risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et lallaitement t. vial centre...
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Risques liés aux Risques liés aux expositions expositions
médicamenteuses médicamenteuses pendant la grossesse et pendant la grossesse et
l’allaitementl’allaitement
T. VialT. Vial
Centre de Pharmacovigilance Centre de Pharmacovigilance HEHHEH
ObjectifsObjectifsChanger de messageChanger de message
Mieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitementMieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitement
D’individualiser le traitement et de D’individualiser le traitement et de discuter une alternativediscuter une alternative
D’assurer une surveillance clinique D’assurer une surveillance clinique et/ou biologique parfois nécessaireet/ou biologique parfois nécessaire
De s’assurer que la mère a compris De s’assurer que la mère a compris d’éventuelles incertitudes liées au d’éventuelles incertitudes liées au
traitementtraitement
D’être convaincu qu’une expérience D’être convaincu qu’une expérience personnelle est toujours utile pour personnelle est toujours utile pour
la collectivitéla collectivité
D’accepter un suivi systématique D’accepter un suivi systématique pour engranger des donnéespour engranger des données
Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de l’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiéel’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiée
mais ceci nécessitemais ceci nécessite
Données du problèmeDonnées du problème
Expositions médicamenteusesExpositions médicamenteuses accidentelles en début de grossesseaccidentelles en début de grossesse traitement de pathologies maternelles chroniquestraitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies gravidiquestraitement de pathologies gravidiques risques de l’automédication (10-20% des traitements) risques de l’automédication (10-20% des traitements)
Pauvreté relative des données Pauvreté relative des données humaineshumaines
Rareté des essais cliniquesRareté des essais cliniques
Problèmes médico-légaux potentielsProblèmes médico-légaux potentiels
Situations pratiquesSituations pratiques Une patiente enceinte signale un traitementUne patiente enceinte signale un traitement
évaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatalévaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatal poursuite ou arrêt du traitement ?poursuite ou arrêt du traitement ? objectifobjectif = éviter des IVG inutiles = éviter des IVG inutiles
Pathologie maternelle à traiterPathologie maternelle à traiter avant une grossesse désiréeavant une grossesse désirée au cours d’une grossesse connueau cours d’une grossesse connue objectifobjectif = optimiser = optimiser la stratégie thérapeutique la stratégie thérapeutique
le rapport bénéfice/risquele rapport bénéfice/risque
Identification d’une anomalie chez le Identification d’une anomalie chez le nouveau-nénouveau-né
le cas doit être déclaré à un centre de le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilancepharmacovigilance
évaluation du lien de causalité avec le médicamentévaluation du lien de causalité avec le médicament
Le problème des Le problème des
médicaments et de médicaments et de
la grossessela grossesse
A propos de 4 exemplesA propos de 4 exemples
Ce que l’on ne doit plus Ce que l’on ne doit plus voirvoir
Avec un risque Avec un risque toujours possible toujours possible
aujourd’huiaujourd’hui
BendectineBendectine®®
La perception du risque… et ses méfaitsLa perception du risque… et ses méfaits
Retrait de la Bendectine suite à des plaintes arguant d’un risque tératogéne
Doublement des hospitalisations pour vomissements gravidiques
Environ 40% des patientes exposées aux USA dans les années 60-70
La Bendectine est l’un des rares médicaments pour lequel l’absence de tératogénicité est presque certaine
Taux de malformations
DiéthylstilbestrolDiéthylstilbestrol L’identification tardive des risques à long terme L’identification tardive des risques à long terme
pour un médicament d’inefficacité bien démontréepour un médicament d’inefficacité bien démontrée
RoaccutaneRoaccutane®®
Connaître le danger ne suffit pas à le Connaître le danger ne suffit pas à le prévenirprévenir
Tératogène connu depuis sa Tératogène connu depuis sa commercialisationcommercialisation
Première série humaine en 1985Première série humaine en 1985 Echec relatif des programmes de prévention Echec relatif des programmes de prévention Renforcements successifs des conditions de Renforcements successifs des conditions de
prescription/délivrance (1997, 1999, 2001)prescription/délivrance (1997, 1999, 2001) 87-95
(n = 318) 97-98 (=113)
01-02 (=27)
Incidence (/1000) 0,2-0,8 0,35-1 0,3-0,8
grossesse débutée < 4 sem après arrêt 33% 32% 33%
grossesse débutée pendant le traitement 51% 44% 44%
traitement débuté pendant la grossesse 16% 21% 22%
Pas de contraception prescrite 15% 20% 31%
Contraception prescrite, mal suivie 60% 52% 37%
Echec possible de contraception 25% 28% 13%
Les nouveaux tératogènes Les nouveaux tératogènes restent l’exceptionrestent l’exception
Effets potentiels des Effets potentiels des médicamentsmédicaments
Effet embryoléthal (parfois avec Effet embryoléthal (parfois avec malformations)malformations)
Effet tératogène (anomalies morphologiques)Effet tératogène (anomalies morphologiques)
Effet foetotoxiqueEffet foetotoxique– Retard de croissance intra-utérin Retard de croissance intra-utérin – Toxicité spécifique d’organeToxicité spécifique d’organe– Retard mental, anomalie du comportementRetard mental, anomalie du comportement– Cancer, effet sur l’immunitéCancer, effet sur l’immunité
Retentissement de l’allaitementRetentissement de l’allaitement
Principe de base de Principe de base de l’évaluation du risquel’évaluation du risque
Les agents tératogènes ou Les agents tératogènes ou
foetotoxiques font varier un risque foetotoxiques font varier un risque
de base parfois élevé dans la de base parfois élevé dans la
population généralepopulation générale
Ex: incidence spontanée des Ex: incidence spontanée des
malformations majeures: environ 2%malformations majeures: environ 2%
Causes des Causes des malformationsmalformations
Causes inconnuesCauses inconnues 65-65-70%70%
Maladies génétiquesMaladies génétiques 20% 20%
Agents chimiquesAgents chimiques 4% 4%
InfectionsInfections 3% 3%
Maladies maternellesMaladies maternelles 4% 4%
Principes de la tératogénèsePrincipes de la tératogénèse
Un effet “tératogène” dépend de Un effet “tératogène” dépend de l’administration d’un xénobiotique l’administration d’un xénobiotique
spécifique, à une dose déterminée, à spécifique, à une dose déterminée, à une espèce génétiquement sensible, une espèce génétiquement sensible,
à une période sensible du à une période sensible du développement (Karnofsky, 1965)développement (Karnofsky, 1965)
Sensibilité Sensibilité d’espèced’espèce
Stade du Stade du développementdéveloppement
Accessibilité Accessibilité au produit de au produit de
conceptionconception
Relation Relation dose effetdose effet
Principe 1Principe 1
Accessibilité du Accessibilité du toxique au produit de toxique au produit de
conceptionconception
Facteurs influençant le Facteurs influençant le passage placentairepassage placentaire
