Le Courrier de la Transplantation - Vol. XII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012178

D o s s i e r t h é m a t i q u e

Récidive de la néphropathie initiale après transplantation

rénale sur le greffon

Récidive de purpura rhumatoïde après transplantation rénale : les leçons générales d’une atteinte spécifiqueSchönlein-Henoch purpura recurrence after renal transplantation: what can be learned?Éric Thervet*, Jessie Aouizerate**, Laure-Hélène Noël***, Christophe Legendre****

* Service de néphrologie, hôpital européen Georges-

Pompidou, Paris.** Service de néphro logie,

hôpital Henri-Mondor, Créteil.

*** Service d’anatomo-pathologie, hôpital Necker,

Paris**** Service de

transplantation rénale adulte, hôpital Necker,

Paris.

L e purpura rhumatoïde, ou purpura de Schönlein-Henoch, est une vascularite systémique des vais-seaux de petit calibre en rapport avec des dépôts

immuns prédominants d’immunoglobuline A (IgA). Il est caractérisé par l’association de signes cutanés, articulaires et gastro-intestinaux, qui peuvent survenir par poussées successives. Une atteinte rénale, appelée Henoch-Schönlein Purpura Nephropathy (HSPN), accom-pagne parfois ces signes. La fréquence de cette atteinte est extrêmement variable selon les séries. Le pronostic de la maladie à long terme est tributaire de l’atteinte rénale. Il reste controversé malgré les publications récentes de séries pédiatriques et adultes, montrant l’existence d’une insuffisance rénale chronique, évolu-tive parfois plus de 10 ans après la première poussée (1).Pour les patients atteints de purpura rhumatoïde présentant une insuffisance rénale chronique ter-minale (IRCT), la transplantation est la meilleure option thérapeutique, malgré le risque prouvé de récidive. Le risque actuariel de récidive de la HSPN a été rapporté en 1994 comme égal à 35 % à 5 ans, avec un risque de perte du greffon de 10 % (2). Cependant, ces chiffres pourraient être modifiés du fait, en particulier, de l’utilisation de nouveaux traitements immunosuppresseurs.

Récidive cliniqueLors d’une étude multicentrique récemment publiée, nous avons rétrospectivement analysé le devenir de 43 patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale pour une HSPN avec un suivi moyen de 105 mois (3). De fait, dans cette population nous avons retrouvé une incidence de la récidive clinique plus faible que celle rapportée jusqu’à présent, et un risque de perte du greffon en relation avec une récidive également plus faible. Dans cette étude, nous avons retrouvé une récidive histologique sur 54 greffons sur des biopsies de dépistage et pour cause). L’incidence est donc égale à 33 %, c’est-à-dire plus faible que celle rapportée par Q. Meulders et al. (53 % de 74 greffons entre 1972 et 1992) ou par G. Moroni et al. (64 % chez seulement 17 patients) [2, 4]. Notons que récidive histologique n’était pas synonyme de récidive clinique, puisque, dans cette série, seuls 5 des 43 patients ont présenté des signes cliniques et/ ou biologiques. Cela est égale-ment beaucoup moins important que les taux de 29 % ou 41 % rapportés par Q. Meulders et al. et G. Moroni et al., respectivement. Même avec un suivi à long terme, le risque actuariel de récidive dans notre étude a été de 2,5 % à 5 ans et de 11,5 % à 10 ans.

Su

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» Le purpura rhumatoïde récidive souvent après transplantation rénale, sans conséquence clinique grave le plus fréquemment.

» Ceci pourrait aider à mieux comprendre les mécanismes pathogènes et améliorer la prise en charge thérapeutique sur les reins natifs.

Mots-clés : Purpura de Schönlein-Henoch – Récidive – Transplantation rénale.

Schönlein-Henoch purpura (HSP) often recurre after renal transplantation with no clinical consequence.

This could help for better understanding and treatment of HSP on native kidney.

Keywords: Schönlein-Henoch purpura – Recurrence – Renal transplantation.

