxyméthylcyclohexane 24 et divers aldéhydes aromatiques substitués.
HO
HO
OH
OH
H O
R2
R1
O
O
O
OH H
R2 R2 R1R1
toluene, DMSO,APTS
reflux+
24
25 R1=H, R2=OH (Rdt. = 67%) 26 R1=H, R2=NO2 (Rdt. = 86%) 27 R1=NO2, R2=H (Rdt. = 88%)
Schéma 17 Dans tous les cas, la réaction d’acétalisation conduit à un mélange d’isomères syn et anti.
La structure des dispiranes a été déterminée par RMN. Quel que soit l’isomère syn ou anti, les positions 1, 5, 10 et 14 des cycles dioxaniques sont équivalentes. Mais du fait de l’anancoméricité de ces cycles, le spectre 1H-RMN montre des signaux différents pour les protons axiaux et équatoriaux.
Première Partie:
Macrocycles à motif dispiro-1,3-dioxanique
6
Tableau 3. Donnés 1H-RMN pour les composés 25, 26 et 27 Composé*
1H (δ ppm)
eq ax 25 ([D]-acétone) 4.17-4.21 3.70-3.76
26 ([D]-chloroforme) 4.06-4.13 3.60-3.70 27 ([D]-chloroforme) 4.06-4.12 3.60-3.69
* mélange d’isomères syn et anti Ces protons présentent deux systèmes AB. Le doublet des protons équatoriaux est
déblindé et ils donnent un couplage supplémentaire du fait d’une disposition en W des liaisons He-C-C-He (Tableau 3)
Tous les spectres 1H-RMN de ces dérivés présentent les signaux caractéristiques des protons du carbocycle des deux isomères syn et anti: deux singulets (un pour les protons des positions 7 et 8 et un autre pour les protons des positions 15 et 16) et deux doublets de doublets (un pour les protons des positions 7, 15 et un autre pour ceux des positions 8, 16) (Figure 2.).
a b
HaHb'
Ha'
HbHa'
Hb
Hb'
Ha
O
O
RR
O
O
RR
A
B
C
1
2
34
5
6
78
910
11
12
13
14
1516
O
O
RR
O
O
R
R
Ha
Ha'Hb
Hb'Ha
Hb
Ha'
Hb'
A
B
C
78
15 16
Figure 2. La représentation des diastéréotopicités des protons de carbocycle pour les isomères
syn (a) et anti (b) Nous avons tenté de séparer les deux diastéréoisomères par chromatographie éclair et par
cristallisation fractionnée. Malgré les nombreux essais, nous n’avons pas réussi une séparation totale des deux diastéréoisomères. Le tableau ci-dessous regroupe les meilleurs résultats.
Tableau 4. Rapport des isomères après séparation sur colonne
rapport des isomères (%) Composé «syn» «anti»
Eluant
25 60 40 toluène / acétone = 80 / 20
26 94 6 Pentane / acétate d’éthyle = 30 / 70
27 88 12 Pentane / acétate d’éthyle = 30 / 70
7
3. Synthèse des macrocycles
Au début de nos recherches sur ce sujet nous avons envisagé la synthèse de nouveaux composés macrocycliques à motif dispiranique à partir de l’isomère syn du dispirane 25 qui a une préorganisation favorable pour la réaction de macrocyclisation (Schema 19).
H
O
O
O
O H
O O
(CH2 CH2 O)n-1] m [CH2 CH2
H
O
O
O
O H
OH HO
25"syn"
n = 2 – 6 m = 1 – 4
Schéma 19 Le dispirane 25 a été obtenu sous la forme d’un mélange d’isomères syn et anti (syn / anti : 1/1). Du fait des grandes difficultés pour séparer ces deux isomères, nous avons utilisé le mélange d’isomères syn et anti.
O
O
O
OH H
HOOH
TsO(CH2CH2O)nTs
Cs2CO3; CH3CN
O
O
O
OH H
OO
(CH2CH2O)n-1 CH2CH2
m
25
n = 2, m = 2, 3, 4 30b, 30c, 30d n = 3, m = 1, 2, 3, 4 31a, 31b, 31c, 31d n = 4, m = 1, 2, 3, 4 32a, 32b, 32c, 32d n = 5, m = 1, 2, 3, 4 33a, 33b, 33c, 33d n = 6, m = 1, 2, 3, 4 34a, 34b, 34c, 34d
Schéma 20 La réaction de macrocyclisation peut conduire à la formation de monomères, dimères,
trimères et tétramères, des composés pouvant être observés par spectrométrie de masse. Ces termes sont présentés d’une façon schématique dans la figure 5.
8
Figure 5. Formules générales de macrocycles (monomère, dimère, trimère, tétramère)
La formation de ces divers macrocycles peut conduire, dans chacun des cas, à la formation de différents isomères :
- dimère: anti-anti, anti-syn, syn-syn. - trimère: anti-anti-anti, syn-anti-anti, syn-syn-anti, syn-syn-syn. - tétramère: anti-anti-anti, anti-anti-anti-syn, anti-anti-syn-syn, anti-syn-syn-syn, syn-
syn-syn-syn La méthode de synthèse utilisée est basée sur la technique de la haute dilution et de l’effet
template, induit par le carbonate de césium (Cs2CO3). Les analyses par spectrométrie de masse des produits bruts montrent la formation de macrocycles monomères, dimères, trimères et tétramères. Tableau 5. Synthèses des macrocycles 30-34
Composé n Rdt. % monomère * Rdt. % dimères, trimères et tétramères#
30 2 - 61 31 3 28 34 32 4 32 43 33 5 28 50 34 6 20 11
* Rendements calculés par rapport à l’isomère syn. # Rendements calculés pour le mélange de dimères, trimères et tétramères par rapport à la quantité de dispirane mis en réaction.
Les monomères sont les principaux produits de la cyclisation ; ils sont obtenus uniquement à partir de l’isomère syn du mélange. Dans aucun cas, nous avons obtenu le monomère à partir de l’isomère anti. Dans le cas de la réaction avec le diéthylèneglycol ditosylé
n O O
n
n
O O
O O
n
n
O
O
O
O
O O
n
n n
n
n O
O
O O
OO
OO
monomère dimère
trimère tétramère
OH HO
H
O
O
O
O H
OH HO
n = 2 - 6
9
35a, nous n’avons pas observé la formation de monomère, les produits principaux étant les dimères 30b et les trimères 30c.
Les monomères 31a, 32a, 33a et 34a ont été séparés par flash chromatographie. Les dimères qui peuvent être obtenus sont avec des configurations: syn-syn, syn-anti et
anti-anti. Certains de ces dimères, 30b (syn-syn), 31b (anti-anti), et 34b (anti-anti) ont été séparés par flash chromatographie et ont été analysés.
Les analyses faites par HPLC sur les composés 30 et 34 (après séparation du monomère 34a) nous ont permis d’établir le rapport entre les divers termes :
- dimères et trimères : 30b/30c = 3.5/1 et 34b/34c = 6/1 - dimères et tétramères : 34b/34d = 19/1. Les dimères 34b anti-anti (rt = 23.45) et 34b’ syn-anti (rt = 22.03) (rapport anti-anti /
syn-anti = 1/1) ont été isolés par HPLC préparative. La formation du troisième isomère syn-syn n’a pas été observée.