Age gestationnelAge gestationnel Surface d’échange (3 mSurface d’échange (3 m22 13 m 13 m22)) Épaisseur du placenta (25 µm Épaisseur du placenta (25 µm 2 µm) 2 µm) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin
grossesse)grossesse)
L’importance du passage dépend de:L’importance du passage dépend de: Liaison aux protéines plasmatiquesLiaison aux protéines plasmatiques Gradient de concentrationGradient de concentration Taille de la moléculeTaille de la molécule LiposolublitéLiposolublité Degré d’ionisationDegré d’ionisation
Principe 2Principe 2
Relation dose - Relation dose - effeteffet
Relation dose-effetRelation dose-effet
Effet tératogène: en principe dose dépendantEffet tératogène: en principe dose dépendant
Une dose sans effet devrait exister (radiations, Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) (thalidomide)
Les pics de concentrations sont néfastesLes pics de concentrations sont néfastes
La polymédication peut majorer le risqueLa polymédication peut majorer le risque
En radiodiagnostic, dose < 0,1 Gy (10 rad)
Principe 3Principe 3
Sensibilité Sensibilité d’espèced’espèce
Sensibilité au thalidomide Sensibilité au thalidomide selon l’espèceselon l’espèce
Espèces Dose tératogène (mg/kg/per os)
Hamster 0,75
HommeHomme 1
Primate 5
Chat 10
LapinLapin 25-150
SourisSouris 30
RatRat > 100
Sensibilité Sensibilité interindividuelleinterindividuelle
L’effet tératogène s’exprime au pire L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% des fœtus humains sur 25% des fœtus humains
exposésexposés
Principe 4Principe 4
Sensibilité selon le Sensibilité selon le stade du stade du
développementdéveloppement
Sensibilité selon la période Sensibilité selon la période du développement (1)du développement (1)
Avant la grossesse (activité génitale)Avant la grossesse (activité génitale)• effet toxique sur les fonctions de reproductioneffet toxique sur les fonctions de reproduction• effet mutagène (irréversible et transmissible)effet mutagène (irréversible et transmissible)
Période péri-implantatoire (J0-J12/14)Période péri-implantatoire (J0-J12/14)• Stade indifférencié, embryotoxicité maximaleStade indifférencié, embryotoxicité maximale• Réponse de type « Tout ou Rien »Réponse de type « Tout ou Rien »
– arrêt du développement / réparation cellulairearrêt du développement / réparation cellulaire– non formellement validée pour les xénobiotiquesnon formellement validée pour les xénobiotiques– non valide si le médicament a demi-vie longuenon valide si le médicament a demi-vie longue
Sensibilité selon la période Sensibilité selon la période du développement (2)du développement (2)
Période embryonnaire (J14-J58)Période embryonnaire (J14-J58)
• sensibilité maximale aux effets sensibilité maximale aux effets tératogènestératogènes mort embryonnaire et expulsion embryon mort embryonnaire et expulsion embryon malformationmalformation
agénésie (absence totale ou partielle)agénésie (absence totale ou partielle) hypoplasie (arrêt du développement)hypoplasie (arrêt du développement) défaut de migrationdéfaut de migration persistance d ’une structure provisoirepersistance d ’une structure provisoire absence de fusionabsence de fusion
• le type de malformation dépend le type de malformation dépend – de la période du développementde la période du développement– de la nature de la substance chimiquede la nature de la substance chimique
Exemples de tératogèneExemples de tératogène Risque majeur (20-25%): discussion d’IMGRisque majeur (20-25%): discussion d’IMG
Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres)Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres)Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV)Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Androgènes (masculinisation fœtus féminins)Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Alcoolisme maternel (SAF)Alcoolisme maternel (SAF)
Risque modéré (5-10%)Risque modéré (5-10%) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale)Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie
épiphyses)épiphyses) Lithium (maladie d’Ebstein)Lithium (maladie d’Ebstein)
Risque probable, mal quantifiéRisque probable, mal quantifié Misoprostol (sydrome de Moëbius)Misoprostol (sydrome de Moëbius) Fluconazole forte dose, ribavirineFluconazole forte dose, ribavirine Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)
Sensibilité selon la période Sensibilité selon la période du développement (3)du développement (3)
Période fœtale (J58 Période fœtale (J58 accouchement) accouchement) Foetopathie (effet pseudotératogène)Foetopathie (effet pseudotératogène) Phénomènes « disruptifs » Phénomènes « disruptifs » (destruction (destruction
secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie)hypoxie)
RCIU, mort fœtaleRCIU, mort fœtale PrématuritéPrématurité Retentissement psychomoteurRetentissement psychomoteur Effets indésirables chez le nouveau-néEffets indésirables chez le nouveau-né
– souvent similaires à ceux de l’adultesouvent similaires à ceux de l’adulte– parfois spécifparfois spécifiques (ex: AINS, IEC)iques (ex: AINS, IEC)
Syndrome de sevrage néonatalSyndrome de sevrage néonatal
Exemples de Exemples de foetotoxiquefoetotoxique
MédicamentMédicament Type d’anomalieType d’anomalie
TétracyclineTétracycline Anomalies dentaires et Anomalies dentaires et osseusesosseuses
AINSAINS Fermeture prématurée CA, Fermeture prématurée CA, IRAIRA
IEC et sartanIEC et sartan Néphrotoxicité, hypocalvarieNéphrotoxicité, hypocalvarie
Antivitamine KAntivitamine K Hémorragie cérébraleHémorragie cérébrale
AminosideAminoside Ototoxicité, néphrotoxicitéOtotoxicité, néphrotoxicité
AmiodaroneAmiodarone DysthyroïdieDysthyroïdie
Analogue Analogue nucléosidiquenucléosidique
MitochondriopathieMitochondriopathie
PsychotropePsychotrope Sédation, détresse resp., Sédation, détresse resp., sevragesevrage
Grossesse et évaluation Grossesse et évaluation du risque des du risque des médicamentsmédicaments
Jusqu’à 1998 Jusqu’à 1998 le principe de précaution prévalaitle principe de précaution prévalait
des libellés de RCP laconiques des libellés de RCP laconiques privilégiant la contre-indicationprivilégiant la contre-indication
mauvaise perception du risquemauvaise perception du risque risque de sous traiter des maladiesrisque de sous traiter des maladies risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)
La réalitéLa réalité Risque tératogèneRisque tératogène
– Authentifié ou non retenu pour une minoritéAuthentifié ou non retenu pour une minorité– Possible ou peu probable pour environ 10%Possible ou peu probable pour environ 10%– Inconnu pour la grande majoritéInconnu pour la grande majorité
Risque néonatalRisque néonatal
– Trop souvent mal anticipéTrop souvent mal anticipé
– Peu fréquent mais parfois gravePeu fréquent mais parfois grave
La classification du La classification du
risque pour le risque pour le
professionnel de professionnel de
santé ou le patientsanté ou le patient
Groupe de travail Groupe de travail AfssapsAfssaps
Réévaluation systématique de toutes les Réévaluation systématique de toutes les classesclasses
Proposer des libellés utiles pour le praticienProposer des libellés utiles pour le praticien
– retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ?retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ?
