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RÉARRANGEMENT SIGMATROPIQUE-[3,3] DE CYANATES EN ISOCYANATES POUR

LA SYNTHÈSE STÉRÉOSÉLECTIVE D’ACIDES AMINÉS ET DE N-HÉTÉROCYCLES.

par

Stéphanie Roy

Mémoire présenté à la Faculté des sciences en vue

de l’obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.)

FACULTÉ DES SCIENCES

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Sherbrooke, Québec, Canada, mars 2007

Le _____________________________,

Date

Le jury a accepté le mémoire de Mme Stéphanie Roy dans sa version finale

Composition du jury

Membre : M. Claude Spino (Direction) Département de chimie Membre : M. Jean Marc Chapuzet Département de chimie Membre et M. Jean Lessard Président-rapporteur : Département de chimie _________________________________ Signature

i

SOMMAIRE

Ce mémoire relate le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse stéréosélective directe

de composés possédant un carbone quaternaire substitué par une fonction aminée. Cette méthodologie

implique un réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates. Elle fait suite au désir de

notre groupe de recherche de développer des méthodologies de formation de centres chiraux non-

racémiques tertiaires et quaternaires, complètement carbonés, substitués par une fonction aminée ou

substitués par une fonction soufrée. L’utilisation de l’auxiliaire chiral p-menthane-3-carboxaldéhyde,

aussi développé dans notre laboratoire, est à la base du développement de ces méthodologies.

Le premier chapitre décrit la synthèse des précurseurs nécessaires au développement du réarrangement

sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates. La formation d’iodures vinyliques et de vinylalanes qui

sont ensuite additionnés à l’auxiliaire chiral p-menthane-3-carboxaldéhyde pour obtenir des alcools

allyliques stéréopurs est d’abord abordée. Leur transformation en carbamates est ensuite expliquée.

Le chapitre 2 est dédié au réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates, obtenus à partir des

carbamates préalablement synthétisés, en isocyanates. L’optimisation des conditions réactionnelles à

l’aide d’un substrat modèle, l’étude de l’applicabilité du réarrangement à d’autres substrats et les

limitations de la méthodologie sont abordées.

Le chapitre 3 se consacre à la transformation des isocyanates obtenus en acides aminés et en N-

hétérocycles. Le clivage de l’auxiliaire chiral est du même coup abordé.

Finalement, le chapitre 4 couvre nos efforts concernant l’application de la méthodologie à la synthèse

d’un alcaloïde naturel soit la (-)-adaline.

ii

REMERCIEMENTS

Merci à la personne la plus importante dans ma vie, mon amoureux, l’homme le plus patient du monde,

mon Miguel. À bien des niveaux tu m’as supportée, encouragée et tu as pris soin de moi. Je partage

maintenant avec toi ma réussite.

Merci à ma meilleure amie Myriam avec qui j’ai partagé des moments inoubliables et de multiples

folies! À tous mes collègues, Francis, Patrice, Amélie, Jasmin, Marc-André, Dana, David, Joannie,

François, Alexandre, Pascal, Francis, Kristina, Sophie, Christine, Luc, et surtout Stéphane, qui ont

supporté mes cris de joie, mes colères, mes peines, bref mes multiples sauts d’humeur, merci. Sans

vous, les journées au labo auraient paru bien plus longues.

À ceux qui m’ont permis de décrocher, Melissa, Phil, JH, Marika et tous les génies… merci!!

Je veux aussi remercier Gaston Boulay (SM), Normand Pothier (RMN) et Michel Trottier (CPG,

CLHP) pour le support technique. Un grand merci aussi aux professeurs qui ont contribué à ma

formation durant mes stages et mon projet de terme, Jean Lessard, Jean-Marc Chapuzet et Guillaume

Bélanger.

Merci aussi à toute ma famille, proche, éloignée, empruntée(!) qui m’a encouragée durant mes longues

études, papa Raymond, maman Marielle, ti-frère Sébas, Vital, la chinoise pas de couette, « patante »

Martine, le frisé et la boulangère!!

Finalement, merci à toi Claude pour m’avoir accueillie dans ton groupe et m’avoir confié ce projet. Tu

es un superviseur exemplaire qui sait s’adapter à ses étudiants, leur donner les libertés qu’ils désirent,

les ramener sur la bonne route à certains moments(!!) et qui sait doser travail et plaisir. J’ai « grimpé »

avec toi une toute petite partie de la « paroi » de ma vie. La voie est encore longue devant mais tu m’as

donné tous les « mousquetons » et les « cordes » pour y arriver. Encore merci !!

iii

TABLE DES MATIÈRES

SOMMAIRE ...............................................................................................................................................I

REMERCIEMENTS ................................................................................................................................. II

TABLE DES MATIERES ....................................................................................................................... III

LISTE DES ABREVIATIONS................................................................................................................VI

LISTE DES TABLEAUX..................................................................................................................... VIII

LISTE DES FIGURES.............................................................................................................................IX

LISTE DES FIGURES.............................................................................................................................IX

LISTE DES ÉQUATIONS........................................................................................................................ X

LISTE DES SCHEMAS...........................................................................................................................XI

INTRODUCTION......................................................................................................................................1

I.1 Formation de composés possédant un carbone quaternaire substitué avec un atome d'azote.....2

I.1.1. La synthèse de Strecker énantiosélective.......................................................................2

I.1.2. L’addition d’organométalliques sur la liaison C=N ......................................................5

I.2 Réarrangement sigmatropique-[3,3] pour la formation stéréosélective de liens C-N.................8

I.2.1. Le réarrangement d’imidates .........................................................................................8

I.2.2. Le réarrangement d’azotures allyliques .......................................................................10

I.2.3. Autres réarrangements sigmatropiques pour la formation de liaison C-N. .................13

I.3 Réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates. .............................................14

I.3.1. Formation des cyanates................................................................................................14

I.3.2. Réarrangement des cyanates en isocyanates................................................................16

I.4 Réarrangement de cyanates en isocyanates pour la formation stétéosélective d’acides aminés

α,α-dialkylés et de N-hétérocycles.................................................................................................21

CHAPITRE 1 : SYNTHESE STEREOSELECTIVE DES IODURES VINYLIQUES, DES ALCOOLS

ET DES CARBAMATES ALLYLIQUES. .............................................................................................24

1.1. Introduction..............................................................................................................................24

1.2. Synthèse d’iodures vinyliques et de vinylalanes. ....................................................................24

1.2.1. Hydrozirconation et hydroboration d’alcynes terminaux............................................24

1.2.2. Méthylalumination d’alcynes terminaux catalysée par le zirconium..........................25

1.2.3. Iodoarylation d’alcynes. ..............................................................................................26

1.2.4. Allyltitanation d’alcynes internes................................................................................27

iv

1.3. Synthèse stéréosélective d’alcools allyliques avec l’auxiliaire p-menthane-3-carboxaldéhyde.

........................................................................................................................................................29

1.3.1. Addition de vinyllithiens.............................................................................................30

1.3.2. Addition de vinylalanes...............................................................................................31

1.3.3. Séquence d’oxydation-réduction menant à l’autre série diastéréomérique, les alcools

116. ........................................................................................................................................32

1.4. Synthèse de carbamates allyliques...........................................................................................33

CHAPITRE 2 : DEVELOPPEMENT DU REARRANGEMENT SIGMATROPIQUE-[3,3] DE

CYANATES EN ISOCYANATES..........................................................................................................36

2.1. Introduction..............................................................................................................................36

2.2. Optimisation du réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates...................36

2.2. Étude de l’applicabilité des conditions réactionnelles du réarrangement à d’autres substrats.

........................................................................................................................................................41

2.3. Une limitation du réarrangement le diaryle 117g. ...................................................................43

CHAPITRE 3 : SYNTHESE D’ACIDES AMINES ET DE N-HETEROCYCLES................................46

3.1. Introduction..............................................................................................................................46

3.2. Couplage d’isocyanates avec des alcools : formation d’amines protégées. ............................49

3.3. Clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral : formation d’acides aminés........................................50

3.4. Clivage de l’auxiliaire par métathèse d’alcènes avec fermeture de cycle: synthèse de N-

hétérocycles. ...................................................................................................................................52

3.4.1. Formation d’un N-hétérocycle à cinq membres. .........................................................54

3.4.2. Formation d’un cycle à six membres. .........................................................................54

3.4.3. Formation d’un cycle à sept membres.........................................................................56

CHAPITRE 4 : EFFORTS VERS LA SYNTHESE DE LA (-)-ADALINE ...........................................58

4.1. Introduction..............................................................................................................................58

4.2. En route vers la synthèse totale de la (-)-adaline par une voie utilisant le réarrangement

sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates.............................................................................62

4.2.1. Formation du centre quaternaire aminé de l’adaline. ..................................................63

4.2.2. Oxydation de Wacker des carbamates 278a,b et 293a et de l’isocyanates 277..........65

4.2.3. Oxydation de Wacker des alcools allyliques 115h et 116h. .......................................69

4.2.4. Formation d’un intermédiaire clé pour la suite de la synthèse....................................71

4.2.4. Stratégies explorées pour la fin de la synthèse de la (-)-adaline. ................................72

v

CONCLUSION GENERALE ..................................................................................................................78

PARTIE EXPERIMENTALE..................................................................................................................80

Remarques générales ......................................................................................................................80

Modes opératoires...........................................................................................................................81

REFERENCES ET NOTES ...................................................................................................................143

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE DES PROTONS........150

ANNEXE 2 : SPECTRES DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE DES CARBONES.....252

vi

LISTE DES ABRÉVIATIONS

Ac acétyle

Ar aryle

Boc t-butyloxycarbonyle

Bn benzyle

i-Bu isobutyle

n-Bu n-butyle

t-Bu t-butyle

Bz benzoyle

cat. quantité catalytique

CLHP chromatographie liquide haute performance

m-CPBA acide m-chloroperbenzoïque

CPG chromatographie en phase gazeuse

DCE dichloroéthane

DCM dichlorométhane

DEAD diéthylazodicarboxylate

DMA N,N-diméthylacétamide

DMF N,N-diméthylformamide

DMS diméthylsulfure

DPPA azoture de diphénylphosphanyle

e.d. excès diastéréomérique

e.e. excès énantiomérique

Et éthyle

9-FM 9-fluorénylméthanol

Fmoc 9H-fluorénylméthoxycarbonyle

gén. génération

hét. hétérocycle

n-Hex n-hexyle

KHMDS bis(triméthylsilyl)amide de potassium

L ligand

vii

LDA diisopropylamine de lithium

MCPG α-méthyl-4-carboxyphénylglycine

Me méthyle

Mes mésityle

MS tamis moléculaire

NIS N-iodosuccinimide

NMO oxyde de N-méthylmorpholine

Nu nucléophile

P groupement protecteur

Ph phényle

PhH benzène

PhMe toluène

PPTS p-toluènesulfonate de pyridinium

i-Pr isopropyle

Pro propyle

pyr pyridine

RCM métathèse d’alcènes avec fermeture de cycle

r.d. ratio diastéréomérique

RMN résonance magnétique nucléaire

SM spectrométrie de masse

TBAF fluorure de tétrabutylammonium

TBS, TBDMS t-butyldiméthylsilyle

TBDPS t-butyldiphénylsilyle

TFA acide trifluoroacétique

TFAA anhydride trifluoroacétique

Tf2O anhydride trifluorométhanesulfonique

THF tétrahydrofurane

TMS triméthylsilyle

TPAP tétrapropylammonium perruthénate

pTSA acide p-toluènesulfonique

viii

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Addition de vinyllithiens au menthylaldéhyde. ....................................................................30

Tableau 2. Addition de vinylalanes au menthylaldéhyde. ......................................................................31

Tableau 3. Oxydation en énones et réduction stéréosélective pour la formation d’alcools allyliques. ..32

Tableau 4. Formation des carbamates allyliques à partir des alcools 115a-h.........................................33

Tableau 5. Formation des carbamates allyliques à partir des alcools 116a-h.........................................34

Tableau 6. Réarrangement du cyanate 118d en isocyanate 119d à partir du carbamate 117d. ..............37

Tableau 7. Formation des isocyanates 119a-f à partir des carbamates 117a-f. ......................................42

Tableau 8. Formation des isocyanates 168a-f à partir des carbamates 157a-f. ......................................42

Tableau 9. Résultats obtenus à partir du carbamate 117g.......................................................................44

Tableau 10. Couplage des isocyanates 119a,d,f et 168a,d,f avec le 9-fluorénylméthanol catalysé par le

Ti(Ot-Bu)4 ........................................................................................................................................50

Tableau 11. Formation des acides aminés 211d,f et 212d,f par ozonolyse de l’auxiliaire chiral...........51

Tableau 12. Essais d’oxydation de la double liaison terminale des composés 278a,b...........................67

Tableau 13. Essais d’oxydation de la double liaison terminale de 277. .................................................69

Tableau 14. Oxydation de Wacker sur l’alcool allylique 115h. .............................................................70

Tableau 15. Oxydation de l’alcool primaire 295a. .................................................................................75

Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs............80

ix

LISTE DES FIGURES

Figure 1. Énantiomères possédant des activités biologiques différentes. .................................................1

Figure 2. Produits naturels possédant un centre quaternaire aminé. .........................................................2

Figure 3. Catalyseurs pour la cyanation énantiosélective de cétimines. ...................................................4

Figure 4. État de transition 27 de l’addition de lithiens sur des sulfinimines chirales..............................6

Figure 5. État de transition 30 de l’addition de magnésiens sur des cétimines chirales 28. .....................7

Figure 6. État de transition du réarrangement d’Overman........................................................................9

Figure 7. Catalyseur utilisé pour la version énantiomérique du réarrangement d’Overman. .................10

Figure 8. États de transition et produits attendus pour le réarrangement................................................20

Figure 9. Acide diarylaminé 132. ............................................................................................................26

Figure 10. Diarylamine 133b précurseur du composé actif 133a. ..........................................................26

Figure 11. Tétrafluoroborate de bis(pyridine)iodonium. ........................................................................27

Figure 12. Addition de vinyllithien sur le menthylaldéhyde...................................................................31

Figure 13. Composé modèle 117d. .........................................................................................................37

Figure 14. Produits d’élimination 159d et 160d. ....................................................................................38

Figure 15. Amine formée à partir de l’isocyanate 119d..........................................................................38

Figure 16. États de transitions du réarrangement. ...................................................................................41

Figure 17. Intermédiaire cationique 177. ................................................................................................45

Figure 18. Acides aminés α,α-dialkylés. ................................................................................................46

Figure 19. Quelques catalyseurs de métathèse........................................................................................52

Figure 20. Coordination du ruthénium avec le carbonyle d’un amide....................................................56

Figure 21. (-)-Adaline provenant de l’Adalia bipunctata. ......................................................................58

Figure 22. Alcools allyliques minoritaires obtenus.................................................................................65

x

LISTE DES ÉQUATIONS

Équation 1 3

Équation 2 52

xi

LISTE DES SCHÉMAS

Schéma 1. ...................................................................................................................................................5

Schéma 2. ...................................................................................................................................................6

Schéma 3. ...................................................................................................................................................6

Schéma 4. ...................................................................................................................................................7

Schéma 5. ...................................................................................................................................................8

Schéma 6. ...................................................................................................................................................8

Schéma 7. ...................................................................................................................................................9

Schéma 8. ...................................................................................................................................................9

Schéma 9. .................................................................................................................................................10

Schéma 10. ...............................................................................................................................................11

Schéma 11. ...............................................................................................................................................11

Schéma 12. ...............................................................................................................................................12

Schéma 13. ...............................................................................................................................................12

Schéma 14. ...............................................................................................................................................12

Schéma 15. ...............................................................................................................................................13

Schéma 16. ...............................................................................................................................................13

Schéma 17. ...............................................................................................................................................14

Schéma 18. ...............................................................................................................................................15

Schéma 19. ...............................................................................................................................................15

Schéma 20. ...............................................................................................................................................15

Schéma 21. ...............................................................................................................................................16

Schéma 22. ...............................................................................................................................................16

Schéma 23. ...............................................................................................................................................17

Schéma 24. ...............................................................................................................................................18

Schéma 25. ...............................................................................................................................................18

Schéma 26. ...............................................................................................................................................19

Schéma 27. ...............................................................................................................................................20

Schéma 28. ...............................................................................................................................................20

Schéma 29. ...............................................................................................................................................22

xii

Schéma 30. ...............................................................................................................................................25

Schéma 31. ...............................................................................................................................................25

Schéma 32. ...............................................................................................................................................26

Schéma 33. ...............................................................................................................................................27

Schéma 34. ...............................................................................................................................................28

Schéma 35. ...............................................................................................................................................28

Schéma 36. ...............................................................................................................................................29

Schéma 37. ...............................................................................................................................................35

Schéma 38. ...............................................................................................................................................39

Schéma 39. ...............................................................................................................................................40

Schéma 40. ...............................................................................................................................................43

Schéma 41. ...............................................................................................................................................43

Schéma 42. ...............................................................................................................................................47

Schéma 43. ...............................................................................................................................................48

Schéma 44. ...............................................................................................................................................48

Schéma 45. ...............................................................................................................................................49

Schéma 46. ...............................................................................................................................................51

Schéma 47. ...............................................................................................................................................53

Schéma 48. ...............................................................................................................................................53

Schéma 49. ...............................................................................................................................................54

Schéma 50. ...............................................................................................................................................55

Schéma 51. ...............................................................................................................................................56

Schéma 52. ...............................................................................................................................................57

Schéma 53. ...............................................................................................................................................59

Schéma 54. ...............................................................................................................................................60

Schéma 55. ...............................................................................................................................................61

Schéma 56. ...............................................................................................................................................62

Schéma 57. ...............................................................................................................................................64

Schéma 58. ...............................................................................................................................................66

Schéma 59. ...............................................................................................................................................68

Schéma 60. ...............................................................................................................................................71

Schéma 61. ...............................................................................................................................................71

xiii

Schéma 62. ...............................................................................................................................................72

Schéma 63. ...............................................................................................................................................72

Schéma 64. ...............................................................................................................................................73

Schéma 65. ...............................................................................................................................................74

Schéma 66. ...............................................................................................................................................75

Schéma 68. ...............................................................................................................................................77

INTRODUCTION

La chiralité est la propriété de toute molécule qui n’est pas superposable à son image miroir.1 Une

molécule chirale possède deux énantiomères identiques quant à leur composition chimique, mais qui

diffèrent au niveau de leur arrangement spatial, l’un étant l’image miroir de l’autre. Au niveau

macroscopique, on peut dire, par exemple, que le pied droit est l’énantiomère du pied gauche. Les

acides aminés sont des molécules chirales, de même que les sucres. Il existe ainsi d’innombrables

exemples de molécules et d’objets chiraux dans la nature.

Deux énantiomères possèdent les mêmes caractéristiques physiques et sont chimiquement identiques

dans un environnement symétrique. Toutefois, dans un environnement chiral, ceux-ci possèdent alors

des caractéristiques chimiques différentes. Puisque les systèmes biologiques sont construits à partir de

sous unités chirales (les acides aminés, les sucres, les nucléosides…), les énantiomères d’une

biomolécule peuvent avoir des effets différents sur un même système biologique. La figure 1 illustre

des exemples d’énantiomères ayant une activité biologique différente. La (S)-carvone 1 est responsable

de l’odeur caractéristique du cumin alors que l’arôme de la menthe verte est dû à la (R)-carvone 2.2 Le

(R)-levalbutérol 3 est un broncho-dilatateur alors que son énantiomère de configuration S, 4, ne possède

aucune activité biologique connue.3 Finalement, la désormais célèbre thalidomide, dont l’énantiomère

de configuration S est tératogène, est un puissant sédatif dans sa configuration R.4

O O

2 (R)-Carvone

HO

HOHN

OH

HO

HOHN

OH

3 (R)-Levalbuterol 4 (S)-Albuterol

HNO O

N

O

O

HNO O

N

O

O

6 (R)-Thalidomide5 (S)-Thalidomide

1 (S)-Carvone

Figure 1. Énantiomères possédant des activités biologiques différentes.

1

Étant donné les différences significatives entre les activités biologiques des énantiomères d’une même

molécule, il est primordial de pouvoir contrôler la position spatiale des groupements fonctionnels d’un

composé donné lors de sa synthèse en laboratoire. La synthèse stéréosélective, en ce sens, représente un

défi important pour le chimiste.

I.1 Formation de composés possédant un carbone quaternaire substitué avec un atome d'azote.

Les composés possédant un carbone quaternaire substitué avec un atome d'azote (dorénavant le terme

centre quaternaire aminé sera utilisé pour désigner ce type de composé) sont présents en abondance

dans la nature. On les retrouve dans une multitude d’alcaloïdes telle la daphniphylline 7 et la (-)-adaline

8 (figure 2). Toutefois, leur préparation de façon stéréosélective reste encore aujourd’hui

particulièrement difficile. Voici donc un survol non exhaustif de méthodes utilisées pour leur synthèse

et sélectionnées dans la littérature récente.

N

HN

O

O

AcO

O

O

7 Daphniphylline

8 (-)-Adaline

Figure 2. Produits naturels possédant un centre quaternaire aminé.

I.1.1. La synthèse de Strecker énantiosélective

Rapportée pour la première fois en 1850, la synthèse de Strecker est la plus vieille synthèse connue

d’acides aminés.5 Elle consiste en la condensation d’une amine 10 sur un aldéhyde ou une cétone 9

suivie par une hydrocyanation de l’imine 11 formée puis d’une hydrolyse du groupement cyano de 12

(équation 1). L’intérêt pour l’industrie pharmaceutique d’obtenir des acides aminés énantiopurs, et en

particulier les acides aminés α,α-dialkylés, pour la fabrication de médicaments a poussé les chercheurs

à développer une version catalytique asymétrique de cette synthèse.6, 7 La deuxième étape de la

2

synthèse, soit l’addition d’acide cyanhydrique sur l’imine 11, est celle visée par le développement de la

catalyse asymétrique. En effet, en introduisant un catalyseur chiral pouvant se lier à l’azote de l’imine

de façon réversible, il est alors possible de créer des états de transition diastéréomériques. Les faces de

l’imine, devenues diastéréotopiques, peuvent alors être différentiées par le nucléophile.

O

R2R1

N

R2R1

R3N

R3 H

CNR1R2

NR3 H

COOHR1R2

R3-NH2

HCN H3O+

éq. 1

9 1011 12 13

La première synthèse catalytique asymétrique d’acides aminés par la méthode de Strecker a été

rapportée par le groupe de Lipton en 1996.8 Utilisant un catalyseur organique, une dicétopipérazine 14

(figure 3), pour effectuer l’hydrocyanation d’imines, cette méthode permet la formation d’aminonitriles

chiraux avec des rendements de 80% à 97% et des excès énantiomériques (e.e.) de 80% à >99%.

Toutefois, la réaction est limitée à l’addition sur des aldimines substituées avec un groupement aryle

(R1 = Ar, R2 = H, équation 1) menant à la formation d’un centre tertiaire aminé. Plusieurs méthodes

efficaces et stéréosélectives de cyanation d’aldimines ont été développées au cours des dernières

années.8,9 Étant donné que les faces énantiotopiques des cétimines sont beaucoup plus difficiles à

différentier que celles des aldimines, la cyanation de cétimines connaît encore aujourd’hui un succès

très limité.

3

NN

OOHNNH

18 Catalyseur de Feng

PhHN

NH

NHO

O

N

HO

O

O

15 Catalyseur de Jacobsen

F

FHO

O

O

HO

PPh

Ph

O

Gd(O-iPr)3

16 Système catalytique de Shibasaki

OO

TiOO

R R

R R

O

O

17 Catalyseur de Vallée

NHHN

HN

NH

NH2O

O

14 Catalyseur de Lipton

Figure 3. Catalyseurs pour la cyanation énantiosélective de cétimines.

