régimes cétogènes de lonlay court - reseau...

Régimescétogènes

Régimescétogènes

• Voiesénergétiques

• IndicationsdurégimecétogèneenMHM

• Modalitésdurégimecétogène

• Autresintérêtsdurégimecétogène

• Nouvellesalternativesaurégimecétogène

Muscle

Cœur

Foie

CerveauGLUT1,GLUT3

Glucose(Adulte)LactateCorpsCétoniques(Nv‐né)

Glycolyseanaérobie

CRMCRMCRM

AG,G,L,AA,CC=plsfuels

Foie

Acétone3OHbutyrateAcétoAcétate

Organesansd’OAG

Mallet2005Kodde2007

Substratsénergétiquesducerveau

• Glucose:substraténergétiquemajeur

• CorpsCétoniques:autresubstraténergétique– lesneuronesontlesenzymesdelacétolysemaispasdel’OAG

– Activitémaximalesàlanaissancepuis↓:rôlematurationcérébrale,myélinisation‐synthèsedeslipides,Energie(acétoacétate++)

• Transporteurcérébral– Glucose:GLUT1(encéphalopathiesépileptiques>retardmental),GLUT3(nonimpliquéenclinique)

– Corpscétoniques• Diffusionpassivepouracétone• TransporteurspourAAet3OHB:MCT1etMCT2(proton‐coupledmonocarboxylicacidtransporter

proteins)

– leurexpressionestcorréléeauniveaudecétose– MCT1:cellendothélialesdelaBBB;égalementTransporteurdeLactate,Pyruvate

» Malmusculaires(mutinhibAD/AR);HI/HA(mutactiv)

– MCT2+++(nonimpliquéenclinique)

Buckley 1973; Middleton 1973; Booth 1980; Morris 2005; Lockwood and Bailey 1971; Yeh and Zee 1976; Nehlig 1999; Veech 2001; Sokoloff 1973; Nehlig 2004Buckley 1973; Middleton 1973; Booth 1980; Pan 2002; Pierre et Pellerin 2005; Froberg 2001; Merezhinskaya N 2000; Otonkoski 2007; Pellerin 2005

AutressubstratsCorpscétoniques

(OAGfonctionnelle)

=Cétogénèse=Cétogénèseisoleucine

EnzymesdelacétogénèseHMG‐CoAsynthase,lyase

DéficitmimedéfautOAG

CAOuSpdeHMG‐CoAlyase

dérivésdeleucineac3‐HO‐3‐methylglutarique,3‐methylglutaconique,3‐méthylglutarique,3‐HO‐isoval

=Cétolyse=Cétolyse

EnzymesdelacétolyseHBDH,SCOT,MAT

HYPERCETONEMIEPERMANENTEMAT/ACAT1:dérivésisoleucine(tiglylglycine,

ac2‐méthyl‐3‐OHybutyr,2‐butanone,

ac2‐méthylacétoacét)

KrebsKrebsCRMCRMFonctionnelles

(CC+chezpatientsmitomaisinefficaces!)

Régimescétogènes






Régimecétogène• Régimericheenlipides

– Triglycérides(AGCL>Acyl‐CoA)– AGPI(poissonsethuilesvégétales)

– composantsessentielsquel’organismenesaitpassynthétiser• Précurseuracarachidonique,oméga‐3,ac.alphalinoléique• Ac.Linoléique(C18:6)=2à5%del’AET;Ac.Linolénique(C18:3)=0.4à1%del’AET– compositionphosphoLmb(cerveau:15%acarachidonique,30%DHA);effetstabilisateurdemb,

hydrophobes– les+antiépileptiques(canauxK+)en↓excitabilitédesmb(Heurteaux2004)etmb

– [AGCM(huilesspéciales)pourlesdéfOAGCL]

• Audépenddesglucides

• Conséquences– Deslipides– Pasdeglucose

Substratsénergétiques

• Atteintesviscérales:Hypoglycémieshypocétosiquesdejeûne,Cœur:cardiomyopathie,troublesdurythme,Muscles:myopathie,rhabdomyolyse,Foie:hyperammoniémie,syndromedeReye.