Dans tous les cas, pour les trimères, quatre isomères peuvent se former : anti-anti-anti, syn-anti-anti, syn-syn-anti et syn-syn-syn. Deux fractions avec des trimères (rt1 = 30.96, rt2 = 32.09) pour 34c ont été isolées par HPLC. Les spectres RMN montre que la première fraction contient un mélange 1/1 d’isomères anti-anti-anti et syn-anti-anti alors que la deuxième fraction contient principalement l’isomère syn-syn-anti. Le rapport entre l’isomère syn-syn-anti et les autres isomères observés est de 1 / 10. La présence du troisième isomère syn-syn-syn n’a pas été observée. Dans le tableau 6 nous avons présenté un récapitulatif des termes isolés et les rapports trouvés entre différents termes. Tableau 6. Récapitulatif de la synthèse des macrocycles
Composé Monomère Dimère Rapport entre les divers termes
30 30b* (syn-syn): 16 % dimère 30b/trimère 30c = 3.5/1**
31 31a*: 28 % 31b*(anti-anti): 14 %
32 32a*: 32 %
33 33a*: 28 %
34 34a*: 20 % 34b* (anti- anti): 22 %34b’* (syn-anti): 21 %
dimère 34b/trimère 34c = 6/1** dimère 34b/tétramère 34d = 19/1**
* Produit isolé ** Déterminé par RMN
La structure des nouveaux macrocycles a été confirmée par spectrométrie de masse en utilisant les méthodes FAB (Fast Atom Bombardment) et MALDI (Matrix Assisted Laser Desorption Ionisation) pour les monomères et ESI-MS (Spectrométrie de Masse avec Ionisation Electrospray) pour les dimères.
Dans les spectres on peut observer la présence de différents complexes macrocycles / cation alcalin (Tableau 7).
10
Tableau 7. Données FAB-MS et MALDI pour les composés macrocycliques 31-34
IONS (m/z) Composé
Technique M [M+Na]+ [M+K]+ [M+Cs]+
31a MALDI 526.62 549.2 565.5 659.5
32a FAB 570.67 593.6 - -
33a MALDI 614.72 637.3 653.3 -
34a MALDI 658.78 681.3 697.5 -
34b (anti-anti) ESI-MS 1317.57 1339.8 1355.2 -
34b’ (syn-anti) ESI-MS 1317.57 1339.9 1355.2 -
Les spectres MALDI nous ont permis d’identifier les trimères et les tétramères formés dans la réaction. Les espèces cationiques [M+Na]+ et [M+K]+ sont favorisées par rapport à l’ion moléculaire protoné.
Par exemple, dans le spectre MALDI du composé 34a les complexes avec Na+ et K+ présentent deux signaux intenses (Figure 6).
O
O
O
OH H
O O
(CH2CH2O)5 CH2CH2
Figure 6. Spectre MALDI du composé 34a
Dans le cas du composé 31a, le spectre MALDI présente deux signaux pour les complexes de ce composé avec Na+ et K+ et nous avons observé également un signal correspondant au complexe avec Cs+.
3.1. Aspects structuraux à l’état solide
La structure moléculaire à l’état solide a été déterminée pour les monomères 31a (Figure 9) et 33a (Figure 10) en utilisant la diffractométrie de rayons X. Dans les deux structures analysées, les cycles 1,3-dioxaniques et le carbocycle présentent la conformation chaise. Nous avons également observé l’orientation équatoriale des noyaux aromatiques par rapport aux hétérocycles et un comportement rotamèrique particulier (intermédiaire entre les rotamères bisectional [α(β) = 0°] et orthogonal [α(β) = 90°].
11
Figure 9. Diagramme ORTEP du composé 31a
Figure 10. Diagramme ORTEP du composé 33a
Dans la maille, les molécules présentent des interactions π-stacking importantes entre les noyaux aromatiques et les atomes d’hydrogène du cyclohexane et des unités éthylèneoxydes.
Dans le cas du composé 31a, on observe des interactions C-H - π entre le noyau aromatique C12C13C14C15C16C31 d’une molécule et l’atome d’hydrogène équatorial de la position 21 du carbocycle (la distance d = 2.98Å) (Figure 11).
12
OO
O O
H
HO
O
O
O
Figure 11. Représentation (logiciel Mercury) des interactions dans la maille entre H21 et le
centroïde du noyau aromatique pour le composé 31a On observe également des interactions entre le noyau aromatique C1C27C28C29C30C38 et
un atome d’hydrogène de la position 9 appartenant à la chaîne éthylèneoxyde d’une molécule voisine ( la distance d = 3.01Å) (Figure 12).
OO
O O
H
HO
O
O
O
Figure 12. Représentation (logiciel Mercury) des interactions dans la maille entre H9 et le
centroïde du noyau aromatique pour le composé 31a Ces interactions conduisent à un arrangement intéressant en zig-zag pour la maille (vue à
travers l’axe cristallographique c) (Figure 13).
Figure 13. Vue de la maille (sur l’axe cristallographique c) pour le composé 31a
Dans la maille du composé 33a, les deux cycles aromatiques différents des deux molécules présentent un arrangement edge-titled-to-face (Figure 14). L’angle dièdre est de
13
83.05° et la distance entre les deux centres aromatiques est de 5.27Å. Les distances entre H34 et H35 et le plan du cycle C1C33C34C35C36C44 sont respectivement de 2.85Å et 2.98 Å.
Figure 14. Représentation (logiciel Mercury) d’un arrangement edge-titled-to-face dans la maille
pour le composé 33a Des interactions π stacking importantes peuvent être également observées entre le cycle
aromatique C1C33C34C35C36C44 et un atome d’hydrogène qui appartient au carbone C15 de la chaîne éthylèneoxyde d’une autre molécule (Figure 15).
OO
H
O O
H
O
O
O
O
O
O
Figure 15. Représentation (logiciel Mercury) des fragments de trois molécules impliquées dans
des interactions CH-π dans la maille du composé 33a Le même noyau aromatique C1C33C34C35C36C44 est impliqué dans des interactions CH-π
avec les atomes d’hydrogène des positions 30 et 42 d’une troisième molécule macrocyclique (Figure 15).
14
3.2. Aspects structuraux en solution
La structure des composés en solution a été étudiée par RMN haut champs (400 et 600 MHz). L’analyse des spectres enregistrés à température ambiante montre le caractère semi-flexible des unités dispiraniques. Les cycles 1,3-dioxaniques sont anancomériques et la partie centrale cyclohexanique est flexible.
Les protons des cycles 1,3-dioxaniques présentent des signaux différents pour les positions axiales et équatoriales alors que les protons du carbocycle présentent deux singulets pour les structures syn et deux multiplets pour les structures anti (Tableau 10). Tableau 10. Données RMN 1H (600 MHz, δ ppm) pour les composés macrocycliques
Cycles 1,3-dioxaniques
Composé
Solvant
eq ax
Cycle cyclohexanique
pour les structures syn *
Cycle cyclohexanique
pour les structures anti#
30b (syn-syn)** CDCl3 4.04 3.55 1.96 1.12 ____ ____
31a TOL-d8 3.70 3.14 2.05 0.59 ____ ____
31b (anti-anti) CDCl3 3.99 3.56 ____ ____ 1.22 1.76
32a C6D6 3.73 3.15 1.92 0.5 ____ ____
33a CDCl3 4.07 3.59 2.09 1.14 ____ ____
34a C6D6 3.75 3.15 1.89 0.48 ____ ____
34b (anti-anti)¬ CD2Cl2 3.99 3.57 ____ ____ 1.23 1.76
34b’ (syn-anti)¬ THF-d8 4.00 3.51 1.07 1.89 1.20 1.76
• *singulets; # multiplets • **spectre enregistré sur 500 MHz • ¬ spectres enregistrés sur 400 MHz
L’équilibre conformationnel des monomères avec des unités syn dispiraniques, déterminée par l’inversion de la partie cyclohexanique est une inversion énantiomérique [XVIII (M) XIX (P)] (Figure 16).
