saos et pathologies interstitielles pulmonaires … une...
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SAOS et Pathologies Interstitielles Pulmonaires
… Une entité à connaître
Carole Planès
Laboratoire « Hypoxie & Poumon » EA 2363, Université Paris 13
Service de Physiologie, Hôpital Avicenne, HUPSSD (AP-HP)
Bobigny
Journée Scientifique JPRS
5 octobre 2017
J’ai actuellement, ou j’ai eu au cours des trois dernières années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts de tout ordre avec les sociétés commerciales suivantes en lien avec la santé.
DÉCLARATION
DE LIENS D’INTÉRÊT
- Société Vitalaire (2015)
Pathologies Interstitielles Pulmonaires et SAOS ?
• SAOS et FPI : 19 occurrences sur Pubmed
• SAOS et sarcoïdose : 8 occurrences sur Pubmed
SaO2
Nasal flux
Thorax
?
SAOSPI de cause
connuePI
idiopathiques
PI particulières
Sarcoïdose
FPI
PIDC
SaO2
Nasal flux
Thorax
?
FPI SAOS
Fibrose pulmonaire idiopathique & SAOS
• Facteurs prédisposants :Genre M, âge, tabac, poussières de bois & métaux …
• Souvent associée à :Obésité, RGO, coronaropathie, diabète …
• Facteurs prédisposants :Genre M, âge, obésité, tabac, alcool, obstruction nasale, ménopause
• Facteur de risque pour :Hypertension, coronaropathie, AVC, diabète…
18 Patients atteints de FPI avec symptomatologie de SAOS
Age : 68.1 ± 8.8 ; CV : 65.7 ± 10.4% ; DLCO : 49.9 ± 15.3% ; BMI : 33.2 ± 6.9 ; ESS : 9.9 ± 3.1
PSG
IAH < 5 5 ≤ IAH < 15 15 ≤ IAH < 30 IAH ≥ 30
n = 7 n = 1 n = 5 n = 5
Mermigkis et al.
Pas de SAOSn = 6 (12%)
SAOS discretn = 10 (20%)
SAOS modéré-à-sévèren = 34 (68%)
IAH < 5
5 ≤ IAH < 15
IAH ≥ 15
IAH corrélé avec :
– l’IMC
– la CVF
– Le VEMS
50 patients FPIde sévérité variable(IMC moyen : 32,3)
Lancaster et al. 2009
Questions ?
• Qui de la poule et de l’œuf ? La FPI peut-elle induire le SAOS ? …… Le SAOS peut-il induire la FPI ?
• Le SAOS est-il associé à la présence de comorbidités cardiovasculaires au cours de la FPI ?
• La présence d’un SAOS et/ou son traitement par PPC modifient-t-ils le pronostic de la FPI ?
SaO2
Nasal flux
Thorax
?
FPI SAOS
La FPI peut-elle induire le SAOS ?
• La diminution des volumes pulmonaires pourrait réduire le diamètre et la stabilité des voies aériennes supérieures et augmenter leur résistance, favorisant ainsi la survenue des apnées obstructives pendant le sommeil.
Sériès F et al. Sleep 1988
Sériès F et al. Thorax 1989
Heinzer et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
Prévalence du SAOSdans les formes incidentes de FPI ?
Etude bioclinique prospective et multicentrique
➢ Prévalence et déterminants du SAOS dans la FPI incidentes ?
➢ Association avec les comorbidités cardiovasculaires et métaboliques ?
➢ Relations entre SAOS et biomarqueurs du stress oxydant et de l’activité de la FPI ?
• Etude ancillaire de l’étude Française de cohorte de FPI incidentes (cohorte COFI)
• 5 centres recruteurs
Recrutement
Critères d’inclusion
‒ Age > 18 ans
‒ Diagnostic de FPI seloncritères ATS/ERS < 9 mois
‒ Etat respiratoire stable
Critères de non inclusion
‒ Diagnostic déjà établi de SAOS
‒ Etat respiratoire instable
Paris
Angers
Lyon
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
Etat instable, décès (n=2)Diagnostic avéré de SAOS (n=5)
Refus, perdus de vue (n=15)
67 patients screenés avec FPI incidente(de Juin 2009 à Décembre 2010)
Study design
60 patients éligibles
45 patients inclus, avec polysomnographie (PSG)
Recueil des traitements & comorbiditésExploration Fonctionnelle Respiratoire (EFR)Scanner thorax haute résolution (HRCT)Prélèvements sanguinsSuivi de 5 ans
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
Index d’apnées-hypopnéesIAH
(ev./h.)