CoFCoF

EnzyEnzyAA BB+++

Accumulation(toxique)Acyl‐CoAs,Acylcarnitines.SO,L…(CRM)

‐‐‐Carencedeproduction

d’énergieOAG:pasd’ATP,pasdeCC,pasdeG

(def2airenéoglucogénèse)

GLUT1GLUT1PDHPDHCRM+/‐CRM+/‐

ActionsetIndicationsdurégimecétogène>pallierundéficiténergétique

– GLUT1,PDH(Klepper2005;Cornejo2007)

– CI,II(viasuccinate,NADH);def.TCA? TCA/CRMfonctionnels

GlucidesGlucides AcidesgrasAcidesgras

Acétyl‐CoAAcétyl‐CoA

KrebsKrebsCh.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE

GlycolyseGlycolyse ββ‐oxydation‐oxydation

CorpscétoniquesCorpscétoniques(Foie)(Foie)

Cerveau

Cerveau

GLUT1 PDH AGCM:defAGCL(liprocil,liquigen)

Muscle

Cœur

CI(NADH)CII(succinate)

ActionsetIndicationsdurégimecétogène>stimulerl’expressiondegènesénergétiques

• Régimecétogène↑transcriptiondegènesénergétiques– Augmentationdunbredemitochondriesdslecerveauderat(NGC,N

dentelé,hypocampes)etduratiophosphocreatine(PCr):creatine(Cr)

• RestoreATPchezsourisAldh5a1‐/‐(analogueSDHdeficiency)etaugmentationactivitéSDH– danscelldePurkinjederats– Myocarderat…

Bough2006,2008,Balietti2008,Nylen2009,Sato1995

Balietti2010

Autres déficits ?

ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Anti‐convulsivant

• Années1920maisabandonnécarapparitiondelaphénytoineen1938• Onlereconsidèredepuis15ans,avecrégimepauvreenglucosedanslesformespharmacorésistantes

• Acetoacetate;Acetone(unpeu);AGPI;≠ hydroxybutyrate• Mécanismes

– Actiondirecte(hydrophobe>mb)– CanauxNa,Ca,Chl(mvtsioniques)commeanti‐E:↓excitabneuronale– CanauxK+:CCetAGPImodulentexcitabilitécellulaire

– siglucoselimité,diminATP/ADP,ouverturedescanaux,hyperpolarisationdesmembranes

– NTexcitateurs↓(aspartateetglutamate)enintervenantsurTCA– augmentationGABA(NTinhibiteur)àpartirglutamate(enstimulantglutamicaciddecarboxylase;Yudkoff2008)

– SystèmenoradrénergiqueparAGPI(acarachid,DHEA)etnorepinephrine– lasouriskopourladopamineBhydroxylase,manquantdeNE,nerépondpasaurégimecétogène

– ↓cytokinesinflam(processusinflammatoire:parE,↑cytok)

Wilder 1921; Acheson 2004; Kossoff 2009; Freeman 1998; Vining 1998; Lefevre and Aronson 200; Likhodii2008;Rho 2002; Vamecq 2005;Xu 2008; Bough and Rho 2007; Weinshenker 2008; Szot 2001

• Par↓glucose– Inhibitionphosphoglucoseisomerasepar2‐deoxyglucose

• Empêchelesconvulsions• ↓expressiondeBDNF(brain‐derivedneurotrophicfactor)

• etsonrécepteurTrkB(garriga‐Canut2006)par↑facttranscriptionNRSF(regulateurnégatifdesgènesneuronaux)(Huttenlocher1976;Greene2003;Maalouf2008;Bough2007;Greene2001)

• BDNF:modiféchangessynaptiques(Lamprecht2004;Aicardi2004;Pang2004;Santi2006)

– contrairementauglucose,CCnepeutfournirenergieimmediatementpourinitiercriseepilept(Green2001)

• Epilepsiepharmacorésistante,épilepsiedanslecadred’unemaladieénergétique

ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Anti‐convulsivant

Régimescétogènes






Typesderégimescétogènesdanslalittérature

• Alimentation(AGCL);nepasoublierAGPI(etPtpourmaintenirnéoglucogénèse)

• AGCM(n’estpasdsl’alimentation)

– Meilleur(Huttenlocher1971),moinsathérogène(Likhodii2000),pluscrCCparcalorie

– Troublesintestinaux(Liu2008)

• Associationdesdeux(Schwartz1989)– Pareilquerégimecétogèneclassique

• MHM:AGCL(AGCMpourlesdefOAGCL)

TYPESDERÉGIMESCÉTOGÈNES

• Ratio4/1ou3/1…:gdeLapportéspour1gdePtetdeG

• 4/1:90%delipides(pasavant3ans)4gdelipidesapportéspour1gdeglucidesetdeprotides• 3/1:87%delipides• 2/1:83%delipides• 1/1:70%delipides

• Enpratique• Epilepsie:4/1et3/1• PDH:1/1ouplus

CALCULDURÉGIMECÉTOGÈNE14Kg;1260Kcal;Pt:1g/Kg;L90%(4/1)