M
XVIII
A
B
C
B
P
XIX
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
A
B
C
Figure 16. L’équilibre conformationnel des monomères avec des unités syn dispiraniques
15
Dans la réaction de macrocyclisation, les dimères peuvent se former par réaction de deux unités syn (dimère syn-syn, Figure 17, a), de deux unités anti (dimère anti-anti, Figure 17, b) ou par la réaction d’une unité dispiranique syn et une unité anti (dimère syn-anti, Figure 17, c).
(a) syn-syn (b) anti-anti (c) syn-anti
OH HO
HH O
O
O
O=
l'isomère syn
OH HO
HH O
O
O
O=
l'isomère anti
chaîne polyéthoxylée Figure 17. Représentation schématique des macrocycles dimères
L’inversion des anneaux cyclohexaniques des unités anti dans les dimères anti-anti et celle des carbocycles des unités syn dans les dimères syn-syn représente un équilibre diastéréoisomérique comme on peut l’observer dans les Figure 18 et 19.
Les chaînes polyéthylèneoxydes des dimères anti-anti peuvent relier des unités monospiraniques ayant la même configuration (XXI ; P,P et M,M ;Figure 18) ou ayant des conformations différentes (XX ; P,M et M,P ; Figure 18). L’inversion d’un anneau cyclohexanique (B ou B’) conduit à la transformation d’un diastéréoisomère en un autre.
16
B'
XX XXI
B B' XXI
n
n
A'
B'
C'OO
O O
OO
OO
O O
OO
O
O
B
C
A
(BC)P
(AB)
M
(B'C')
M
(A'B')
P
(BC)
P
(AB)
M
(B'C')
P
(A'B')
M
A'
B'
C'
n
n
B
C
A
OO
O O
OO
OO
OO
O O
O
O
XX
(BC)
M
(AB)
P
(B'C')
P
(A'B')
M
A'
B'
C'
n
n
B
C
A
O O
OO
OO
OO
OO
O O
O
O
Figure 18. L’équilibre conformationnel des dimères avec des unités anti dispiraniques
L’inversion du cycle central dans les dimères syn-syn conduit à un équilibre entre les structures like (XXII, XXIV) et unlike (XXIII) (Figure 19).
(BC)
P
(AB)
P
(B'C')
P
(A'B')
P
B' (BC)
P
(AB)
P
(B'C')
M
(A'B')
M
(BC)
M
(AB)
M
(B'C')
M
(A'B')
M
B
like unlike likeXXII XXIII XXIV
Figure 19. Équilibre conformationnel des dimères avec des unités syn dispiraniques
17
L’attribution des signaux pour les protons et les carbones des macrocycles a été effectuée à partir des spectres 1H, 13C 1D et des spectres bidimensionnelles COSY, NOESY HMBC et HMQC.
Le spectre RMN 1H (Tol-D8, 600 MHz) à température ambiante du monomère 31a présente deux singulets pour les protons de l’unité cyclohexanique (δ = 0.58 ppm, δ’ = 2.04 ppm), caractéristiques pour l’isomère syn (Figure 20). Les protons axiaux des cycles 1,3-dioxaniques donnent un doublet (δax = 3.15 ppm) et les protons équatoriaux des mêmes positions donnent un autre doublet (δeq = 3.70 ppm). Pour les trois unités éthylèneoxydes, on observe 2 triplets (δ = 4.06 ppm, δ’ = 3.54 ppm) et un singulet (δ = 3.32 ppm).
OO
O O
H
HO
O
O
O
1
2 3
4 5
6
7
89
1011
12
13
1415
1617
18
1920
21
2223
24
25
26 27
2829
30
3132
33
34
35
36
3738
Figure 20. Spectre RMN 1H (600 MHz, Tol-d8) du composé 31a
Une analyse détaillée des spectres enregistrés à température variable, nous a permis d’observer quelques coalescences à diverses températures et d’enregistrer le spectre de la structure figée du composé 31a à 190 K. Dans la structure figée, les groupements CH2 des cycles 1,3-dioxaniques ne sont plus équivalents. Les groupes axiaux et équatoriaux présentent des signaux différents dans le spectre enregistré à basse température (Figure 21).
18
Figure 21. Spectres RMN 1H (400 MHz, Tol-d8) à température variable (fragments) du composé
31a
L’attribution des signaux n’est pas possible, mais, on peut faire une comparaison entre le spectre enregistré à température ambiante et celui enregistré à basse température. Les signaux des cycles 1,3-dioxaniques (δax = 3.15 ppm, δeq = 3.70 ppm) et les deux triplets, observés à température ambiante, pour la chaîne éthylèneoxyde (δ = 4.06 ppm, δ = 3.54 ppm,) sont remplacés, dans le spectre enregistré à basse température, par 8 signaux qui se retrouvent dans l’intervalle 3.0-4.2 ppm.
Le spectre RMN 1H du monomère 32a enregistré dans C6D6 à 600 MHz (Figure 23) présente des signaux bien définis pour tous les protons de la molécule. Les protons aromatiques présentent quatre signaux dans la région 6.9-7.8 ppm. Le signal le plus deblindé est celui correspondant aux protons des positions 34 et 41 (δ = 7.71 ppm). Les protons des positions 17 et 32 donnent un triplet à δ = 7.08 ppm et les protons des positions 18 (31) et 16 (33) donnent respectivement un doublet et un doublet de doublets superposés (δ = 6.93 ppm et δ = 6.94 ppm).
19
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
34-H41-H
17-H32-H 18-H
31-H
16-H33-H
20-H29-H
3-H13-H
4-H12-H
22-Heq, 27-Heq36-Heq, 39-Heq
Figure 23. Spectre RMN 1H (600 MHz, C6D6, fragments) du composé 32a
Les signaux des protons des hétérocycles et de la chaîne polyéthoxylée se trouvent dans l’intervalle 3.1-4.0 ppm (Figure 23). Le spectre montre deux triplets (δ = 3.51 ppm, δ = 3.91 ppm) pour les protons de la chaîne les plus proches des noyaux aromatiques et un singulet pour les autres protons de la chaîne (δ = 3.38 ppm). Dans le spectre 2D COSY 1H / 1H (Figure 24), nous observons des taches de corrélation entre les protons équatoriaux (δ = 3.73 ppm) et axiaux (δ = 3.15 ppm) des unités dioxaniques et également des taches de corrélation entre les protons des positions 3 et 4 (12 et 13) de la chaîne polyéthoxylée.
20
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
H dioxaniques équatoriaux/ H dioxaniques axiaux
3-H / 4-H13-H / 12-H
H dioxaniques axiaux
H dioxaniques équatoriaux4-H, 12-H
3-H, 13-H
Figure 24. Spectre COSY (600 MHz, C6D6) du composé 32a
L’attribution aux protons axiaux des cycles dioxaniques (22, 36, 27 et 39) du doublet le plus blindé est confirmée par la corrélation observée dans le spectre NOESY (Figure 25) entre les protons axiaux des position 20 et 29 (δ = 5.35 ppm) et ce doublet.
21
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
Hdioxaniques axiaux
H dioxaniques équatoriaux
20-H, 29-H
H dioxaniques axiaux / 20-H, 29-H
Figure 25. Spectre NOESY (600 MHz, C6D6) du composé 32a
Le composé 32a a également été analysé par RMN 13C (Figure 26) et à partir d’expériences 2D hétéronucléaire 1H /13C (HMBC, HSQC) (Figure 27, Figure 28).