Ré

su

mé

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Récidive de purpura rhumatoïde

En ce qui concerne les facteurs de risque de récidive, de nombreuses propositions ont été faites (tableau). Parmi elles, l’histologie initiale et les lésions sévères avec la présence de croissants sur la biopsie rénale sont souvent retenues. Cependant, dans notre étude clinique, la pré-sence de croissants ainsi que la fonction rénale initiale n’étaient pas des facteurs de risque de la gravité clinique de la récidive après transplantation. En revanche, le délai entre le diagnostic de HSPN et la survenue de l’IRCT était plus court chez les patients avec une récidive en comparaison de ceux qui n’avaient pas connu de récidive clinique (4 ans [1 à 6 ans] versus 6 ans [3 à 11 ans]), même si la différence n’était pas significative. En ce qui concerne les donneurs vivants, des articles ont suggéré que l’utilisation de ces reins familiaux était associée à une augmentation du risque de voir sur-venir une récidive. Nous avons retrouvé cette différence, même si elle n’était jamais importante.L’immunosuppression est évidemment centrale pour éviter la récidive de la HSPN après transplantation. La question de l’intérêt d’un traitement lourd immuno-suppresseur pour les formes graves de HSPN sur les reins natifs n’est toujours pas résolue, comme nous l’avons récemment rapporté (5). De plus, les résultats de la littérature sont contradictoires sur ce sujet. Il a été fait état d’une amélioration chez les patients traités par globulines antithymocytaires. En revanche, pour la récidive clinique, nous n’avons pas montré de différence à long terme entre les types de traitement, azathioprine et mycophénolate mofétil, ainsi qu’entre ciclosporine et tacrolimus.

Récidive histologique

Nous avons mené une autre étude, cette fois-ci monocentrique, dont l’objectif était d’évaluer l’inci-dence réelle de la récidive histologique de la HSPN en utilisant des biopsies de greffon rénal de dépistage (systématique) [6]. L’âge médian au diagnostic était de 17,5 ans (extrêmes : 8-34 ans), et l’âge médian lors de la transplantation de 34 ans (extrêmes : 12-59 ans). Le délai médian entre le diagnostic et la greffe était de 7,8 ans (extrêmes : 0-21 ans). Au moment de la transplantation, aucun patient ne présentait de signes extrarénaux de HSPN. De façon intéressante, les reins natifs étaient disponibles pour 11 patients. Nous les avons de nouveau triés selon la classification que nous avons décrite précédemment (1). Même si, comme cela était attendu, une proportion importante de patients présentait des lésions sévères associées à un pronostic rénal péjoratif, la forme histologique n’était pas liée au risque après transplantation.

Dans cette série, 18 greffes ont été incluses : 5 prove-naient d’un donneur vivant et 13 d’un donneur cadavé-rique. Le suivi moyen était de 83 ± 68 mois (extrêmes : 13-232 mois). À la fin de la période de suivi, la survie des patients était égale à 92,3 %, avec, pour seule cause de décès, un cancer pulmonaire. La survie du greffon était égale à 61 %, et aucune perte de greffon n’était rapportée à une récidive de la HSPN. De plus, le débit de filtration glomérulaire moyen estimé par la formule de MDRD était de 48 ± 14,2 ml/mn/1,73 m2 (extrêmes : 37-70,6 ml/mn/1,73 m2). L’incidence du rejet aigu prouvé par biopsie était de 50 %.En ce qui concerne la récidive histologique, toutes les biopsies de déclampage réalisées avant la greffe ont été considérées comme normales. À la fin du suivi, 66 biopsies étaient disponibles pour l’analyse, avec des biopsies de dépistage à 3 mois et à 1 an après la greffe et/ou des biopsies pour cause. La récidive histo-logique définie par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA était présente chez 9 patients sur 13 (69 %) et sur 11 greffons sur 18 (61 %) [figure 1, p. 180]. Le délai moyen entre la greffe et le diagnostic de récidive était de 24 mois (extrêmes : 1-156 mois). Seule une récidive était associée à des signes cliniques ou biologiques. Notons que toutes les biopsies présentant une récidive et testée pour des dépôts de fibrine étaient positives, suivant la même distribution que pour l’IgA. De façon intéressante également, il n’y avait pas de corrélation entre l’atteinte initiale selon la classification retenue et le risque et les caractéristiques de la récidive (figure 2, p. 180. Enfin, cliniquement, il n’y avait pas de différence significative entre les caractéristiques des patients, que ceux-ci présentent ou non une récidive histologique.