– risque pour le fœtus exposé in utero ?risque pour le fœtus exposé in utero ?
– conduite proposée chez une femme enceinte exposée conduite proposée chez une femme enceinte exposée ??
– choix chez une femme enceinte ou en âge de choix chez une femme enceinte ou en âge de procréer ?procréer ?
Intérêt des données Intérêt des données animales négativesanimales négatives
« En l’absence d’effet tératogène chez « En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, l’animal,
un effet malformatif dans l’espèce humaine un effet malformatif dans l’espèce humaine
N’EST PAS ATTENDUN’EST PAS ATTENDU
En effet, à ce jour, les substances En effet, à ce jour, les substances responsables responsables
de malformations dans l’espèce humaine se de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au sont révélées tératogènes chez l’animal au cours des études bien conduites sur deux cours des études bien conduites sur deux
espèces »espèces »
Cas particulier du Cas particulier du misoprostolmisoprostol
Contractions utérinesContractions utérines
Ischémie de certains Ischémie de certains nerfs crâniensnerfs crâniens
Eléments de l’évaluationEléments de l’évaluation
données animalesdonnées animales données cliniquesdonnées cliniques
– Cas isolésCas isolés– Études Études
épidémiologiquesépidémiologiques– Essais cliniquesEssais cliniques– Suivis de vos questionsSuivis de vos questions
PuissancePuissance
0
5
10
15
20
25
30
20 50 200 500 750 1000
all major 3/100
heart & circulation 1/115
G-U 1/135
CNS eye 1/235
club foot 1/735
CL/CP 1/930
Defect type Population rate
Number of Live Births ObservedNumber of Live Births Observed
Re
lativ
e R
isk
Re
lativ
e R
isk
(Det
ecta
bl e
at
80%
Pow
er)
RR 2.0
Données en faveur d’une innocuitéDonnées en faveur d’une innocuité
. écartant un doublement du risque (H. écartant un doublement du risque (H0+0+) )
. écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H. écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H0-0-))- au moins 300 suivis de grossesse- au moins 300 suivis de grossesse- prise en compte de: ancienneté et niveau présumé - prise en compte de: ancienneté et niveau présumé
d’expositiond’exposition
Absence de donnée (HAbsence de donnée (H??))
Risque malformatif non exclu (HRisque malformatif non exclu (HM+/-M+/-))
Risque malformatif certain (HRisque malformatif certain (HM+M+))
Analyse des données Analyse des données humaineshumaines
(5 situations possibles)(5 situations possibles)
Conduite à tenir proposée Conduite à tenir proposée (1)(1)
Prescription possiblePrescription possible
– I+ : le XXX I+ : le XXX peut être utilisépeut être utilisé
– I- : l’utilisation de XXX I- : l’utilisation de XXX peut être envisagéepeut être envisagée
Prescription à éviter par précautionPrescription à éviter par précaution
– II : préférable, par mesure de précaution, II : préférable, par mesure de précaution,
de ne pas utiliserde ne pas utiliser……
Ce n’est pas une contre-indicationCe n’est pas une contre-indication
Conduite à tenir proposée Conduite à tenir proposée (2)(2)
Utilisation déconseilléeUtilisation déconseillée (peser le B/R) (peser le B/R)– III : l’utilisation du XXX est III : l’utilisation du XXX est déconseilléedéconseillée
tout au long ou pour une partie de la grossesse tout au long ou pour une partie de la grossesse
et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas
de mesure contraceptive.de mesure contraceptive.
Utilisation contre-indiquéeUtilisation contre-indiquée– IV: l’utilisation du XXX IV: l’utilisation du XXX estest contre-indiquéecontre-indiquée
Où trouver les Où trouver les informations ?informations ?
Bases de données spécifiquesBases de données spécifiques
Centre de renseignements spécialisésCentre de renseignements spécialisés– CRPV (31 en France)CRPV (31 en France)– CRAT (1 à Paris)CRAT (1 à Paris)
Industrie pharmaceutiqueIndustrie pharmaceutique
RCP des spécialités pharmaceutiquesRCP des spécialités pharmaceutiques
Nécessité d’un référentiel validéNécessité d’un référentiel validé
Le livret en ligne de l’AfssapsLe livret en ligne de l’Afssaps
Le livret en ligne de l’AfssapsLe livret en ligne de l’Afssaps
Le livret en ligne de l’AfssapsLe livret en ligne de l’Afssaps
Quelques règles Quelques règles importantesimportantes
Ne pas déséquilibrer une maladie chroniqueNe pas déséquilibrer une maladie chronique– réévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiterréévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiter– rediscuter la nature du traitement et les dosesrediscuter la nature du traitement et les doses
Ne pas sous traiter une pathologie aiguëNe pas sous traiter une pathologie aiguë
Ne pas négliger la période fœtaleNe pas négliger la période fœtale
Ne pas inquiéter inutilement après expositionNe pas inquiéter inutilement après exposition
Solliciter un avis spécialisé en cas de douteSolliciter un avis spécialisé en cas de doute
MédicamentsMédicaments
anti-allergiquesanti-allergiques
Anti-H1 et grossesse Anti-H1 et grossesse prescription au premier prescription au premier
trimestretrimestre
En 1ère intentionEn 1ère intention
Anti-H1 non sédatifAnti-H1 non sédatif– Pas de spécialité validéePas de spécialité validée
Anti-H1 sédatifAnti-H1 sédatif– DonormylDonormyl®® ou autre ou autre
spécialité à base de spécialité à base de doxylaminedoxylamine
En 2ème intentionEn 2ème intention
Anti-H1 non sédatifAnti-H1 non sédatif– TelfastTelfast®®
– Puis VirlixPuis Virlix®®, Zyrtec, Zyrtec®®
Anti-H1 sédatifAnti-H1 sédatif– PolaraminePolaramine®® – PhénerganPhénergan®®
– AtaraxAtarax®®
Anti-H1 et grossesse Anti-H1 et grossesse prescription après T1prescription après T1
Anti-H1 de 1ère générationAnti-H1 de 1ère génération– Effets atropiniques (distension abdominale, Effets atropiniques (distension abdominale,
retard évacuation méconium, iléus abdominal)retard évacuation méconium, iléus abdominal)– Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble
succion)succion)– Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax)Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax)
Préférer les anti-H1 récentsPréférer les anti-H1 récents– Cétirizine (ZyrtecCétirizine (Zyrtec®®, Virlix, Virlix®®))– Loratadine (ClarityneLoratadine (Clarityne®®))
Prévention et traitement des Prévention et traitement des manifestations allergiquesmanifestations allergiques
En première intentionEn première intention– acide cromoglicique (Nalcronacide cromoglicique (Nalcron®®, Cromabak, Cromabak®®))– nédocromil (Tiladenédocromil (Tilade®®))
A éviter par insuffisance de A éviter par insuffisance de donnéesdonnées– kétotiféne (Zaditen kétotiféne (Zaditen ®®))– azélastine (Allergodil azélastine (Allergodil ®®))
MédicamentsMédicaments
de l’asthme,de l’asthme,
des pathologies des pathologies
respiratoires ou ORLrespiratoires ou ORL
Antiasthmatiques et Antiasthmatiques et grossessegrossesse
Danger de l’asthme > danger du traitementDanger de l’asthme > danger du traitement
Contrôle optimal de l’asthme = objectif Contrôle optimal de l’asthme = objectif essentiel car risque de complicationsessentiel car risque de complications