A des champs plus faibles apparaissent les signaux des atomes de carbone des cycles aromatiques (Figure 26), à δ = 112.28 ppm le signal pour les C-34, C-41, à δ = 117.93 ppm le signal pour les C-16, C-33, à δ = 120.53 ppm le signal pour les C-18, C-31 et à δ = 129.61 ppm le signal pour les C-17, C-32. Les atomes de carbones quaternaires apparaissent à δ = 141.97 ppm (C-19, C-30) et à δ = 160.39 ppm (C-1, C-15). Sur le spectre HMBC (Figure 27), nous observons une corrélation entre les protons des positions 3 et 13 (δ = 3.91 ppm) et les atomes de carbone C-1 et C-15 (δ = 160.39 ppm), confirmant l’attribution des deux signaux pour les atomes de carbone quaternaires.
22
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
1-C, 15-C 19-C, 30-C
17-C, 32-C
18-C, 31-C16-C, 33-C
34-C, 41-C
20-C, 29-C
22-C, 27-C,36-C, 39-C6-C,7-C,
9-C, 10-C4-C, 12-C
3-C, 13-C
23-C, 26-C
37-C, 38-C24-C, 25-C
Figure 26. Spectre RMN 13C (150 MHz, C6D6) du composé 32a
23
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
22-C, 27-C36-C, 39-C
34-C, 41-C
18-C, 31-C
19-C, 30-C
1-C, 15-C
20-H, 29-H
20-H / 22-C, 36-C29-H / 27-C, 39-C
20-H / 34-C29-H / 41-C
20-H / 18-C29-H / 31-C
3-H / 1-C13-H / 15-C
Figure 27. Spectre HMBC (600 MHz, C6D6) du composé 32a
Entre 67 et 73 ppm se trouvent les signaux des atomes de carbone de la chaîne polyéthoxylée et les signaux des atomes de carbone des cycles 1,3-dioxaniques (δ = 67.61 ppm pour 3-C, 13-C; δ = 70.29 pour 4-C, 12-C, δ = 71.53, δ = 71.74 pour les atomes de carbone des positions 6, 7, 9, 10 et δ = 75.39 ppm pour 22-C, 27-C, 36-C, 39-C). Avec le spectre HSQC, on observe les corrélations entre ces atomes et les protons correspondants (Figure 28). Les attributions des signaux correspondants aux atomes de carbone du cyclohexane ont pu également être confirmés par le spectre HSQC.
24
H
O O
O O
H
O
O
O
O
O
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
15
16
1718
1920
21
22 23
24
2526
27
28 29
30
31
32
33
3435
36
37
38
39
4041
3-C, 13-C
4-C, 12-C
6-C, 7-C9-C, 10-C
3-H, 13-H
H dioxaniquesaxiaux
4-H, 12-H
H dioxaniquesquatoriaux
6-H, 7-H9-H, 10-H
37-H, 38-H
24-H, 25-H
37-C, 38-C
24-C, 25-C
34-C, 41-C
16-C, 33-C
18-C, 31-C
17-C, 32-C
34-H41-H
17-H32-H
18-H, 31-H16-H, 33-H
3-C, 13-C
4-C, 12-C
6-C, 7-C9-C, 10-C
3-H, 13-H
H dioxaniquesaxiaux
4-H, 12-H
H dioxaniqueséquatoriaux
6-H, 7-H9-H, 10-H
37-H, 38-H
24-H, 25-H
37-C, 38-C
24-C, 25-C
34-C, 41-C
16-C, 33-C
18-C, 31-C
17-C, 32-C
34-H41-H
17-H32-H
18-H, 31-H16-H, 33-H
Figure 28. Spectre HSQC (600 MHz, C6D6) du composé 32a
Le dimère 34b est obtenu sous la forme de deux isomères: 34b: deux unités anti 34b’: une unité syn et une unité anti Le spectre RMN de l’isomère anti-anti du composé 34b a été enregistré à 400 MHz.
L’identification des protons et des atomes de carbone de ce composé a été effectuée à partir des spectres RMN 1H 1D (Figure 29, Figure 30) et 2D COSY 1H / 1H (Figure 32) et des spectres RMN 13C (Figure 33) et 2D hétéronucléaire 1H / 13C.
25
a: 79, 86, 87, 94 b: 24, 37, 63, 76 c: 23, 38, 62, 77 d: 22, 39, 61, 78 e: 1, 21, 40, 60 f: 25, 36, 64, 75 g: 26, 35, 65, 74 h: 28, 33, 67, 72, 81, 84, 89, 92 i: 30, 31, 69, 70, 82, 83, 90, 91 j: 3, 19, 42, 58 k: 4, 18, 43, 57 l: 6, 16, 45, 55 m: 7, 15, 46, 54 n: 9,10, 12, 13, 48, 49, 51, 52
Figure 29. Spectre RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) du composé 34b
Les signaux des protons aromatiques se trouvent dans l’intervalle 6.7-7.3 ppm du spectre RMN 1H (Figure 30). Le triplet le plus déblindé (δ = 7.25 ppm) a été attribué aux protons équivalents qui se trouvent dans les positions 23, 38. 62 et 77 (protons marqués avec c). Le signal des protons des positions 79, 86, 87 et 94 (δ = 7.04 ppm), protons marqués avec a, est superposé avec le signal des protons des positions 24, 37, 63, 77 (δ = 7.02 ppm), positions marqués avec b. Les protons des positions 22, 39, 61 et 78 (protons marqués avec d) donnent un doublet de doublets de doublets à δ = 6.88 ppm (Figure 30).
2
75
7473
72
7170
69 68
67
66 65
6463
62
61
60
59
58
57
56
55
54
53
52
51
50
49
48
47
46
45
44
43
42
41
4039
38
37
36
35 34
33
32 31
30
29 28
2726
2524
2321
19171513119753
1
OO
OO
OO
OO
OO
O
OO
OO
OO
O
O O
OO
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
8687
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
88
89
90
91
92
93
94
26
ab
c
de
f
g
h
i
j
k l
m
n
oi
h
OO
OO
OO
OO
O
OO
Hc
Ha
HbHd
Hj
Hg H heq
Figura 30. Spectre RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2, fragments) du composé 34b
Le spectre COSY (Figure 32) montre les couplages entre ces protons (c/d, a/d, c/b). Dans le spectre COSY, on observe également des taches de corrélations entre les protons équatoriaux (δ = 3.99 ppm) et les protons axiaux (δ = 3.57 ppm) des cycles dioxaniques. Les protons de la chaîne apparaissent dans l’intervalle 3.5-4.2 ppm. Les protons des méthylènes les plus proches des noyaux aromatiques (δ = 4.11 ppm pour les protons j et δ = 3.80 ppm pour les protons k) se présentent sous la forme de deux triplets pour lesquels on observe, dans le spectre COSY, des taches de corrélation (Figure 32). Les protons, qui se trouvent dans les positions l et m, donnent deux multiplets (δm = 3.61-3.62 ppm et δl = 3.65-3.67 ppm) alors que les protons, qui se trouvent dans les positions n, donnent un singulet (δ = 3.59 ppm).
Le spectre RMN 13C (Figure 33) présente 13 signaux bien séparés, l’attribution des atomes de carbone est faite à l’aide du spectre RMN 2D hétéronucléaire.