Les groupes de Jacobsen,10 Shibasaki,11 Vallée12 et Feng13 ont développé des catalyseurs (15 à 18,

figure 3) permettant la cyanation des cétimines et donnant ainsi accès à une méthode stéréosélective

pour la formation de centres quaternaires aminés.14 Toutefois, les méthodes développées restent plutôt

spécifiques à certains substrats tels les arylméthylcétimines qui permettent d’obtenir d’excellents

rendements et d’excellents excès énantiomériques. Le schéma 1 montre un résumé des méthodes

développées. Seule la méthode publiée dernièrement par le groupe de Feng est plus générale et tolère la

présence d’un groupement R alkyle sur la cétimine sans baisse dramatique de l’excès énantiomérique

(21, schéma 1).1 3

4

R1 R2

NR3

R1 R2

NC N P(O)Ph2H

5% mol. 1610% mol. mCPBA1.5 éq. TMSCNPhMe, -20 oC R1 = Aryle, tert-Bu, hét

R2 = Me, Et, Pro.

91-99%72-92% e.e.

HN

R1 CNR2

P(O)Ph2

(S)-19

R1 = Aryle, Alkyle.R2 = Me.

2.5 à 10% mol. 18TMSCNEtCN, -40 oC

HN

R1 CNR2

(R)-21

Ph

R1 = Aryle, tert-Bu.R2 = Me.

2% mol. 15HCNPhMe, -75 oC

97-100%70-95% e.e.

67-94%72-98% e.e.

11

20

Schéma 1.

I.1.2. L’addition d’organométalliques sur la liaison C=N

L’addition nucléophile stéréosélective d’organométalliques à la liaison C=N d’aldimines est l’une des

méthodes les plus directes, avec la réduction catalytique énantiosélective d’imines,15 pour obtenir des

centres tertiaires chiraux aminés.16 Une fois de plus, la formation de centres quaternaires aminés à partir

de cétimines est beaucoup plus problématique. La difficulté de différentiation des faces prochirales des

cétimines, qui d’ailleurs peuvent exister dans la configuration E ou Z, la faible électrophilicité des

imines et la possibilité d’une énolisation menant à une énamine comme produit secondaire sont autant

de facteurs qui rendent difficile le développement de méthodes d’addition stéréosélectives

d’organométalliques à la liaison C=N de cétimines.17

5

Pourtant, le groupe de Hua a réussi l’addition du bromure d’allyle magnésium 23 sur une sulfinimine

chirale 22 obtenant ainsi un seul diastéréoisomère dans un rendement de 49% (schéma 2).18

L’utilisation de sulfinimines chirales pour la formation de centres quaternaires aminés s’est par la suite

beaucoup développée.19

SN

O

EtOOEt

MgBrS

NH CH(OEt)2

OMe

24 49%, >98% e.d.22

23

Schéma 2.

En 1999, le groupe de Ellman a mis au point une procédure pour l’addition d’organolithiens aux imines

25 en présence de triméthylaluminium (schéma 3).20 La stéréochimie du produit final est expliquée par

la formation d’un état de transition cyclique à six membres sous forme chaise impliquant la

coordination du lithium à l’oxygène de la sulfinimine. L’aluminium se complexe, quant à lui, à l’azote

de l’imine et se place en position axiale (figure 4).

SN

R1

R3O

i) 1.1 éq. AlMe3

ii) R2-Li

toluène, -78 oC

SNH R1

OR3

R2

R1 = Me, Et, Bu.R2 = Me, Bu, Ph.R3 = Bu, i-Pr, Ph

61-100%70-98% e.d.25 26

Schéma 3.

AlLn

S

OLi

R2

Nt-Bu

Rs

RL

27

Figure 4. État de transition 27 de l’addition de lithiens sur des sulfinimines chirales.

6

L’addition stéréosélective d’organomagnésiens sur des cétimines 28 est aussi possible en présence de

sels de magnésium (schéma 4).21 Le magnésium permet la formation d’un chélate entre l’azote de

l’imine et sa chaîne latérale R3 éliminant ainsi la possibilité d’équilibre entre les isomères E et Z de

l’imine. L’auxiliaire s’oriente pour minimiser la tension allylique A1,3 et le nucléophile attaque ensuite

sur la face la moins encombrée, loin du groupement phényle. Le nucléophile peut aussi être livré via la

coordination à l’oxygène de l’auxiliaire, dépendamment du groupement R (Figure 5).

R1ON

R3

R2Ph

R4MgX, MgBr2 NH R3

PhR1O R2

R4

R1 = H, Me, TBS.R2 = Me, Et.R3 = 2-pyr, CH2OMe.

R4 = Et, Bn, Ph, C6H11, Allyl, Allényl, CH2Ar.

48-97%76-98.8 e.d.

28 29

Schéma 4.

N NMg

Br

Br

H

O

R1

R4 MgBr

30

Figure 5. État de transition 30 de l’addition de magnésiens sur des cétimines chirales 28.

D’autres groupes de recherche ont aussi développé avec succès des méthodes d’addition

d’organométalliques sur des cétimines. Le schéma 5 montre l’addition d’organomagnésiens sur la

déhydromorpholinone 31, dérivée du phénylglycinol, qui permet la formation de dérivés d’acides

aminés α,α-dialkylés 32 avec des rendements de 48 à 95% et des excès énantiomériques >98%.22

Finalement, l’addition d’organolithiens sur la cétoxime 33 a été effectuée mais seul l’isomère E de la

cétoxime permet d’obtenir de bons excès énantiomériques. Une séparation chromatographique

préalable des deux isomères est donc nécessaire.23

7

O

NPh

O O

HNPh

O

Ri) BF3

.Et2O, THF, -78 oC

ii) RMgBr

R = Et, n-Hex, i-Pr, i-Bu, Bn. 48-95%>98% e.d.

OTBDPSN

OBn

OO

i) RLi, Et2O

R = Me, n-Bu, t-Bu, Ph, Allyl. 50-95%60-90% e.d.

OTBDPSO

O

R NHOBn

31 3233 34

Schéma 5.

I.2 Réarrangement sigmatropique-[3,3] pour la formation stéréosélective de liens C-N.

Le réarrangement sigmatropique-[3,3] est une réaction péricyclique généralement concertée et

stéréospécifique. Ces caractéristiques lui confèrent une grande importance en synthèse organique.

L’utilisation d’une telle réaction a donc été envisagée pour la formation stéréosélective de liens C-N et

particulièrement pour la formation de centres quaternaires aminés.

I.2.1. Le réarrangement d’imidates

R

R'

R

O CCl3

NH

∆

R

NHR'

R

CCl3O

R R35 36

Schéma 6.

En 1976, le groupe d’Overman rapportait le réarrangement thermique de trichloroacétimidates en

trichloroacétylamines permettant ainsi la transformation d’un lien C-O en lien C-N avec transposition

1,3 (schéma 6).24a Cette réaction, aujourd’hui mieux connue sous le nom de réarrangement d’Overman,

est irréversible et très exothermique, la force motrice étant la formation du lien C=O.24 La stéréochimie

observée (isomère E de la double liaison) et la stéréospécificité de la réaction sont des facteurs qui ont

permis au groupe de chercheurs de proposer un mécanisme péricyclique concerté impliquant un état de

transition cyclique à six membres en forme chaise (Figure 6).

8

RHN O

CCl3

H

R

R'

R

37 Figure 6. État de transition du réarrangement d’Overman.

La réaction peut être catalysée par des sels de Hg(II)24a ou de Pd(II).24b Le mécanisme réactionnel

implique alors une complexation de la double liaison par le métal suivie de la cyclisation via l’attaque

nucléophile de l’azote de l’imidate sur l’alcène complexé (schéma 7). Le réarrangement est aussi

stéréosélectif peu importe la géométrie de la double liaison (schéma 8).25 Une réaction secondaire

parfois rencontrée est la formation de produits d’élimination.24b La version catalytique asymétrique a

aussi été développée et implique l’utilisation d’un catalyseur de palladium chiral (figure 7).26

OHN

CCl3

N O

MX

CCl3

HN

CCl3

O

X H

+ MX2OHN

CCl3

XnM

38 39 M = Hg, Pd. 40 41

Schéma 7.

R

O CCl3

NH

∆

OTBDPS

R

NH

OTBDPSO

CCl3

Bu

Me

R

O CCl3

NH

∆

Bu

NHMe

R

CCl3O

42 43

44 45 Schéma 8.

9

CoPh Ph

Ph Ph

Pd

O

NO

O2

46 COP-OAc

Figure 7. Catalyseur utilisé pour la version énantiomérique du réarrangement d’Overman.

D’autres types d’imidates ont aussi été envisagés pour ce réarrangement tels que les phénylimidates,27

arylimidates,28 benzoylimidates29 et phosphorimidates.30 Dans le cas des phosphorimidates, la force

motrice est la formation de la liaison P=O. Comme pour le réarrangement d’Overman, le réarrangement

de phosphorimidates en phosphoramidates peut s’effectuer de façon thermique ou à l’aide d’un

catalyseur de palladium.30b La réaction s’effectue in situ à partir d’alcools allyliques 46 via une réaction

de Staudinger (schéma 9). L’amine finale 49 obtenue est protégée sous forme de phosphoramidate et

l’azote porte aussi un autre groupement protecteur pouvant être varié. Toutefois, deux exemples

seulement de centres quaternaires formés par cette méthode sont rapportés avec des rendements de 65%

et 70% (schéma 9, 46, R1 = Me, R2 = Me, CH2CH2CHC(Me)2).30b

R

OH

R2

R1i) Et3N

ii) PhCH2N3

OP

O

Cl

R

O

R2

R1PN

OOPh ∆

R

NR1

R2

PPh O

OO

46 48 49

47

Schéma 9.

I.2.2. Le réarrangement d’azotures allyliques

Depuis leur découverte en 1864, les azotures sont devenus des intermédiaires clés en synthèse

organique dans le développement de méthodologies pour la formation de produits aminés.31 Malgré la

facilité avec laquelle un groupement aminé allylique peut être introduit dans un composé à l’aide d’un

azoture, leur propension à effectuer un réarrangement sigmatropique-[3,3], publiée pour la première

10

fois en 1960 par le groupe de Winstein, a ralenti leur utilisation.32 En effet, la difficulté à contrôler

l’équilibre thermodynamique s’établissant entre les azotures 50 et 51 (schéma 10), c’est-à-dire de

favoriser la formation d’un seul régioisomère, a nuit au développement des méthodes les utilisant.33

Certains groupes de chercheurs ont tout de même réussi à les exploiter en synthèse organique.34

R

NN

N N NN

R

R N3rapide lent

N NN

Rvia:

50 51 52

53 Schéma 10.

Le groupe de James S. Panek a utilisé une séquence de réactions impliquant une addition de

l’allylsilane 54 sur des acétals 55 suivie du réarrangement sigmatropique-[3,3] stéréospécifique

d’azotures 56 pour former des 1,3-azidoéthers 57 comme précurseur d’acide γ-hydoxy-α-aminé 58

(schéma 11).34a La formation d’un seul régioisomère 57 de l’azoture est expliquée par la conjugaison de

la double liaison avec l’ester.

CO2MeSiMe2Ph

N3

R

OP

CO2Me

N3

R

OP

CO2Me

N3

R

OH NH2

OH

O

OPPO

R

R = CH2OBn, C(O)CH3, Ph, Ar.P = Me, Bn

55-92%85-94% e.d.

54

55

56 57

58 Schéma 11.

Le groupe de Sharpless a réussi à piéger un seul des régioisomères de l’azoture 59 à partir d’un

mélange à l’équilibre par époxydation (schéma 12).34b La différence de réactivité des doubles liaisons

de chaque régioisomère est évoquée pour expliquer la sélectivité de l’époxydation.

11

N3 N3

59 60

mCPBAN3

N3O

O61 62

96%

67% 33% 100% 0% Schéma 12.

Finalement, notre groupe de recherche a mis au point une stratégie de synthèse impliquant la réaction

de Mitsunobu en tandem avec le réarrangement sigmatropique-[3,3] d’azotures pour former des centres

tertiaires aminés.34c Les alcools allyliques 63a-d sont soumis aux conditions réactionnelles de

Mitsunobu afin d’obtenir les azotures 64a-d qui se réarrangent immédiatement en azotures 65a-d avec

des rendements de 71 à 81% et des e.d. >96% (schéma 13). L’équilibre thermodynamique est déplacé

vers l’azoture 65 à cause de l’encombrement stérique provoqué par la présence de l’auxiliaire chiral en

place.

R

OH H

R

N3

R

N3HN3DEAD

PPh3PhH

R = a n-Pro, b t-Bu, c Bn, d CH2OTBS.

63a-d 64a-d 65a-d

Schéma 13.

R

OH HHN3DEADPPh3PhH

TMS

N3 H

TMS

N3

N3 H N3

16 : 1

1 : 1

63e-f

64e 65e

64f 65f

Schéma 14.

Toutefois, la méthodologie est restreinte aux substrats possédant un groupement R suffisamment petit

pour que l’équilibre soit déplacé vers l’azoture 65. Par exemple, avec R = triméthylsilyle, un mélange

1 : 1 des deux azotures 64e et 65e est obtenu (schéma 14).35 De plus, l’équilibre est déplacé vers

12

l’azoture 64 lorsque R = phényle grâce à la conjugaison de la double liaison avec le groupement

aromatique (schéma 14).35 La formation d’un centre quaternaire à partir de l’alccol allylique 66 par la

même méthodologie est aussi possible dans un bon rendement, toutefois l’excès diastéréomérique chute

dramatiquement (schéma 15).36

C5H11

OH Me

C5H11C5H11

N3HN3DEAD

PPh3PhH

74%

Me

e.d. = 60%

N3Me

66 67 68

Schéma 15.

I.2.3. Autres réarrangements sigmatropiques pour la formation de liaison C-N.

Récemment, d’autres réarrangements ont été utilisés pour la formation de centres quaternaires aminés.

Le réarrangement sigmatropique-[2,3] de sulfimides allyliques a été exploré par le groupe de

Armstrong.37 La réaction entre des sulfures énantiopurs 69a-d et l’oxaziridine 70 permet la formation in

situ des sulfimides 71a-d qui se réarrangent pour donner les sulfénamides 72a-d (schéma 16).37a Ceux-

ci peuvent être transformés en amines correspondantes après traitement avec le nickel de Raney puis en

milieu acide pour retirer le groupement Boc. Cette méthode a permis la formation du composé avec un

centre quaternaire aminé 72d avec un rendement de 77% et un excès énantiomérique de 94%.

S

R1

R2 NR2

R1

EtO2C CO2Et

NO

C6H13 BocC6H13SS

R1

R2C6H13 NBoc

Boc

DCM, -78 oC à t.a.

a: R1 = CO2Me, R2 = H : 72%, >95% e.e.b: R1 = CH2OH, R2 = H : 76%, >95% e.e.c: R1 = Me, R2 = H : 69%, >95% e.e.d: R1 = CO2Et, R2 = Me : 77%, 94% e.e.

69a-d 71a-d 72a-d

70

Schéma 16.

13

Le réarrangement sigmatropique-[3,3] de thiocyanates a aussi été exploité pour la formation d’un centre

quaternaire sur un intermédiaire avancé dans la synthèse totale de la (+)-myriocine.38 Les thiocyanates

Z-73 et E-73 ont été chauffés à 90 ºC dans l’o-xylène pendant 4 h ou chauffés dans l’heptane sous

irradiation aux micro-ondes pendant 2 h aussi à 90 ºC (schéma 17). Le produit 74 est formé et est le

seul diastéréoisomère détecté dans la réaction et est formé dans de très bons rendements. Des calculs

théoriques ont été effectués pour déterminer l’énergie d’activation du réarrangement et expliquer

l’unique produit formé. Il découle de ces observations que le réarrangement s’effectue en impliquant la

face la moins encombrée du cycle furanose.

O

O O

O

ONCS

H o-xylène, 90 oC, 4hou

micro-ondes, heptane,90 oC, 2h

O

O O

O

O

H

SCNZ : 85%E : 88%

un seul diastéréoisomère détecté

73 74

Schéma 17.

I.3 Réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates.

I.3.1. Formation des cyanates

Les cyanates 80 sont principalement formés à partir d’alcools 75 via divers intermédiaires comme

illustré dans le schéma 18. Regardons en détails la synthèse de ces intermédiaires thiatriazoles 76,39

thiocarbamates 77,3 9

a,b alcoolates 78,40, ,41 42 et carbamates 79,43 et leur transformation en cyanates 80.

OH

RO NN

NS

RO NH2

S

RO NH2

OOM

RON -H2O

-H2S X-CN

- S- N2

R

R

75

76 797877

80 14

Schéma 18.

Les thiatriazoles 76 sont formés à partir d’alcools 75 par réaction avec le disulfure de carbone et l’acide

2-chloroacétique (schéma 19).39a,b L’intermédiaire 83 est ensuite traité avec l’hydrazine pour former

l’alkoxythiocarbonylhydrazine 84. Finalement, un traitement avec l’acide nitreux permet d’obtenir le

thiatriazole 76 désiré. L’alcool peut aussi être mis en présence de thiophosgène puis le produit obtenu

85 réagit avec l’azoture de sodium pour former 76 (schéma 19).39c,d Une méthode plus rapide implique

la réaction directe de l’alcoolate 81 avec le chlorothiatriazole 82 (schéma 19).39c,d La manipulation des

thiatriazoles doit être effectuée avec beaucoup de précautions puisque ceux-ci sont explosifs. Ils se

décomposent facilement en solution à température ambiante pour former les cyanates 80, du soufre et

de l’azote.39

R OH SRO

SOH

ONH

NH2RO

S

RO NN

NSNaH, CS2,ClCH2COOH

Et2O

H2N-NH2 HNO2

R ONaNaH, Et2O, 0 oC

S

NN

N

Cl

RO

S

Cl

i) NaH, Et2O, 0 oC

ii) CSCl2

NaN3

Solvant

t.a. RON

+ S + N2

758076

81

82

83 84

85

Schéma 19.

Les thiocarbamates 77 peuvent être formés de façon similaire à partir de l’intermédiaire 83 ou 85 par

réaction avec l’ammoniac (schéma 20).39a,b En présence d’oxyde d’argent à 0 ºC, ceux-ci forment les

cyanates 80 en 5 à 10 minutes dans l’éther ou le tétrachlorure de carbone.39a

ouNH3

NH2RO

S Ag2O, Et2O

ou CCl4 RON + Ag2S + H2O83 85

77 80

Schéma 20.

15

Une autre méthode pour la formation de cyanates est la réaction directe d’un alcoolate 78 avec un

halogénure de cyanogène.40,41,42 L’alcoolate 78 est d’abord formé avec une base telle le n-butyllithium,

l’hydrure de sodium ou de potassium puis le Cl-CN ou le Br-CN est ajouté (schéma 21).

R OH R OMMH ou

R-M

Cl-CN ou

Br-CN RON

75 7880

Schéma 21.

Finalement, la déshydratation de carbamates 79 a aussi été employée pour former des cyanates.43 Les

carbamates 79 sont d’abord formés par réaction des alccols 75 avec le trichloroacétylisocyanate 86 puis

l’intermédiaire 87 est hydrolysé en milieu basique (schéma 22).44 Les carbamates sont ensuite traités

soit avec l’anhydride trifluorométhanesulfonique dans le dichlorométhane à -78 ºC en présence de

diisopropyléthylamine ou avec la triphénylphosphine et le tétrabromure de carbone dans le

dichlorométhane en présence de triéthylamine à température ambiante.43 La déshydratation a alors lieu

et permet la formation des cyanates 80.

R OHCl3C NCO

O

DCM, 0 oCRO N

H

O

CCl3

OK2CO3, MeOH

H2O, 0 oC RO NH2

O Tf2O, i-Pr2NEtDCM, -78 oC

ouPPh3, CBr4,Et3N, DCM, t.a.

RON

75

86

8779 80

Schéma 22.

I.3.2. Réarrangement des cyanates en isocyanates.

En 1970, Christophersen et Holm ont voulu synthétiser le cyanate allylique 89 via la décomposition du

thiatriazole 88 mais le seul produit observé fut plutôt l’isocyanate 91 (schéma 23).39a,b Trois

mécanismes de réaction ont alors été postulés (schéma 23):

1- Formation du cyanate suivie par le réarrangement via l’ionisation du lien C-O.

2- Réarrangement sigmatropique-[3,3] du cyanate vers l’isocyanate.

16

3- Réarrangement sigmatropique-[3,3] du thiatriazole 88 en thiatriazolinone 92 et

décomposition.

O NN

NS

ON

NC

O

ON

ON

O

N

SN

N

mécanisme 1

- S - N2

mécanisme 2

N

O SN

Nmécanisme 3

- S - N2

88

88

89

89

90

91

92 Schéma 23.

Le premier mécanisme a rapidement été invalidé par les résultats obtenus lors du réarrangement des

thiatriazoles 93 et 94 qui auraient dû, via le mécanisme 1, conduire chacun à un mélange des

isocyanates 95 et 96 (schéma 24). Toutefois, la décomposition de 93 n’a fourni que 95 et la

décomposition de 94 n’a fourni que 96 suggérant un réarrangement concerté via un état de transition

cyclique à six membres. Cependant, il était impossible de savoir lequel des mécanismes 2 ou 3 était

opérant.

17

OO NN

NSNNN

S

NCO NCO

93 94

95 96 Schéma 24.

Le groupe de recherche d’Overman, après avoir mis au point les réarrangements d’imidates, cherchait

une nouvelle méthode de transposition 1,3 d’un groupe fonctionnel oxygéné vers un groupe fonctionnel

aminé, à plus basse température et permettant l’accès à des centres quaternaires dans les cas où l’alcool

allylique est prompt à l’élimination.40 En utilisant une méthode directe de formation d’alkyle cyanate42

à partir de l’alcool allylique 97, ils ont observé la formation de l’isocyanate 98, isolé sous forme d’urée

101 par réaction avec la pyrrolidine 100, ainsi que le produit de dimérisation 99 (schéma 25). Ce

dernier provient de l’attaque de l’alcoolate sur l’isocyanate 98 formé dans la réaction. La réaction est

donc limitée aux substrats où l’isocyanate est moins réactif et où l’alcoolate réagit plus rapidement avec

l’halogénure de cyanogène.

OH n-BuLi, Cl-CN

NCO NH

O

O

NH

NH

N

O

97 9899

100

101

Schéma 25.

18

Dans les années 1990, les groupes de Ichikawa et de Isobe ont reprit le concept mis de côté par

Overman et ont développé le réarrangement de cyanates en isocyanates.43a,b Partant du carbamate 102

dérivé du géraniol, ils ont utilisé des conditions de déshydratation permettant la formation du cyanate

correspondant43a et ont observé la formation de l’isocyanate 98, isolé sous forme d’urée 101 (schéma

26). Les isocyanates sont souvent des huiles volatiles, sensibles à l’eau et instables sur silice ce qui

complique leur isolation. Les produits finaux isolés sont des urées et proviennent de la réaction in situ

des isocyanates avec des amines.43a,b,c,e Toutefois, les urées ne sont pas très réactives et les hydrolyser

pour obtenir l’amine libre peut être difficile. On peut de préférence piéger les isocyanates avec le

triméthylaluminium,43b,d le méthanol, avec ou sans catalyse par le méthoxyde de tributylétain,43f le

2,2,2-trichloroéthanol43g,h,i ou le phénylméthanoate de sodium43j permettant de former des amides ou

des carbamates.

O Tf2O, i-Pr2NEt

NCO

NH

NH

N

ONH2

O

DCM, -78 oC

90 %101

100

98102

Schéma 26.