0
30
60
90
5
15
11%n = 5
27%n = 12
22%n = 10
40%n = 18
Pas de SAOS
SAOS modéré
SAOS sévère
Prévalence du SAOS dans la FPI incidente
SAOS discret
62% de SAOS modérés-à-sévères (IAH ≥ 15/h)40% de SAOS sévères (IAH ≥ 30/h)
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
Prévalence du SAOS selon l’âge
Age
(années)
IAH ≤ 5
(%)
5 < IAH < 15
(%)
IAH ≥ 15
(%)
60-69 49 32 19
70-79 46 33 21
80-99 44 36 20
1 27 6268.5 ± 1.4
Pré
vale
nce
IAH
≥ 1
5
Age en années
Young T et al. Arch Int Med 2002
Population générale (données de la Sleep Heart Health Study)
FPI incidentes (étude COFI-SAOS)
Données polysomnographiquesAHI ≤ 5
(n = 5)
5 < AHI < 15
(n = 12)
15 ≤ AHI < 30
(n = 10)
AHI ≥ 30
(n = 18)p
ESS 7 ± 4.2 6.4 ± 3.2 6.2 ± 4.1 8.9 ± 4 0.13
AHI events.h-1 3 ± 1.7 10.8 ± 2.6 22.6 ± 3.4 60.5 ± 25 <0.0001
Apnoea index
events.h-1 0.5 ± 0.6 1.4 ± 2 8.2 ± 4.7 33.7± 30 0.0002
Mean SpO2 % 93.4 ± 1.1 93.6 ± 1.3 92.7 ± 2.1 91.2 ± 2.3 0.01
Time SpO2 <90%
% TST4.3 ± 5.5 2.9 ± 3.6 9.1 ± 24.1 26.8 ± 30.1 0.03
ODI
events.h-1 2 ± 0.9 5.5 ± 1.6 8.8 ± 1.9 50.3 ± 8.7 <0.0001
TST min 381 ± 130 389 ± 99 398 ± 85 387 ± 89 0.99
Stage N1
% TST12.4 ± 9.9 17 ± 9.7 18.2 ± 15.7 21.5 ± 13.4 0.52
Stage N2
% TST50.9 ± 9 46.9 ± 12.8 44 ± 8.8 51.6 ± 16.3 0.49
Stage N3
% TST20.5 ± 6.6 18.9 ± 6 21 ± 10.3 14.4 ± 7.7 0.14
Stage REM
% TST16.2 ± 6.4 17.2 ± 7.5 16.9 ± 8.1 12.5 ± 6.2 0.25
Arousal Index
events.h-1 12.6 ± 10.3 23.3 ± 26.3 28.4 ± 29.7 26.1 ± 13.1 0.66
Periodic limb movement index
events.h-1 8.1 ± 9.2 11.9 ± 19.9 9.3 ± 18.2 25.5 ± 34.8 0.37
IAH ≤ 5
(n = 5)
5 < IAH < 15
(n = 12)
15 ≤ IAH < 30
(n = 10)
IAH ≥ 30
(n = 18)p
Age (années) 61 ± 10.9 67.6 ± 7.5 72.1 ± 7.7 69.8 ± 8.6 0.11
IMC (kg.m-2) 27.7 ± 4.3 27.8 ± 2.5 27.3 ± 4 28.6 ± 3.7 0.79
Sex ratio (M/F) 3/2 9/3 9/1 16/1
IAH (év./h) 3 ± 1.7 10.8 ± 2.6 22.6 ± 3.4 60.5 ± 25 <0.0001
IAH et données démographiques
0
40
80
120
160
IAH
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Age
r = 0.11
0
40
80
120
160
IAH
20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
IMC
r = 0.12
IAH ≤ 5
(n = 5)
5 < IAH < 15
(n = 12)
15 ≤ IAH < 30
(n = 10)
IAH ≥ 30
(n = 18)p
CPT (%) 66.1 ± 18 71.7 ± 14.3 73.2 ± 16.3 73.8 ± 18 0.83
CV (%) 65.9 ± 25.8 75.1 ± 16 71.1 ± 23.6 64.2 ± 20.2 0.83
DLCO (%) 42.7 ± 21.5 48.4 ± 21.6 47.9 ± 20.9 42.5 ± 16.4 0.81
PaO2 (mmHg) 83 ± 17.6 78.2 ± 12.9 79.7 ± 10.1 79.2 ± 11.7 0.54
IAH & fonction respiratoire
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
IAH & fonction respiratoire
0
40
80
120
160
IAH
20 40 60 80 100 120 140
CV (%)
r = - 0.06
0
40
80
120
160
IAH
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
DLCO (%)
r = - 0.17
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
SpO2 basale (%)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
86 88 90 92 94 96 98 100
p = 0.12, r = -0.24
OD
I
SpO2 basale (%)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
86 88 90 92 94 96 98 100
p = 0.31, r = -0.15
IAH
IAH & comorbidités à l’inclusionAHI < 15