27
ab
c
de
f
g
h
i
j
k l
m
n
oi
h
OO
OO
OO
OO
O
OO
j heq k
l mn
hax
heq / hax
j / k
c ab d
c / d
c / b
a / d
Figure 32. Spectre COSY (400 MHz, CH2Cl2) du composé 34b
e f
cb d
ag
hk
j
l m +n k
o
i'
i
Figure 33. Spectre RMN 13C (100 MHz, CD2Cl2) du composé 34b
28
A champs plus faible, nous avons identifié les signaux des atomes de carbone acétaliques à δ = 102.35 ppm (en position g) et les atomes de carbone aromatiques tertiaires (δa = 112.83 ppm, δd = 115.55 ppm, δb = 119.25 ppm et δc = 129.72 ppm). Les plus déblindés sont les signaux des atomes de carbone aromatiques quaternaires (δ = 140.97 ppm, signal correspondant aux atomes de carbone en position f et δ = 159.37 ppm, signal des atomes de carbone en position e). Les atomes de carbone secondaires dioxaniques en position h donnent le signal caractéristique à 75.73 ppm. Les atomes de carbone de la chaîne donnent quatre signaux à 68.10 ppm pour les atomes de carbone en position j, à 70.21 ppm pour les atomes de carbone en position k, à 71.13 pour les atomes de carbone en position m et n et à 71.34 ppm pour les atomes de carbone en position l.
Toutes les attributions sont obtenues à partir du spectre 2D HMBC et du spectre NOESY.
3.3. Etude de la sélectivité de complexation des macrocycles
Les éthers couronnes forment des complexes stables avec les cations métalliques alcalins, alcalino-terreux et les cations ammoniums primaires. La complexation est faible lorsque la couronne du polyéther est très large ou lorsqu’elle est trop petite pour le cation. La taille des cations intervient également dans la stabilité des complexes. Les petits cations développent un fort champ électrique qui attire les ligands et les molécules de solvants dipolaires. Ces molécules de solvant gênent la formation des complexes. La flexibilité de la structure ou la tendance des éthers couronnes à adopter plusieurs conformations sous différentes conditions et la spécificité du cation sont également importantes.
La stoechiométrie des complexes éther couronne / cation dépend des tailles respectives de la cavité de l’éther couronne et du cation. Ainsi, lorsque le cation est trop volumineux pour la cavité, il se forme des complexes 2/1 (éther couronne/cation) de type sandwich.
Nous avons recherché par ESI-MS en ions positifs sur 6 composés macrocycliques (monomères 31a, 32a, 33a, 34a et dimères 30b, 31b) une sélectivité de complexation avec des cations alcalins et la formation d’espèces sandwich.
Chaque composé a été analysé après dilution dans une solution CH3CN/MeOH (1/1) et addition d’une solution équimolaire de sels LiCl, NaI, KI, Rb2CO3 et CsCl dans un rapport de concentration macrocycle/sels 1/1. Les composés étudiés après addition de la solution équimolaire de sels présentent des ions moléculaires cationiques [M+Li]+, [M+Na]+, [M+K]+, [M+Rb]+ et [M+Cs]+. Les pics observés dans les spectres de masse ESI correspondent aux différents complexes 1/1 macrocycle/cation alcalin formés en solution et aux complexes 2/1 macrocycle/cation alcalin de type sandwich.
Sur les 6 composés analysés, le macrocycle 31a, de taille peu élevée forme des complexes sandwich dans des quantités plus importantes (Figure 37). Dans le spectre on observe également une affinité importante pour le cation de Li+.
29
[M+K]+
[M+Rb]+[M+Cs]+
[M2+Rb]+
[M2+Cs]+
[M2+Li]+
[M+Li]+
Figure 37. Spectre ESI du composé 31a après l’addition de la solution des sels.
Les proportions des complexes sandwich déduites du spectre de masse ESI sont en corrélation avec la dimension du macrocycle. Plus la taille des macrocycles monomères (31a, 32a, 33a, 34a) est grande, plus on observe une diminution de la capacité des macrocycles à former des espèces sandwich. Ainsi dans le cas du monomère 34a, nous n’observons pratiquement plus les espèces sandwich (Figure 38, Figure 39, Figure 40).
[M+Li]+
[M+K]+
[M+Rb]+
[M+Cs]+
[M2+Rb]+
[M2+Cs]+
[M2+Li]+
Figure 38. Spectre ESI du composé 32a après l’addition de la solution des sels
30
[M+Li]+
[M+K]+
[M+Rb]+
[M+Cs]+
Figure 39. Spectre ESI du composé 33a après l’addition de la solution des sels.
[M+Li]+
[M+K]+
[M+Rb]+
[M+Cs]+
Figure 40. Spectre ESI du composé 34a après l’addition de la solution des sels.
Les spectres ESI des dimères 30b (Figure 41) et 31b (Figure 42) ne montrent pas la formation des espèces sandwich ; ceci est en accord avec l’influence que la taille des macrocycles peut avoir sur la formation des complexes. Nous avons constaté dans le cas de ces deux dimères une affinité pour les espèces cationiques [M+Rb]+ et [M+Cs]+.
31
[M+K]+
[M+Rb]+[M+Cs]+
Figure 41. Spectre ESI du composé 30b après l’addition de la solution des sels.
[M+K]+
[M+Rb]+
[M+Cs]+
[M+Li]+
Figure 42. Spectre ESI du composé 31b après l’addition de la solution des sels.
Les résultats obtenus indiquent l’importance de la capacité de complexation des macrocycles synthétisés.
32
2. Synthèse et analyse structurale des précurseurs des cyclophanes
2.2. Analyse structurale des dérivés du 1,3,5-triacétylbenzène
2.2.1. Introduction et stratégie de synthèse Afin d’accéder à de nouvelles molécules ”cages” à motif 1,3-dioxanique, nous avons
dans un premier temps effectué la synthèse et l’analyse structurale de dérivés 1,3-dioxaniques du 1,3,5- triacétylbenzène, afin de déterminer la position du noyau aromatique par rapport aux trois cycles dioxaniques
Nous avons envisagé deux voies de synthèses pour l’obtention de nouveaux cyclophanes à motif 1,3-dioxanique. Les deux stratégies utilisent le 1,3,5- triacétylbenzène comme produit de départ. Les deux stratégies impliquent cette préorganisation permettant la réaction de cyclisation (Schéma 4, Schéma 5).
Première stratégie de synthèse:
Les cycles 1,3-dioxaniques forment et constituent la cage. La fonctionnalisation du
précurseur se situe au niveau du carbone 5 des cycles 1,3-dioxaniques (Schéma 4).
C
C
CO
O
O
O O
CH3
CH2
O
O O
H3C
CH2
O
O O
CH3
CH2
O
O O
H3C
CH2
OH
O O
CH3
CH2
OHO O
CH3
CH2
OH
C
C
CO
O
O
Cl
Cl
Cl
O O
H3C
COOCH3
O O
CH3
COOCH3O O
CH3
COOCH3
CO
COOC
CH3
CH3H3C Schéma 4
Deuxième Partie:
Cyclophanes Macrocycliques
33
Deuxième stratégie de synthèse:
Les cycles 1,3-dioxaniques sont externes à la cage, mais permettent la préorganisation. La fonctionnalisation du précurseur se situe au niveau du carbone 2 des cycles 1,3-dioxaniques (Schéma 5).