maternelles (HTA gravidique)maternelles (HTA gravidique) obstétricales (préeclampsie)obstétricales (préeclampsie) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale)néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale)
Un traitement bien équilibré ne doit pas être Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau d’information « bouleversé » même si le niveau d’information est insuffisant avec certaines molécules est insuffisant avec certaines molécules récentesrécentes
Béta-2 d’action brèveBéta-2 d’action brève
11èreère intention: intention: salbutamolsalbutamolterbutaline (Bricanylterbutaline (Bricanyl®®))
En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles: la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles:
- du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal- du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal- de la glycorégulation néonatale- de la glycorégulation néonatale
22èmeème intention: intention: fénotérol (Bérotecfénotérol (Bérotec®®),),pirbutérol (Maxairpirbutérol (Maxair®®))
Béta-2 d’action prolongéeBéta-2 d’action prolongée
En 1ère intentionEn 1ère intention = salmétérol (Sérévent= salmétérol (Sérévent®®) ou formotérol ) ou formotérol (Foradil(Foradil®®) car) car
analogieanalogie avec salbutamol et terbutaline avec salbutamol et terbutaline passage systémique faiblepassage systémique faible bénéfice thérapeutique ++bénéfice thérapeutique ++
En 2ème intentionEn 2ème intention= terbutaline (Bricanyl= terbutaline (Bricanyl®®) et bambutérol (Oxéol) et bambutérol (Oxéol®®))
mais possibilité d’effets secondaires mais possibilité d’effets secondaires systémiques en fin de grossesse et existence systémiques en fin de grossesse et existence d’alternatives par voie inhalée.d’alternatives par voie inhalée.
Bronchodilatateur anticholinergiqueBronchodilatateur anticholinergique(Atrovent(Atrovent®®, Tersigat, Tersigat®®))
Faible absorption après inhalation (< Faible absorption après inhalation (< 10%)10%)
Pas d’effet tératogène chez animalPas d’effet tératogène chez animal
Pas de donnée épidémiologique mais Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique d’environ 20 ansrecul clinique d’environ 20 ans
Peuvent être prescrits ou poursuivis si Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire nécessaire
Corticoïdes inhalésCorticoïdes inhalés
En 1ère intentionEn 1ère intention– Budésonide (PulmicortBudésonide (Pulmicort®®))– Béclométhasone (BécotideBéclométhasone (Bécotide®®...)...)
En 2ème intentionEn 2ème intention– Fluticasone (FlixotideFluticasone (Flixotide®®))– Flunisolide (BronilideFlunisolide (Bronilide®®))
Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments moins bien évalués si l’asthme est bien équilibrémoins bien évalués si l’asthme est bien équilibré
Corticoïdes per osCorticoïdes per os Risque tératogèneRisque tératogène
– démontré chez l’animaldémontré chez l’animal– possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4)possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4)
Risque fœtal/néonatal (traitement Risque fœtal/néonatal (traitement chronique)chronique)– RCIU modéréRCIU modéré– insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelleinsuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle
En pratiqueEn pratique– les cures courtes sont sans risqueles cures courtes sont sans risque– un traitement prolongé est possible et nécessiteun traitement prolongé est possible et nécessite
une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux)une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)
AntitussifsAntitussifs
Proscrire les associationsProscrire les associations
Choix entreChoix entre – antiH1 sédatif: antiH1 sédatif:
chlorphénamine (Hexapneuminechlorphénamine (Hexapneumine®®), prométhazine ), prométhazine (Rhinathiol prométhazine(Rhinathiol prométhazine®®), dexchlophéniramine ), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral(Polaramine Pectoral®®))
– opiacésopiacés en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxiumen 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium®®)) en 2ème intention: pholcodine, codéthylline en 2ème intention: pholcodine, codéthylline
Dans toux les casDans toux les cas prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, prudence en fin de grossesse (effets sédatifs,
atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) traitement court, respect des posologies, veiller à traitement court, respect des posologies, veiller à
l’automédicationl’automédication
Attention aux Attention aux vasoconstricteursvasoconstricteurs
Données expérimentales peu fiablesDonnées expérimentales peu fiables
Données cliniques Données cliniques – rassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrinerassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrine– absentes ou insuffisantes pour les autresabsentes ou insuffisantes pour les autres
Risque théorique d’ischémie Risque théorique d’ischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiquessquelettiques
Effet vasoconstricteur puissant (PO)Effet vasoconstricteur puissant (PO)
Propositions pour les Propositions pour les vasoconstricteursvasoconstricteurs
VOIE ORALEVOIE ORALE A déconseiller pendant toute la grossesseA déconseiller pendant toute la grossesse
VOIE NASALEVOIE NASALE A éviter si possibleA éviter si possible En cas de nécessitéEn cas de nécessité
– Limiter la durée de traitement (5-10 jours)Limiter la durée de traitement (5-10 jours)– Préférer les spécialités à basePréférer les spécialités à base
D’éphédrine (RhinamideD’éphédrine (Rhinamide®®, Rhinosulfuryl, Rhinosulfuryl®®)) De phényléphrine (HumoxalDe phényléphrine (Humoxal®®, Polydexa, Polydexa®®))
– Privilégier rapidement les corticoïdes locauxPrivilégier rapidement les corticoïdes locaux
Dépression, Dépression, antidépresseurs et antidépresseurs et
grossessegrossesse
Risques et critères de Risques et critères de choix des médicamentschoix des médicaments
Dépression et Dépression et grossessegrossesse Prévalence estimée à 10-20%Prévalence estimée à 10-20%
Comportements à risqueComportements à risque– Moins bon suivi des recommandationsMoins bon suivi des recommandations– Tabagisme, alcoolisme associéTabagisme, alcoolisme associé– Troubles du comportement Troubles du comportement
alimentairealimentaire– Réaction d’impulsivité ou psychotiqueRéaction d’impulsivité ou psychotique– Majoration de l’inquiétude maternelleMajoration de l’inquiétude maternelle
Conséquences de la Conséquences de la dépression sur la dépression sur la
grossessegrossesse Fausses couches spontanéesFausses couches spontanées PrématuritéPrématurité Petit poids de naissancePetit poids de naissance Retard de croissance intra-utérinRetard de croissance intra-utérin Accouchement plus douloureuxAccouchement plus douloureux Préeclampsie (Préeclampsie ( horm. vasoactives) horm. vasoactives) Dépression du post-partumDépression du post-partum Moins bonne prise en charge du Moins bonne prise en charge du
nourrissonnourrisson
Effets tératogènes des Effets tératogènes des AD ?AD ?