Lipides=(1260Kcalx90%)÷9=126g

Protéines=14g(=14x4Kcal)

Glucides=[1260–(14x4)–(126x9)]÷4=17.5g

(1gdeglucides=4kcal=1gdeprotéines;1gdelipides=9kcal)

RÉPARTITIONJOURNALIÈRE4repasparjour:petit‐déjeuner,déjeuner,goûter,dîner

1/6calories=petit‐déjeuner=goûter1/3calories=déjeuner=goûter

FORMATIONAUREGIME• Formationparentspdt5j: 1erjour:

• enquêtealimentairepourconnaîtrehabitudesetgoûtsalimentairesdupatient

• explicationduprincipedurégime

• Premierrepascétogène

Du2èmeau4èmejour:• 3à5séancesdeformation

nécessaires

Peséedechaquealiment Calculdelaquantitédelégumes

oufruitsenfonctiondelaquantitédeglucidesautorisée

Équivalencesenglucides(légumesetfruits),lipides(huile,beurre,mayonnaise…)

Exercicesdeconceptiondemenu 5èmejour:réponseauxdernières

questionsetsortieàlamaisonsibonnecompréhensiondesparentsetacceptabilitédel’enfant

Cerepascontient:5gdeprotéines,44gdelipides,7gdeglucideset445kcal

interdictions+++

2)EXEMPLESDEREPAS:

Charlotte,4ans,régimecétogène4/1,1260kcal

Petit-déjeuner Déjeuner Goûter Dîner

30g de kétocal

20g de poulet155g de haricotsverts (= 6g deglucides) + 20g debeurre + 10mlhuile

40g de crèmefraîche 30% MG +cacao sans sucre

65g de crèmefraîche à 30%MG + 25g defromage blanc40% MG +vanille en gousse

60g de tomate (= 2g deglucides) + 10ml huile

250g d’épinards (= 2gde glucides) + 30g decrème fraîche 30% MG+ 15g de beurre15g de fromage

20g de crème fraîche30% MG + 10g decompote de fruit sanssucre ajouté (= 1g deglucides)

Pizzacétogène

DURETDUREGIME• GLUT1,PDH:àvie• Epilepsie:

– Variabled’unenfantàl’autre

– Misenplacepour1moispuisévaluationparleneurologue

→ arrêtdurégimesipasdebénéfice

→ poursuitedurégimesiamélioration

ARRETDUREGIMECETOGENE• Silerégimecétogèneaété

efficaceetmisenplacedepuisplusd’unmois,ilestarrêtéparpalierselonletableausuivant:

Type derégime

cétogèneen cours

Passe à Durée du nouveau régime

4/1 3/1 2 jours à 1 mois



1/1 Régimenormal

/

Complic cardiovasculairesOstéoporose…

Contre-indication: déficit OAG (acylcarnitines plasmatiques, CAOu); ex…Surveillance par acetest avec bandelette Ketodiabur , cyle Redox: CCCarence en vit C car peu de fruits

Régimescétogènes






Levieillissementcérébral

• Cerveauadulte:glucose

• Résistanceàl’insuline>ImperméabilitéCCpourBBB• Alzeimer

• diminutiondelacapacitéducerveauàutiliserleglucose• métabolismeglucidique↓de20‐40%,//plaques«séniles»amyloidesetperteneuronale

• ↓fonctionnelleTransporteursGlucose• Rôledeladiététique:↑apportG>↓capacitéscognitives(Calories,Lipidesaussi!)• Anénergétiquesmitochondriales

• Diminutionmétabolismeénergétique;cerveauâgémoinsréactifaurégimecétogène

• AugmentationROS,déplétionglutathionreduit,↓ATP• Lesdeux:>Apoptose;SDH↓

• Cœur:>perteapoptotiquedescardiomyocytes>atrophie

• Cerveau:↑ROS,anénergie

Reger2004;VanItallie2005;Henderson2004,2008,2009;Gasior2006;Grant1997;Young2005;Bertoni‐Freddari2006;Calabrese2001;Sas2007Appelberg 2009; Bough 1999; Prins 2005, 2009; Stafstrom 1999; Higami 2000; Mattson 2006; Bertoni-Freddari 2006; Calabrese 2001; Sas

2007; Pollack 2001

ActionsetIndicationsdurégimecétogène

>Alzeimeretdiététique

CCouTGCMpour

• ↑acetylCoA– êtreutilisépourTCA– substratpoursynthèseacetylcholineetChol(EFA,exDHApourlesphospholipidesdesmb

neuronales);dimDHAserum=facteurderisque;laprisedepoissonprévientlamaladie

• CC↑activitéSDHdanscellPurkinjeavecl’âge,idemcœur;TGCM↑respirationmtetdimROS;idemcœur