Le mécanisme postulé du réarrangement sigmatropique-[3,3] des cyanates en isocyanates impliquant un

état de transition cyclique à 6 membres a été plus tard confirmé par une étude de la stéréochimie de la

réaction.43d L’alcool énantiopur 103 a été soumis aux conditions permettant la formation du carbamate

104 et aux conditions de réarrangement. L’excès énantiomérique de l’amide 106 isolé après traitement

de l’isocyanate 105 avec du AlMe3 a ensuite été calculé à 98% (schéma 27) à partir des esters de

Mosher correspondant. Seul le produit possédant une liaison double de géométrie E a été détecté par

RMN 1H et la stéréochimie absolue du produit a été confirmée par étude spectroscopique des dérivés

amides de Mosher. Le cyanate 107 n’a cependant jamais été observé lors de leur étude. L’état de

transition favorisé du cyanate 107 est illustré à la gauche de la figure 8. L’autre état de transition

possible 109 est défavorisé par la présence du groupement méthyle en position pseudo axiale. Les

groupes de Ichikawa et de Isobe ont ensuite publié quelques synthèses de sucres aminés43c,e,g,i et de

produits naturels possédant des centres tertiaires aminés avec comme réaction clé le réarrangement d’un

cyanate en isocyanate.43h,k La synthèse de la conagénine est la première impliquant la formation

stéréosélective d’un centre quaternaire aminé.43j

19

OTBDPS

OH

esters deMosher

98% e.e.

i) Cl3CC(O)NCO

ii) K2CO3, MeOH H2O

OTBDPS

O

O

NH2

99%

CBr4, PPh3

Et3N, DCM, -20 oC

OTBDPS

NC

O

AlMe3, -20 oC

OTBDPS

HN

O

93%

Déprotection de l'alcool,Formation des esters de Mosher98% e.e.

103

104105

106 Schéma 27.

O N

Me

H

H

OTBDPSOMe

HN

OTBDPS

OTBDPS

NC

O

OTBDPS

NC

O

défavorisé

non observé

favorisé

produit obtenu

107

105 108

109

Figure 8. États de transition et produits attendus pour le réarrangement.

Jusqu’en 2001, personne n’avait réellement observé un cyanate allylique, son réarrangement en

isocyanate étant beaucoup trop rapide. La synthèse du cyanate 111 a été effectuée par le groupe de

Banert à partir de la cétone 110 selon les conditions indiquées au schéma 28.39d Lorsque placé dans le

cyclohexane et chauffé de 70 à 120 ºC, le cyanate 111 se réarrange et l’isocyanate 112 est isolé avec un

rendement de 92%. Le réarrangement est, dans ce cas, ralenti par la nature du produit de départ et du

produit final. En effet, la conjugaison des deux groupements aromatiques avec les deux doubles liaisons

et l’ester est présente dans le produit de départ mais est inexistante dans le produit final. Il s’agit de la

première observation directe d’un réarrangement d’un cyanate en isocyanate.

Ph

Ph

OCNCO2Et

Ph

Ph

OCO2Et

NCO

PhPh

CCO2EtEt3N, ClCN

Et2O, -10 oC

∆ 70-120 oC

cyclohexane110 111 112

Schéma 28.

20

21

I.4 Réarrangement de cyanates en isocyanates pour la formation stétéosélective d’acides aminés

α,α-dialkylés et de N-hétérocycles.

Deux méthodologies visant la formation de carbones tertiaires et quaternaires ont été développées dans

nos laboratoires au cours des dernières années et impliquent l’utilisation d’auxiliaires chiraux soit la

menthone45 et le p-menthane-3-carboxaldéhyde 113 (ici appelé menthylaldéhyde).46 Le

menthylaldéhyde a aussi été utilisé comme auxiliaire chiral pour la formation de centres tertiaires

aminés pouvant être utilisé pour la synthèse d’acides aminés α-substitués, d’hétérocycles et de

carbocycles aminés chiraux ainsi que d’alcaloïdes.34c,35, 47

Cette dernière méthodologie implique le réarrangement d’azotures mais est toutefois limitée par la

nature des substrats et les centres quaternaires aminés ne sont accessibles qu’avec de médiocres excès

diastéréomériques, tel que discuté à la section I.2.2. Le réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates

en isocyanates est, quant à lui, irréversible et quelques exemples publiés démontrent la possibilité de

former des centres quaternaires. Notre stratégie de synthèse de centres quaternaires aminés est illustrée

au schéma 29.

R2

R1N

CO

O

H MR1

R2

R2

R1HO

R2

R1ONH2

O

i) Cl3CC(O)NCO 86

ii) hydrolyse

conditions

HO-R3

R2

R1NH

OOR3

[O]O

R2

R1NH

OOR3

HO

R2

R1NH

O ( )nM

( )nmétathèseNH

R1

R2

O

n( )

acides aminéesα,α-disubstitués

N-hétérocycles

R2

R1ON

O

H

Et2O, -78oC à t.a.avec ou sans AlMe3113 115 117

118

119

120121

122

114

113

123124

125

OH 116

Schéma 29.

L’addition de vinylmétals 114 sur le menthylaldéhyde 113 permet de former directement des alcools

allyliques 115 avec de bons excès diastéréomériques. Cette méthode a été développée et optimisée dans

notre laboratoire et est illustrée au schéma 29.46 L’ajout d’un vinyllithien, en utilisant le

triméthylaluminium comme acide de Lewis, ou d’un vinylalane au menthylaldéhyde fournit les alcools

115 comme produit majoritaire et 116 comme produit minoritaire dans des ratios supérieurs à 20 : 1.

Dans le cas des vinyllithiens, la réaction peut aussi être effectuée sans addition de triméthylaluminium,

les ratios chutent alors à moins de 7 : 1 mais permettent d’isoler l’alcool minoritaire 116, donnant accès

à l’autre série diastéréomérique.35 Des carbamates 117 seront formés à partir des alcools allyliques 115

diastéréopurs. Les conditions pour effectuer la déshydratation du carbamate en cyanate 118 et permettre

le réarrangement sigmatropique-[3,3] seront optimisées. L’addition d’alcools sur les isocyanates 119

obtenus permettra d’obtenir des amines protégées sous forme de carbamates 120. Le clivage oxydatif de

22

23

l’auxiliaire, qui pourra être récupéré, fournira des acides aminés α,α-disubstitués 121. Alternativement,

l’addition d’organométalliques 122 aux isocyanates 119, suivie par le clivage de l’auxiliaire par

métathèse d’alcènes fournira des N-hétérocycles 124 et le vinylmenthyle 125 qui pourra être oxydé en

menthylaldéhyde 113. La méthodologie développée sera aussi appliquée à la synthèse totale d’un

alcaloïde naturel, la (-)-adaline 8.

Ce mémoire se divise en 4 chapitres. Le chapitre 1 est dédié à la synthèse des précurseurs du

réarrangement soit les vinylmétaux, les alcools allyliques et les carbamates. Le chapitre 2 se consacre

au réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates, soit à l’optimisation des conditions

réactionnelles, aux résultats obtenus et aux limitations de la méthodologie. Le chapitre 3 discute de la

transformation des isocyanates obtenus en acides aminés et en N-hétérocycles. Finalement, le chapitre 4

couvre nos efforts concernant l’application de la méthodologie à la synthèse totale de la (-)-adaline 8.

24

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE STÉRÉOSÉLECTIVE DES IODURES VINYLIQUES, DES ALCOOLS

ET DES CARBAMATES ALLYLIQUES.

1.1. Introduction

Afin de tenter le réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates (voir schéma 29), des

carbamates allyliques 117 optiquement purs devaient être synthétisés. Comme il a été mentionné à la

section I.3.1, ces carbamates peuvent être aisément synthétisés à partir d’alcools optiquement purs sans

racémisation. Pour les besoins de l’étude du réarrangement de cyanates en isocyanates, des alcools

possédant R1 ≠ R2 ≠ H permettant de former des centres quaternaires lors du réarrangement et R1 = H ≠

R2, permettant la formation de centres tertiaires, ont été synthétisés en utilisant cette méthodologie.

Pour ce faire, cinq méthodes différentes ont été utilisées pour obtenir les vinylmétaux 114 nécessaires à

l’addition sur l’auxiliaire 113 dépendant de la nature des groupements R (voir schéma 29).

1.2. Synthèse d’iodures vinyliques et de vinylalanes.

Les vinylmétaux 114 nécessaires à l’addition sur le menthylaldéhyde sont soient des vinyllithiens,

obtenus par échange métal-halogène entre le n-BuLi ou le t-BuLi et un iodure vinylique, soient des

vinylalanes, obtenus directement par une réaction de carboalumination d’alcynes catalysée par le

zirconium.

1.2.1. Hydrozirconation et hydroboration d’alcynes terminaux.

Une des méthodes les plus directes de synthèse d’iodures vinyliques consiste en une hydrométallation

d’alcynes suivie par la réaction du vinylmétal intermédiaire avec de l’iode. Parmi les hydrométallations,

mentionnons l’hydrotitanation,48 l’hydrostannylation,49 l’hydrosilylation,49,50 l’hydrozirconation51 et, la

plus connue, l’hydroboration.49,52 Ces méthodes impliquent la réduction d’un alcyne de façon régio et

stéréospécifique. Deux de ces méthodes, soit l’hydrozirconation et l’hybroboration, ont été utilisées

pour la synthèse des iodures vinyliques qui nous concernent.

L’hydrozirconation d’alcynes terminaux à l’aide du réactif de Schwartz (Cp2Zr(H)Cl) a été rapportée

pour la première fois par le groupe de recherche de Wailes.53 L’addition est stéréo- et régiospécifique

puisque l’hydrure et le métal d’additionnent de façon syn et le métal se place à la position la moins

encombrée, soit la position terminale. Ce réactif est commercialement disponible mais dispendieux et il

se dégrade relativement rapidement. Une alternative consiste à former in situ le même réactif à partir du

dichloro(bis-cyclopentadiényl)zirconium (Cp2ZrCl2) et du triéthylborohydrure de lithium a été utilisée

avec succès pour l’hydrozirconation d’alcynes.51b Le traitement du vinylzirconium obtenu avec l’iode

permet la formation d’un iodure vinylique sans isomérisation de la double liaison.51a Cette méthode

douce nous a permis d’obtenir l’iodure vinylique 128a avec une rendement global de 72% à partir de

l’alcyne 126a comme indiqué au schéma 30.

TMSi) Cp2ZrCl2, LiEt3BH

THF, 0 oC à t.a.LnZr

TMS

H ii) I2I

TMS72%

126a 127 128a

Schéma 30.

L’hydroboration est aussi connue pour être une réaction stéréospécifique et régioséletive, plaçant le

bore à la position la moins encombrée et l’hydrure de façon syn à celui-ci. La méthode de Brown pour

la formation stéréospécifique de (E)-1-halogéno-1-alcènes à partir du dibromoborane a été utilisée pour

fabriquer les iodures vinyliques 128b et 128c à partir des alcynes 126b-c dans des rendements

respectifs de 80 et 85% (schéma 31).52 Cette méthode est beaucoup moins dispendieuse que

l’hydrozirconation.

Ri) HBBr2 SMe2, DCM

Me2S Br2BR

Hii) NaOH

(HO)2BR

iii) I2 IR

128b R = n-Pr, 80%128c R = t-Bu, 85%

126b-c 129b-c 130b-c

Schéma 31.

1.2.2. Méthylalumination d’alcynes terminaux catalysée par le zirconium.

25

La méthylalumination d’alcynes terminaux catalysée par le zirconium est une méthode efficace de

synthèse d’alcènes trisubstitués développée par le groupe de recherche de Negishi.54 Cette méthode a

été utilisée par le passé dans notre laboratoire.45b,46 Plusieurs mécanismes ont été proposés pour cette

réaction mais la nature exacte de l’agent méthylant est encore nébuleuse. Néanmoins, la formation

régiosélective et stéréospécifique de vinylalanes 131d-f a été effectuée, puis ils ont été additionnés

directement au menthylaldéhyde (schéma 32). Ce sujet sera abordé plus loin à la section 1.3.2.

RCp2ZrCl2 (cat.)

AlMe3, DCM, t.a.Me2Al

R

Me

126d-f 131d-f

R = n-Pro, Bn, Ph.

Schéma 32.

1.2.3. Iodoarylation d’alcynes.

NH2

HOOCR

R' 132

Figure 9. Acide diarylaminé 132.

Les acides diarylaminés 132 sont des composés importants pour l’industrie pharmaceutique (figure 9).55

De plus, des dérivés comme les diaryles amines sont aussi très importantes. Par exemple, (R)-133a

(figure 10) est un agent anti-arythmique connu et l’un des intermédiaires de synthèse est la diaryle

amine 133a.56

N

NO

NHSO2Me

NH2

NH

133a 133b

Figure 10. Diarylamine 133b précurseur du composé actif 133a.

26

Dans le cadre de cette étude sur la formation stéréosélective de centres quaternaires aminés, la synthèse

de ce type d’amine a été envisagée. Dans ce but, la synthèse de l’iodure vinylique substitué avec deux

groupements aryles 128g a été entreprise (schéma 33). Les articles concernant la formation

stéréosélective de ce type d’iodure sont plutôt rares dans la littérature.57 L’iodoarylation d’alcynes a été

employée pour obtenir l’iodure vinylique 128g avec un rendement moyen de 54%.57c Il s’agit d’une

addition électrophile d’aryles sur des alcynes promue par le tétrafluoroborate de bis(pyridine)iodonium

(I(C5H5N)2BF4, 134) représenté sur la figure 11. Le mécanisme implique la formation de l’iodonium

136 suivie par l’attaque nucléophile anti, dans le cas présent, du mésityle 135 (schéma 33).

N

NI+ BF4

-

134

Figure 11. Tétrafluoroborate de bis(pyridine)iodonium.

Ph

i) I(C5H5N)2BF4, HBF4, DCM, -78 oCii)

IPhH

Iδ+

Nu

54%126f

135136 128g

Schéma 33.

1.2.4. Allyltitanation d’alcynes internes.

Plusieurs réactions utilisant le réactif de titane 137 formé par la réaction entre l’isopropoxyde de titane

et deux équivalents de chlorure d’isopropylmagnésium (schéma 34) ont été développées par le groupe

de recherche de Sato.48a Parmi ces réactions, une réaction d’allyltitanation permet la formation

d’alcènes tri- ou tétrasubstitués.48b,58 Son mécanisme est illustré au schéma 34. Le réactif de titane(II)

137 est en équilibre avec une espèce de titane(IV) 138. L’alcyne 139 se complexe au réactif de titane

pour former 140, en équilibre avec 141, et réagit avec le bromure allylique 142 de façon régiosélective.

27

Le vinyltitane 143 formé réagit ensuite avec l’iode avec rétention de configuration pour fournir l’iodure

vinylique 144.

Ti(Oi-Pr)4 + 2 i-PrMgCl

TiII(Oi-Pr)2 TiIV(Oi-Pr)2

TMS

R TMS

RTiII(Oi-Pr)2

TMSTiIV(Oi-Pr)2

R

Br

LnTi

TMS RI2

I

TMS R

137 138

139

140 141

142

143144

Schéma 34. Nous avons utilisé cette stratégie de synthèse pour obtenir les iodures vinyliques 128h et 128i selon la

séquence illustrée aux schémas 35 et 36. L’alcool du 5-hexyn-1-ol 145 est d’abord protégé avec un

groupement TBDMS pour former le composé 146 puis l’alcyne terminal est protégé avec un

groupement TMS (schéma 35). Le produit 147 obtenu subit l’allyltitanation pour former l’intermédiaire

148. Nous avons tenté cette dernière réaction sur des acétylènes non protégés toutefois, aucune réaction

n’a été observée.59 La présence du groupement silylé est donc essentielle.

OH

145 5-hexyn-1-ol

OTBDMSTBDMS-Cl, DMF

Imidazole

n-BuLi, THF, 0 oC

TMS-Cl100%, 2 étapes

OTBDMSTMS

i) Allyl-Br, Ti(OiPr)4 2 i-PrMgCl

LnTi

TMS OTBS

146

147148

Schéma 35.

Le vinyltitane 148 réagit avec une source de protons pour former le vinylsilane 149 (schéma 36).

L’iodure vinylique 128h est obtenu par une iododésilylation60 effectuée à basse température avec le N-

28

iodosuccinimide et avec rétention de configuration. Un ratio de 99 :1 des isomères E : Z (128h :128i) a

été déterminé par chromatographie en phase gazeuse. Le vinyltitane 148 peut aussi réagir avec l’iode

pour obtenir l’iodure vinylique 150. Le groupement TMS a été difficilement retiré sans toucher le

groupement TBDMS. Un traitement avec un seul équivalent de fluorure de tétrabutylammonium a été

tenté (schéma 36). Le produit désiré 128i est obtenu majoritairement dans un mélange 95 : 5 des deux

isomères de la double liaison mais dans un très faible rendement de 15%. Une autre méthode plus

douce a été tentée en utilisant du carbonate de césium dans le DMF sans amélioration du rendement ni

de la sélectivité (schéma 36).61 Toutefois, une quantité suffisante de 128i a été isolée pour les

manipulations suivantes (voir chapitre 4).

TMS

H

OTBSii) NH4Cl NIS, CH3CN

-15 oC90%, 2 étapes

I OTBS OTBS

I

99 1:

148

TMS

I

OTBSii) I2 TBAF, THF

0 oC15%, 2 étapes 5 95:

148

CsCO3, DMF

18%, 2 étapes11 89:

149

150

128i128h

128i128h

128i128h

Schéma 36.

1.3. Synthèse stéréosélective d’alcools allyliques avec l’auxiliaire p-menthane-3-carboxaldéhyde.

Les alcools allyliques 115 et 116 nécessaires à l’étude en cours ont été obtenus selon les méthodes

développées dans notre laboratoire.46 L’addition sur le menthylaldéhyde 113 de vinyllithiens obtenus

par échange métal-halogène et l’addition de vinylalanes obtenus par méthylalumination ont donc été

effectuées. De plus, une séquence d’oxydation-réduction a permis la formation des alcools allyliques

diastéréomériques correspondants 116 (l’alcool minoritaire lors de l’addition sur le menthylaldéhyde

113) en grande quantité.

29

1.3.1. Addition de vinyllithiens

Les iodures vinyliques 128a-c,g-i ont été mis en présence de n-BuLi ou de t-BuLi afin de former les

vinyllithiens correspondants. L’addition de menthylaldéhyde 113 à la solution a fourni les alcools

allyliques 115a-c,g-i et 116a-c,g-i dans de bons rendements et des ratios diastéréomériques de 4 à 6

pour 1 en faveur de l’alcool 115. L’utilisation du triméthylaluminium comme acide de Lewis permet

d’augmenter la sélectivité de l’addition.62 Le tableau 1 présente les résultats obtenus.

Tableau 1. Addition de vinyllithiens au menthylaldéhyde.

IR2

R1 i) t-BuLi, THF, -78 oC à t.a.

ii)

O

H

R1OH

R2

R1OH

R2128a-c,g-i

113

115a-c,g-i 116a-c,g-i

Entrée R1 R2 Produit Rendement (%)a,b Ratio 115 : 116a

1 H n-Pr 115b 60 (54) 5 : 1 (99 : 1)c

2 H t-Bu 115c 60 (56) 6 : 1 (200 : 1)c

3 H TMS 115a 61 6 : 1c

4

5e

6

Ph

(CH2)4-OTBS

Allyle

Mes

Allyle

(CH2)4-OTBS

115g

115h

115i

49

66 (46)

43

4 : 1d

4 : 1 (20 : 1)c

4 : 1c

a) Les rendements et les ratios entre parenthèses sont pour les réactions avec AlMe3. b) Rendement en produit isolé. c) Déterminé par CPG. d) Déterminé par RMN 1H. e) n-BuLi au lieu de t-BuLi.

H

O

H

Nu

H

O

H

Nu

AlMe3

H

i-Pr

MeO

H

Nu

Attaque Felkin Sans AlMe3 Avec AlMe3

151 152 153

30

Figure 12. Addition de vinyllithien sur le menthylaldéhyde.

La formation de l’alcool allylique majoritaire est expliquée par une addition du vinyllithien de type

Felkin-Anh sur le menthylaldéhyde. Nous expliquons la diastéréosélectivité accrue lorsque le

triméthylaluminium est utilisé par l’approche du nucléophile comme illustré à la figure 12. Sans acide

de Lewis, le nucléophile effectue l’attaque Felkin-Anh sur l’aldéhyde mais sa trajectoire est déviée pour

éviter l’encombrement stérique causé par l’auxiliaire chiral. Avec l’acide de Lewis, celui-ci se

complexe à l’aldéhyde et se positionne loin de l’auxiliaire, syn à l’hydrogène. Le nucléophile effectue

encore l’attaque Felkin-Anh mais cette fois, la présence de l’acide de Lewis force sa trajectoire à être

plus près de l’auxiliaire. L’effet du centre chiral de l’auxiliaire se fait donc plus sentir et la sélectivité

s’en trouve améliorée.

1.3.2. Addition de vinylalanes

Les vinylalanes 131d-f ont été obtenus comme expliqué à la section 1.2.2. à partir d’alcynes terminaux

par une réaction de méthylalumination catalysée par le bis(cyclopentadiényl)dichlorozirconium. Le

menthylaldéhyde a ensuite été ajouté à la solution pour obtenir les alcools allyliques 115d-f et 116d-f.

Le tableau 2 résume les résultats obtenus. On observe des ratios diastéréomériques élevés similaires à

celui observé pour 115h (tableau 1, entrée 5), un alcool vinylique possédant aussi R1 et R2 ≠ H. La

sélectivité est une fois de plus augmentée par la présence d’un excès de triméthylaluminium agissant

comme acide de Lewis comme expliqué plus haut.

Tableau 2. Addition de vinylalanes au menthylaldéhyde.

R

i) Cp2ZrCl2 (cat.), AlMe3, DCM ii)

O

H

MeOH

R

MeOH

RMe2Al

R

Me

126d-f 131d-f

113

115d-f 116d-f

Entrée R Produit Rendement (%)a Ratio 115 : 116b

1 n-Pr 115d 77 30 : 1

2 Bn 115e 73 24 : 1

31

3 Ph 115f 68 49 : 1 a) Rendement en produit isolé. b) Déterminé par CPG.

1.3.3. Séquence d’oxydation-réduction menant à l’autre série diastéréomérique, les alcools 116.

Afin de vérifier la stéréosélectivité du réarrangement à l’étude, les alcools 116 de l’autre série

diastéréomérique, devaient être disponibles. Cédrickx Godbout, alors membre du groupe de Spino, a

développé une méthode de réduction stéréosélective d’énones obtenues par oxydation d’alcools

majoritaires produits lors de l’addition de vinylmétaux sur le menthylaldéhyde.63 Les alcools 115a-f ont

donc été oxydés en énones 154a-f par le système catalytique composé du tétrapropylammonium

perruthénate et de l’oxyde de N-méthylmorpholine. Le produit de réduction est obtenu par attaque de

l’hydrure du triéthylborohydrure de lithium sur l’énone 154a-f selon le modèle de Felkin-Anh formant

exclusivement les alcools 116a-f, tous avec des excès diastéréomériques >99% mesurés par

chromatographie en phase gazeuse. La séquence effectuée est illustrée ci-dessous et les résultats

obtenus sont rapportés dans le tableau 3.

Tableau 3. Oxydation en énones et réduction stéréosélective pour la formation d’alcools allyliques.

TPAP, NMO Et3BHLi

THF, -78 oCDCM

R1OH

R2

R1OH

R2

R1

R2

O

115a-f 116a-f154a-f

Entrée R1 R2 Produit Rendement (%)a

1 H n-Pr 116b 72

2 H t-Bu 116c 60

3

4

5

6

H

Me

Me

Me

TMS

n-Pr

Bn

Ph

116a

116d

116e

116f

42

72

89

56 a) Rendement en produit isolé pour les 2 étapes.

Tous les alcools allyliques synthétisés 115 et 116 ont été purifiés, les mélanges de diastéréoisomères

séparés par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice lorsque nécessaire et les excès

32

énantiomériques vérifiés par CPG. Avec ces alcools allyliques diastéréomériquement purs, la synthèse

des carbamates a pu être entreprise.

1.4. Synthèse de carbamates allyliques.

La synthèse des carbamates allyliques a été effectuée à partir des alcools diastéréomériquement purs

avec la méthode employée par le groupe de Ichikawa.43c Les alcools 115a-h et 116a-h ont d’abord été

traités avec le trichloroacétylisocyanate 86 puis les intermédiaires 155a-h et 156a-h hydrolysés en

milieu basique pour libérer la fonction carbamate correspondante 117a-h et 157a-h. Le tableau 4

regroupe les résultats obtenus à partir des alcools 115a-h et le tableau 5 présente les résultats à partir

des alcools 116a-h.