Pas de potentiel tératogène démontréPas de potentiel tératogène démontré
Niveau de preuve variable selon les moléculesNiveau de preuve variable selon les molécules
Les molécules les mieux évalués sont :Les molécules les mieux évalués sont :– Les IRS : fluoxétine et sertralineLes IRS : fluoxétine et sertraline– Débat actuel avec la paroxétineDébat actuel avec la paroxétine– Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline, Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline,
imipramineimipramine
Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus d’anomalies mineures avec la fluoxétined’anomalies mineures avec la fluoxétine
Risque néonatal ?Risque néonatal ?
Majoration possible Majoration possible – du risque de prématurité du risque de prématurité – d’un faible poids de naissanced’un faible poids de naissance
Manifestations néonatales Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés)(possible chez 10-30% des nouveau-nés)
– Mauvaise adaptation néonataleMauvaise adaptation néonataletachypnée, tachypnée, hypoglycémiehypoglycémie, hypothermie, nervosité, , hypothermie, nervosité, hypotonie, cri faible, désaturation, hypotonie, cri faible, désaturation, détresse détresse
respiratoirerespiratoire
– Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ?Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ?agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs fréquents, difficultés alimentaires, troubles du fréquents, difficultés alimentaires, troubles du
sommeil. sommeil.
rôle de la maladie ?rôle de la maladie ?
Développement neuro-Développement neuro-comportementalcomportemental
Peu d’information disponiblePeu d’information disponible Dans deux étudesDans deux études
– pas de différence avec AD pas de différence avec AD tricycliquestricycliques
– pas de différence avec groupe pas de différence avec groupe contrôlecontrôleMais:Mais:
- faibles effectifs- faibles effectifs
- suivis sur une période - suivis sur une période limitéelimitée
L’essentielL’essentiel
Stabilité de la pathologie maternelle Stabilité de la pathologie maternelle – Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram – Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ?Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ?
Un traitement antidépresseurUn traitement antidépresseur– Ne doit pas être interrompu brutalement Ne doit pas être interrompu brutalement – Son intérêt nécessite d’être réévaluéSon intérêt nécessite d’être réévalué– Un traitement jusqu’au terme est possibleUn traitement jusqu’au terme est possible– Surveillance ++ du nourrissonSurveillance ++ du nourrisson– Allaitement possible avec paroxétine, sertralineAllaitement possible avec paroxétine, sertraline
BenzodiazépinesBenzodiazépines
HypnotiquesHypnotiques
et apparentéset apparentés
Données Données expérimentales de expérimentales de
tératogénèsetératogénèse Souvent anciennesSouvent anciennes
Non réalisées dans le cadre du respect Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoiresdes bonne pratiques de laboratoires
Utilisation de doses supra-Utilisation de doses supra-thérapeutiquesthérapeutiques
Interprétation difficileInterprétation difficile Pas d’effet tératogène évident retenuPas d’effet tératogène évident retenu
Données cliniquesDonnées cliniques
Forte exposition attendue (Forte exposition attendue ( 7%) 7%)
Polémique sur le risque tératogène depuis Polémique sur le risque tératogène depuis 19741974
Nombreuses études épidémiologiques Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquablescontradictoires ou critiquables
Une méta-analyse majeure publiée en 1998Une méta-analyse majeure publiée en 1998– 11 études prospectives11 études prospectives– 12 études cas-témoins12 études cas-témoins
Diazépam et chlordiazépoxide
Risque global de Risque global de malformationsmalformations
Risque spécifique de Risque spécifique de malformationsmalformations
Risque tératogène Risque tératogène
BenzodiazépinesBenzodiazépines• Risque actuellement jugé improbableRisque actuellement jugé improbable• Au pire x 2 du risque de fente facialeAu pire x 2 du risque de fente faciale
Autres anxiolytiques ou hypnotiquesAutres anxiolytiques ou hypnotiques• Inconnu pour buspirone, captodiame Inconnu pour buspirone, captodiame
DéconseilléDéconseillé
• Peu probable pour etifoxine, méprobamate Peu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclonezolpidem, zopiclone
A éviterA éviter
Risque fœtal ou Risque fœtal ou néonatalnéonatal
Pendant la grossessePendant la grossesse– Perte de la variabilité cardiaque fœtalePerte de la variabilité cardiaque fœtale– Diminution des mouvements fœtauxDiminution des mouvements fœtaux
Risque néonatalRisque néonatal– Immédiat Immédiat syndrome d’imprégnation syndrome d’imprégnation– Retardé Retardé syndrome de sevrage syndrome de sevrage– Sensibilité majorée chez le nouveau-néSensibilité majorée chez le nouveau-né
Immaturité du SNCImmaturité du SNC Faibles capacités métaboliquesFaibles capacités métaboliques
Fréquences des Fréquences des manifestations manifestations
néonatalesnéonatales Aspect très peu étudié ou petites sériesAspect très peu étudié ou petites séries
Risque plus faible Risque plus faible – avec l’oxazépamavec l’oxazépam– si traitement est interrompu 1-2 semaines avant si traitement est interrompu 1-2 semaines avant
accouchementaccouchement
Incidence majorée par les psychotropes associésIncidence majorée par les psychotropes associés– Environ 7-10% avec les benzodiazépines seulesEnviron 7-10% avec les benzodiazépines seules– 30-50% en cas d’association avec psychotropes30-50% en cas d’association avec psychotropes
Répartition des signes observésRépartition des signes observés– Imprégnation : 50%Imprégnation : 50%– Sevrage: 20%Sevrage: 20%– Association des deux: 30%Association des deux: 30%
Benzodiazépines Benzodiazépines en pratiqueen pratique
Préférer toujours l’oxazépamPréférer toujours l’oxazépam
Autres recours possible (demi-vie Autres recours possible (demi-vie intermédiaire)intermédiaire)Lorazépam (TémestaLorazépam (Témesta®®), Bromazépam (Lexomil), Bromazépam (Lexomil®®), Alprazolam ), Alprazolam (Xanax(Xanax®®))
Eviter les molécules à demi-vie longueEviter les molécules à demi-vie longueClorazépate (TranxèneClorazépate (Tranxène®®), Nordazépam (Nordaz), Nordazépam (Nordaz®®), Diazépam ), Diazépam (Valium(Valium®®), Prazépam (Lysanxia), Prazépam (Lysanxia®®), Nitrazépam ), Nitrazépam (Mogadon(Mogadon®®),flunitrazépam (Rohypnol),flunitrazépam (Rohypnol®®))
Limiter la posologie et la durée du traitementLimiter la posologie et la durée du traitement
Si nécessaire, préférer un antidépresseurSi nécessaire, préférer un antidépresseur
Antibiotiques Antibiotiques
et anti-infectieuxet anti-infectieux
Antibiotiques:Antibiotiques:Règles généralesRègles générales
Aucun antibiotique n’est formellement Aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué au cours de la contre-indiqué au cours de la grossessegrossesse
La priorité reste le bénéfice maternelLa priorité reste le bénéfice maternel