• 3OHButyrate:protègehippocampedelatoxicitédesplaquesamyloïdes;diminueAB40etAB42chezsouristransgenique(«Londo»APPmutation);chienâgémodelnaturelamyloidose

Essaiscliniques

• EFAamelioreAZetlimitesonapparition

• TGCMet↓glucose:augmentemémoire

Reger2004;Gasior2006;Zhou 2001; Agranoff 1993;5kyle 1999; Conquer 2000; Hendersen 2004, 2008; Balietti 2009, 2010; Studzinski 2008; Studzinski 2008; Veech 2001; Cahill 2003; Squires 2003; Sato 1995; Hagen 2002; Kashiwaya 2000; Auwera 2005; Henderson 2009;

Van der Auwera 2005; Ruitenberg 2001; Barberger-Gateau 2002; Morris 2003; VanItallie 2005; Cunnane 2002

ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Neuroprotection

• Ischémiehypoxie» Résulted’uneexcitotoxicduglutamate,surchargeintracellencalcium,dysfunctionmt,ROS

» CC↓contusioncorticaledsles1ersj;OHbutyrateaunrôle+surperteneuronale» CanalKTREK‐1;AGPI>activationTREK‐1>circulationpdtischémie(ischémie,stroke…)

• Trauma>oedeme,cytochromecrelease,andcellularapoptosiswereinducedafterTBI;KDreducedthesechangesdramatically

• Hypoglycémieparinsuline– Luttecontreperteneuronalemaisefficacitédifférenteselonl’âge(etsubstraténergétique)

• Malneurodégénératives(Parkinson/SLA/Alzheimer),Neuroprotectionpar» Sourceénergie/↑expressiongenes,stimulationbiogénesemitochondriale

» SO,↑glutathioneperoxydasedshippocampe,↑UCP» Canaux

» Anti‐inflammatorire:activePPARαquiaeffetinhibiteursurfacteursdetranscriptionproinflammatoiresfactor‐KBetactivationprotein‐1

» NT:↓glutamate(toxicitéduglutamate:mechanismemajeurdesouffranceneuronale);↑GABA;Synapses

» Calciumintracell=médiateurdemortcell:CCprotège

» Cholnonestérifié(cxrégulateurdel’homeostasieChol)perturbé

Masuda 2005; Puchowicz 2008; Tai 2008; McIntosh 1998; Prins 2004,2005; Blondeau 2007; Hu 2009; Yamada 2005; Rafiki 2003; Vannucci et simpson 2003; Pierre et pellerin2005; Kashiwaya 2000; Imamura 2006; VanItallie 2005; Tieu 2003; Zhao 2006; Bough 2006; Sullivan 2004; Ziegler 2003; Gasior2006;Sullivan2004;Veech2004;Balietti 2009,

2008; Noh 2005; Lee 1999; Cullingford 2004; Gasior 2006; Nho 2006; Maalouf 2007; Noh 2006; Yudkoff 2001; Erecinska 1996; Wang 2003; Yudkoff2001;Erecinska1996;Wang

ProductiondProductiond’é’énergienergie



KrebsKrebs

Ch.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE



Muscle

Cœur

Foie

Cerveau

CerveauEtCorpsCéton.

TUMEURSTUMEURS

glycolyse anaérobie

Tumeursglycolyseanaérobie(glucose/lactate>glucose–Coricycle)

• Glycolyseanaérobie=Avantagesélectif>Tumeurssontdépendantesduglucose• >Pyruvate>Energie,etSynthèsedesubstratspourlesvoiesbiosynthétiques(Cellx)

• ↑niveauxdeGLUT1>n’estpasenpénuriedeglucose• Conséquence:iln’yaplusdepressionsélectivepourmaintenirl’intégritédelaCRM

Alterationdumétabolismemitochondrial

>TumeursontdifficultéàmétaboliserlesCC(conditionshypoxiques)

• Régimecétogènelimite/arrêtelaprolifcell(enparticulier3‐omegaetTGCM)

– Inhibiteursglycolyse;Inhibitiondelavoiedespentosesphosphates…– Rôleantiangiogéniquede3‐omega(↓L/PdsTquistimuleangiogeneseetactiveHIF‐1α)– anti‐inflammatoire(↑autophagie),proapoptotique,↓insuline(qui↑croissanceT)– ET↑expressionSDH…

• EssaiscliniquesraresavecrégimepauvreenglucoseetricheenCC:effetsbénéfiques

Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998;Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989

Régimescétogènes


• Actionsdurégimecétogène

• Indicationsdurégimecétogène


• Alternativesaurégimecétogène

ProductiondProductiond’é’énergienergie



KrebsKrebs

Ch.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE



Muscle

Cœur

Foie

Cerveau

CerveauEtCorpsCéton.