(n = 17)
15 ≤ AHI <30
(n=10)
AHI ≥ 30
(n = 18)P
GERD 4 (23.5%) 1 (10%) 9 (50%) 0.08
Cardiovascular disease
- Hypertension
- Ischemic heart disease (IHD)
- Stroke/Transient ischemic attack
- Peripheral arteriosclerosis
7 (41.2%)6 (35.3%)2 (11.8%)0 (0%)0 (0%)
4 (40%)3 (30%)3 (30%)0 (0%)0 (0%)
18 (100%)10 (55.6%)11 (61.1%)
3 (16.7%)3 (16.7%)
<0.00010.37
0.0090.23 0.22
Thromboembolic disease 1 (5.9%) 2 (20%) 1 (5.6%) 0.64
Pulmonary hypertension 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1
Diabetes mellitus, type II 2 (11.8%) 1 (10%) 5 (27.8%) 0.24
Hyperlipidemia 5 (29.4%) 3 (30%) 9 (50%) 0.29
Smoking status
- Never smoker
- Former smoker
- Current smoker
5 (29.4%)8 (47.1%)4 (23.5%)
7 (70%)3 (30%)0 (0%)
3 (16.7%)12 (66.7%)3 (16.7%)
0.13
Prednisone treatment 6 (35,3%) 1 (10%) 3 (16,7%) 0,24
Gille T et al. (Eur Respir J 2017)
IAH & comorbidités à l’inclusionAHI < 15
(n = 17)
15 ≤ AHI <30
(n=10)
AHI ≥ 30
(n = 18)P
GERD 4 (23.5%) 1 (10%) 9 (50%) 0.08
Cardiovascular disease
- Hypertension
- Ischemic heart disease (IHD)
- Stroke/Transient ischemic attack
- Peripheral arteriosclerosis
7 (41.2%)6 (35.3%)2 (11.8%)0 (0%)0 (0%)
4 (40%)3 (30%)3 (30%)0 (0%)0 (0%)
18 (100%)10 (55.6%)11 (61.1%)
3 (16.7%)3 (16.7%)
<0.00010.37
0.0090.23 0.22
Thromboembolic disease 1 (5.9%) 2 (20%) 1 (5.6%) 0.64
Pulmonary hypertension 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1
Diabetes mellitus, type II 2 (11.8%) 1 (10%) 5 (27.8%) 0.24
Hyperlipidemia 5 (29.4%) 3 (30%) 9 (50%) 0.29
Smoking status
- Never smoker
- Former smoker
- Current smoker
5 (29.4%)8 (47.1%)4 (23.5%)
7 (70%)3 (30%)0 (0%)
3 (16.7%)12 (66.7%)3 (16.7%)
0.13
Prednisone treatment 6 (35,3%) 1 (10%) 3 (16,7%) 0,24
Odds ratio pour la cardiopathie ischémique: 6.91 [1.78-26.65]
Patient avec calcium score = 2Et IAH < 30/h
Patient avec calcium score = 4et IAH > 30/h
IAH & données scannographiques
IAH < 30
(n = 12)
15 ≤ AHI <30
(n=8)
IAH ≥ 30
(n = 14)p
Score de fibrose 106 ± 43 139 ± 56 105 ± 31 0.15
Calcifications des artères coronaires (grade > 2)
4 (33.3%) 2 (25%) 12 (85.7%) 0.005
Valeur prédictive positive des calcifications coronaires modérées-à-sévères : 0.78
IAH et biomarqueurs sériquesStress oxydant systémique Activation endothéliale
Activation des cellules épithéliales alvéolaires
2
6
10
14
18
22
0 30 60 90
MM
P-7
(n
g/m
l)
ODI (events/h)
r = 0.59
p = 0.001
0
,5
1
1,5
2
2,58
-OH
-DG
(n
g/m
l)
AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30
*p = 0.03
150
250
350
450
550
650
ICA
M-1
(n
g/m
l)
AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30
p = 0.04*
20
40
60
80
100
120
140
160
SP
A (
ng/m
l)AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30
4
8
12
16
20
0
MM
P-7
(n
g/µ
l)
AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30
*p = 0.04
Résumé (1)
• Le SAOS est hautement prévalent chez les patients avec FPI incidente, et l’IAH n’est pas corrélé aux donnéesdémographiques ou fonctionnelles respiratoires.