Tableau 4. Formation des carbamates allyliques à partir des alcools 115a-h.

R1OH

R2

i) Cl3C NCO

O

DCM, 0 oC

ii) K2CO3, MeOH H2O

R2

ONH

O

R1

R2

ONH2

O

R1

CCl3

O

115a-h

86

155a-h117a-h


1 H n-Pr 117b 96

2 H t-Bu 117c 99

3

4

5

6

7

8

H

Me

Me

Me

Ph

(CH2)4-OTBS

TMS

n-Pr

Bn

Ph

Mes

Allyle

117a

117d

117e

117f

117g

117h

97

>99

99

90

83

93 a) Rendement isolé pour les 2 étapes.

Les rendements obtenus sont tous excellents dans les deux séries diastéréomériques sauf dans un cas.

Le carbamate 157g n’a été formé qu’avec un rendement de 49%. Ce faible rendement s’explique par la

33

formation d’un produit secondaire 158g provenant de l’élimination de la fonction carbamate (schéma

37). Les conditions basiques utilisées pour l’hydrolyse de l’intermédiaire 156g en sont peut-être

responsables. L’élimination du proton Ha dans ce cas permet la formation d’une double liaison

conjuguée dans les groupements aromatiques (schéma 37). Curieusement, ce problème n’a pas été

rencontré dans le cas du composé 155g. Dans ce cas, il est possible que la conformation préférentielle

place le proton Ha et le groupement partant à 90°. Le recouvrement des orbitales étant alors nul,

l’élimination est évitée et le produit désiré 117g est formé dans un rendement de 83%.

Tableau 5. Formation des carbamates allyliques à partir des alcools 116a-h.

R1OH

R2

i) Cl3C NCO

O

DCM, 0 oC

ii) K2CO3, MeOH H2O

R2

ONH

O

R1

R2

ONH2

O

R1

CCl3

O

116a-h

86

156a-h157a-h


1 H n-Pr 157b 97

2 H t-Bu 157c 98

3

4

5

6

7

8

H

Me

Me

Me

Ph

(CH2)4-OTBS

TMS

n-Pr

Bn

Ph

Mes

Allyle

157a

157d

157e

157f

157g

157h

98

>99

88

89

49

94 a) Rendement en produit isolé pour les 2 étapes.

ONH

O

Ph

CCl3

O

Ha

B-156g

158

34

35

Schéma 37.

Avec en main tous les carbamates allyliques énantiopurs nécessaires à l’étude du réarrangement de

cyanates en isocyanates, le développement de la méthode a été amorcé. L’optimisation des conditions

de réaction a été la première étape entreprise avec comme composé modèle le carbamate 117d

permettant la formation d’un centre quaternaire aminé après le réarrangement.

36

CHAPITRE 2 : DÉVELOPPEMENT DU RÉARRANGEMENT SIGMATROPIQUE-[3,3] DE

CYANATES EN ISOCYANATES.

2.1. Introduction

Les précédents de la littérature présentés à la section I.3.2 indiquent que l’utilisation d’un

réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates pour la formation de composés

possédant des centres quaternaires aminés semble prometteuse. Le réarrangement implique la formation

d’un état de transition cyclique à six membres et permet ainsi le contrôle de la stéréochimie du nouveau

centre chiral formé. La réaction est irréversible et possède une force motrice non négligeable soit la

formation d’un lien C=O. Développer ce réarrangement sur notre système présente aussi d’autres

avantages intéressants: l’encombrement stérique causé par la présence de l’auxiliaire chiral est connu

pour favoriser les réarrangements sigmatropiques des dérivés des alcools 115b-c et 116b-c (voir la

section I.2.2). Par exemple, le réarrangement d’azotures allyliques est forcé par la présence de

l’auxiliaire après leur formation par une réaction de Mitsunobu sur des alcools allyliques.34c Les

isocyanates peuvent ensuite servir d’intermédiaires intéressants pour la synthèse de carbamates,64

d’amides,65 de formamides,66 d’urées66,67 ou d’amines.68 Les sections suivantes décrivent les résultats

obtenus lors du développement de notre méthodologie.

2.2. Optimisation du réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates.

Le composé modèle utilisé pour l’optimisation du réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en

isocyanates est le carbamate allylique 117d illustré à la figure 13. Ce carbamate a été choisi puisqu’il

permet la formation d’un centre quaternaire après réarrangement ce qui est le but premier du

développement de la méthodologie. Le diastéréoisomère majoritaire provenant de l’addition de

vinylmétal sur l’auxiliaire menthylaldéhyde a été utilisé. La double liaison est substituée entre autre par

deux groupements alkyles simples (Me et n-Pr) permettant la mise au point d’une procédure générale

qui sera appliquée à des substrats plus complexes dans une étape ultérieure (voir section 2.3).

ONH2

O

117d Figure 13. Composé modèle 117d.

Les conditions de réaction développées par le groupe de recherche de Ichikawa ont d’abord été utilisées

sur ce substrat (entrée 1, tableau 6).43a L’isocyanate 119d a été isolé et clairement identifié par

spectroscopie infrarouge par une bande caractéristique du groupement fonctionnel isocyanate à 2260

cm-1. Toutefois, un rendement médiocre en produit désiré de 37% a été obtenu. Les produits

secondaires formés dans un rendement non négligeable de 45% ont été identifiés comme étant les

produits d’élimination 159 et 160, isolés en mélange inséparable (figure 14). La qualité des réactifs a

d’abord été remise en question mais la purification préalable par distillation de tous les réactifs n’a pas

permis d’améliorer les rendements obtenus.

Tableau 6. Réarrangement du cyanate 118d en isocyanate 119d à partir du carbamate 117d.

ONH2

O

NC

Oconditions O

N

117d 118d 119d Entrée Conditions Rendement (%)a 119d Rendement (%)a 159 et 160

1 Tf2O, i-Pr2NEt, DCM, -78 °C 37 45

2 Tf2O, DCM, -78 °C -- 98

3

4

5

6

7

8

9

Tf2O, K2CO3, DCM, -78 °C

Tf2O, i-Pr2NEt, DCM, 0 °C

PPh3, CBr4, Et3N, DCM, -20 °C

POCl3, DCM, Et3N, 0 °C à reflux

DCC, DCM, reflux

Ti(Ot-Bu)4, PhMe, reflux

TFAA, Et3N, DCM, 0 °C

--

--

65

14

--

--

> 99

98

99

5

84

--

--

-- a) Rendement en produit isolé.

37

159d 160d

Figure 14. Produits d’élimination 159d et 160d.

La stabilité de l’isocyanate formé a alors été examinée. Les isocyanates en général sont connus pour

être des composés instables, très réactifs, sensibles à l’humidité et se dégradant sur la silice.

L’isocyanate 119d isolé a donc été soumis aux conditions réactionnelles du réarrangement: le produit a

été récupéré intact après chromatographie éclair sur colonne de gel de silice. Placé dans un mélange 1 :

1 de THF : H2O en présence de HCl et chauffé à reflux, l’isocyanate 119d est resté intouché durant les

deux premiers jours, puis la formation de l’amine 161 (figure 15) a été observée après une période de

neuf jours. De plus, il a pu être conservé à température de la pièce dans un flacon ouvert sans

dégradation. L’isocyanate 119d semble donc très stable. D’ailleurs, la stabilité de ce composé présente

un avantage monumental : il peut être conservé sous cette forme pour une transformation future, comme

mentionné en introduction de ce chapitre, plutôt qu’être piégé immédiatement pour former un autre

produit moins versatile. Il devient ainsi un intermédiaire clé dans le cadre d’une synthèse de produit

naturel ou de produits dérivés destinés à des tests d’activité biologique.

NH2

161

Figure 15. Amine formée à partir de l’isocyanate 119d.

La formation des produits d’élimination aurait pu être due à la base utilisée lors du réarrangement.

Selon le mécanisme illustré au schéma 38, la diisopropyléthylamine peut déprotoner l’azote de

l’intermédiaire 163 (selon la flèche en noir) pour donner l’intermédiaire 165 qui élimine le groupement

partant avec (flèches bleues) ou sans (flèches noires) l’aide d’un deuxième équivalent de base pour

donner le cyanate 80 désiré. Toutefois, la base peut aussi arracher un proton directement sur le squelette

carboné de l’intermédiaire 163 pour éliminer le groupement fonctionnel (selon les flèches en rouge)

formant ainsi les produits d’élimination non convoités. La formation des produits d’élimination peut

aussi se produire à partir de l’intermédiaire 165 selon le même mécanisme. L’hypothèse émise a été

vérifiée en effectuant la réaction sans base (entrée 2, tableau 6) ou en changeant la base (entrée 3,

38

tableau 6). Toutefois, seuls les produits d’élimination 159 et 160 ont été isolés lors de cet essai. Le

changement de la diisopropyléthylamine pour du carbonate de potassium n’a pas aidé à la formation de

l’isocyanate voulu et encore une fois, seuls les produits d’élimination 159 et 160 ont été observés

(entrée 3, tableau 6). Une augmentation de la température de réaction pourrait avoir comme

conséquence soit, l’augmentation de la vitesse d’élimination sur l’intermédiaire 163 ou 165, ou

l’augmentation de la vitesse de formation du cyanate à partir de l’intermédiaire 165. Malheureusement,

la réaction effectuée à 0 °C n’a permis d’isoler que des produits d’élimination (entrée 4, tableau 6). Il

semble donc que l’intermédiaire 163 ou 165 soit trop instable et que la formation du cyanate soit plus

lente que le départ du groupe entier.

O NH2

O

F3CS

O

O OS

CF3

O O

O NH

OS

CF3

O O

HO

SCF3

O O

N

O NH

OS

CF3

O OO

SCF3

O O

NH

ONH

OS

CF3

O O

NRO

N

H

H

162

163

164

165166

16480 167

Schéma 38.

Le groupe de recherche de Ichikawa a aussi utilisé d’autres conditions de déshydratation de

carbamates.43a Selon ce protocole, nous avons utilisé la triphénylphosphine en présence de tétrabromure

de carbone et de triéthylamine. L’isocyanate 119d a été isolé dans un bon rendement de 65% mais des

produits d’élimination ont encore été observés (entrée 5, tableau 6). De plus, la présence d’oxyde de

triphénylphosphine dans le produit final brut a compliqué sa purification. L’utilisation d’oxyde de

trichlorophosphine a permis d’isoler une faible quantité de produit désiré 119d et majoritairement les

produits d’élimination 159 et 160 (entrée 6, tableau 6). Le DCC, surtout utilisé comme agent de

couplage pour la synthèse peptidique, peut aussi servir d’agent de déshydratation pour l’activation

39

d’amides.69 La réaction a été tentée avec ce réactif mais sans succès, le produit de départ ayant été

récupéré quantitativement (entrée 7, tableau 6). Un métal oxophile, le titane, a aussi été utilisé. Le

tétraisopropoxyde de titane réagit rapidement avec une molécule d’eau pour former un oxyde de titane

stable. Il a été utilisé aussi dans le but d’effectuer, après le réarrangement, un couplage entre

l’isocyanate formé et un alcool dans le même pot réactionnel selon une méthode développée dans notre

laboratoire (voir chapitre 3).70 De nouveau, seul le produit de départ a été récupéré (entrée 8, tableau 6).

Face à ces échecs, notre approche a dû être repensée. L’utilisation de l’anhydride

trifluorométhanesulfonique conduit à la formation du produit désiré mais avec beaucoup de produits

d’élimination. Les intermédiaires 163 ou 165 sont donc prompts à l’élimination (schéma 38). Si

l’activation du carbamate était effectuée de façon à former un intermédiaire possédant un moins bon

groupe partant, peut-être que l’intermédiaire s’en trouverait plus stable et moins prompt à l’élimination.

Un anhydride moins réactif et moins électro-attracteur, l’anhydride trifluoroacétique, a donc été utilisé

en présence de triéthylamine à 0 °C (entrée 9, tableau 6). Le produit désiré 119d a alors été isolé dans

un rendement quantitatif.

En utilisant les mêmes conditions de réaction, le réarrangement a été tenté sur l’autre diastéréoisomère

157d (schéma 39). L’isocyanate 168d a été isolé aussi dans un rendement quantitatif. Avec les deux

diastéréoisomères en main, les excès diastéréomériques ont pu être vérifiés par chromatographie en

phase gazeuse. Ceux-ci ont été calculés à >99% pour les deux composés.

ONH2

O

NC

OTFAA, Et3N

DCM, 0 oC>99%157d 168d

Schéma 39.

40

H

OR'

C N

R

R

R' NC

O

HO

C

R'

RN R

AuxH R' N

CO

169119

170

171

Figure 16. États de transitions du réarrangement.

La formation d’un seul diastéréoisomère lors du réarrangement peut être expliquée par les états de

transition montrés à la figure 16. L’état de transition 169 est favorisé puisque l’auxiliaire chiral est

placé à la position pseudo équatoriale du cycle à six membres sous forme demi-chaise. De plus, la

tension allylique (A1,3) est minimisée dans cet état de transition. Ce dernier mène à la formation d’un

composé 119 avec une double liaison E et une stéréochimie telle que montrée dans la figure 16.

Alternativement, l’auxiliaire placé à la position pseudo axiale crée une augmentation de la tension

allylique A1,3 qui déstabilise fortement l’état de transition 170. La formation du produit 171 avec une

double liaison Z et l’autre stéréochimie du centre chiral nouvellement formé n’est donc pas probable.

2.2. Étude de l’applicabilité des conditions réactionnelles du réarrangement à d’autres substrats.

Avec en main des conditions de réaction permettant la formation quantitative d’isocyanates sur un

centre quaternaire, l’étude de l’applicabilité de ces conditions réactionnelles à d’autres substrats a été

entreprise. Les carbamates allyliques synthétisés 117a-f et 157a-f ont donc été soumis au

réarrangement. Les tableaux 7 et 8 contiennent les résultats obtenus.

41

Tableau 7. Formation des isocyanates 119a-f à partir des carbamates 117a-f.

R2

ONH2

O

R1

R2

R1 NC

OTFAA, Et3N

DCM, 0 oC117a-f 119a-f

Entrée R1 R2 Produit Rendement (%)a e.d. (%)b

1 H n-Pr 119b 96 >99

2 H t-Bu 119c 93 >99

3

4

5

6

H

Me

Me

Me

TMS

n-Pr

Bn

Ph

119a

119d

119e

119f

93

>99

>99

80

>99c

>99

>99

94 a) Rendement en produit isolé pour les 2 étapes. b) Déterminé par CPG. c) Déterminé par CLHP sur un produit dérivé 207a (voir chapitre 3, page 50).

Tableau 8. Formation des isocyanates 168a-f à partir des carbamates 157a-f.

R2

ONH2

O

R1

R2

R1 NC

OTFAA, Et3N

DCM, 0 oC157a-f 168a-f

Entrée R1 R2 Produit Rendement (%)a e.d. (%)b

1 H n-Pr 168b 96 >99

2 H t-Bu 168c 88 >99

3

4

5

6

H

Me

Me

Me

TMS

n-Pr

Bn

Ph

168a

168d

168e

168f

94

>99

>99

79

>99c

>99

>99

86 a) Rendement en produit isolé pour les 2 étapes. b) Déterminé par CPG. c) Déterminé par CLHP sur un produit dérivé 208a (voir chapitre 3, page 50).

42

Ces résultats montrent que les conditions réactionnelles sont applicables à plusieurs substrats différents.

Des centres tertiaires (entrées 1-3, tableau 7 et 8) et quaternaires (entrées 4-6, tableau 7 et 8) ont été

formés avec d’excellents rendements et excès diastéréomériques. Les seuls composés qui semblent être

problématiques sont les produits 117f et 168f possédant un substituant phényle. Dans ce cas, la baisse

de rendement et la baisse d’excès diastéréomérique peuvent être expliquées par la formation d’un

intermédiaire cationique 173 dont la charge est stabilisée par résonance dans le groupement phényle.

Un produit d’élimination 159f a été isolé et est probablement formé à partir de cet intermédiaire. De

plus, l’attaque de l’anion 174 sur 173 par l’azote s’effectue loin de l’auxiliaire chiral pour éviter son

encombrement stérique mais cela a aussi pour effet de diminuer la stéréosélectivité de la réaction

(schéma 40).

NC

O

ON

ON

173 173

174

174

119f et 168f

159f

Schéma 40.

2.3. Une limitation du réarrangement le diaryle 117g.

La formation de centres quaternaires aminés ayant un substituant aromatique 119f et 168f a été possible

dans de bons rendements malgré une légère baisse de stéréosélectivité. Toutefois, lorsque la réaction a

été tentée sur le carbamate allylique 117g possédant deux groupements aromatiques, l’isocyanate 119g

désiré n’a jamais été isolé (schéma 41).

O

NH2O

Ph NC

OTFAA, Et3N

DCM, 0 oC117g 119g

Schéma 41.

43

Tableau 9. Résultats obtenus à partir du carbamate 117g.

Mes

OHPh

Mes

PhN

CO

O

NH2O

TFAA, Et3N

conditions

MesPh

117g 175 115g-116g

176

117g

Rendement (%)aEntrée Conditions

175 115g-116g 176 117g

1 DCM, 0 ºC 32 53 3 16

2 DCM, -20 ºC 32 54 4 9

3

4

5

6

DCM, -50 ºC

DCM, -78 ºC

PhH, 0 ºC

Et2O, 0 ºC

25

30

29

12

51

50

45

28

3

2

4

4

21

18

12

52 a) Rendement en produit isolé.

Les conditions réactionnelles ont donc été variées afin de tenter d’obtenir l’isocyanate 119g désiré

(tableau 9). Dans tous les cas, un mélange des régioisomères non désirés des isocyanates 175, des

alcools 115g et 166g, des produits d’élimination 176 et du produit de départ a été isolé. La formation

des isocyanates 175 peut s’expliquer par la transformation d’un intermédiaire 177 (figure 17) similaire

à celui présenté plus haut (173, schéma 40). Cette fois, l’attaque de l’anion 174 a lieu à proximité de

l’auxiliaire permettant à la double liaison d’être conjuguée avec les groupements aromatiques dans le

produit final. Les alcools 115g et 116g ont probablement été formés par addition d’une molécule d’eau

à la même position sur cet intermédiaire 177 lors de l’arrêt de la réaction. Ni la température, ni le

solvant n’a semblé avoir un effet sur la réaction. Ainsi, la formation de l’intermédiaire 177 semble

inévitable dans ce cas particulier.

44

O

Ph

N

Mes

ON

177 177

174

174

Figure 17. Intermédiaire cationique 177.

La méthodologie développée a permis la synthèse de 12 différents isocyanates (119a-f et 168a-f)

possédant des centres tertiaires ou quaternaires qui se sont avérés être des huiles incolores très stables

sur silice et qui peuvent être conservées à température de la pièce pour une longue période de temps.

Les excès diastéréomériques mesurés sont tous excellents (de 86 à >99%). Le réarrangement a été

effectué avec facilité même pour des composés possédant des substituants encombrants (t-butyle,

triméthylsilyle). La présence de groupements aromatiques à la position vinylique du carbamate

précurseur peut toutefois entraîner une légère baisse dans le rendement et la stéréosélectivité. Ces

isocyanates ont été transformés en acides aminés et en N-hétérocycles. Les détails de ces

transformations sont présentés dans le chapitre 3.

45

CHAPITRE 3 : SYNTHÈSE D’ACIDES AMINÉS ET DE N-HÉTÉROCYCLES

3.1. Introduction

Il existe 20 acides aminés dit naturels, ou protéogéniques, qui sont les unités de base dans la synthèse

de protéines.71 La synthèse protéique est sans doute le processus biochimique le plus important pour le

vivant puisque les protéines se retrouvent partout dans les systèmes biologiques et agissent comme

enzymes, hormones, éléments de structure, agents de transport etc. Les structures secondaires et

tertiaires des protéines leur confèrent une activité biologique distincte et résultent directement de la

suite des acides aminés constituant le peptide mais aussi de la nature même de ces acides aminés.72

L’introduction d’acides aminés α,α-dialkylés dans un peptide permet de modifier sa conformation et

donc ses structures secondaires et tertiaires et ainsi de moduler son activité biologique. Par exemple,

l’α-méthylphénylalanine 178 est connue pour induire la formation de feuillets β (figure 18).17a

L’importance des acides aminés α,α-dialkylés pour l’industrie pharmaceutique est donc capitale.

HO

O

H2N OH

OH

HO

O

H2N178 179

Figure 18. Acides aminés α,α-dialkylés.

De plus, certains acides aminés α,α-dialkylés sont des inhibiteurs d’enzymes très puissants. C’est le cas

de l’α-méthyldopa 179 (figure 18) qui inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine et est utilisé

dans le traitement de l’hypertension.73 Les acides aminés α,α-dialkylés sont aussi utilisés pour la

synthèse de produits naturels ou de composés organiques qui présentent une activité biologique

intéressante.74

Plusieurs groupes de recherche se sont intéressés à la synthèse stéréosélective d’acides aminés α,α-

dialkylés. Les méthodologies inspirées de la synthèse d’acides aminés de Strecker ont été abordées en

introduction et impliquent l’addition stéréosélective d’un équivalent du groupement carboxylate sur une

imine. Une autre approche exploitée est l’alkylation d’énolates chiraux. C’est l’approche qui a été

46

explorée par les groupes de recherche de Seebach,75 Schöllkopf76 et Williams.77 Le schéma 42 illustre

quelques exemples de synthèse pour chacun de ces groupes.

H2N CONHMe

R1 H

O

1)

2) (PhCO)2O, ∆ N

N

R1

Me

BzO

i) LDA

ii) R2X N

NMe

BzO

R1R2

HCl

H2N

COOH

R2R1

R1 = Me, i-Pr, CH2CO2MeR2 = Alkyle, Bn.

d.e. >95%

Auto-reproduction de la chiralité de Seebach:

H2N CO2H

R1i)

ii) Me3O+ BF4-

H2N CO2H

R1

N

N

MeO

OMeR1

R1

i) n-BuLi

ii) R2X N

N

MeO

OMeR1

R1

R2

HCl

H2N

COOH

R2R1

R1 = Me, i-Pr, i-BuR2 = Alkyle, Bn, Ar-CH2, Allyle

d.e. 91 à >95%

Alkylation de bis-lactime de Schöllkopf

N

O OPh

Ph

RO O

i) KHMDS

ii) R1X N

O OPh

Ph

RO O

i) KHMDS

ii) R1XR1 N

O OPh

Ph

RO O

R2

R1

Li, NH3

THF, EtOH

R1 = Me, n-Pr.R2 = Bn, Allyle.

d.e. 100%

RHN

COOH

R1R2

Alkylation de diphényloxazinones de Williams

180

181

182 183

184

184185

185

186 187

188 189 190

191

Schéma 42.

Le groupe de recherche de Kazmaier s’est concentré sur le réarrangement de Claisen d’énolates pour la

formation d’acides aminés α,α-dialkylés.78 La stéréosélectivité provient de la formation d’un état de

transition cyclique à six membres sous forme chaise impliquant la chélation de l’énolate et du

groupement aminé (schéma 43).

47

YHN

R

O

O

i) 2.2 éq. LDA 1.1 éq. ZnCl2 -78 oC à t.a.

ii) CH2N2 CO2MeR

YHN

Y = Cbz, Boc, TFA.R = Me, Bn, Ph.

68-75%, e.e.= >95%

O

O

R

NY

ZnCl Cl

O

O

R

NY

ZnCl Cl

192 193

194 195 Schéma 43.

Une méthodologie stéréodivergente impliquant l’addition SN2’ de cuprates à des pivalates chiraux

permettant de former des centres quaternaires avec contrôle de la régio- et de la stéréosélectivité a été

développée dans notre laboratoire. La séquence de réactions effectuée sur le produit 196 permet la

formation d’acides aminés α,α-dialkylés 200 R ou S selon le cas (schéma 44).46b

OPiv

OHMe

i-PrCuCNMgBr98%, >98% d.e.