Tableau. Caractéristiques démographiques des patients de l’étude.

Tous (n = 43)

Récidive (n = 5)

Sans récidive (n = 38)

p

Âge au diagnostic 17 31 16 0,37

Age lors de la transplantation 29 34 29 0,95

Sexe (masculin, %) 70 100 66 0,30

Délai entre diagnostic et dialyse (ans)

6 4 6 0,17

Croissants sur biopsie rénale initiale (%)

47 20 52 0,22

Donneur vivant (%) 21 60 16 0,04

Azathioprine versus mycophénolate mofétilAzathioprineMycophénolate mofétil

6733

8020

6536

0,64

Ciclosporine A versus tacrolimusCiclosporine ATacrolimus

6337

6733

6337

0,99

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Récidive de la néphropathie initiale après transplantation

rénale sur le greffon

Les récidives histologiques de HSPN sont donc très fré-quentes (concernant jusqu’à plus de 60 % des greffons) lorsqu’elles sont recherchées de façon systématique sur les biopsies de dépistage du greffon. Les lésions sont toutes présentes, en particulier les dépôts de fibrine, considérés comme hautement évocateurs du diagnostic, contrairement aux dépôts isolés d’IgA qui peuvent se rencontrer en d’autres circonstances patho-logiques. En revanche, compte tenu de la fréquence de la récidive, il n’a pas été possible de mettre en évidence des facteurs de risque de celle-ci. Notons que, comme pour la hyalinose segmentaire et focale, la forme histo-logique initiale n’était pas prédictive de la présence et/ ou de la sévérité de la récidive.Le fait qu’une récidive histologique ne soit pas associée à des signes de récidive clinique, ni même à une perte du greffon, constitue une information importante, qui avait déjà été rapportée mais de façon moins systéma-tique. Il est probable que cette étude représente plus précisément l’incidence réelle de la récidive, puisque les biopsies ont été systématiques et non fondées sur une politique variant selon les centres.

Figure 1. Survie actuarielle depuis la récidive (mois).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 50 100 150 200 250 300 350

Récidive (mois)

Éche

c

Figure 2. Exemple de lésions histologiques chez un patient. (A) Rein natif : nécrose focale et sclérose segmentaire. (B) Rein natif : fibrose diffuse après 12 mois. (C) Rein natif : dépôts mésangiaux d’IgA. (D) Rein natif : dépôts de fibrine mésangiale dans la même localisation que l’IgA. (E) Première transplantation rénale (biopsie rénale à 3 mois) : glomérule normal. (F) Première transplantation rénale (biopsie rénale à 12 mois) : glomérule avec l’élargissement de mésangium et prolifération mésangiale. (G) Première transplantation rénale (biopsie rénale à 12 mois) : dépôts mésangiaux d’IgA. (H) Première transplantation rénale (biopsie rénale à 3 ans) : glomérule avec l’élargissement de mésangium et glomérolsclérose segmentaire et focale. (I) Deuxième transplantation rénale (biopsie rénale à 3 mois) : glomérules normaux. (J) Deuxième transplantation rénale (biopsie rénale à 12 mois) : glomérules normaux avec podocytose. (K) Deuxième transplantation rénale (biopsie rénale à 12 mois) : dépôts mésangiaux d’IgA. Immunofluorescence. (L) Deuxième transplantation rénale (biopsie rénale à 12 mois) : dépôts mésangiaux de fibrine.