Le SAOS apparaît en même temps que la FPI, oupré-existe à celle-ci.
• Dans les FPI incidentes, le SAOS sévère est fortement et indépendamment associé à la présence de comorbiditéscardiovasculaires, en particulier la cardiopathie ischémique.
Résumé (1)
• Le SAOS est hautement prévalent chez les patients avec FPI incidente, et l’IAH n’est pas corrélé aux donnéesdémographiques ou fonctionnelles respiratoires.
Le SAOS apparaît en même temps que la FPI, oupré-existe à celle-ci.
• Dans les FPI incidentes, le SAOS sévère est fortement et indépendamment associé à la présence de comorbiditéscardiovasculaires, en particulier la cardiopathie ischémique.
Penser à proposer un enregistrement nocturne dans le
bilan de la FPI, surtout si cardiopathie ischémique associée
E. Hypercoagulabilité du milieu
Remodelage pulmonaire Aspect de rayon de miel
A. Suceptilibité du poumon liée à l’âge
B. Lésion des cellules épithélialesalvéolaires (CEA)
Micro-agressions alvéolaires répétées
C. Activation aberrante des CEA
D. Accumulation de fibroblastes
Endoplasmic reticulumstress
Adapté de King et al. Lancet 2011
Physiopathologie de la FPI
F. Production exagéréede matrice extracellulaire
FPISAOS
?
RGO (micro-inhalations acides nocturnes) ?
Stress mécanique du parenchyme pendant les apnées ?
Raghu et al, Am J Med 2003
Comment le SAOS pourrait-il favoriser la fibrose pulmonaire ?
FPISAOS
?
RGO (micro-inhalations acides nocturnes) ?
Stress mécanique du parenchyme pendant les apnées ?
Hypoxie intermittente chronique ?
Gozal, Am J Physiol Lung 2014
Comment le SAOS pourrait-il favoriser la fibrose pulmonaire ?
NFkB
Genes pro-inflammatoires
Remodelage MECFibroblastes→ Myofibroblastes
• Proliferation, migration• Recrutement de fibrocytes
Cellules épithéliales alvéolaires• Apoptose• Transition Epithélio-mésenchymateuse• Stress du RE
↑ enzymes pro-oxydantes
↓ enzymes anti-oxydantes
HIF 1a↓ HIF 2a↑
Hypoxie intermittente chronique
Lavie, Arch Physiol Biochem 2008 Prabakhar & Semenza, Antioxid signaling 2007
Bouvry, AJRCMB 2005, Crestani, Int Bioch Cell Biol 2005Mora, AJRCMB 2012, Uzunhan, Am J Physiol Lung 2016
↑ ROS↑ RNS
Effet de l’hypoxie intermittente chronique sur la pneumopathieà la Bléomycine chez la souris ?
Etude expérimentale in vivo
90sec
N=147
C57Bl6j
Sérum Phy
SP/AI
N=25
SP/HI
N=34
Bléo
Bleo/AI
N=44
Bleo/HI
N=44
C57Bl6j
J21
J1-J21Hypoxie Intermittente (HI) ou Air Intermittent (AI)
40 cycles/h - 8h/j
Injection intratrachéaleBléomycine
ou Sérum Phy
J8J4
Inflammation Fibrose
Sacrifice
Modèle de « double agression »
Survie
J0
Inflammation J4-J8
J4 : alvéolite
0
.4 106
.8 106
1.2 106
1.6 106
2 106
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
Nb c
ellu
les /
mm
3 ***
***
J8 : histologie
SP HI
Bleo AI Bleo HI
SP AI
J8 : œdème pulmonaire
0
1
2
3
4
5
6
7
Poid
s h
um
ide / P
oid
s s
ec d
u p
oum
on
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
*****
*
Marquage 3-nitrotyrosine
Stress oxydant J4-J8 Enzymes anti-oxydantes(homogénat de poumon)
Gille et al. 2017 (soumis)
50µm
SP AI
Bléo AI
SP HI
Bléo HI
0
.5
1
1.5
2
2.5
3
0
.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
GP
X / b
-actin
SO
D2 / b
-actin
#
***
**
***
* **
***
##
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
Mye
lopero
xid
ase
(ng/m
l)
0
2
4
6
8
10
12
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
*
Enzymes pro-oxydantes
TUNEL
Apoptose J8
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