OHMe i-Pr 1. Réactif de Jones, 85%

2. DPPA, PhMe reflux, 9-FM, 77%

NHFmoc

Me i-Pr

1. O3, DMS2. NaClO2, NaH2PO4 55%

1. TBDPSCl, imid. 100%2. O3, Réactif de Jones, 97%

HO2COTBDPS

Me i-Pr1. DPPA, PhMe reflux, 9-FM, 77%

2. HF/pyr., 97%3. Réactif de Jones, 82%

X Y

Me i-Pr (S) X = CO2H Y = NHFmoc

(R) X = NHFmoc Y = CO2H

196

197 198

199 200

Schéma 44.

48

Comme la méthodologie développée impliquant le réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en

isocyanates permet de former des centres quaternaires aminés, nous avons voulu démontrer qu’elle est

applicable à la synthèse d’acides aminés α,α-dialkylés. Les sections suivantes décrivent la

transformation des isocyanates 119a,d,f et 168a,d,f formés précédemment pour obtenir les acides

aminés correspondants.

3.2. Couplage d’isocyanates avec des alcools : formation d’amines protégées.

Les isocyanates diastéréomériquement purs, préalablement formés, ont été couplés avec le 9-

fluorénylméthanol sous catalyse du tétra-t-butoxyde de titane pour former des amines protégées avec un

groupement Fmoc. Cette méthodologie développée dans notre laboratoire a été adaptée pour notre

système.70 Le mécanisme proposé pour cette réaction implique l’activation de l’isocyanate par le titane

servant d’acide de Lewis, et la formation d’une liaison hydrogène entre l’alcool additionné et un des

oxygènes des ligands du catalyseur. Cet alcool est ainsi livré sur l’isocyanate via un état de transition

cyclique. L’intermédiare 202 est protoné par un alcool dans le milieu réactionnel et le catalyseur

régénéré (schéma 45). Les isocyanates 119 et 168 peuvent être couplés aux alcools sans la présence du

catalyseur de titane mais la réaction est alors très lente et les rendements chutent dramatiquement. Le

tableau 10 présente les résultats obtenus.

NC

OTi

Ot-Bu

O

Ot-Bu

Ot-Bu

t-Bu

R

HO

R' NCR

O

O

R'

Tit-BuO

Ot-Bu

Ot-Bu

HO

t-Bu Ot-Bu

Tit-BuO

Ot-Bu

Ot-Bu NH

CRO

O

R'

201 202203 204 205

Schéma 45.

49

Tableau 10. Couplage des isocyanates 119a,d,f et 168a,d,f avec le 9-fluorénylméthanol catalysé par le

Ti(Ot-Bu)4

R2

R1 NC

O

R2

R1NHFmoc

ou

R2

R1 NC

O

R2

R1NHFmoc

ou

10% mol Ti(Ot-Bu)4PhH, 45 oC

HO

119a,d,f

168a,d,f206

207a,d,f

208a,d,f

Entrée R1 R2 Isocyanate Produit Rendement (%)a

1 H TMS 119a 207a 85

2 H TMS 168a 208a 90

3

4

5

6

Me

Me

Me

Me

n-Pr

n-Pr

Ph

Ph

119d

168d

119f

168f

207d

208d

207f

208f

95

84

92


Le couplage avec le 9-fluorénylméthanol a été effectué avec d’excellents rendements pour permettre

l’isolation de six amines allyliques protégées sous forme de carbamates. Un clivage oxydatif de la

double liaison peut alors conduire à la formation d’acides aminés.

3.3. Clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral : formation d’acides aminés.

Afin de compléter la synthèse des acides aminés désirés, le clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral a été

effectué. L’ozonolyse des composés 207d,f et 208d,f suivie par le traitement de l’ozonide intermédiaire

avec la triphénylphosphine ou le diméthylsulfure a permis la formation des aldéhydes 209d,f et 210d,f

(tableau 11) ainsi que la régénération du menthylaldéhyde 113 pouvant être réutilisé. Les aldéhydes

209d,f et 210d,f n’ont pas été isolés et ont été traités dans les conditions d’oxydation de Pinnick79

permettant l’isolation des acides aminés 211d,f et 212d,f avec d’excellents rendements. Les excès

énantiomériques ont été vérifiés par chromatographie en phase liquide haute performance et

correspondent aux e.e. déjà calculés pour les isocyanates. Les résultats sont résumés au tableau 11.

50

Tableau 11. Formation des acides aminés 211d,f et 212d,f par ozonolyse de l’auxiliaire chiral.

R2

R1NHFmoc

R2

R1NHFmoc

oui) O3, DCM, -78oC

ii) PPh3 ou Me2S

R2

R1NHFmoc

R2

R1NHFmoc

ou

O

H

O

H

O

HNaClO2, NaH2PO4

R2

R1NHFmoc

R2

R1NHFmoc

ou

O

HO

O

HO207d,f

208d,f

113

210d,f

209d,f

212d,f

211d,f

Entrée R1 R2 Aldéhyde Acide aminé Rendement (%)a e.e. (%)b

1 Me n-Pr 209d 211d 98 >98

2 Me n-Pr 210d 212d 81 >98

3

4

Me

Me

Ph

Ph

209f

210f

211f

212f

83

90

94

88 a) Rendement en acide aminé isolé pour les 2 étapes. b) Déterminé par CLHP.

La même séquence de réactions a été tentée sur les carbamates 207a et 208a. Toutefois, les composés

α-silylcarbonylés sont connus pour être particulièrement sensibles à l’hydrolyse.80 Le seul produit isolé

après clivage de l’auxiliaire par ozonolyse est l’aldéhyde 213 à 64% représenté au schéma 46 où le

groupement TMS a été hydrolysé. Cependant, les amino alcools 214 et 215 ont pu être synthétisés selon

la séquence indiquée au schéma 46. Les rendements obtenus sont bons et les excès énantiomériques

excellents. On constate une très légère baisse de la pureté énantiomérique qui peut être associée aux

erreurs de manipulation et à l’erreur de l’appareil. Heureusement, l’oléfination de Peterson, procédant

par l’attaque d’une molécule d’eau sur le groupement triméthylsilane suivie de l’élimination anti de

l’alcool protonné lors du traitement de la réaction n’a pas été observé.81

NHFmocH

OTMS

H NHFmoc

TMS

H NHFmoc

i) O3, DCM, -78oCii) PPh3 ou Me2Si) O3, DCM, -78oC

ii) NaBH4

TMS

H NHFmoc

TMS

H NHFmoc

HO

HO

83%, e.e. = 96%

73%, e.e. = 94%

207a

208a

213

214

215

64%

Schéma 46.

51

3.4. Clivage de l’auxiliaire par métathèse d’alcènes avec fermeture de cycle: synthèse de N-

hétérocycles.

La réaction de métathèse d’alcènes est connue depuis plusieurs années mais ce n’est qu’avec le

développement de catalyseurs métalliques monomériques et bien définis au début des années 1990 que

ses applications se sont multipliées.82 Les plus couramment utilisés sont les catalyseurs de Grubbs de

première et de deuxième génération illustrés à la figure 19 et représentés schématiquement par M= dans

l’équation 2. La réaction de métathèse avec fermeture de cycle (RCM) permet la formation de

cyloalcènes selon l’équation 2.

Ru

PCy3

PCy3Ph

Cl

ClRu

PCy3Ph

Cl

Cl

NN MesMes

Catalyseur de Grubbs1ère génération

216

Catalyseur de Grubbs2e génération

217

Ru

PCy3Ph

Cl

Cl

NN MesMes

Catalyseur deGrubbs-Nolan

218

Figure 19. Quelques catalyseurs de métathèse.

R

M

Réq. 2

Les méthodologies développées dans notre laboratoire basées sur l’utilisation du menthylaldéhyde

mènent à des composés où l’auxiliaire est séparé du nouveau centre formé par une double liaison. La

réaction de métathèse est donc une option intéressante pour effectuer le clivage de cet auxiliaire tout en

augmentant le niveau de complexité de la molécule formée. Une étude a été réalisée par Luc Boisvert

sur la formation de carbocyles chiraux non racémiques utilisant le clivage de l’auxiliaire par métathèse

d’alcènes avec fermeture de cycle.83 La formation de cycles à cinq comportant un centre tertiaire ou

quaternaire et la formation de cycles à six comportant un centre tertiaire ont été réalisées (schéma 47).

Toutefois, aucun carbocycle à six membres possédant un centre quaternaire n’a pu être synthétisé, un

dimère étant le seul produit observé. La méthodologie a ensuite été élargie à la formation de N-

52

hétérocyles possédant un centre tertiaire et a été appliquée à la synthèse totale de la (+)-N-Boc-coniine

et de la (+)-lentiginosine (schéma 47).34c, 35

R2R1

219n( )

DCM ou DCEreflux

Grubbs-Nolan 218 ( )n

R1R2

125

R1 = B ou TBSOCH2 R2 = H, n = 1 ou 2, 73-87%, r.d. = 98:2

R1 = Bn, TBSOCH2 R2 = Me, n = 1, 70-79%, r.d. = 97:3

R1 = Bn, R2 = Me, n = 2, 0%

R221

DCM, reflux

Grubbs 1ère gén. 216NBoc

125

NBocn( )

R

n( )

82-96%a R = Bn, n = 2.b R = t-Bu, n = 1c R = n-Pr, n = 2d R = (CH2)4OTBS, n = 1

(+)-N-Boc-coniine34c

(+)-lentiginosine35

220

222

Schéma 47.

Ayant en main les isocyanates 119b,d, leur transformation en précurseurs permettant le clivage de

l’auxiliaire chiral par métathèse d’alcènes avec fermeture de cycle a été entreprise. Cette transformation

permettrait du même coup la formation de N-hétérocycles chiraux non-racémiques possédant un centre

quaternaire dans le cas de 123a-b. L’addition de divers réactifs de Grignard directement sur les

isocyanates a mené à la formation des amides 123a-c, des précurseurs d’hétérocycles à cinq, six et sept

membres (schéma 48). Ces amides ont été obtenus avec d’excellents rendements.

R1N

CO

R1NH

THF, 0 oC

R2MgBr

OR2

a R1 = Me, R2 = CH=CH2, 96%b R1 = Me, R2 = CH2CH=CH2, 100%c R1 = H, R2 = CH2CH2CH=CH2, 85%119b,d 123

Schéma 48.

53

3.4.1. Formation d’un N-hétérocycle à cinq membres.

Les carbènes énoïques sont connus pour être beaucoup plus réactifs que les alkylidènes de ruthénium

usuels.84 Par contre, les carbonyles α,β-insaturés ne réagissent que très lentement ou pas du tout avec

les catalyseurs de métathèse.85 Malgré tout, l’utilisation du catalyseur 217 a permis à Grubbs et ses

collaborateurs d’effectuer le couplage d’acrylates et d’oléfines 1,1-disubstituées.84b La grande stabilité

d’un carbène d’amide vis-à-vis la décomposition en solution a aussi été montrée.84a Pour le composé

123a, l’initiation de la RCM ne peut être faite qu’à l’oléfine conjuguée étant donné que l’autre double

liaison est séquestrée entre le volumineux auxiliaire chiral et un centre quaternaire. Malgré les résultats

du groupe de recherche de Marco indiquant que la RCM échoue si l’initiation ne peut être faite qu’à

l’oléfine conjuguée dans un carbonyle, la réaction de RCM de l’acrylamide 123a a tout de même été

tentée.86 L’acrylamide 123a a été soumis aux conditions de RCM utilisées par Sophie Lauzon et David

Gagnon (voir schéma 47) pour la formation de N-hétérocycles avec le catalyseur 216.34c La formation

du cycle 223 a été observée ainsi que la présence de l’auxiliaire clivé 125 mais la réaction était

incomplète. La température élevée utilisée pour la réaction a entraîné la dégradation du catalyseur 216

avant complétion de la réaction. L’utilisation du catalyseur 217 plus réactif a donc été envisagée. La

pyrrolone 223 a alors été isolée avec un rendement acceptable de 60% (schéma 49). Encouragés par ce

résultat, nous avons tenté la formation d’un cycle à six membres.

NH

O

NH

O

Grubbs 2e gén. 217

DCE, reflux60% 125123a 223

Schéma 49.

3.4.2. Formation d’un cycle à six membres.

Les essais de RCM pour la formation d’un cycle à six membres ont débuté sur le substrat 226 synthétisé

à partir du carbamate 207d obtenu précédemment (voir tableau 10) comme illustré au schéma 50. Le

clivage du carbamate en milieu basique a permis la formation de l’amine 161 dans un rendement de

92%. L’alkylation de l’amine s’est avérée difficile et lente, l’amine secondaire 225 ayant été isolée dans

54

un rendement de 52% avec 21% de produit de départ après 3 jours de réaction. Les amines ne sont

généralement pas de bons précurseurs pour la RCM. C’est pourquoi nous avons utilisé surtout des

amides ou des amines protégées sous forme de carbamates. Ainsi, la protection subséquente de l’amine

secondaire 225 a dû être effectuée mais s’est avérée encore plus difficile que l’alkylation de l’amine

161. Le carbamate 226 a été isolé dans un faible rendement de 36% avec 32% de produit de départ

après une semaine de réaction. L’amine étant secondaire et possédant un centre quaternaire en α de

l’azote, la réaction en a été très ralentie. Le carbamate 226 a ensuite été traité avec le catalyseur de

Grubbs de 2e génération 217 à reflux dans le DCE. Le seul produit détecté au cours de cette réaction a

été le produit d’élimination 160. Le résultat semble étonnant au premier regard puisque l’analogue 221

(schéma 47) avec n = 2 et R = n-Pr a réagit et que la seule différence ici est la présence d’un méthyle

sur 226. L’ajout d’un simple groupement méthyle (formant ainsi un centre quaternaire) est à l’origine

du manque de réactivité du substrat 226 face à la RCM. La même conclusion a été tirée des travaux de

Luc Boisvert pour la formation de carbocycles à six membres possédant un centre quaternaire.

NHFmoc NH2 NHDMF, DCM

Pipéridine

CsOH H2O, 4 Å MS

DMF, Br52%92%

Boc2O, Et3N, DMF

36%NBoc Grubbs 2e gén. 217

DCE, reflux

207d 161 224 225

226 160

Schéma 50.

La formation du N-hétérocycle à six membres a alors été tentée à partir du carbamate 123b. Ce

carbamate traité avec le catalyseur de Grubbs de 2e génération 217 à reflux dans le DCE produit

l’amide α,β-insaturé 227 comme seul composé (schéma 51). Sa formation implique la migration de la

double liaison terminale et la force motrice est sans doute la conjugaison dans la fonction amide. La

compétition entre la RCM et l’isomérisation et/ou la migration d’oléfines est un problème rencontré

dans certains cas.87 La formation d’un complexe de ruthénium du type LnRu-H provenant de la

dégradation du catalyseur à haute température semble être à l’origine de cette isomérisation.88 De plus,

la formation d’un chélate du type 229 présenté à la figure 20 pourrait empêcher la cyclisation.89 Afin de

prévenir cette chélation qui ralentie la RCM au profit de la migration de la double liaison, un dérivé de

55

bore, le dichlorophénylborane a été ajouté au milieu réactionnel juste avant l’ajout du catalyseur.90 Le

lactame 228 a alors été formé avec un rendement de 79%. La formation d’un cycle à sept membres a

ensuite été envisagée.

NH

O

NH

O

Grubbs 2e gén. 217

DCE, refluxNH

O

Grubbs 2e gén. 217

PhBCl2, DCE, reflux79% 123b 227228

Schéma 51.

RNH

ORu

229

Figure 20. Coordination du ruthénium avec le carbonyle d’un amide.

3.4.3. Formation d’un cycle à sept membres.

La formation d’un cycle à sept membres a été tentée sur un substrat possédant un centre tertiaire. La

formation de ce type de cycle est connue pour être relativement difficile.91 La réaction a d’abord été

tentée à partir du substrat 123c sans ajout d’additif. Le composé 230 résultant d’une migration de la

double liaison terminale a été isolé majoritairement avec un rendement de 57% accompagné de 15% du

dimère 232 et aussi de 20% du lactame 231 (schéma 52). La formation de 231 résulte de la cyclisation

de 230 dans le milieu réactionnel. Ceci illustre la difficulté à former un cycle à sept membres : la

formation d’un cycle à six membres à partir d’une initiation de la RCM sur la double liaison interne de

230 est plus facile que la formation d’un cycle à sept membre à partir de l’initiation sur la double

liaison terminale de 123c (schéma 52). L’ajout de dichlorophénylborane au milieu réactionnel a mené à

la formation de 30% du composé 230 résultant d’une migration de la double liaison terminale, 34% de

dimère 232 et 32% du cycle à sept membres 233 résultant d’une migration de la double liaison interne

jusqu’à conjugaison dans le carbonyle (schéma 52). L’ajout d’autres additifs, tels que TiCl4, LiI,

Ce(OAc)3, Ti(Oi-Pr)4 et Me2AlCl permettant de modifier la réactivité du catalyseur ou d’empêcher la

56

migration de la double liaison, ou encore l’augmentation de la température de réaction n’ont conduit

qu’à la formation de dimère 232.

NH

O

NH

O

Grubbs 2e gén. 217

DCE, reflux

Grubbs 2e gén. 217

PhBCl2, DCE, reflux

79%

NH

O

HN

O

NH

O

15% dimère 232

57% 230 20% 231

123c

123c

30% 230 + 34% dimère 232NH

O

32% 233 Schéma 52.

Bien que la formation exclusive et efficace d’un cycle à sept membres ait échoué, la formation d’un

cycle à cinq et celle d’un cycle à six membres possédant un centre quaternaire ont été réussies. Ceci

constitue le premier exemple de clivage d’un auxiliaire chiral par RCM pour former des N-hétérocycles

chiraux non-racémiques possédant un centre quaternaire.92 La possibilité d’effectuer une fermeture de

cycle par métathèse sur un système particulièrement encombré, présentant une double liaison trans

substituée par un volumineux auxiliaire chiral et un centre quaternaire a été démontrée.

Pour résumer, la méthodologie impliquant le réarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en

isocyanates permet la formation stéréosélective de centres quaternaires aminés. L’auxiliaire peut être

clivé par ozonolyse ou par RCM, ce qui permet ainsi la synthèse d’acides aminés et de N-hétérocycles.

Le prochain chapitre décrit l’application de cette méthodologie au développement d’une voie de

synthèse d’un alcaloïde naturel, la (-)-adaline.

57

CHAPITRE 4 : EFFORTS VERS LA SYNTHÈSE DE LA (-)-ADALINE

4.1. Introduction

La (-)-adaline 8 est un alcaloïde homotropane isolé en 1973 par le groupe de recherche de Tursch à

partir des sécrétions défensives de coccinelles Adalia bipunctata (figure 21).93,94 Sa structure a été

élucidée et sa configuration absolue déterminée la même année par analyse de diffraction des rayons-X

sur son sel d’hydrochlorure.95 La première synthèse racémique a été publiée, toujours la même année,

par le même groupe de recherche.95 Des études ont permis de déterminer qu’elle est un agent répulsif

pour certains insectes, surtout les fourmis, et certains oiseaux.96 Son origine biosynthétique implique la

formation d’un polyacétate et une cyclisation de Mannich intramoléculaire.97

58

HN

O

8 (-)-Adaline

Adalia bipunctata

Figure 21. (-)-Adaline provenant de l’Adalia bipunctata.

Outre la première synthèse racémique de l’adaline publiée en 1973, trois autres synthèses racémiques

ont été rapportées à ce jour et sont résumées au schéma 53.94 Gossinger, Witkop et Monatsh, partant de

la N-hydoxypipéridine 234, ont effectué une séquence d’oxydation et d’addition d’un réactif de

Grignard pour former les intermédiaires 236 et 237.98 Une cycloaddition 1,3-dipolaire intramoléculaire

permet de former le tricycle 240 qui subit une hydrogénolyse suivie d’une oxydation pour former la

(±)-adaline 8 avec un rendement global de 30% pour 8 étapes. Medina et. al. ont utilisé l’aminonitrile

racémique 241 qui a d’abord été alkylé, puis son traitement en milieu acide a permis de libérer la cétone

et de former l’iminium 243.99 La cyclisation de Mannich intramoléculaire a lieu in situ et la N-

benzyladaline est formée. La déprotection de l’amine complète la synthèse avec un rendement global de

9%. Finalement, le groupe de recherche de Holmes a utilisé une stratégie impliquant la cyclisation

intramoléculaire d’un alcyne et d’une hydroxylamine 248 suivie de la cycloaddition 1,3-dipolaire

intramoléculaire de la nitrone 249 formée.100 Une hydrogénolyse suivie d’une oxydation ont été

utilisées pour terminer la synthèse avec un rendement global de 18% pour 9 étapes.

NOH

NO

NO

C5H11 NO

C5H11HgO i) C5H11MgBr

ii) HgO

i) AllylMgBr

ii) HgONO

C5H11 NO

C5H11

∆ NO C5H11

(±)-8

Synthèse de Gossinger et Witkop

N

Ph

NCO O

N

Ph

O O

i) LDA

ii) RX

NCR

HCl NR

OPhH

N

O

Ph

R( )-8

Synthèse de Medina

OH OH NOH NHOH

NO

C5H11NO C5H11

(± )-8

Synthèse de Holmes

234 235 236 237 238 239

240

241 244243242

245

250249

248247246

Schéma 53.

59

O O

C5H11

Me

Ph

NH2 N

O

Ph

Me N

Ph

Me

O

3 : 2

(-)-8

Synthèse de Hill et Renbaum

(+)-8

N O

Ph

NCi) LDA

ii) BrMeON

O

Ph

CN

MeO

TBDMSOTf

RMgXN

O

Ph

R

MeO

N

O

OMe

Ph

N

OMe

R

R

O

Ph

(-)-262

R=Me; H+

R=C5H11; H+N

O

R

O

PhN

HO

R

O

PhH+

Synthèse de Royer

N OO NO

OTiCl3

NO

OH

TiCl4Me3Si

Synthèse de Kibayashi

NO

NLiO

NH

NOHC

Grubbs NC5H11

OHC(-)-8

251

264 263 261

260259258

257

255

253

254252

256

265

273272271

270

269

268

267

266

HN

O

Schéma 54.

Le schéma 54 illustre les synthèses asymétriques de la (-)-adaline. La première synthèse asymétrique a

été effectuée en 1982 par Hill et Renbaum et implique une séquence de réactions à partir de la diénone

251 pour former le composé 252.96b La double addition de Michaël de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine

253 fournit un mélange 3 : 2 des composés 254 et 255. Les deux énantiomères de l’adaline sont obtenus

60

énantiopurs après séparation de 254 et 255 par recristallisation puis déprotection de l’amine. En 1992,

le groupe de recherche de Royer utilise une stratégie introduisant un équivalent d’acétone et d’une

chaîne alkyle sur 256 de façon régio- et stéréosélective.101 Puis, le traitement du composé 258 avec le

TBDMSOTf et l’addition d’un réactif de Grignard permet la formation de 260 et 261 via l’intermédiaire

259. Lorsque R = Me, 261 peut être converti en 260 par un traitement à l’acide. L’hydrolyse du cétal

260 suivie d’une hydrogénolyse permet la formation de la (-)-euphococcinine 262 l’énantiomère non

naturel d’un analogue de la (-)-adaline. Lorsque R = C5H11, le traitement de 258 produit

majoritairement 261 et il n’est pas possible de le transformer en 260. La cétone 263 est plutôt obtenue

et mène au composé 264. Le mécanisme illustré au schéma 55 est proposé pour expliquer la formation

de 260 et 261. Lorsque R = C5H11 l’interaction stérique entre la chaîne alkyle et le groupement phényle

nuit à la formation du cétal 260 et ainsi l’ouverture du bicycle 275 par un rétro-Mannich ou une

fragmentation de Grob menant à l’oxazolidine 261 en passant par l’intermédiaire 276 devient

prédominante.

O259

N

OMe

PhR

N

O

Ph

OMe

R

N

O

Ph

OMe

R

aza-Cope

N

O

Ph

OMe

R

Mannich

Mannich

rétro-Mannich

N

O

OMe

Ph N

OMeR R

O

Ph

259b274

276275

261260

Schéma 55.