O
O
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
O
H3C
H3C
H2C
CH2CH2
Br
Br Br
H3C O
O
CH3
O
H3C
OO
CH2
CH3
CH3
O
OO
H2C
CH3
H3C
OO
OO
CH2
CH3CH3
Schéma 5
2.2.2.1. Synthèses des dérivés 4, 5 et 6 du 1,3,5-triacétylbenzène Le 1,3,5-triacétylbenzène a été obtenu selon une réaction d’auto-condensation du 4-
diéthylamino-3-butène-2-one dans l’acide acétique au reflux. 85
N
O
AcOH
2h, reflux
H3C O
O
CH3
O
H3C
12 Schéma 8
L’énaminone de départ a été synthétisé avec un rendement quantitatif à partir de la 4,4-diméthoxy-2-butanone 3 d’après une méthode décrite par Maggiulli et coll. 86
OCH3
OCH3O
+ HN(CH2 CH3)2CH3OH
refluxCH2
NCH2
O
CH3
CH3
23
Schéma 9
34
La condensation du 1,3,5-triacétylbenzène avec différents diols a ensuite été effectuée (Schéma 10).
CH3CH3
H3C O
OO
+HO
HO R2
R1
3toluène, APTS
reflux+ H2O3
1
CH3O
O
CH3O
O
R1
R2
R1
R2
H3C
O O
R1 R2
4 R1 = CH3 , R2 = CH3 (Rdt = 30 %) 5 R1 = CH2-Br, R2 = CH2-Br (Rdt = 59 %) 6 R1 = Et, R2= Me (Rdt = 48 %)
Schéma 10
Les réactions sont menées au reflux du toluène, dans les conditions de la distillation azéotropique de l’eau formée dans la réaction et en utilisant l’APTS comme catalyseur. Les nouveaux triacétals sont facilement isolés après cristallisation dans divers solvants. Les rendements se situent entre 30 et 59 %.
L’analyse structurale de ces composés est ensuite réalisée afin d’envisager la synthèse de ces molécules cages à motif 1,3-dioxanique. Analyse structurale des dérivés 4, 5 et 6 du 1,3,5-triacétylbenzène à l’état solide et en solution
Tous les composés synthétisés présentent des structures anancomériques. La structure anancomérique en solution est justifiée par les spectres RMN qui présentent des signaux distincts pour les protons axiaux et équatoriaux des hétérocycles et pour les protons des groupements similaires qui se trouvent dans les positions 5’, 5’’ et 5’’’ des cycles dioxaniques.
Tableau 1. Données RMN 1H (δ, ppm, [D]-chloroforme) pour les composés 4 et 5
4’(4”,4”’)-H; 6’(6”,6”’)-H
5’(5”, 5”’)-CH2-X Produit
axial équatorial ∆ax-eq axial équatorial ∆ax-eq 4 3.36 3.41 0.05 1.27 0.60 0.67
5 3.60 3.87 0.27 3.94 3.16 0.78
Composé 4 :
Le diagramme ORTEP du composé 4 montre l’orientation axiale du cycle aromatique par rapport aux trois hétérocycles saturés. Nous observons que le phényle est orthogonal par rapport aux trois cycles 1,3-dioxaniques. Les distances interatomiques et les angles de liaisons ont des valeurs normales et les valeurs des angles de torsion confirment la conformation chaise des cycles 1,3-dioxaniques.
35
Figure 4. Diagramme ORTEP du composé 4
Dans la diagramme ORTEP du composé 4, on observe également l’orientation parallèle des groupements méthyles équatoriaux qui se trouvent dans les positions 5’, 5’’ et 5’’’ des trois cycles dioxaniques. Cela montre une possible bonne préorganisation : l’atome d’hydrogène va occuper la position axiale et le groupement fonctionnel, la position équatoriale. Ceci permettra la fermeture de la « cage » avec un réactif trifonctionnel approprié. Composé 6 : Dans le cas du composé 6, quatre isomères peuvent se former : cis-cis-cis (III), cis-cis-trans (IV), cis-trans-trans (V) et trans-trans-trans (VI) (Figure 5). Les enthalpies libres (valeurs A) des substituants méthyle (AMe = 3.7 kJ/mol) et éthyle (AEt = 3.3 kJ/mol) en position 5 du cycle 1,3-dioxanique montrent des valeurs très proches. Stastistiquement, les quatre isomères peuvent se former dans les proportions III/IV/V/VI = 1/3/3/1. Les isomères cis-cis-trans et cis-trans-trans sont majoritaires. L’isomère cis-trans-trans a été isolé par cristallisation fractionnée.
OO
H3C CH3
CH3
OO
CH3
H3C
CH3
OO
CH3
CH3
H3C
36
OO
CH3
CH3
OO
H3C
CH3
OO
CH3
H3CCH3H3C
CH3
OO
CH3
CH3
OO
CH3
OO
CH3
H3CCH3
CH3
CH3
H3C
OO
H3C
CH3
OO
CH3
OO
CH3
H3CCH3
CH3
H3C
CH3
cis-cis-cis III
cis-cis-trans IV
cis-trans-trans V
trans-trans-trans VI
OO
H3C
CH3
OO
CH3
OO
CH3H3CCH3
H3C
CH3
CH3
Figure 5. Les isomères possibles pour le composé 6
Le spectre RMN 1H confirme la structure de l’isomère isolé (Figure 6). Les protons aromatiques présentent un triplet et un doublet superposés (δa = 7.44 ppm, δb,c = 7.45 ppm). Les cycles 1,3-dioxaniques sont différentiés par l’orientation axiale (cycle A) ou équatoriale (cycle B) des groupements éthyles en position 5’, 5’’, 5’’’.
37
OO
H3C
CH3
OO
CH3
OO
CH3
H3CCH3
CH3
H3C
CH3
cis-trans-trans V
A
A
B
Figure 6. Spectre RMN 1H (300 MHz, [D]-chloroforme) du composé 6
Dans l’intervalle 3.5 ppm et 4 ppm, on observe les signaux des protons dioxaniques : deux doublets correspondant aux protons des cycles dioxaniques possédant les groupes éthyles en position axiale (cycles notés A, δ = 3.53 ppm, 3.32 ppm) et deux doublets correspondant aux protons des cycles possédant les groupes éthyles en position équatoriale (cycles notés B, δ = 3.44 ppm, δ = 3.38 ppm). Les groupes méthyles en position 2’. 2’’ et 2’’’ donnent deux singulets très proches (A: δ = 1.54 ppm; B: δ = 1.56 ppm). De grandes différences sont observées pour les signaux des substituants se trouvant dans les positions 5’, 5’’, 5’’’. Dans ces positions, les protons des groupes en position axiale sont plus déblindés que ceux des groupes en position équatoriale. Ainsi, les protons du groupe méthyle axial (cycle B, δ = 1.24 ppm) sont plus
38
déblindés que les protons des groupes méthyles équatoriaux (cycle A, δ = 0.50 ppm). Les protons des groupes éthyles génèrent deux quadruplets (δax = 1.77 ppm, δeq = 0.93 ppm) et deux triplets (δax = 0.91 ppm, δeq = 0.70 ppm) (Figure 7).
Figure 7. Spectre RMN 1H (300 MHz, [D]-chloroforme, fragments) du composé 6
2.2.2.2. Synthèse des précurseurs 7, 8, 9 et 10 Après cette étude préliminaire, la synthèse de nouvelles molécules cages à motif 1,3-
dioxaniques peut être envisagée à partir de précurseurs fonctionnels en position 5’, 5’’ et 5’’’ ou 2’, 2’’ et 2’’’, avec une orientation équatoriale.