PARP clivée(homogénat de poumon)
*
Gille et al. 2017 (soumis)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
TU
NE
L p
ositiv
e c
ells
(‰ o
f to
tal cells
)
# #**
SP HI
Bléo AI Bléo HI
SP AI
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
Fibrose pulmonaire
Didier et al, CPLF 20150
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
Re
lati
ve
mR
NA
le
ve
l/B
2m
SP/Air
Bleo/Air
SP/Hx
Bleo/Hx
0
2
4
6
8
10
12
14
Re
lati
ve
mR
NA
le
ve
l/B
2m
SP/Air
Bleo/Air
SP/Hx
Bleo/Hx
SP AI
Bleo AI
SP HI
Bleo HI
ARNm Col1a1 ARNm Fn1
0
2
4
6
8
10
Re
lati
ve
mR
NA
leve
l/B
2m
Col3a1ARNm Col3a1
J4 J8 J21
J4 J8 J21 J4 J8 J21
*
*
*
*
Gille et al. 2017 (soumis)
Fibrose pulmonaire
***
***
*
0
500
1000
1500
2000
Co
llage
nco
nte
nt
(µg
/mL)
Collagène pulmonaire (J21)Histologie (J21)
SP HI
Bleo AI Bleo HI
SP AI
SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI
Gille et al. 2017 (soumis)
Survie Hypoxie Intermittente (HI)
ou Air Intermittent (AI)J1-J21
40
60
80
100
0 5 10 15 20
Temps (jours)
Surv
ie (
%)
SP AI
SP HI
Bleo AI
Bleo HI
*
*
**
Gille et al. 2017 (soumis)
Survie
40
60
80
100
0 5 10 15 20
Temps (jours)
Surv
ie (
%)
SP AI
SP HI
Bleo AI
Bleo HI
*
*
**
40
60
80
100
0 5 10 15 20
Temps (jours)
Surv
ie (
%) *
Hypoxie Intermittente (HI)ou Air Intermittent (AI)
J1-J21
Hypoxie Intermittente (HI)ou Air Intermittent (AI)
J8-J21
Gille et al, ID 10238, ATS 2016
Gille et al. 2017 (soumis)
Résumé (2)
• Chez les rongeurs traités par la Bléomycine, l’exposition à l’hypoxie intermittente chroniqueaugmente :
– l’inflammation et l’oedème pulmonaire,
– La sévérité de la fibrose pulmonaire,
– La mortalité.
• Ces résultats suggèrent que l’hypoxie intermittentechronique liée au SAOS pourrait favoriser ou aggraverla fibrose pulmonaire.
Le SAOS : facteur pronosticdans la FPI ?
Kolilekas et al, J Clin Sleep Med 2013
Bosi et al, Lung 2017(Pas de SAOS)
(SAOS non désaturants)
(SAOS désaturants)
Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?
(n=37)(n=18)
MAIS : l’article ne compare pas les données initiales ni les traitements reçus entre patients compliants et
non compliants à la CPAP …
Mermigkis et al, Sleep Breath 2015
Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?
Pas de différence entre groupes en ce qui concerne les données
initiales et les traitements reçus au cours du suivi
… Mais absence de randomisation du traitement par PPC
(Données non publiées, C Planès)
Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?
Pas de preuve solideNécessité d’études randomisées
prospectives
Dans le doute, il paraît licite de proposer un traitement par PPC
HTP
Conclusion : un ménage à trois ?
FPISAOS
Restriction des volumes pulmonaires…
Hypoxie intermittente chronique (stress oxydant, inflammation)Contraintes mécaniques (voie du TGFb1)
RGO nocturne…
Cardiopathie ischémique
Remerciements
GH Paris-Seine-St-DenisEA2363 « Hypoxie & Poumon » Univ. Paris 13
Thomas GilleMorgane DidierCécile RotenbergEmilie BoncoeurValérie BesnardDominique ValeyreHilario NunesZohra CartonDanielle Sadoun DaninoPierre-Yves BrilletLoris MoyaAngela SuttonMarouane Boubaya
GH Paris Ouest - HEGP
Dominique Israël-Biet
GH Paris Nord - Bichat
Marie-Pia d’OrthoBruno CrestaniRaphaël Borie
CHU Angers
Frédéric Gagnadoux
CHU Lyon
Vincent Cottin
Financements :
- Chancellerie des Universités de Paris (Legs Poix)
- Université Paris 13
- COMUE Sorbonne Paris Cité (USPC)
- Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)
- CARDIF
- FRSR