Finalement en 2002, le groupe de recherche de Kibayashi a effectué la synthèse énantiosélective de la

(-)-adaline en se basant sur une stratégie d’allylation catalysée par le TiCl4 d’un N-acyl-N,O-acétal 265

fournissant le composé 268 via l’intermédiaire 266 avec 76% de rendement et un ratio des deux

61

diastéréoisomères de 16 : 1.102 Le composé 268 est séparé de son diastéréoisomère par chromatographie

éclair sur colonne de gel de silice puis transformé en hémiaminal 269. L’alcynylation de type SN2

fournit l’amine 271 après débenzylation in situ. La dernière étape clé est la métathèse d’alcènes avec

fermeture de cycle effectuée sur le précurseur 272. La manipulation des groupements fonctionnels

permet d’arriver à la (-)-adaline dans un rendement global de 14% sur 13 étapes.

4.2. En route vers la synthèse totale de la (-)-adaline par une voie utilisant le réarrangement

sigmatropique-[3,3] de cyanates en isocyanates.

La méthodologie que nous avons développée et qui prend avantage du réarrangement sigmatropique-

[3,3] des cyanates en isocyanates pourrait permettre la formation du centre quaternaire aminé de la (-)-

adaline 8. Cette approche impliquant un réarrangement sigmatropique n’a pas encore été envisagée

pour la synthèse totale de cet alcaloïde. Cette synthèse a donc été entreprise. L’analyse rétrosynthétique

illustrée au schéma 56 a d’abord été considérée.

HN

O

Mannich H2N

O

ONH2

O

O

ONHR

RO

H

H

O

O

OH

ORN

C

RO

O

I ORHO

145 5-hexyn-1-ol

H

O

(-)-8 R1

R1

R5

R4R3

R2

113

Schéma 56.

62

63

Inspirés par sa biosynthèse, nous avons envisagé la cyclisation intramoléculaire de Mannich comme

étape clé permettant la formation du bicycle. La chaîne aliphatique de l’aminoaldéhyde R1 pourrait

provenir de la fonctionnalisation de l’aldéhyde de R2. Une variété de chaînes peuvent être introduites

par la manipulation de cet aldéhyde permettant de former aussi des analogues de l’adaline comme la (-

)-euphococcinine 262. L’aldéhyde de R2 pourrait provenir du clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral de

R3. La cétone et l’amine de R2 proviendraient respectivement d’une oxydation de la double liaison

terminale et de la transformation de l’isocyanate de R3. Ce dernier serait obtenu par réarrangement

d’un cyanate en isocyanate, le cyanate provenant de l’alcool allylique R4. L’addition de l’iodure

vinylique R5, obtenu à partir du 5-hexyn-1-ol 145, sur le menthylaldéhyde 113 permettrait l’accès à cet

alcool allylique R4.

4.2.1. Formation du centre quaternaire aminé de l’adaline.

La synthèse du précurseur du réarrangement, le carbamate allylique 117h, a été décrite en détails au

chapitre 1. En voici un résumé illustré au schéma 57.

OH

145 5-hexyn-1-ol

OTBSTBS-Cl, DMF

Imidazole

n-BuLi, THF, 0 oC

TMS-Cl100%, 2 étapes

OTBSTMS

i) Allyl-Br, Ti(OiPr)4 i-PrMgCl

H

TMS OTBS

ii) NH4Cl

NIS, CH3CN

-15 oC90%, 2 étapes

I OTBS OTBS

I

99 1:

i) t-BuLi, THF, -78 oC à t.a.

ii)

O

H

OH OHOTBS

OTBS

99 1:

66%

i) Cl3C NCO

O

, DCM, 0 oC

ii) K2CO3, MeOH, H2O, 0 à 23 oC

ONH2

O

OTBS

93%

TFAA, Et3N

DCM, 0 oCN

C

TBSO

O

97%

NHBoc

TBSO

NHFmoc

TBSO

Ti(Ot-Bu)4 (cat.)PhH, 45 oC

HOTi(Ot-Bu)4 (cat.)PhH, 45 oCOH

70%

94%

146 147

149128h 128i

113

115h 115i

86

117h 277 278a

279

278b

206

Schéma 57.

Le 5-hexyn-1-ol 145 est protégé au niveau de l’alcool et de la triple liaison terminale par deux

groupements silylés soit un t-butyldimétylsilyle et un triméthylsilyle respectivement dans un rendement

quantitatif en produit 147 pour les deux étapes. Une allyltitanation est effectuée sur 147 pour former

149 qui subit une iododésilylation à basse température et fournit le mélange inséparable d’iodures

vinyliques 128h et 128i dans un ratio de 99 : 1 et avec un rendement de 90% pour les deux étapes.

L’iodure 128i a aussi été synthétisé de façon stéréosélective (voir chapitre 1). Le mélange des iodures

64

128h et 128i est additionné au menthylaldéhyde 113 et un mélange 99 : 1 des alcools allyliques 115h et

115i est obtenu après purification par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice. Ce ratio a été

déterminé par CPG après avoir fabriqué les quatre alcools allyliques 115h, 116h, 115i et 116i (schéma

57 et figure 22). Les alcools 115i et 116i proviennent de l’addition de l’iodure 128i sur l’auxiliaire. La

détermination du ratio des alcools 115h et 115i pour la synthèse est importante puisque la géométrie de

la double liaison a une influence sur la stéréochimie du centre chiral formé après le réarrangement. Le

carbamate 117h est finalement obtenu avec un rendement de 93%.

OH OHOTBS

OTBS

21% traces

116h 116i

Figure 22. Alcools allyliques minoritaires obtenus.

Avec en main le précurseur du réarrangement, le carbamate allylique 117h, ce dernier est soumis aux

conditions de réactions développées pour effectuer le réarrangement sigmatropique-[3,3]. L’isocyanate

277 est ainsi obtenu dans un rendement de 97% (schéma 57). La prochaine étape importante de cette

synthèse implique l’oxydation de la double liaison terminale directement en méthylcétone. L’oxydation

de Wacker est connue pour être sélective pour les doubles liaisons terminales, non encombrées, et pour

être régiosélective pour la formation d’une méthylcétone plutôt que d’un aldéhyde.103 Comme la

stabilité de l’isocyanate 277 en condition d’oxydation de Wacker nous était inconnue, le couplage de

cet isocyanate avec le t-butanol 279 et le 9-fluorénylméthanol 206 a été effectué pour obtenir

respectivement l’amine protégée sous forme de Fmoc 278a à 94% et de Boc 278b à 70%. Le couplage

avec le t-butanol a été beaucoup plus difficile à effectuer étant donné l’encombrement stérique causé

par l’approche de cet alcool tertiaire sur l’ isocyanate tertiaire 277.

4.2.2. Oxydation de Wacker des carbamates 278a,b et 293a et de l’isocyanates 277.

La réaction de Wacker est l’oxydation d’une double liaison, la plupart du temps terminale, catalysée par

le palladium(II) en présence d’eau et d’oxygène pour former une méthylcétone. L’oxydation est

habituellement effectuée en présence d’un mélange de PdCl2/CuCl2 comme système catalytique en

65

présence d’acide chlorhydrique. Cette transformation permet donc d’utiliser un alcène qui tolère

beaucoup mieux les conditions acides et basiques au cours d’une synthèse pour former une cétone plus

réactive.

PdCl

ClClCl

2-

PdCl

ClCl

R

PdCl

ClH2O

RPdCl

ClH2O

R

OH

PdCl

H2O

ROH

H

Pd

Cl

HH2O

R

OH

Pd(0)

PdCl2

2 Cl-

R

Cl-

Cl-H2O

OH2

H+Cl-

H2O

R

OH

O

R

HCl +

2 CuCl

2 CuCl2

H2O0,5 O2 + 2 HCl

280

292

291

289

288

290

287

286

285

284

283

282281

Schéma 58.

Plusieurs études mécanistiques ont été effectuées mais le mécanisme précis de cette oxydation reste

encore aujourd’hui non élucidé. Le mécanisme illustré au schéma 58 est toutefois accepté. Un alcène

282 se complexe au palladium(II) et forme le complexe-π 283. Un des chlorures est remplacé par une

molécule d’eau puis une addition d’hydroxyde est effectuée pour former 285. Une élimination-β

d’hydrure sur l’intermédiaire 286 permet la formation de l’énol 288 qui tautomérise pour former la

cétone 289. L’élimination réductrice du complexe 287 conduit à la formation de HCl et de

66

palladium(0). Le Cu(II) est utilisé comme oxydant du Pd(0) en Pd(II) par sa réduction en Cu(I).

L’oxygène permet ensuite d’oxyder le Cu(I) en Cu(II) et complète le cycle catalytique.

Plusieurs essais d’oxydation ont été effectués sur les carbamates 278a et 278b. Les résultats sont

résumés dans le tableau 12. D’abord, le carbamate 278a a été utilisé dans les conditions standards de

réaction (entrée 1, tableau 12) et la méthylcétone 294a a été isolée dans un rendement de 23%

seulement.104 La progression de la réaction a été très lente et beaucoup de dégradation a eu lieu.

Tableau 12. Essais d’oxydation de la double liaison terminale des composés 278a,b.

conditions

10% mol. PdCl2O2

NHR1

R2O

NHR1

R2O

O278a R1 = Fmoc, R2 = TBS278b R1 = Boc, R2 = TBS293a R1 = Fmoc, R2 = H

294a R1 = Fmoc, R2 = TBS294b R1 = Boc, R2 = TBS295a R1 = Fmoc, R2 = H

Entrée Substrat

Conditions Temps

(h)

294a,b

(%)a

Note

1 278a 1 éq. CuCl, 7:1 DMF:H2O, 23 °C 24 23

2 278a 7:1 CH3CN:H2O, benzoquinone,

10% mol. HClO4b 23 °C

6 0 100% 293a

3 278a 7:1 DMA:H2O, 80 °C 4 0 62% 293a

4

5

6

7

278a

278b

278b

278b

20% mol. Cu(OAc)2, 7:1 DMA:H2O, 23 °C

7:1 DMA:H2O, 80 °C

1 éq. CuCl, 7:1 DMF:H2O, 23 °C

20 mol% Cu(OAc)2, 7:1 DMA:H2O, 23 °C

216

6

48

24

6

0

0

0

16% 295a

Produit de départa) Rendement en produit isolé. b) Réaction effectuée sous atmosphère inerte. L’utilisation d’un autre oxydant, la benzoquinone (entrée 2), n’a permis d’isoler que le produit de

départ 293a ayant subit une déprotection de l’alcool primaire.105 Les conditions de réaction acides sont

sûrement à l’origine de cette réaction secondaire. La réaction a aussi été tentée en utilisant l’oxygène

67

comme seul oxydant du palladium(0) en palladium(II) selon une méthode publiée dernièrement (entrée

3).106 En seulement quatre heures, 62% de produit 293a, soit le produit de départ ayant subi une

déprotection de l’alcool, a été isolé. L’utilisation d’une autre source de Cu(II) a aussi été tentée (entrée

4).107 La progression de la réaction a été extrêmement lente et beaucoup de produits de dégradation ont

été observés. Un faible rendement de 6% a été obtenu en produit désiré 294a ainsi que 16% de la

méthylcétone 295a provenant d’une déprotection de l’alcool primaire. Ces conditions réactionnelles ont

aussi été tentées sur le carbamate 278b sans plus de succès. Aucun produit d’oxydation désiré 294b n’a

été isolé de ces réactions (entrées 5-7) et, dans le cas de l’entrée 7, le produit de départ 278b a été isolé

sans changement.

Comme la déprotection de l’alcool primaire était une réaction secondaire qui semblait nuire à

l’oxydation désirée, la déprotection préalable de cet alcool a été effectuée comme illustré au schéma 59.

Le traitement du silyléther 278a en milieu acide a permis d’isoler l’alcool 293a dans un rendement

quantitatif. L’alcool 293a a ensuite été placé dans les conditions d’oxydation de Wacker qui avaient

donné les meilleurs résultats préalablement. La méthylcétone 295a a été isolée dans un faible

rendement de 32% avec 12% d’un composé inconnu que nous n’avons pas été en mesure d’identifier

formellement. À ce moment, l’hypothèse selon laquelle l’encombrement stérique du groupement

protecteur de l’amine était la cause du manque de réactivité de la double liaison terminale a été

formulée.

NHFmoc

TBSO

NHFmoc

HO

THF : H2O : AcOH3 : 1 : 3

100%

NHFmoc

HO

O

10% mol. PdCl21 éq. CuCl

DMF:H2O/ 7:123 oC, O2, 24h

+ 12% d'un inconnu

295a278a 293a

32%

23 oC

Schéma 59.

Afin de vérifier cette hypothèse, l’oxydation a été tentée directement sur l’isocyanate 277. Le tableau

13 montre les résultats obtenus. L’isocyanate a été soumis aux conditions qui avaient donné les

meilleurs résultats (entrée 1) et après 24 h de réaction, seul le produit de départ était visible. La réaction

a été poursuivie sur une période de 9 jours (entrée 2). Le produit de départ était alors encore visible et

68

accompagné du produit de déprotection de l’alcool primaire 296. La quantité de catalyseur de palladium

utilisée a été augmentée (entrées 3-5) mais le résultat a été le même soit la récupération du produit de

départ ainsi que de l’alcool 296. L’utilisation d’une autre source de cuivre (entrées 6-8) n’a pas porté

fruit non plus et la réaction n’impliquant pas de cuivre (entrée 9) n’a mené qu’à la décomposition du

produit de départ. Le produit désiré 297 n’a jamais été observé. La proximité du centre quaternaire au

site réactionnel, soit la double liaison terminale, a alors été suggérée comme étant la cause du manque

de réactivité de la double liaison. L’encombrement stérique causé par ce centre nuit à la réaction

d’oxydation de Wacker.

Tableau 13. Essais d’oxydation de la double liaison terminale de 277.

conditions

X% mol. PdCl2O2, 23 oC

N

RO

N

TBSO

CO

CO

277 R = TBS296 R = H

O

297+

Entrée % mol PdCl2 Conditions Temps Résultat

1 10 1 éq. CuCl, 7:1 DMF:H2O 24 h 277

2 10 1 éq. CuCl, 7:1 DMF:H2O 9 j 277 + 296

3

4

5

6

7

8a

9b

20

50

50

20

20

20

10

1 éq. CuCl, 7:1 DMF:H2O



30% mol. Cu(OAc)2, 7:1 DMA:H2O

1 éq. Cu(OAc)2, 7:1 DMF:H2O

1 éq. CuCl2, 7:1 DMF:H2O

7:1 DMA:H2O

7 j

15 h

44 h

5 j

7 j

10 h

18 h

277 + 296

277 + 296

décomposition (déc.)

277 + déc.

277 + 296

4% 277, 41% 296, déc.

déc. a) Rendement en produit isolé. b) Réactiion effectuée à 80 °C.

4.2.3. Oxydation de Wacker des alcools allyliques 115h et 116h.

69

Comme la proximité du centre quaternaire pouvait être la cause du manque de réactivité de la double

liaison terminale vis-à-vis l’oxydation de Wacker, l’oxydation de l’alcool allylique 115h a été tentée.

Les résultats sont rapportés dans le tableau 14. Les conditions usuelles (entrée 1) utilisées sur l’alcool

115h ont mené à la méthylcétone désirée 298 dans un faible rendement de 12% ainsi qu’à la formation

de la méthylcétone 299 déprotégée au niveau de l’alcool primaire dans un rendement de 57%.

L’utilisation de Cu(OAc)2 plutôt que CuCl permet de former de l’acide acétique plutôt que de l’acide

chlorhydrique lors du cycle catalytique.107 Cela pourrait donc permettre d’obtenir 298 sans déprotection

de l’alcool primaire. La réaction a été tentée (entrée 2) et après 24 h de réaction, 49% de produit de

départ 115h a été isolé ainsi que 36% de produit désiré 298 et des traces seulement de produit déprotégé

299 ont été observées. L’utilisation d’une base a été envisagée afin de capter le HCl produit lors de la

réaction. L’utilisation de K2CO3 s’est avérée difficile puisque le mélange réactionnel est devenu très

visqueux et l’isolation du produit final n’a permis d’obtenir que 34% de la méthylcétone 298.

L’utilisation d’une base organique, la diisopropyléthylamine s’est avérée la plus efficace avec

l’isolation de la méthylcétone désirée 298 dans un rendement très satisfaisant de 80%. L’oxydation a

aussi été effectuée sur l’alcool 116h. La méthylcétone 300 a alors été obtenue dans un rendement de

57% (schéma 60).

Tableau 14. Oxydation de Wacker sur l’alcool allylique 115h.

OH OTBSconditions

10% mol. PdCl2DMF:H2O/ 7:1, O2

OH OTBS

O

OH OH

O

298 299115h

Entrée Conditions % 115ha % 298a % 299a

1 1 éq. CuCl, 96 h. 0 12 57

2 30% mol. Cu(OAc)2, 24 h. 49 36 traces

3

4

1 éq. CuCl, K2CO3, 6 h.

1 éq. CuCl, i-Pr2NEt, 24 h.

0

0

34

80

traces


OH OTBS

10% mol. PdCl2

DMF:H2O/ 7:1, O2

OH OTBS

O

300116h1 éq. CuCl, i-Pr2NEt

57% 70

71

Schéma 60.

4.2.4. Formation d’un intermédiaire clé pour la suite de la synthèse.

Avec en main les deux diastéréoisomères 29 méthylcétone nécessaire à la cyclisation de

Mannich, les carbam

réaction em

cétone en β de la double liaison rend les protons Ha plus acides. En effet, lorsque la réaction a été

8 et 300 de la

ates allyliques 304 et 305 ont dû être synthétisés. Toutefois, les conditions de

ployées jusqu’à présent n’ont pas pu être appliquées à ces substrats puisque la présence de

la

tentée sur l’alcool 298, seul le produit d’élimination 303 a été isolé (schéma 61). L’intermédiaire 301

est formé rapidement mais les conditions utilisées pour son hydrolyse étaient probablement trop

basiques. Quelques essais ont été tentés (schéma 61), puis l’utilisation de NaHCO3, moins basique,

plutôt que le K2CO3 s’est avérée être la solution.108 Le carbamate allylique 304 a été isolé dans un

rendement quantitatif (schéma 61) alors que le carbamate 305 a été isolé dans un rendement de 93% à

partir de l’alcool 300 (schéma 62).

OH OTBS

298

i) Cl3CC(O)NCOO

NHO CCl3

O

OTBS

O

O

HaHa

K2CO3, MeOH, H2O, 0 à 23 oC

O

TBSO

SiO2, MeOH, CHCl3, 23 oCdéc.

NaHCO3, MeOH, H2O, 0 à 23 oC

ONH2

O

OTBS

O

301

303

304, 100%

DCM, 0 oC

Schéma 61.

OH OTBS

300

ONH

O CCl3

O

OTBS

O O

ONH2

O

OTBS

O

302 305, 93%

i) Cl3CC(O)NCO

NaHCO3, MeOH, H2O

DCM, 0 oC 0 à 23 oC

Schéma 62.

Le réarrangement sigmatropique-[3,3] de cy ocyanates a été effectué à partir des deux

arbamates allyliques 304 et 305 en les soumettant aux conditions réactionnelles optimisées (schéma

anates en is

c

63). Le réarrangement a été effectué et les isocyanates 306 et 307 ont été isolés avec des rendements de

80% et 55%, respectivement. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a révélé un excès

diastéréomérique >99% pour les deux substrats.

72

N

TBSO

CO

O

N

TBSO

CO

O

ONH2

O

OTBS

ONH2

O

OTBS

O

O

TFAA, Et3N

DCM, 0 oC

Ti(Ot-Bu)4

PhH, 45 oC

9-fluorèneméthanol

NHFmoc

TBSO

O

304

305

306

307

308

TFAA, Et3N

DCM, 0 oC

Schéma 63.

Pour la suite de la synthèse, seul l’isocyana onservé puisqu’il est celui qui peut donner

ccès à l’énantiomère naturel de la (-)-adaline. L’isocyanate a alors été couplé avec le 9-

te 306 a été c

a

fluorénylméthanol et l’amine protégée 308 a été obtenue avec un rendement quantitatif.

4.2.4. Stratégies explorées pour la fin de la synthèse de la (-)-adaline.

Le co èse de la (-)-adaline 8. Les

tratégies envisagées sont illustrées par les voies 1 et 2 au schéma 64. La cétone 308 peut être protégée

mposé 308 est un intermédiaire intéressant pour la suite de la synth

s

puis l’auxiliaire chiral clivé par ozonolyse pour fournir l’aldéhyde 310. Une réaction de Wittig peut

alors être envisagée suivie par une hydrogénation afin de mettre en place la chaîne aliphatique. La

déprotection de l’alcool primaire et son oxydation en aldéhyde, les déprotections de l’amine et de la

cétone libèreraient les fonctionnalités nécessaires à la cyclisation intramoléculaire de Mannich

fournissant la (-)-adaline 8. Alternativement, cette cyclisation pourrait avoir lieu en présence de

l’auxiliaire chiral. La séquence de réaction est alors simplement inversée. Une déprotection de l’alcool

primaire suivie par son oxydation fournirait l’aldéhyde 311. La déprotection de l’amine pourrait ensuite

mener à la cyclisation de Mannich. Finalement, le clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral permettrait la

formation d’un aldéhyde. Sa fonctionnalisation par une réaction de Wittig suivie par l’hydrogénation de

la double liaison formée permettrait l’accès à la (-)-adaline 8.

TBSO

NHFmoc

O

NHFmoc

HO

O

NHFmoc

O

O

- Déprotection- Mannich

- Clivage oxydatif- Wittig- Hydrogénation

NHFmoc

TBSO

OO

NHFmoc

TBSO

OO

O- Wittig- Hydrogénation

- Déprotection- Oxydation

- Déprotection- Mannich

Déprotection

2 1

HN

O

308

295a

8

309

310

311

Schéma 64.

73

74

Comme la présence du volumineux auxiliaire chiral aurait pu gêner la cyclisation de Mannich, la

première voie de synthèse explorée a été la voie 1. La cétone 308 a donc été soumise à des conditions

de formation d’un dioxolane. Le choix d’un cétal pour la protection de la cétone est justifié par la

possibilité d’effectuer la déprotection et la cyclisation de Mannich dans la même réaction en milieu

acide. Par contre, tous les essais effectués afin de protéger cette cétone sous forme d’acétal se sont

avérés infructueux. Le schéma 65 illustre les efforts déployés. La proximité du centre quaternaire dans

le cas du composé 308 pourrait en être la cause. Toutefois, comme montré au schéma 65, les réactions

tentées sur le carbamate 304 et l’alcool 298 ont aussi échouées. La voie 1 a donc été mise de côté et la

voie 2 a alors été explorée.

NHFmoc

TBSO

O

PPTS, PhH,reflux, 4 Å MS

OHOH

produit de départTMS-Cl,

DCM, 23 oC

HOOH

déprotectiondécomposition

TMSOOTMS

TMSOTf, DCM, -78 oC

déprotectiondécomposition

ONH2

O

OTBS

O

PPreflu

TS, PhH,x, 4 Å MS

OHOH

produit de départ

OH OTBS

O

pTSA, PhH,reflux, 4 Å MS

OHOH

décomposition

OEt

OEt

EtO

OHOH

PPTS, PhH, 23 oC

décomposition

O

O

PPTS, PhH,23 oC à reflux

produit de départ

298

312

312

314

315

308

304

312 312

313

312

Schéma 65.

75

L’éther silylé 308 a donc été clivé en milieu acide (schéma 66).109 L’utilisation de fluorure de

tétrabutylammonium a été écartée pour éviter la déprotection concomitante de l’amine. L’alcool 295a

est isolé avec un rendement de 93%.

NHFmoc

TBSO

O

NHFmoc

HO

O

THF : H2O : AcOH3 : 1 : 3

308 295a23 oC

Schéma 66.