Première stratégie de synthèse (Schéma 4) Dans un premier temps, nous avons envisagé la synthèse du composé 7 par acétalisation
du 1,3,5- triacétylbenzène 1 par le 2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol 11 (Schéma 11). H3C
CH3
O
O
O
H3C
HO
HO OH
H
+
1
11
OO
HOH2C H
CH3
OO
CH2OH
H
CH3
OO
CH2OH
H
H3C
7 Schéma 11
39
Du fait de la très grande solubilité du triol 11 dans l’eau, nous n’avons pas réussi à isoler ce produit. Les réactions d’acétalisation réalisées sur d’autres substrats n’ont pas conduit aux dioxanes attendus. Ces résultats nous ont contraint à abandonner cette voie de synthèse.
La nouvelle méthode que nous avons envisagé implique la réduction des fonctions esters du composé 9. Ce triester 9 peut être synthétisé par l’acétalisation du 1,3,5-triacétylbenzène par le 2-méthoxycarbonyl-1,3-propanediol 12 (Schéma 13).
OO
CH3
COOCH3
OO
H3C
COOCH3
OO
CH3
COOCH3
H3C
CH3
O
O
O
H3C
HO
HO COOCH3
H
+
1
12
9 Schéma 13
Malgré les nombreux essais d’acétalisation entre le 1,3,5-triacétylbenzène 1 et le 2-méthoxycarbonyl-1,3-propanediol 12, selon des procédures classiques, chaque fois nous observons la dégradation du diol 12. Nous ne sommes pas parvenus à obtenir le composé désiré 9.
Deuxième stratégie de synthèse (Schéma 5) Une autre méthode de synthèse a été développée à partir du composé 4 précédemment
décrit (Error! Reference source not found.). Nous avons obtenu le dérivé tribromé 8 par réaction du composé 4 avec le brome dans le dichorométhane avec un rendement de 25 %.91, 92, 93
OO
H3C CH3
CH3
OO
CH3
H3C
CH3
OO
CH3
CH3
H3C
OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
Br
Br
Br
Br2, CH2Cl2t.a.
4 8
Schéma 15 Nous avons tenté plusieurs essais de réaction de macrocyclisation entre le dérivé 8 et le
triol 13 . Dans tous les cas, nous avons récupéré le dérivé tribromé 8 de départ. Ce résultat nous a conduit à étudier le mécanisme de la réaction. Cet échec peut s’expliquer par l’encombrement stérique au niveau du brome pour une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire (Schéma 17).
40
OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
Br
Br
Br
+
CH2
CH2H2C
OH
OHHO
8
13
OO
CH2
CH3CH3
OO
H2C
CH3
H3C
O
OO
CH2
CH3
CH3
O
O
OO
H3C CH3
CH2
Br
OO
CH2
CH3H3C
Br OO
CH2
CH3
H3C
Br
8
Attaque SN2 empêché
Schéma 17
Ce résultat nous a conduit à changer de méthode de synthèse. Celle-ci utilise la réaction entre le composé 10 (qui présente dans les positions 2’, 2’’ et 2’’’ des cycles 1,3-dioxaniques des groupements hydroxyméthyl) et divers composés aromatiques trifonctionnels (Schéma 18).
+
CH2
CH2H2C
Br
BrBr
OO
CH2
CH3CH3
OO
H2C
CH3
H3C
O
OO
CH2
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
O
H3C
H3C
H2C
CH2CH2
HO
OH OH
10
Schéma 18
Le composé 10 a été obtenu au laboratoire en 4 étapes avec un rendement global de 10 % à partir du 1,3,5-triacétylbenzène 1. Dans un premier temps, le 1,3,5- triacétylbenzène a été soumis à une réaction de bromation au milieu acide95 pour conduire au dérivé 14.
41
H3C
CH3
O
O
O
H3C
1
H2C
CH2
O
O
O
H2C
Br
Br Br
14
Br2, AcOHt.a.
Schéma 19
Par la suite, le dérivé tribromé 14 est utilisé pour obtenir le composé 15
H2C
CH2
O
O
O
H2C
PhOCO
PhOCO OCOPh
15
H2C
CH2
O
O
O
H2C
Br
Br Br
14
C6H5COONa
acétone, reflux
Schéma 20
Le dérivé 15 a été condensé avec le néopentylglycol en utilisant la procédure classique, basée sur la catalyse acide (APTS) et la distillation azéotropique de l’eau formée au cours de la réaction (Schéma 21).
toluèneAPTSrefluxHO
HO
CH3
CH3
3+
H2C
CH2
O
O
O
H2C
PhCOO
PhCOO OOCPh
15OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
OOCPh
OOCPh
PhCOO
16 Schéma 21
Le dérivé 16 a été déprotégé avec de la lithine dans un mélange de THF/MeOH/H2O à 0 ºC selon un protocole récemment publié.96
42
OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
OOCPh
OOCPh
PhCOO
16
OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
OH
OH
OH
10
LiOH
THF/MeOH/H2O0ºC
Schéma 22
Les composés 10 et 16 présentent une structure anancomérique. Les spectres RMN montrent des signaux différents pour les protons axiaux et équatoriaux des cycles 1,3-dioxaniques ainsi que pour les protons et les atomes de carbone des substituants axiaux et équatoriaux en position 5 des cycles 1,3-dioxaniques.
3. Essais de synthèse de cyclophanes
Nous avons tenté la synthèse de nouveaux cyclophanes macrocycliques par la réaction du composé 10 avec le tri-chlorure d’acide 17 en utilisant une procédure classique décrite dans la littérature pour la synthèse d’esters macrocycliques.97, 98
C
C
C
O
O
H2C
O
O
CH2
CH2
O
O
R
R
R
O
O CH3
CH3R =
OO
H3C CH3
CH2
OO
CH3
H3C
CH2
OO
CH3
CH3
H2C
OH
OH
OH
13
+
Cl O
O
Cl
O
Cl
17
DMAP
CH3CN t.a.
Schéma 23
La réaction s’effectue dans l’acétonitrile à température ambiante en présence de DMAP. Le spectre de masse indique la formation d’un dimère et d’un trimère mais pas de monomère (Figure 9).
D+Na T+Na
Figure 9. Spectre ESI du brut de la réaction
43
Nous n’avons pas réussi à isoler et caractériser les deux composés, mais nous pouvons proposer les structures suivantes (18 et 19) :
C
C
C
O
O
H2C
O
CH2
R
R
R
CH2 O
C
C
C
O
O
CH2
O
H2C
H2C
O
R
R
R
OO
O
O
O
O CH3
CH3R =
18
O
O CH3
CH3R =
H2C
C
CC
O
CH2
OOCH2CH2 OO
R
R R
O
O
C
C
CO
O
O
CH2
CH2
O
O
R
RC
C
C
O
CH2
O
O
H2C
H2C
O
O
RR
R O
R
19
44
4. Essais de synthèse de des hétéra-phanes à motif 1,3-dioxaniques
En 2003 au laboratoire, M. Balog99 a réalisé la synthèse de cyclophanes macrocycliques à partir d’un diol dioxanique mis en réaction avec différents chlorures d’acide phtalique (ortho, méta, para).
Le diol de départ s’obtient facilement par acétalisation du 1,4-diacétylbenzène avec le 2-hydroxyméthyl-2-méthyl-1,3-propanediol (Schéma 24).
H3C O
H3C O
HO
HO
CH2OH
CH3
H3C
H3C CH2OH
CH3
CH3
CH2OH
benzène
APTS+
20 Schéma 24
Le composé 20 présente trois isomères au niveau de l’orientation en cis ou en trans du groupe CH2OH, par rapport au phényle occupant toujours une position axiale dans les deux cycles: cis-cis, cis-trans, trans-trans.