Le choix sera nuancé en fonctionLe choix sera nuancé en fonction– de l’existence de données cliniquesde l’existence de données cliniques– du risque d’effet indésirable maternofoetaldu risque d’effet indésirable maternofoetal– de l’ancienneté de la moléculede l’ancienneté de la molécule
MacrolidesMacrolides
En 1ère intention:En 1ère intention: érythromycine, érythromycine, spiramycinespiramycine
A éviter si possible:A éviter si possible:
– roxithromycine, azithromycineroxithromycine, azithromycine en raison du manque de données cliniquesen raison du manque de données cliniques
– clarithromycine, télithromycineclarithromycine, télithromycine en raison de doutes sur les données animalesen raison de doutes sur les données animales(fente palatine, anomalies (fente palatine, anomalies
cardiaques/squelettique)cardiaques/squelettique)
QuinolonesQuinolones
Risque tératogèneRisque tératogène fluméquine (Apuronefluméquine (Apurone®®) et acide nalidixique (Négram) et acide nalidixique (Négram®®) => ) =>
éviter si possible à T1 car données animales + éviter si possible à T1 car données animales +
non décrit avec ac.pipémidique (Pipramnon décrit avec ac.pipémidique (Pipram®®)/fluoroquinolones)/fluoroquinolones
Risque sur le cartilage articulaire ?Risque sur le cartilage articulaire ? théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales)théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) non validé sur l’expérience humainenon validé sur l’expérience humaine
Risque en fin de grossesse si déficit en Risque en fin de grossesse si déficit en G6PDG6PD
Eviter NégramEviter Négram®®, Pipram, Pipram®® et Apurone et Apurone®®
AntipaludéensAntipaludéens
Pays du groupe 1Pays du groupe 1– chloroquine (Nivaquinechloroquine (Nivaquine®®))
Pays du groupe 2Pays du groupe 2– chloroquine-paludrine (Savarinechloroquine-paludrine (Savarine®®))– chloroquine-atovaquone (Malaronechloroquine-atovaquone (Malarone®®) (2) (2èmeème intention) intention)
Pays du groupe 3Pays du groupe 3– méfloquine (Lariamméfloquine (Lariam®®))– chloroquine-atovaquone en 2chloroquine-atovaquone en 2èmeème intention intention– mais le voyage devrait alors être déconseillé...mais le voyage devrait alors être déconseillé...
Epilepsie et Epilepsie et grossessegrossesse
Données actuellesDonnées actuelles
Influence de la Influence de la grossesse sur grossesse sur
l’épilepsiel’épilepsie Environ 5000 grossesses/an en FranceEnviron 5000 grossesses/an en France
Aggravation possible de la maladie (1/3)Aggravation possible de la maladie (1/3) Mauvaise observanceMauvaise observance Diminution des dosesDiminution des doses Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXCBaisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC)) Troubles du sommeilTroubles du sommeil
Etat de mal < 1% des grossessesEtat de mal < 1% des grossesses
Risque majoré en fin de grossesseRisque majoré en fin de grossesse
Influence de l’épilepsie Influence de l’épilepsie sur la grossessesur la grossesse
Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitéeRisque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée
Risque débattu de complications obstétricalesRisque débattu de complications obstétricales Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3)Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Mortalité périnatale (x1,2-2)Mortalité périnatale (x1,2-2)
Pas de relation entre type ou sévérité des crises et Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformationmalformation
Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM épileptiqueépileptique
Acidose lactiqueAcidose lactique Baisse du débit sanguin placentaireBaisse du débit sanguin placentaire
Rôle probablement mineur de la maladieRôle probablement mineur de la maladie
Fréquence des Fréquence des malformations dans la malformations dans la population épileptiquepopulation épileptique
Epilepsie Epilepsie traitéetraitée
Epilepsie non Epilepsie non traitéetraitée
TémoinsTémoins
N = 1255N = 1255 N = 182N = 182 N = N = 37563756
6,8%6,8% 2,8%2,8% 2,3%2,3%
Risque avec les AE classiques Risque avec les AE classiques (1)(1)RegistreRegistre Nombre Nombre
de de grossessegrossesse
ss
ValproatValproatee
CarbamazépiCarbamazépinene
PhénobarbitPhénobarbitalal
PhénytoinPhénytoinee
Suédois Suédois (2004)(2004)
13981398 9.7%9.7% 4%4% -- 6.8%6.8%
FinlandaiFinlandaiss
(2005)(2005)
12311231 10.6%10.6% 2.7%2.7% -- 2.6%2.6%
UKUK
(2005)(2005)36073607 6.2%6.2% 2.2%2.2% -- 3.7%3.7%
Nord Nord AméricaiAméricai
nn
(2005)(2005)
10.7%10.7% 2.5%2.5% 6.56.5 --
AustralieAustralienn
(2004)(2004)
14.4%14.4% -- -- --
NEADNEAD 333333 17.4%17.4% 4.5%4.5% -- 7.1%7.1%
Risque malformatif des Risque malformatif des AE classiquesAE classiques
Risque proche entre CBZ, PB, PHT, Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour > pour VPAVPA
Malformations les plus fréquentesMalformations les plus fréquentes– Cardiaques (22,5%)Cardiaques (22,5%)– Hypospadias (11,2%)Hypospadias (11,2%)– AFTN (8,5%)AFTN (8,5%)– Fentes oro-faciales (5,8%)Fentes oro-faciales (5,8%)
Spécificité de certains AESpécificité de certains AE– Phénytoïne: Phénytoïne: fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies
digitalesdigitales– Phénobarbital: Phénobarbital: malf. cardiaque, fentes, dysmorphie facialemalf. cardiaque, fentes, dysmorphie faciale– Valproate: Valproate: AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques, AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques,
squelettiquessquelettiques– Carbamazépine: Carbamazépine: AFTN (x10), malf. cardiaques et urinairesAFTN (x10), malf. cardiaques et urinaires
Peu de données sauf pour la lamotrigine.Peu de données sauf pour la lamotrigine.Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suiviessuivies
1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine)(77% lamotrigine)
727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine)(53% lamotrigine)
Pas d’activité antifolique, et Pas d’activité antifolique, et a prioria priori pas pas de métabolites tératogènesde métabolites tératogènes
Risque malformatif des Risque malformatif des nouveaux AEnouveaux AE
Registre EURAP (mai 2007)Registre EURAP (mai 2007)Nombre total de grossesses Nombre total de grossesses
exposées à une monothérapieexposées à une monothérapie
Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs
0.37/1000)0.37/1000)
1,8
4,3
10
0
2
4
6
8
10
Monothérapie LMT Polythérapie LMT sansVPA
Polythérapie LMT avecVPA
Taux de malformations (%)Taux de malformations (%)
Lamotrigine et risque Lamotrigine et risque malformatifmalformatif
Plus de 1000 suivisPlus de 1000 suivis
Relation dose effet Relation dose effet malformatifmalformatif
Taux de malformation selon la Taux de malformation selon la dosedose
Effet dose dépendant:Effet dose dépendant:
LMT >200mg/j = VPA 600-1000mg/jLMT >200mg/j = VPA 600-1000mg/j
Relation entre risque Relation entre risque malformation et nombre malformation et nombre
d’AEd’AE
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Pas d'AE 1 AE 2 AE 3 AE 4 AE 5 AE
Rôle préventif de l’acide Rôle préventif de l’acide folique ?folique ?