Plusieurs conditions d’oxydation de cet alcool en aldéhyde ont été tentées. Le tableau 15 résume les

résultats obtenus. L’aldéhyde 311 désiré a été obtenu à chacun des essais dans des proportions variables

accompagné d’un produit inattendu, l’énamine 316 provenant de la condensation du carbamate sur

l’aldéhyde suivie d’une déshydratation dans le milieu réactionnel. Une telle condensation d’un

carbamate, moins nucléophile qu’une amine, a toutefois déjà été employée en synthèse organique.110

Les deux composés sont facilement séparables et peuvent tous les deux conduire au même intermédiaire

avancé après cyclisation de Mannich. Des essais de cyclisation ont donc été entrepris sur les deux

composés. Tableau 15. Oxydation de l’alcool primaire 295a.

NHFmoc

HO

O

N

O

NHFmoc

O

O

HFmoc

conditions

s % 295aa % 311a % 316a

295a 311 316

Entrée Condition

1 DMP, DCM, 0 °C 16 20 48

2 TPAP, NMO, DCM, 0 °C 23 55 traces

3

4

PCC, DCM, 4 Å MS, 23 °C

TEMPO, BAIB, 4 Å MS, DCM, 23 °C

0

0

16

37

68


76

Le substrat 311 a d’abord été soumis à des conditions de réaction permettant le clivage du carbamate

fin de libérer l’amine et procéder à la cyclisation de Mannich (schéma 67). Le traitement du carbamate

endant mené qu’à la décomposition du produit de départ sur une longue période de temps

(schéma 67). L’iminoalcoo es conditions de réaction

acides afin de forcer la réaction désirée, soit l’attaque de l’énol sur l’iminium 320 plutôt que l’attaque

de l’énamine sur la cétone. Malheureusement, il semble que la réaction favorisée soit l’attaque de

l’énamine sur la cétone puisque l’iminoalcool 319 a été récupéré intact (schéma 67).

a

311 avec une quantité catalytique de pipéridine a mené au clivage du groupement protecteur toutefois,

ni l’amine 317 ni l’amine 318 n’ont été isolées. C’est plutôt l’iminoalcool 319 qui a été obtenu, avec un

rendement de 72%, et celui-ci provient de l’attaque intramoléculaire de l’énamine sur la cétone de 318.

La formation d’un composé similaire avait déjà été observée au cours d’une synthèse de l’adaline par le

groupe de recherche de Royer (voir 264 schéma 54).101 Le traitement du carbamate 311 avec un

équivalent de TBAF n’a mené qu’à la décomposition du produit de départ (schéma 67). La décision a

alors été prise de tenter une cyclisation sans déprotection de l’amine. Le traitement de 311 en milieu

acide n’a cep

l 319 a alors été repris puis soumis de nouveau à d

NH2

O

O

H

317

HN

O

318

N

NHFmoc

O

O

H

311

PipéDM

ridineF, 23oC

OH

-H2O

72%

PPTS

319

HN

OH

320

TBAF

THF, 0oCdécomposition

pTSA, THF23 oC à reflux

311 + décomposition

321

HN

O

Schéma 67.

77

uit de départ dont

une partie avait subi de la dégradation. Un traite ent plus drastique dans le méthanol en présence

d’acide chlorhydrique a mené à l’isolation du composé 322 provenant d’une réaction de rétro-Mannich.

La formation de l’éther d’énol silylé de la méthylcétone a ensuite été envisagée. Malheureusement, les

conditions de formation de cet éther d’énol n’ont mené qu’à l’observation par RMN 1H de la

déprotection de l’énamine. Cette déprotection aurait pu être bénéfique : l’équilibre énamine-imine étant

atteint beaucoup plus rapidement que l’équilibre énamine-iminium. Le produit de cyclisation désiré n’a

cependant jamais été observé.

L’aldéhyde 311 a alors été mis de côté puis la cyclisation de l’énamine 316 a plutôt été tentée. Le

schéma 68 résume les essais entrepris. Un traitement en milieu acide aurait pu permettre l’équilibre

énamine-iminium puis une addition de l’énol de la méthylcétone sur cet iminium. L’acide p-

toluènesulfonique et l’acide trifluoroacétique n’ont mené qu’à la récupération du prod

m

N

O

316

Fmoc


TFA, DCM, 23 oC


MeOH

HCl, ∆

NH2

O

+ décompositionPipéridine

décomposition

LiHMDSTBS-ClTHF, -78 oC

LDA, THFTBS-Cl-78 oC

déprotection

TBSOTfi-Pr2NEt

DCM, 0 oCdéprotection

320

pTSA, THF23 oC à reflux

DMF, 23oC

déprotection Schéma 68.

À la lumière de ces résultats, il semble que la cyclisation de l’énol sur l’imine ou l’iminium selon le cas,

soit difficile à compléter. La formation de l’iminoalcool 319 semble montrer que l’addition de

l’énamine sur la cétone est plus facile que l’addition de l’énol sur l’iminium. Le manque de temps et de

matériel nous a contraint à arrêter ces recherches à ce point. Trois intermédiaires avancés dans la

synthèse totale de la (-)-adaline, soit l’aldéhyde 311, l’énamine 316 et l’imonoalcool 319 ont été

synthétisés avec un excellent contrôle de la stéréochimie. Leur transformation jusqu’à la (-)-adaline 8

reste toutefois à compléter.

78

CONCLUSION GÉNÉRALE

Des iodures vinyliques 128a-c,g-i ont été synthétisés régio- et stéréosélectivement en utilisant

l’hydroboration de Brown, l’hydrozirconation de Schwartz, l’allyltitanation de Sato et une

iodoarylation d’alcynes. Une méthylalumination a aussi permis la formation contrôlée de vinylalanes

131d-f. Les iodures vinyliques ont été additionnés à l’auxiliaire chiral p-menthane-3-carboxaldéhyde

113 par un échange métal-halogène préalable et la formation d’alcools allyliques stéréoenrichis 115a-i,

116a-i a été observée. De même, les vinylalanes ont été additionnés directement à l’auxiliaire. La

transformation de ces alcools allyliques en carbamates allyliques 117a-h, 157a-h a aussi été effectuée

suivant une procédure de la littérature44.

Le développement des conditions réactionne t le réarrangement sigmatropique-[3,3] des

yanates, provenant de la déshydratation des carbamates allyliques, en isocyanates a été accompli. La

être entreposés et servir d’intermédiaires intéressants pour la formation

d’une grande diversité de groupement fonctionnels.

Le clivage oxydatif de l’auxiliaire chiral par ozonolyse permet la formation d’acides aminés chiraux,

non-racémiques et non naturels. Quatre acides aminés et deux aminoalcools ont ainsi été synthétisés.

D’autre part, le clivage de l’auxiliaire chiral par métathèse d’alcènes par fermeture de cycle permet la

formation de N-hétérocycles. La formation d’un cycle à cinq membres et d’un cycle à six membres

possédant tous deux un centre quaternaire a été réalisée. La formation d’un cycle à sept membres a

aussi été possible mais les conditions réactionnelles nécessaires à sa formation ont aussi entraîné la

migration de la double liaison formée. Malgré tout, il s’agit du premier exemple de clivage d’un

auxiliaire chiral par RCM menant à la formation de N-hétérocycles possédants un centre chiral non-

racémique quaternaire sur un système particulièrement encombré.

lles permettan

c

formation de centres chiraux non-racémiques de façon stéréosélective a été accomplie. L’applicabilité

de la méthodologie à la formation de centres tertiaires et quaternaires aminés a été démontrée. Des

substrats possédant des groupements fonctionnels encombrants tels que triméthylsilyle et t-butyle sont

aussi accessibles par cette voie. La formation du composé 119f possédant un centre quaternaire aminé

ainsi qu’un groupement aromatique est notable puisque inaccessible en utilisant la méthodologie

préalablement développée dans nos laboratoire.34c Les isocyanates formés sont des huiles incolores,

sont très stables et peuvent

79

La synthèse totale de la (-)-adaline a été entreprise afin de mettre en application la méthodologie

éveloppée à la synthèse d’un alcaloïde naturel. La synthèse n’a pu être complétée mais trois d

intermédiaires avancés, soit l’aldéhyde 311, l’énamine 316 et l’imonoalcool 319, ont été synthétisés en

11, 11 et 12 étapes avec des rendements de 17%, 24% et 12%, respectivement. Leur transformation

finale jusqu’à la (-)-adaline reste toutefois à être complétée.

80

PARTIE EXPÉRIMENTALE

me

sous pression réduite. Les solvants anhydres et certains réactifs liquides ont été distillés avant leur

utilisation, et ils sont rapportés dans le tableau G.1 suivant.

Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs.

Solvant / Réactif distillé Agent desséchant

Remarques générales

Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon dans de la verrerie séchée à la flam

Acétate d’éthyle (aucun)

Acétonitrile Hydrure de calcium

Anhydride trifluoroacétique

Anhydride trifluorométhanesulfonique

P2O5

P2O5

Benzène Hydrure de calcium

Dichloroéthane Hydrure de calcium

Dichlorométhane Hydrure de calcium

N,N-Diisopropylamine Hydrure de calcium

N,N-Diméthylformamide K2CO3

Éther diéthylique Hydrure de calcium

Hexanes (aucun)

Méthanol Mg0 et I2

Tétrahydrofurane Sodium, Benzophénone

N,N,N-triéthylamine Hydrure de calcium

Toluène Hydrure de calcium

Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur des plaques de verre recouvertes de gel

de silice (0.25 mm) Sil G-25 (Macherey-Nagel). Les produits en chromatographie sur couche mince ont

été révélés à la lampe UV, puis par trempage dans une solution aqueuse de KMnO4 ou dans une

81

solution de vaniline ou de PMA, suiv chauffante. Les chromatographies

éclair ont été effectuées avec du gel de silice silicycle (230-240 mesh).

ont été obtenus par dépôt d'un film de produit sur une pastille de chlorure de

sodium, avec un spectromètre Perkin-Elmer 1600 FT-IR. Les spectres de résonance magnétique 1H, 13C, DEPT) ont été enregistrés avec un appareil Bruker AC-300. L’étalon interne est le

3

iques (δ) sont rapportés en ppm et les

ultiplet (m). Les spectres de masse ont été enregistrés avec un spectromètre

VG M voir rotatoire spécifiq D suré à l’aide d’un polarimètre

Perkin one a été synthétisé à l’aid zoniseur de marque O3zomax inc. Les

analyses GCMS ont été effectuées avec un appareil

Stabili plé à un spectrom e masse (HP 5971).

Le calcul des excès diastéréomériques et énantiomé és par chromatographie en

phase sur un appareil Agilent 685 nt les colonnes capillaires

suivan .32 mm x 0.25 µm; DB-5M 1 µm; RT-BetaDexsp, 30 m

x 0.25 romatographie liquide a aussi été utilisée pour le

calcul es et énantiomériques et les chromatogrammes ont été effectués à

l’aide d’un appareil Hewlett Packard série 1100 en utilisant les colonnes suivantes ChiralcelOD; Chirex

(S)-t-leucine, 250 x 4.6 mm. Les solvants de grade CLHP ont été utilisés sans traitement préalable.

Modes

)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (115a)

i d'un chauffage sur une plaque

Les spectres infrarouge

nucléaire (

chloroforme (7.26 ppm), le CD3OD (3.31 ppm) ou le benzène (7.16 ppm) pour la résonance des protons

et le chloroforme (77.0 ppm), le CD3OD (49.0 ppm), le CD CN (118.3, 1.3 ppm) ou le benzène (128.0

) pour la résonance des carbones. Les déplacements chimppm

constantes de couplage (J) en Hertz. Les abréviations utilisées en RMN pour caractériser les signaux

t (t), quadruplet (q), quintuplet (quint), sextuplet, sont les suivantes : singulet (s), doublet, (d), triple

(sext), septuplet (sept) et m

icromass ZAB-2F. Le pou ue [α]20 a été me

Elmer 343. L’oz e d’un o

HP 5890 serie II muni d’une colonne capillaire

wax-DB5 (25 m x 25 µ) et cou ètre d

riques ont été effectu

gazeuse (CPG) 0 série II en utilisa

tes: HP-1, 30 m x 0 S, 30 m x 0.25 mm x

mm x 0.25 µm. La ch à haute performance

des excès diastéréomériqu

opératoires

(S,E

Si

OH

82

n mélange d’hexanes et d’éther

thylique (100 : 0 à 95 : 5). Un solide blanc (930 mg, 40%) est obtenu. L’analyse par chromatographie

Préparé comme 115c à partir de 128a en omettant le AlMe3. L’huile obtenue est purifiée par

chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec u

é

en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. Tfus 47-50 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3)

δ (ppm) 6.06 (dd, 1H, J = 19.0, 3.6 Hz), 5.85 (dd, 1H, J = 19.0, 1.7 Hz), 4.42 (dd, 1H, J = 3.9, 1.7 Hz),

2.12 (septd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 1.74-1.65 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 4H), 1.07-0.71

(m, 1H), 0.93 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.08 (s, 9H).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.6 (d), 127.8 (d), 72.5 (d), 44.1 (d), 43.0 (d), 35.1 (t), 33.6

(t), 32.7 (d), 26.3 (d), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 15.4 (q), -1.2 (q). IR (CHCl3, cm-1) 3362 (large),

2955, 2920, 2871, 1247, 866, 837. SMBR (m/z, intensité relative) 268 (M+, 13), 139 (40), 83 (87), 74

(100). SMHR calculée pour C16H32OSi: 268.2222, trouvée: 268.2229. [α]D25 -9.1 (c = 0.97, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-ol (115b) OH

R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-én-1-ol (115c)

Préparé comme 115c à partir de 128b dans un rendement de 54%. L’analyse par chromatographie en

phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. RMN 1H (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) δ 5.64-

5.49 (m, 2H), 4.37 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 2.13 (dq, 1H, J = 7.0, 1.5 Hz), 2.03 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.70-

1.63 (m, 3H), 1.47-1.26 (m, 3H), 1.01-0.78 (m, 8H), 0.90 (dd, 6H, J = 7.2, 2.2 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.6

Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1): 3378 (large), 2954, 2923, 2871, 1640, 1455, 970. SMBR (m/z, intensité

relative): 238 (M+, 14), 139 (14), 99 (60), 84 (100). SMHR calculée pour C16H30O: 238.2297, trouvée

238.2303. [α]D25 -29.3 (c = 2.87, CHCl3).

(OH

Le (E)-3,3-diméthyl-1-iodo-1-butène (3.00 g, 14.3 mmol) est dissous dans l’Et2O (45 mL) et la solution

est refroidie à -78 ºC. Une solution de t-butyllithium (1.7 M dans le pentane, 16.8 mL, 28.6 mmol) est

ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est agité à -78 ºC pendant 30 min. puis 2 h. à 23 oC. La

solution est refroidie de nouveau à -78 ºC et une solution de AlMe3 (2.0 M dans l’hexanes, 21.4 mL,

83

.9

z), 5.43 (dd, 1H, J = 15.9, 6.0 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.14 (dq, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 1.72-1.69

, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.36-1.21 (m, 3H), 1.11-0.73 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.92 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.88

386, 1364, 975. SMBR

(m/z, intensité relative): 252 (M+, 10), 195 (12), 139 (15), 113 (100), 83 (75). SMHR calculée pour

C17H32O: 252.2453, trouvée: 252.2455. [α]D25 -20.2 (c = 2.16, CHCl3).

42.8 mmol) est ajoutée. Une solution de p-menthane-3-carboxaldéhyde 113 (2.00 g, 11.9 mmol) dans

l’Et2O (15 mL) est ajoutée goutte-à-goutte et le mélange réactionnel est agité à -78 ºC pendant 3 h. La

solution est ensuite placée à 0 ºC puis est traitée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 jusqu’à

l’arrêt de l’évolution gazeuse. Un précipité blanc est formé. La solution est ensuite acidifiée avec une

solution aqueuse 1M de HCl jusqu’à dissolution complète du précipité. Les phases sont séparées. La

phase aqueuse est extraite avec trois portions de 25 mL d’Et2O. Les phases organiques sont combinées,

lavées avec de l’eau distillée, de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et

concentrées sous pression réduite. L’huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle (95 : 5). Un solide

blanc (2.81 g, 93%) est obtenu. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de

déterminer un e.d. > 99 %. Tfus 49-50 °C. RMN 1H (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 5.63 (d, 1H, J = 15

H

(m

(d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 7.2 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1): 3361, 1

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (115d) OH

Du Cp2ZrCl2 (208 mg, 0.71 mmol) est ajouté à 6.2 mL de dichlorométhane à température ambiante

suivi par du AlMe3 (0.89 mL, 9.2 mmol) et la solution est agitée pendant 10 minutes. La solution est

refroidie à 0 oC et le pentyne (0.3 mL, 3.1 mmol) est additionné goutte-à-goutte. La solution est agitée

6 h à températue ambiante puis replacée à -78 oC. Du p-menthane-3-carboxaldehyde (399 mg, 2.4

e mélange

réactionnel est agité pendant 2 h en laissant la température remonter à 23 oC lentement durant cette

période. La solution est ensuite placée à 0 ºC puis est traitée avec une solution aqueuse saturée en

K2CO3 jusqu’à l’arrêt de l’évolution gazeuse. Un précipité blanc est formé. La solution est ensuite

1

mmol) fraichement purifié est dissous dans 7.9 mL de THF et ajouté goutte-à-goutte. L

acidifiée avec une solution aqueuse 1M de HCl jusqu’à dissolution complète du précipité. Les phases

sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 15 mL d’Et2O. Les phases

organiques sont combinées, lavées de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre,

filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (95 : 5 à 85 : 15). Un

solide blanc (464 mg, 77%) correspondant à l’alcool majoritaire 115d est obtenu. L’analyse par

chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. Une huile incolore (62 mg,

10%) correspondant à l’alcool minoritaire 116d est aussi obtenue (voir ci-dessous). Tfus 30-31 C

RMN H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 8.2, 3.9 Hz), 2.19

(septd, 1H, J = 6.6, 1.7 Hz), 1.98 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (sext, 2H, J =

7.5 Hz), 1.31-1.28 (m, 3H), 1.12 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.91-0.86 (m, 9H), 0.79

(d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.7 (s), 126.9 (d), 67.6 (d), 44.8 (d), 43.1

(t), 41.8 (d), 35.1 (t), 34.0 (t), 32.7 (d), 26.3 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 20.8 (q), 16.4 (t), 15.5 (q),

13.7 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1): 3349(large), 2955, 2925, 2871, 1450. SMBR (m/z, intensité relative)

252 (M , 22), 209 ((M - C

o

1

+3H7) , 10), 113 (100). SMHR calculée pour C+

17H32O: 252.2453, trouvée:

252.2448. [α]D25 -51.1 (c = 1.15, CHCl3).

(S,E)-3-Benzyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-2-én-1-ol (115e) OH

r éthylique (95

(2.92 g, 74%) correspondant à l’alcool majoritaire 115e est obtenue. L’analyse par chromatographie en

phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. Une huile incolore (175 mg, 4%) correspondant

Préparé comme 115d. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de

silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éthe : 5 à 85 : 15). Une huile incolore

à l’alcool minoritaire 116e est aussi obtenue (voir ci-dessous). RMN 1H (300 MHz, C6D6) δ (ppm) δ

7.31-7.15 (m, 5H), 5.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H),

1.94-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57-1.31 (m, 3H), 1.22 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 1.15-

0.82 (m, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.8 Hz). RMN 13C (C6D6, 75.5 MHz) δ (ppm) 139.8 (s), 134.7 (s),

130.3 (d), 128.9 (d), 128.4 (d), 126.2 (d), 67.4 (d), 46.3 (t), 45.2 (d), 43.1 (d), 35.3 (t), 34.4 (t), 32.9 (d),

26.2 (d), 24.3 (t), 23.0 (q), 21.6 (q), 16.0 (q), 15.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1): 3363, 3026, 2954, 2870,

1494, 1102. SMBR (m/z intensité relative): 209 ((M-C7H7)+, 15), 143 (100), 128 (25). SMHR

calculée pour C14H25O : 209.1905 trouvée : 209.1911 [α]D25 -46.9ο (c = 1.50, CHCl3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (115f)

84

OH

Préparé comme 115d. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de

silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (90 : 10 à 85 : 15). Une huile incolore

(1.33 g, 53%) a été obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer

un e.d. > 99 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.4

Hz), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 2.25 (septd, 1H, J =

6.6, 2.8 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.48-1.26 (m, 3H), 1.07-0.81 (m, 3H), 0.98 (d, 3H, J =

7.2 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm)

143.2 (s), 135.1 (s), 130.8 (d), 128.2 (d), 127.1 (d), 125.8 (d), 68.1 (d), 44.9 (d), 43.2 (d), 35.1 (t), 34.2

(t), 32.8 (d), 26. (d), 24.3 (t), 22.8 (q), 21.4 7 (q), 16.3 (q), 15.7 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3377(large),

955, 2918, 2869, 1446, 757. SMBR (m/z, intensité relative) 286 (M+, 12), 147 ((M-C10H19)+, 100).

l3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-1-ol (115g)

2

SMHR calculée pour C20H30O: 286.2297, trouvée: 286.2292. [α]D25 -7.6 (c = 1.30, CHC

OH

Préparé comme 115h à partir de 128g. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (90 : 10). Le

diastéréoisomère majoritaire 115g (S) est obtenu sous forme de cristaux transparents (61 mg, 49%) et

un solide jaunâtre (13 mg, 10%), d’alcool 116g (R) est obtenu comme diastéréoisomère minoritaire.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.28 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H),

5.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.93 (dd, 1H, J = 9.3, 1.9 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07-

1.98 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 3H), 1.10-0.79 (m, 3H), 0.89 (d, 6H,

J = 6.6 Hz), 0.66 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 140.5 (s), 140.1 (s),

.5 (d), 45.2 (d),

43.2 (t), 35.1 (t), 34.2 (d), 32.9 (d), 26.1 (d), 24.3 (t), 22.9 (q), 21.6 (q), 21.0 (q), 20.5 (q), 15.4 (q). IR

138.9 (s), 136.5 (s), 135.9 (s), 133.1 (d), 129.0 (d), 128.4 (d), 128.0 (d), 127.1 (d), 67

85

86

(CHCl3) ν (cm-1) 3664-3280, 2956, 2922, 2870, 1493, 1455, 1445, 757, 701. SMBR (m/z, intensité

relative) 390 (M+, 5), 251 (100), 83 (25). SMHR calculée pour C28H38O: 390.2922, trouvée: 390.2917.

(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-

1-ol (115h) OH

O Si

L’iodure 128h (4.34 g, 11.4 mmol) est dissous dans l’éther éthylique (52 mL) et la solution est refroidie

à -78 oC. Une solution de n-butyl lithium (2.3 M, 5.0 mL) est ajoutée goutte-à-goutte au mélange puis

le tout est agité à -78 oC pendant 30 minutes. La solution est ramenée à température ambiante et agitée

pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel est une nouvelle fois abaissée à -78 oC avant

l’ajout goutte-à-goutte d’une solution du menthylaldehyde 113 (1.75 g, 10.4 mmol) dans l’éther

thylique (5 mL). Le mélange est agité pendant 16 h en laissant la température revenir lentement à la

en

bicarbonate de sodium. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de

30 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées

avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaunâtre

est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse révèle la présence d’un mélange des

alcools 115h et dans un ratio de 81 : 19 favorisant l’alcool S 115h. L’analyse révèle aussi la

3

41.2 (t), 35.1 (t), 33.8 (t), 32.9 (t), 32.7 (d), 30.4 (t), 26.2 (d), 25.9 (q), 24.8 (t), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6

é

température ambiante. La réaction est arrêtée par l’ajout de 50 mL d’une solution aqueuse saturée

116h

présence des alcools 115i et 116i à moins de 2%. Le mélange brut est purifié par chromatographie

éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (100 : 0 à

85 : 15). Une huile incolore (2.90 g, 66%) correspondant à l’alcool S 115h et une huile incolore (922

mg, 21%) correspondant à l’alcool R 116h sont obtenues. L’analyse par chromatographie en phase

gazeuse de 115h indique un e.d. >99% et la présence de l’alcool 115i à 2%. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 5.86-5.72 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.05 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.04 (d, 1H, J =

11.6 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.76 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.21-2.12 (m, 1H),

2.06 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 1.73-1.65 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 6.6

Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.78 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.04 (s, 6H). RMN 13C (75.5

MHz, CDCl ) δ (ppm) 139.4 (s), 136.5 (d), 128.3 (d), 116.1 (t), 66.9 (d), 62.9 (t), 45.1 (d), 43.1 (d),

(q), 18.3 (s), 15.5 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3598-3170, 2955, 2859, 1638, 1466, 1254, 1103,

836, 776. SMBR (m/z, intensité relative) 404 ((M-H2O)+, 5), 365 ((M-C4H9)+, 8), 283 ((M-C10H19)+,

87

1), 133 (72), 93 (42), 74 (100). SMHR calculée pour C26H48OSi [(M-H2O)+]: 404.3474, trouvée:

04.3464. [α]D25 -24.2 (c = 1.24, CHCl3).

l-1-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-1-ol (115i)

3

4

(S,Z)-3-Ally

OH

O Si

Préparé comme l’alcool 115h à partir de 128i. Une huile jaunâtre est obtenue. L’analyse par

chromatographie en phase gazeuse révèle la présence d’un mélange des alcools 115i, 116i, 115h et

116h à respectivement 75%, 20%, 4% et 1%. Le mélange brut est purifié par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (100 : 0 à 90 : 10).