TraitementTraitement““conventionnelconventionnel””defOAGdefOAG

AGCLAGCLGlucidesGlucides AGCMAGCM

AcétylCoAAcétylCoA

KrebsKrebs ChRespiChRespi ÉnergieÉnergie

1)Limiterlesprécurseurs1)Limiterlesprécurseurs««toxiquestoxiques»»(AGCL):(AGCL):‐RégimepauvreenAGCL,‐RégimepauvreenAGCL,‐Prévenirlejeûne.‐Prévenirlejeûne.

2)Fournird2)Fournird’’autressourcesautressourcesdd’’AcétylCoA:AcétylCoA:‐Régimericheenglucides,‐Régimericheenglucides,‐RégimericheenAGCM.‐RégimericheenAGCM.

3)Supplémentationen3)Supplémentationencarnitinecarnitine

Autres solutions thérapeutiques ? 2Autres solutions thérapeutiques ? 2

AGCAGCLL

GlucidesGlucides AGCMAGCM


KrebsKrebs Ch RespiCh Respi ÉnergieÉnergie

Rétablir l’activitéenzymatique ?

Befisal…

Autres sourcesd’acétyl-CoA ? =

Autres sourced’énergie

Acétyl-CoAAcétyl-CoA

CitrateCitrateOAAOAA

Succinyl-CoASuccinyl-CoA

Heptanoate (C7)Heptanoate (C7) Octanoate (C8)Octanoate (C8)

AutressourcesdAutressourcesd’’acétyl‐CoA=Triheptanoïneacétyl‐CoA=Triheptanoïne

FairetournerlecycledeKrebs

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 1 2 3 4 5 6

Jours (par rapport à l'admission) .

CPK

(U

I/L)

.

VLCAD

LCHAD

MTP

CPT I

MCT

TR IHEPTANOIN

C’estunehuile,pasunmédicamentInaccessible!

TrèsactifpourPC;protocoleencourspourOAG

Les corps cétoniques: Les corps cétoniques: AutressourcesdAutressourcesd’’acétyl‐CoAacétyl‐CoA

AGCLAGCLGlucidesGlucides AGCMAGCM


KrebsKrebs Ch RespiCh Respi ÉnergieÉnergie

•• Corps cétoniques :Corps cétoniques :- 3-OH-Butyrate, Acétoacétate- 3-OH-Butyrate, Acétoacétate- - L,D 3-OH Butyrate de sodiumL,D 3-OH Butyrate de sodium400à900mg/kg/jen4à5prises,aumomentdesrepas.

•• Avantages :Avantages :- - « Remplace l’OAG » carapporte Acétyl-CoA

- Très bon substrat énergétiquepr cœur, muscle, cerveau

•• Inconvénients :Inconvénients :- Surcharge en Na ? IC, IR- Krebs et CRM fonctionnels- Disponibilité commerciale:

laboratoirepharmaceutiqueINRESAwww.inresa.fr

C. Céto.C. Céto.

Foie

Lancet2003;361:1433‐35

• Excellentetolérancedutraitement:Pasdetroublesdigestifs,pasd’acidose,pasdesurcharge

sodée(pasderépercussionsurlafonctioncardiaque).150mg/kgD,L‐3‐hydroxybutyrate

[Corpscétoniques]:<20µM(H0)190‐360µM(H1).

• ExcellenteefficacitédéficitsOAG:Améliorationmotricefranche,Normalisationhépatique(tailleetfonction),Normalisationfonctioncardiaque,

FR:6%34%(+13mois),16%>40%(+22mois).

EgalementsurlesdouleursmusculairesExCPT2(mieuxqueBéfisalpourcertainspatients)

Indicationsdescorpscétoniques

• Maladiesénergétiques(CRfonctionnelle)– OAG

– HI– GSD?

– PDH?

– GLUT1?– CI?AutresCx?(SDH…)

• Epilepsie?Aprioripashydroxybutyrate! Que faire du glucose ?Que faire du glucose ?

Régimescétogènesetcorpscétoniques

• pourresterjeunes,beauxetenbonnesanté?

régimes cétogènes de lonlay court - reseau...

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