Population générale ou ATCD d’AFTNPopulation générale ou ATCD d’AFTN
– Diminution du risque d’AFTN Diminution du risque d’AFTN en prévention primaire (0,4 mg/j)en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j)en prévention secondaire (4-5 mg/j)
– Diminution d’autres risques malformatifs ?Diminution d’autres risques malformatifs ?
Non formellement démontré dans Non formellement démontré dans l’épilepsiel’épilepsie
Effets délétères ????Effets délétères ????
– Grossesses multiples ?Grossesses multiples ?– Majoration du risque de cancer du sein ?Majoration du risque de cancer du sein ?
Anomalies du Anomalies du développement développement psychomoteurpsychomoteur
Un nouvel aspect du choix Un nouvel aspect du choix du traitement ?du traitement ?
Divers effets à long terme Divers effets à long terme possiblespossibles
Données expérimentales compatiblesDonnées expérimentales compatibles
Etude Etude rétrospectiverétrospective chez 246 enfants de mères chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoinsdéveloppement vs 12% chez témoins
Étude Étude rétrospectiverétrospective sur 57 cas de dysmorphie sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquentscomportement fréquents
Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH)Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2)Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2) Retard psychomoteurRetard psychomoteur
81 % des enfants avait été exposés à 81 % des enfants avait été exposés à VPAVPA
Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à
un autismeun autisme
Distribution du QI verbal chez Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères des nouveau-nés de mères
épileptiquesépileptiques
Distribution du QI verbal chez Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères des nouveau-nés de mères
épileptiquesépileptiques
Distribution du QI verbal chez Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères des nouveau-nés de mères
épileptiquesépileptiques
Avant un projet de Avant un projet de grossesse chez une grossesse chez une
épileptiqueépileptique Informer des risques et Informer des risques et planifier la conceptionplanifier la conception
Si contraception => CO contenant au moins 50µg Si contraception => CO contenant au moins 50µg d’oestrogènesd’oestrogènes
Réévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapieRéévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapie
Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTNEviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTN
Monothérapie si possible avant la conception et à T1Monothérapie si possible avant la conception et à T1
Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPAVPA
Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois)mois avant et pendant les 3 premiers mois)
Informer des risques mais rassurer la patiente Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)(observance++)
90% des grossesses auront une évolution normale
Surveillance de la Surveillance de la grossesse chez une grossesse chez une
épileptiqueépileptique Echographie morphologique Echographie morphologique (13-16 SA et 20-22 SA)(13-16 SA et 20-22 SA)
Dosage maternel de l’alpha-FP Dosage maternel de l’alpha-FP (16-18 SA)(16-18 SA)
Amniocentèse si doute (Amniocentèse si doute (± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase)± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase)
Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentationPour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation– En vitamine D En vitamine D (Stérogyl(Stérogyl®® 1000-1500 UI/j au 3° trimestre) 1000-1500 UI/j au 3° trimestre)– En vitamine K1 En vitamine K1
chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j)chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance)Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance)
Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant l’accouchement et chez le nouveau-nél’accouchement et chez le nouveau-né
Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiquesSuivi thérapeutique des concentrations plasmatiques
Quelle attitude vis-à-Quelle attitude vis-à-vis de l’acide vis de l’acide valproïque ?valproïque ?
Dans l’épilepsieDans l’épilepsie– Envisager les alternatives avant un souhait de grossesseEnvisager les alternatives avant un souhait de grossesse– Ne plus considérer l’acide valproïque en première Ne plus considérer l’acide valproïque en première
intentionintention– Tenter de réduire les doses (Tenter de réduire les doses ( 1000 mg/j) 1000 mg/j)– Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et
maladie mal équilibréemaladie mal équilibrée
Dans les maladies psychiatriquesDans les maladies psychiatriques– S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?)S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?)– Modifier le traitement si souhait de grossesseModifier le traitement si souhait de grossesse– Interrompre le traitement dès le diagnostic de grossesseInterrompre le traitement dès le diagnostic de grossesse– Le lithium est peut être la meilleure alternativeLe lithium est peut être la meilleure alternative
MédicamentsMédicaments
cardiovasculairescardiovasculaires
Anticoagulants oraux au 1Anticoagulants oraux au 1erer trimestretrimestre
Risque malformatif démontré pour la warfarine Risque malformatif démontré pour la warfarine Warfarin fetal syndromeWarfarin fetal syndrome
hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choaneschoanes
calcification anormale des zones de chondrogénèse: calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées)squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées)
hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts)hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts)
hypotrophiehypotrophie
Période à risque: 6-9 ou 6-12 Période à risque: 6-9 ou 6-12 SASA
Fréquence: 4-7%Fréquence: 4-7%
Médicaments et Médicaments et allaitementallaitement
Etat des lieuxEtat des lieux
La crainte de nuire et le principe de précaution La crainte de nuire et le principe de précaution
CARCAR– Données bibliographiques peu nombreusesDonnées bibliographiques peu nombreuses– Professionnels de santé mal informésProfessionnels de santé mal informés– Incertitudes sur certains risquesIncertitudes sur certains risques– Mauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitementMauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitement
Beaucoup de médicaments passent dans le lait Beaucoup de médicaments passent dans le lait
MAISMAIS– Les taux dans le lait sont souvent très faiblesLes taux dans le lait sont souvent très faibles– Très peu de médicaments seront réellement dangereuxTrès peu de médicaments seront réellement dangereux
La réalité du risqueLa réalité du risque(Ito et al., 1993)(Ito et al., 1993)
Suivi de 838 nouveau-nés allaitésSuivi de 838 nouveau-nés allaités
Aucun effet secondaire sévèreAucun effet secondaire sévère
Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Diarrhées sous antibiotiquesDiarrhées sous antibiotiques Somnolence sous psychotropes et codéineSomnolence sous psychotropes et codéine Irritabilité sous antihistaminiquesIrritabilité sous antihistaminiques
Plus d’évènement si polythérapie Plus d’évènement si polythérapie (15% vs 10%)(15% vs 10%)
Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des casArrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas
Analgésiques (23%)Analgésiques (23%)Antibiotiques (20%)Antibiotiques (20%)Antihistaminiques (10%)Antihistaminiques (10%)Sédatifs et anxiolytiques (5%)Sédatifs et anxiolytiques (5%)
La réalité du risqueLa réalité du risque(Anderson et al., 2003)(Anderson et al., 2003)
Revue « systématique » de la littérature (1966-2002)Revue « systématique » de la littérature (1966-2002)
Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1erer mois de vie) mois de vie)
Classes les plus fréquemment impliquéesClasses les plus fréquemment impliquées Anti-infectieuxAnti-infectieux 17% 17% AntiépileptiquesAntiépileptiques 16% 16% AntidépresseursAntidépresseurs 13% 13% Sédatifs / Hypnotiques Sédatifs / Hypnotiques 13% 13% AINSAINS 8% 8%
Environ 50% des cas Environ 50% des cas concerne des psychotropesconcerne des psychotropes
Absence réelle de danger, sous notification ?Absence réelle de danger, sous notification ?Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?