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1. Pillebout E, Thervet E, Hill G, Alberti C, Vanhille P, Nochy D. Henoch-Schönlein Purpura in adults: outcome and prognostic factors. J Am Soc Nephrol 2002;13(5):1271-8.

2. Meulders Q, Pirson Y, Cosyns JP, Squifflet JP, van Ypersele de Strihou C. Course of Henoch-Schönlein nephritis after renal transplantation. Report on ten patients and review of the literature. Transplantation 1994;58(11):1179-86.

3. Kanaan N, Mourad G, Thervet E et al. Recurrence and graft loss after kidney transplantation for henoch-schonlein pur-

pura nephritis: a multicenter analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(7):1768-72.

4. Moroni G, Gallelli B, Diana A et al. Renal transplantation in adults with Henoch-Schonlein purpura: long-term outcome. Nephrol Dial Transplant 2008;23(9):3010-6.

5. Pillebout E, Alberti C, Guillevin L, Ouslimani A, Thervet E; CESAR study group. Addition of cyclophosphamide to steroids provides no benefit compared with steroids alone in treating adult patients with severe Henoch Schonlein Purpura. Kidney Int 2010;78(5):495-502.

6. Thervet E, Aouizerate J, Noel LH et al. Histologic recur-rence of Henoch-Schonlein Purpura nephropathy after renal transplantation on routine allograft biopsy. Transplantation 2011;92(8):907-12.

7. Canaud G, Zuber J, Sberro R et al. Intensive and prolonged treatment of focal and segmental glomerulosclerosis recur-rence in adult kidney transplant recipients: a pilot study. Am J Transplant 2009;9(5):1081-6.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

Récidive de purpura rhumatoïde

La question importante, et qui peut être étendue aux autres néphropathies, est donc celle des conséquences fonctionnelles des récidives histologiques. Même si la récidive des pathologies initiales est considérée actuellement comme une cause importante de perte du greffon, en particulier à long terme, ces résultats peuvent varier selon le type de néphropathie.Il est possible d’imaginer que l’utilisation de traite-ments immunosuppresseurs dès l’apparition des lésions pourrait diminuer les conséquences cliniques de la récidive histologique, même si nous n’avons pas pu montrer récemment qu’un traitement lourd était supérieur à un traitement plus modéré quant au devenir rénal chez des patients présentant une HSPN grave (5). Dans ce même ordre d’idée, il est intéressant d’observer l’absence de signes extrarénaux chez nos patients et la pauvreté de leur présentation rénale clinicobiologique.

Conclusion et perspectives

Outre l’importance de la définition du risque spéci-fique de récidive clinique ou histologique, l’analyse des résultats observés en cas de HSPN pourrait être intéressante dans un cadre plus général. En effet, la

récidive histologique de cette maladie immunologique générale est dans ce cas fréquente et complète (c’est-à-dire qu’elle comporte des dépôts de fibrine), mais elle ne s’associe à aucun signe clinique extrarénal ni même n’a de conséquences néfastes spécifiquement rénales. De nombreuses questions peuvent donc se poser : est-ce que les caractéristiques des IgA qui se déposent après récidive sont les mêmes que celle des IgA avant la transplantation ? On pourrait ainsi imaginer que les IgA sont d’origine du donneur et non du receveur. Est-ce que les facteurs locaux, comme l’expression locale des molécules HLA (Human Leucocyte Antigen), jouent un rôle ? Une autre question est celle du rôle des traitements immunosuppresseurs utilisés immé-diatement après la transplantation. Cela rejoint aussi l’approche thérapeutique agressive développée en cas de récidive de hyalinose segmentaire et focale (7). Il est aussi possible qu’une période d’observation plus longue soit nécessaire pour retrouver le caractère délétère de cette récidive. Enfin, il serait intéressant, à l’avenir, de savoir si l’utilisation de protocoles d’induc-tion de tolérance sera efficace également pour lutter contre les récidives de pathologies auto-immunes… qui pourraient devenir alors la première cause de perte de greffon. ■