OO
CH2OH
CH3
H3C
OO
CH2OH
CH3
H3C
cis-cis cis-trans trans-trans
OO
CH2OH
CH3
H3C
OO
CH3
CH2OH
H3C
OO
CH3
CH2OH
H3C
OO
CH3
CH2OH
H3C
Figure 10. Les isomères du composé 20
Les isomères trans-trans et cis-trans sont obtenus dans un rapport proche de 1:1. L’isomère cis-cis est obtenu dans des quantités très faibles (environ 2 %) et il a été utilisé pour la synthèse des nouveaux cyclophanes macrocycliques.
Nous avons envisagé d’utiliser l’isomère 20 trans-trans pour la synthèse des nouveaux hétéra-phanes à motif 1,3-dioxanique en utilisant des chlorures d’acides à chaîne linéaire, donc plus flexibles, pouvant permettre la macrocyclisation. Les synthèses ont été réalisées avec trois chlorures d’acides dans l’acétonitrile à température ambiante en présence de DMAP (Schéma 25).
45
trans-trans
OO
CH3
CH2OH
H3C
OO
CH3
CH2OH
H3C
ClCl
O
ODMAP,CH3CN,t.a.
DMAP, CH3CN, t.a.
ClO
OCl
O
O
ClCl
O
O
DMAP, CH3CN, t.a.
OO
CH3
CH2
H3C
OO
CH3
CH2
H3C
O
OC
CO
O
CH2
OCH2
CH2
OCH2
] [n
OO
CH3
CH2
H3C
OO
CH3
CH2
H3C
O
OC
CO
O
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
] [n
OO
CH3
CH2
H3C
OO
CH3
CH2
H3C
O
OC
CO
O
CH2
CH2
CH2
CH2
] [n
n = 1, 21an = 2, 21bn = 3, 21c
n = 1, 22an = 2, 22bn = 3, 22c
n = 1, 23an = 2, 23bn = 3, 23c
Schéma 25 Les spectres RMN 1H enregistrés sur les bruts réactionnels montrent les signaux
caractéristiques pour les macrocycles formés dans le milieu réactionnel. Les spectres de masse réalisés également sur les bruts réactionnels montrent la formation, dans tous les cas, de monomères, dimères et trimères. Nous avons réussi à séparer et caractériser le dimère 21b.
Le spectre RMN 1H enregistré à 600 MHz dans [D]-chloroforme du dimère 21b (Figure 12) présente pour la partie aromatique un seul singulet (δ = 7.42 ppm) et trois singulets pour les méthylènes de la chaîne dans l’intervalle 3.8 -4.5 ppm (δ = 4.47 ppm, δ = 4.25 ppm, δ = 3.82 ppm). Les protons axiaux et équatoriaux des cycles 1,3-dioxaniques présentent un système AB dans la région caractéristique 3.00-3.70 ppm (δax = 3.48 ppm, δeq = 3.68 ppm). A 1.48 ppm et 0.65 ppm se trouvent les singulets des groupements méthyles.
46
OO
O
CH2 CH2 OO
O
OO
CH3
CH2
H3C
OO
CH3
CH2
H3C
OO
H3C
CH2
CH3
OO
H3C
CH2
CH3
O
O
OO
O
CH2 CH2 O
1
2
34 5
6 78
9
10 11 12 13
1415
16 17
1819
20
21
2223
2425
26
2728 29
303132
33
34353637
3839
4041
60
59
58 57 56 55
54
53
52515049
48
4746
45
4443 42
21b
a: 23, 24, 47, 48, 53, 54 b: 1, 22, 25, 46 c: 2, 21, 26, 45 d: 2-CH3, 21- CH3, 26- CH3, 45- CH3 e: 4, 50, 19, 51, 56, 28, 43, 57 f: 5, 18, 29, 42 g: 5- CH3, 18- CH3, 29- CH3, 42- CH3 h: 6, 17, 30, 41 i: 8, 15, 32, 39 j: 9, 14, 33, 38 k: 11, 12, 35, 36
Ha
Hh
Hj
Hk
He eq
He ax
Hd
Hg
Figure 12. Spectre RMN 1H (600 MHz, [D]-chloroforme) du composé 21b
47
Le spectre RMN 13C (Figure 13) présente 11 signaux bien séparés, l’attribution des atomes de carbone est faite à l’aide des spectres RMN 2D hétéronucléaires (HSQC et HMBC).
A champs plus faible apparaissent les atomes de carbone acétaliques (δ = 100.81 ppm, Cc), les atomes de carbone aromatiques tertiaires (δ = 127.32 ppm, Ca) et les atomes de carbone aromatiques quaternaires (δ = 140.21 ppm, Cb). Les atomes de carbone des groupes carbonyles apparaissent à δ = 170.90 ppm. Les atomes de carbone secondaire dioxaniques donnent le signal à δ = 67.47 ppm et les atomes de carbone de la chaîne présentent trois signaux à δ = 67.21 ppm (Ch), à δ = 69.14 ppm (Cj) et à δ = 71.67 ppm (Ck).
Ci Cb
Ca
Cc
Cd
Cf
Cg
Ck Cj Ch
Ce
Figure 13. Spectre RMN 13C (600 MHz, [D]-chloroforme) du composé 21b
48
Conclusion générale
Lors de ce travail, nous avons réalisé la synthèse et l’analyse structurale de 3 nouveaux
composés dispiraniques 1,3-dioxaniques et de 8 nouveaux composés macrocycliques (quatre
monomères et quatre dimères) à motif spiraniques.
L’analyse structurale des macrocycles réalisée par RMN haut champ (NOESY, spectres à
température variable) montre le caractère semi-flexible des unités dispiraniques.
Les structures à l’état solide de deux monomères ont montré des rotamères particulières des
noyaux aromatiques et d’importantes interactions π-stacking dans la maille.
Nous avons effectué également des études par spectrométrie de masse, MALDI et ESI-
MS. Ces études nous ont permis de mettre en évidence l’affinité des macrocycles étudiés pour
les cations des métaux alcalins comme le sodium, le potassium et le césium en fonction de la
taille de macrocycles.
Dans la deuxième partie nous avons synthétisé et analysé 6 nouveaux dérivés 1,3-
dioxaniques du 1,3,5- triacétylbenzène. Ceux-ci ont été utilisés comme intermédiaires pour la
synthèse de nouvelles molécules «cage». L’analyse structurale des dérivés dioxaniques du 1,3,5-
triacétylbenzène a montré un important degré de préorganisation favorable à la fermeture des
molécules «cage». Si les diols précurseurs des dérivés dioxaniques ont des substituants
identiques en position 2, nous obtenons un seul isomère. Dans le cas d’un diol ayant deux
substituants différents dans la position 2, quatre isomères peuvent se former : cis-cis-cis ,cis-cis-
trans , cis-trans-trans et trans-trans-trans. Dans ce dernier cas, nous avons réussi à isoler et
caractériser un isomère cis-trans-trans.
Les essais de synthèse des nouveaux (1,3,5) cyclophanes ont conduit à l’obtention d’un
mélange de dimère et trimère, mis en évidence par spectrométrie de masse.
Nous avons synthétisé de nouveaux hétéra-phanes à motif 1,3-dioxanique en utilisant
trois chlorures d’acides à chaîne linéaire en réaction avec l’isomère trans-trans d’un diol
dioxanique obtenu facilement par acétalisation du 1,4-diacétylbenzène avec le 2-hydroxyméthyl-
2-méthyl-1,3-propanediol. Les spectres de masse effectués sur les bruts ont montré la formation
de divers termes: monomères, dimères et trimères. Nous avons réussi à isoler et caractériser un
dimère.
49
Références
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