Les vraies contre-indications Les vraies contre-indications à l’allaitement sont à l’allaitement sont
exceptionnellesexceptionnelles
Substances radioactives Substances radioactives (arrêt (arrêt
temporaire)temporaire)
Anti-mitotiquesAnti-mitotiques
ErgotamineErgotamine
Fluindione Fluindione
AmiodaroneAmiodarone
Certains bétabloquants Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol)(acébutolol, aténolol)
La clonidine (si débutée en post-partum)La clonidine (si débutée en post-partum)
Certains psychotropesCertains psychotropes– Fluoxétine Fluoxétine
– Doxépine Doxépine
– Benzodiazépines à demi vie longueBenzodiazépines à demi vie longue– SulpirideSulpiride
Des antiépileptiques Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam)(lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam)
Le lithiumLe lithium
L’aspirine à dose > 300 mg/jL’aspirine à dose > 300 mg/j
Des réserves doivent être Des réserves doivent être émises pour de quelques émises pour de quelques
médicamentsmédicaments
Données minimales à Données minimales à
prendre en compte prendre en compte
pour l’évaluation du pour l’évaluation du
risque et la prise de risque et la prise de
décisiondécision
Le traitement (1)Le traitement (1) Pertinence et /ou «urgence» de la prescriptionPertinence et /ou «urgence» de la prescription
Type de prescription envisagée (ponctuelle, Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée)prolongée)
Profil de toxicité du médicamentProfil de toxicité du médicament
Indication pédiatrique du médicamentIndication pédiatrique du médicament
Existence d’alternatives thérapeutiquesExistence d’alternatives thérapeutiques
Si interruption allaitement conseillée, respecter Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie d’élimination est souvent suffisantune demi-vie d’élimination est souvent suffisant
Le médicament idéal ?Le médicament idéal ? Faiblement absorbé par voie oraleFaiblement absorbé par voie orale
Poids moléculaire importantPoids moléculaire important
HydrosolubleHydrosoluble
Fortement lié aux protéines plasmatiquesFortement lié aux protéines plasmatiques
Demi-vie courteDemi-vie courte
Sans métabolites actifsSans métabolites actifs
A faible concentration sérique et/ou faible VDA faible concentration sérique et/ou faible VD
Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurantUtilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant
Au sein d’une classe Au sein d’une classe
thérapeutique, des thérapeutique, des
alternatives peuvent alternatives peuvent
toujours êtres toujours êtres
discutéesdiscutées
AntihypertenseursAntihypertenseursBétabloquantsBétabloquants
MoléculeMolécule Liaison Liaison PPPP
Rapport Rapport L/PL/P
Dose Dose estiméeestimée
EI EI décritdécrit
Acébutolol Acébutolol (métabolite (métabolite actif)actif)
26%26% 7,1 – 12,27,1 – 12,2 4%4% OuiOui
AténololAténolol 5%5% 1,5 – 6,81,5 – 6,8 6-20%6-20% OuiOui
LabétalolLabétalol 50%50% 0,8 – 2,60,8 – 2,6 < 1%< 1% NonNon
MétoprololMétoprolol 12%12% 3 – 3,83 – 3,8 1,4%1,4% NonNon
PropranololPropranolol 90%90% 0,50,5 < 1%< 1% NonNon
Le nouveau-né (2)Le nouveau-né (2)
Age, poidsAge, poids
Notion de prématuritéNotion de prématurité
Pathologie en cours ou antécédent si Pathologie en cours ou antécédent si pertinentpertinent
Estimation de l’exposition par le rapport Estimation de l’exposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituellehabituelle
DoseDoseNNNN / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10% / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10%
OUOU
DoseDoseNNNN > 10% de posologie pédiatrique > 10% de posologie pédiatrique
situation potentiellement à risque pour le situation potentiellement à risque pour le NNNN
Calcul de la dose estimée Calcul de la dose estimée ingérée par le nouveau-né ingérée par le nouveau-né
(D(DNNNN))
DDNNNN (mg/kg/j) = C (mg/kg/j) = C mat.mat. (mg/L) x [L]/[P] (mg/L) x [L]/[P]mat.mat. x Vol x Vol (L/kg/j)(L/kg/j)
(seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)(seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)
La mère (3)La mère (3)
Modalités de l’allaitement Modalités de l’allaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j)(exclusif, mixte, nombre de tétées/j)
Capacité à être alertée par un effet Capacité à être alertée par un effet indésirableindésirable
Motivation pour l’allaitementMotivation pour l’allaitement
Prendre en compte avec elle Prendre en compte avec elle – les conséquences d’un arrêt de l’allaitement, les conséquences d’un arrêt de l’allaitement,
même de courte durée même de courte durée – les possibilités éventuelles de tirer le laitles possibilités éventuelles de tirer le lait
Le centre régional de Le centre régional de pharmacovigilancepharmacovigilance
Un recours pour l’évaluation Un recours pour l’évaluation du risque après exposition et du risque après exposition et
l’aide à la prescriptionl’aide à la prescription
Apport du CRPVApport du CRPV
Bonne connaissance du médicamentBonne connaissance du médicament Bibliographie spécialisée abondanteBibliographie spécialisée abondante Données internes de pharmacovigilanceDonnées internes de pharmacovigilance
Expérience enrichie par le suivi des patientes exposéesExpérience enrichie par le suivi des patientes exposées Partage d’expérience en réseau et avec les cliniciensPartage d’expérience en réseau et avec les cliniciens
Le CRPV offre :Le CRPV offre : Une consultation pharmacothérapeutique personnaliséeUne consultation pharmacothérapeutique personnalisée
Une évaluation actualisée des risquesUne évaluation actualisée des risques Une aide au choix du médicamentUne aide au choix du médicament
Des conseils pour la prise en charge et le suiviDes conseils pour la prise en charge et le suivi
Attentes en retour du Attentes en retour du CRPVCRPV
Une collaboration à double sensUne collaboration à double sens
Des données précises pour toute patiente pourDes données précises pour toute patiente pour La qualité de la réponse et de la prise en chargeLa qualité de la réponse et de la prise en charge Assurer un suivi individualiséAssurer un suivi individualisé
La possibilité de pouvoir suivre les demandesLa possibilité de pouvoir suivre les demandes Constitution d’un registre d’expositionConstitution d’un registre d’exposition Enrichissement de la base de connaissanceEnrichissement de la base de connaissance Mise à disposition ultérieure des donnéesMise à disposition ultérieure des données
Nos coordonnéesNos coordonnées
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