Une huile incolore (29 mg, 37%) correspondant à l’alcool S 115i et une huile incolore (11 mg, 14%)

correspondant à l’alcool R 116i sont obtenues. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse de 115i

indique un e.d. de 100% et la présence de l’alcool 115h à 5%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

5.75 (ddt, 1H, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz), 5.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.04 (dd, 1H, J = 16.9, 2.2 Hz), 5.01

(dd, 1H, J = 10.2, 1.4 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.81 (d, 2H, J = 6.6 Hz),

2.20-2.11 (m, 1H), 2.03 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 5H), 1.33-1.25 (m, 3H),

1.25-1.10 (m, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.6

Hz), 0.05 (s, 6H). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3651-3103, 2953, 2929, 2858, 1714, 1463, 1255, 1102, 837,

776. SMBR (m/z, intensité relative) 422 (M+, 1), 405 ((M-OH)+, 2), 365 ((M-C4H9)+, 25), 347 (60),

283 ((M-C10H19)+, 44), 151 (92), 133 (90), 74 (100). SMHR calculée pour C26H50O2Si: 422.3580,

trouvée: 422.3584. [α]D25 -12.9 (c = 2.35, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (116a)

Si

OH

Préparé comme 115c à partir de 128a en omettant le AlMe3. Un mélange de 115a et 116a est obtenu et

une quantité suffisante de 116a (305 mg, 13 %, huile jaunâtre) diastéréomériquement pur a été isolée.

116a peut aussi être préparé via une séquence d’oxydation/réduction à partir de 115a. (Voir la

procédure pour 116d). L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d.

88

12.1 Hz), 0.08 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

pm) 145.1 (d), 130.4 (d), 73.8 (d), 44.7 (d), 44.0 (d), 35.1 (t), 34.3 (t), 32.5 (d), 26.2 (d), 24.2 (t), 22.7

,

intensité relative) 268 (M+, 7), 253 ((M-CH3)+, 5), 83 (70), 74 (100). SMHR calculée pour C16H32OSi:

268.2222, trouvée: 268.2229. [α]D25 -37.5 (c = 1.27, CHCl3).

de 94 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.07 (dd, 1H, J = 19.0, 5.5 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 19.0

Hz), 4.40 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 1.99 (septd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 1.82 (dq, 1H, J = 12.7, 3.3 Hz), 1.72-

1.57 (m, 3H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.04-0.85 (m, 3H), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz),

0.79 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.62 (q, 1H, J =

(p

(q), 21.4 (q), 15.2 (q), -1.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3589-3112, 2955, 2871, 1247. SMBR (m/z

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-ol (116b) OH

Préparé comme 115c à partir de 128b en omettant le AlMe3. Un mélange de 115b et 116b est obtenu et

une quantité suffisante de 116b diastéréomériquement pur (31%) a été isolée. 116b peut aussi être

préparé via d’une séquence d’oxydation/réduction à partir de 115b. (Voir la procédure pour 116d).

L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. RMN 1H

(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 5.68-5.60 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H, J = 15.4, 7.2 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 7.2, 4.4

Hz), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.04-0.62 (m, 6H), 0.90 (dd, 6H, J = 7.2,

2.2 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 7.2 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1): 3358, 1668, 970. SMBR (m/z, intensité

relative): 238 (M+, 4), 220 ((M-H2O), 1), 139 (25), 123 (8), 99 (86), 83 (100). SMHR calculée pour

C16H30O: 238.2297, trouvée: 238.2291. [α]D25 -28.9 (c = 2.21, CHCl3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-én-1-ol (116c)

OH

Préparé comme 115c à partir de 128c en omettant le AlMe3. Un mélange de 115c et 116c est obtenu et

une quantité suffisante de 116c diastéréomériquement pur a été isolée. 116c peut aussi être préparé via

d’une séquence d’oxydation/réduction à partir de 115c. (Voir la procédure pour 116d). L’analyse par

chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. RMN 1H (CDCl3,

300MHz) δ (ppm) 5.68 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 15.9, 7.7 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 7.7, 3.9

Hz), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.09-0.60 (m, 3H), 1.01 (s,

9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1):

3361 (large), 2958, 2917, 2869, 1386, 1364, 975. SMBR (m/z, intensité relative): 252 (M+, 12), 195

(14), 139 (22), 113 (84), 95 (55), 83 (100). SMHR calculée pour C17H32O: 252.2453, trouvée:

252.2455. [α]D25 -27.4 (c = 2.28, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (116d)

OH

Préparé comme 115d. 116d peut aussi être préparé via une séquence d’oxydation/réduction à partir de

. L’alcool 115d (49 mg, 0.19 mmol) a été dissous dans le dichlorométhane (0.4 mL) avec du tamis

oline (34 mg, 0.29 mg).

Finalement, une quantité catalytique de tétrapropylammonium perruthénate (3 mg, 1 x 10-3 mmol) est

ajoutée à la solution qui devient complètement noire en quelques minutes. Le mélange réactionnel est

hases sont séparées. La phase

queuse est extraite avec trois portions de 5 mL d’Et2O. Les phases organiques sont combinées, lavées

trées sous

pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20). Une huile incolore (21 mg, 43%) est

obtenue. L’analyse par chroma is de déterm

115d

moléculaire (4Å, 97 mg, 500 mg/mmol) et du N-oxyde de N-méthylmorph

agité à la température ambiante pendant 35 minutes. La solution est ensuite filtrée sur gel de silice et

éluée avec du dichlorométhane. L’énone brute 154d est dissoute dans 3.4 mL de THF et la solution est

refroidie à -78 oC. Une solution 1 M de triéthylborohydrure de lithium dans le THF (213 µL, 0.213

mmol) est additionnée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est agité à -78 oC pendant 20 minutes

après lesquelles 5 mL d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl sont ajoutés. La solution est ramenée à

25 oC et le solvant est évaporé sous pression réduite. Les sels d’ammonium sont dissous avec 2 mL

supplémentaires d’eau distillée. La solution est refroidie à 0 oC et 0.5 mL d’une solution aqueuse à

30% p/p de peroxyde d’hydrogène est ajoutée. Le mélange est agité vigoureusement pendant 1 h. La

solution est traitée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Les p

a

avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concen

tographie en phase gazeuse a perm iner un e.d. > 99 %.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.63-4.57 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 3H),

1.80 (septd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.48-1.24 (m, 3H), 1.15 (d, 1H, J =

3.9 Hz), 1.07-0.71 (m, 8H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.6 (s), 126.9 (d), 67.5 (d), 44.8 (d), 43.1 (t), 41.8 (d), 35.1

(t), 34.0 (t), 32.7 (d), 26.3 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 20.8 (q), 16.4 (t), 15.5 (q), 13.6 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 3342(large), 2956, 2931, 2870, 1455, 1021, 999. SMBR (m/z, intensité relative) 252

89

(M+, 18), 209 ((M-C3H7)+, 10), 113 (100). SMHR calculée pour C17H32O: 252.2453, trouvée:

252.2448. [α]D25 -23.4 (c = 1.07, CHCl3).

90

)-3-Benzyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-2-én-1-ol (116e) (R,EOH

Préparé comme 116d via d’une séquence d’oxydation/réduction à partir de 115e. L’huile jaune obtenue

est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange

d’hexanes et d’éther éthylique (95 : 5 à 85 : 15). Une huile incolore (125 mg, 45%) est obtenue.

L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. RMN 1H

(300 MHz, C6D6) δ (ppm) δ 7.18-7.05 (m, 5H), 5.48 (d, 1H, J =10.0 Hz), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.19 (d,

1H, J =14.2 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 3H),

1.50 (s, 3H), 1.37-1.21 (m, 1H), 1.12-0.80 (m, 5H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.87 (d, 3 H, J = 6.7 Hz),

0.80 (d, 3H, J = 7.3 Hz). RMN 13C (C6D6, 75 MHz) δ (ppm) 139.5 (s), 138.1 (s), 128.5 (d), 128.0 (d),

126.0 (d), 125.9 (d), 67.3 (d), 46.3 (t), 44.5 (d), 44.3 (d), 35.1 (t), 34.2 (t), 32.5 (d), 26.2 (d), 24.0 (t),

22.6 (q), 21.2 (q), 15.7 (q), 15.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3363, 3026, 2954, 2870, 1494, 1102.

SMBR (m/z intensité relative) : 209 ((M-C7H7)+, 15), 161 (55), 143 (100). SMHR calculée pour

C14H25O : 209.1905 trouvée : 209.1911. [α]D25 -9.4ο (c = 0.67, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (116f) OH

Préparé comme 116d via d’une séquence d’oxydation/réduction à partir de 115f. L’huile jaune obtenue


d’hexanes et d’éther éthylique (90 : 10 à 85 : 15). Un solide blanc (185 mg, 57%) est obtenu.

L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99 %. Tfus 69-71 oC

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.43-7.25 (m, 5H), 5.95 (dd, 1H, J = 9.4, 1.1 Hz), 4.78 (dd, 1H, J

= 9.4, 3.3 Hz), 2.15 (d, 3H, J J = 12.4, 3.3 Hz), 1.91 (septd, 1H, J = 6.6, 2.2

Hz), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.41-1.26 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.97-0.76 (m, 2H), 0.93 (d,

3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

= 1.1 Hz), 2.02 (dq, 1H,

91

), 21.6 (q), 16.4 (q), 15.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3245

arge), 2952, 2916, 2866, 1449. SMBR (m/z, intensité relative) 286 (M+, 12), 147 ((M-C10H19)+, 100).

Cl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-1-ol (116g)

(ppm) 143.4 (s), 139.2 (s), 128.2 (d), 127.3 (d), 126.5 (d), 125.9 (d), 68.3 (d), 44.8 (d), 44.1 (d), 35.1 (t),

34.4 (t), 32.6 (d), 26.7 (d), 24.1 (t), 22.8 (q

(l

SMHR calculée pour C20H30O: 286.2297, trouvée: 286.2289. [α]D25 -58.6 (c = 0.70, CH

OH

Préparé comme 115h à partir de 128g. Un solide jaunâtre (10%) est obtenu. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 7.35-7.20 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.73 (dd, 1H, J

= 9.9, 4.4 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.74-1.58 (m,

1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.08-0.72 (m, 7H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.67 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.55 (d,

3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.1 (s), 140.3 (s), 138.5 (s), 136.2 (s), 134.9

(s), 129.0 (d), 128.8 (d), 128.4 (d), 128.0 (d), 127.2 (d), 65.8 (d), 45.5 (d), 44.2 (t), 35.3 (t), 33.8 (d),

32.6 (d), 26.0 (d), 24.0 (t), 22.8 (q), 21.2 (q), 21.0 (q), 20.2 (q), 15.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3395,

2949, 2929, 2871, 1611, 1445, 757, 702. SMBR (m/z, intensité relative) 390 (M+, 9), 329 (15), 251

00), 205 (45), 83 (73). SMHR calculée pour C28H38O: 390.2922, trouvée: 390.2917.

(R,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-

1-ol (116h)

(1

OH

O Si

Préparé comme l’alcool 115h à partir de 128h dans un rendement de 21%. L’analyse par

chromatographie gazeuse de 116h indique un e.d. de 96% et la présence de l’alcool 115i à 1.4% et de

l’alcool 116i à 0.4%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.76 (ddt, 1H, J = 17.3, 9.6, 7.0 Hz), 5.38

(d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.06 (d, 2H, J = 13.5, 1.4 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.1

Hz), 2.77 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.24-2.11 (m, 3H), 2.09-1.89 (m, 1H) 1.81 (septd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz),

1.72-1.10 (m, 7H), 1.04-0.75 (m, 4H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz),

92

tive) 404

M-H2O)+, 4), 365 ((M-C4H9)+, 4), 283 ((M-C10H19)+, 25), 133 (74), 74 (100). SMHR calculée pour

(R,Z)-3-Allyl-1-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-1-ol (116i)

0.79 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.05 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 143.2 (s), 136.5 (d),

124.7 (d), 116.1 (t), 67.4 (d), 63.0 (t), 44.5 (d), 44.1 (d), 41.2 (t), 35.1 (t), 34.1 (t), 32.8 (t), 32.6 (d),

30.1 (t), 26.5 (d), 26.0 (q), 24.7 (t), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 18.3 (s), 15.2 (q), -5.3 (q). IR (CHCl3) ν

(cm-1) 3580-3134, 2954, 2930, 2859, 1462, 1255, 1103, 836, 775. SMBR (m/z, intensité rela

((

C26H48OSi [(M-H2O)+]: 404.3474, trouvée: 404.3464. [α]D25 -6.8 (c = 0.98, CHCl3).

OH

O Si

Préparé comme l’alcool 115h à partir de 128i. Une huile incolore (11 mg, 14%) est obtenue. L’analyse

par chromatographie gazeuse de 116i indique un e.d. de 98% et la présence de l’alcool 116h à 5%.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.78 (ddt, 1H, J = 17.0, 10.0, 6.6 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 9.4 Hz),

5.07 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.8

Hz), 2.90 (qd, 1H, J = 15.0, 6.6 Hz), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.84-1.46 (m, 8H), 1.35-

1.23 (m, 2H), 1.08-0.72 (m, 4H), 0.91 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.82 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.78

(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.05 (s, 6H). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3651-3112, 2954, 2931, 2861, 1463, 1253,

1103, 837, 776. SMBR (m/z, intensité relative) 422 (M

4 9

10 19 26 50O2Si: 422.3580,

α 25

,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbamate (117a)

+, 1), 404 ((M-H2O)+, 2), 365 ((M-C H )+, 14),

283 ((M-C H )+, 28), 151 (95), 133 (93), 74 (100). SMHR calculée pour C H

trouvée: 422.3584. [ ]D -10.9 (c = 0.56, CHCl3).

(S,E)-1-((1R

Si

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 115a. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par

chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther

éthylique (60 : 40). Un solide blanc (987 mg, 97%) est obtenu. Tfus 84-85 oC RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 5.92 (dd, 1H, J = 18.7, 3.9 Hz), 5.76 (dd, 1H, J = 18.7, 1.7 Hz), 5.36-5.35 (m, 1H),

4.92 (s, 2H), 2.07 (septd, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H),

1.18-1.13 (m, 1H), 1.10-0.77 (m, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.74 (d, 3H, J

= 6.6 Hz), 0.06 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.1 (s), 143.8 (d), 129.3 (d), 75.7

(d), 43.1 (d), 35.1 (t), 35.0 (t), 32.7 (d), 26.1 (d), 24.1 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 15.2 (q), -1.3 (q).

IR (CHCl3) ν (cm-1) 3507, 3324 (large), 2913, 2869, 1730. SMBR (m/z, intensité relative) 311 (M+,

5), 235 (35), 135 (87), 109 (89), 83 (100). SMHR calculée pour C17H33NO2Si: 311.2280, trouvée:

311.2276. [α]D25 -12.6 (c = 1.78, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-ényl carbamate (117b)

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 115b. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (60 : 40). Un

solide blanc (285 mg, 96%) est obtenu. Tfus 101-102 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.61

(dt, 1H, J = 15.4, 7.3 Hz), 5.43 (dd, 1H, J = 15.4, 6.0 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 2.10

(septd, 1H, J = 6.6, 3.0 Hz), 2.0 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.49-1.10 (m, 2H), 1.40 (q, 1H,

J = 7.5 Hz), 1.04-0.76 (m, 8H), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 6.6

Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.1 (s), 132.3 (d), 127.6 (d), 75.1 (d), 43.6 (d), 43.0 (d),

35.3 (t), 35.0 (t), 34.4 (t), 32.7 (d), 26.2 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 22.2 (q), 21.5 (t), 15.3 (q), 13.6 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 3476, 3345, 3291, 3185, 2958, 2923, 2872, 1722, 1693, 1612, 1388, 1333. SMBR

/z, intensité relative) 281 (M+, 3), 238 ((M - C3H7)+, 50), 220 ((M - HOCONH2)+, 60), 177 (95), 138,

14.2

(c = 1.00, CHCl3). (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-ényl carbamate (117c)

(m

(60), 99 (95), 83 (100). SMHR calculée pour C17H31NO2: 281.2355, trouvée: 281.2361. [α]D25 -

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 115c. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par


éthylique (85 : 15). Un solide blanc (240 mg, 99%) est obtenu. T 97-98 oC RMN 1H (300 MHz, fus

93

94

(m/z, intensité relative) 295 (M+, 1), 252 ((M - C3H7)+, 27),

95 (60), 177 (94), 113 (94), 95 (100), 83 (99). SMHR calculée pour C18H33NO2: 295.2511, trouvée:

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (117d)

CDCl3) δ (ppm) 5.63 (dd, 1H, J = 17.9, 3.5 Hz), 5.36-5.31 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.12 (septd, 1H, J =

6.6, 2.8 Hz), 1.73-1.62 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.17-1.02 (m, 1H), 1.02 (s, 9H),

1.01-0.70 (m, 3H), 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 156.8 (s), 143.1 (d), 122.1 (d), 75.3 (d), 43.7 (d), 43.2 (d), 35.5 (t), 35.0 (t), 32.9 (s), 32.7 (d),

29.5 (q), 26.2 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.5 (q), 15.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3510, 3342, 3262, 2962,

2874, 1712, 1390, 1337, 1032, 759. SMBR

1

295.2504. [α]D25 -17.2 (c = 0.95, CHCl3).

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 115d. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (85 : 15). Une

huile incolore (3.56 g, > 99%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.59 (dd, 1H, J =

8.8, 2.2 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.19 (septd, 1H, J = 7.0, 3.0 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 7.7

Hz), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 2H), 1.04-0.79 (m, 6H), 0.90 (d,


(ppm) 157.3 (s), 138.4 (s), 122.6 (d), 72.1 (d), 43.9 (d), 43.1 (d), 41.7 (t), 35.6 (t), 34.9 (t), 32.7 (d),

26.2 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.6 (q), 20.6 (t), 16.5 (q), 15.3 (q), 13.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3514,

3333 (large), 2962, 2931, 2871, 1715, 1384, 1032. SMBR (m/z, intensité relative) 295 (M+, 3), 235

((M - OCONH2)+, 15), 234 ((M - HOCONH2)+, 73), 191 (93), 138 (93), 123 (93), 113 (91), 96 (100), 81

8). SMHR calculée pour C18H33NO2: 295.2511, trouvée: 295.2513. [α]D25 -12.3 (c = 1.17, CHCl3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthyl-4-phénylbut-2-ényl carbamate

(117e)

(9

ONH2

O

L’alcool 115e (510 mg, 1.7 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (14 mL), et la solution est

refroidie à 0 oC. Du trichloroacétylisocyanate (0.30 mL, 2.5 mmol) est ajouté goutte-à-goutte. La

solution est agitée pendant 1 h. à 0 oC. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le précipité

résultant est dissous dans un mélange de méthanol (11.3 mL) et d’eau distillée (5.6 mL). Cette solution

st refroidie à 0 oC et du carbonate de potassium (700 mg, 5.1 mmol) est ajouté lentement. Le mélange

ol est

ensuite évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite avec 3 x 15 mL de

dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée

par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et

)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-ényl carbamate (117f)

e

est agité en laissant la température remontée lentement jusqu’à 23 oC pendant 16 h. Le méthan

d’acétate d’éthyle (80 : 20). Une huile incolore (578 mg, 99%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 7.31-7.15 (m, 5H), 5.60 (dd, 1H, J = 8.2, 2.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.50 (s,

2H), 3.33 (AB quartet, 2H), 2.14 (septd, 1H, J = 6.6, 3.1 Hz), 1.62-1.80 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.53-1.44

(m, 1H), 1.33-1.13 (m, 3H), 1.00-0.76 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.75

(d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.9 (s), 139.6 (s), 137.7 (s), 128.9 (d),

128.3 (d), 126.1 (d), 124.9 (d), 72.3 (d), 46.1 (t), 44.0 (d), 43.2 (d), 35.8 (t), 35.1 (t), 32.8 (d), 26.3 (d),

24.1 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 16.6 (q), 15.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3502, 3333, 2955, 2920, 1718,

1370, 1031. SMBR (m/z, intensité relative, CI: NH3) 361 (MNH4+, 11) 344 (MH+, 6), 300 ((MNH4 -

HOCONH2)+, 55), 283 ((MH - HOCONH2)+, 100) SMHR calculée pour C22H34NO2 [(MH+)]:

344.2589, trouvée: 344.2575. [α]D25 -29.1 (c = 1.01, CHCl3).

(S,E

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 115f. L’huile jaunâtre obtenue est purifiée par


95

96

éthylique (55 : 45). Une huile incolore (398 mg, 90%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 7.42 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.41-7.23 (m, 3H), 5.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.77 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2

Hz), 4.54 (s, 2H), 2.22 (septd, 1H, J = 7.2, 2.9 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.82 (dq, 1H, J = 5.5, 3.3 Hz), 1.73-

1.66 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 2H), 1.07-0.75 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.89

(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.2 (s), 143.1

(s), 137.0 (s), 128.2 (d), 127.2 (d), 126.4 (d), 125.9 (d), 72.3 (d), 44.1 (d), 43.2 (d), 35.7 (t), 35.1 (t),

32.8 (d), 26.4 (d), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.7 (q), 16.5 (q), 15.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3507, 3342, 2955,

2921, 2871, 1721. SMBR (m/z, intensité relative) 329 (M+, 3), 147 (100), 130 (76), 95 (66), 84 (93).

SMHR calculée pour C21H31NO2: 329.2355, trouvée: 329.2363. [α]D25 -2.3 (c = 1.21, CHCl3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylallyl carbamate (117g)

O

NH2O

Préparé comme 117d à partir de 115g. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (60 : 40). Une mousse

blanche (211 mg, 83%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35-7.19 (m, 5H), 6.87 (s,

1H), 6.84 (s, 1H), 5.89 (dd, 1H, J = 9.1, 2.2 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.48 (s, 2H), 2.27 (s, 3H),

2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (septd, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H),


= 6.9 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.4 (s), 141.4 (s), 140.1 (s), 138.9 (s), 136.4 (s),

135.4 (s), 129.9 (d), 128.8 (d), 12 .4 (d), 128.2 (d), 128.0 (d8 ), 127.0 (d), 72.1 (d), 44.6 (d), 43.2 (d),

5.3 (t), 35.0 (t), 32.8 (d), 26.0 (d), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 21.0 (q), 20.6 (q), 20.3 (q), 14.9 (q). IR

tensité

relative) 451 (MNH4+, 2), 392 (100), 373 (99), 235 (20). SMHR calculée pour C29H43N2O2 (MNH4

+):

451.3324, trouvée: 451.3336.

(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-

3

(CHCl3) ν (cm-1) 3514, 3364, 3024, 2873, 1721, 1599, 1456, 1385, 758. SMBR (m/z, in

ényl carbamate (117h)

O

O Si

NH2

O

L’alcool 115h (977 mg, 2.31 mmol) est dissous dans le THF (20 mL) et la solution est refroidie à 0 oC.

Le trichloroacéthylisocyanate (0.41 mL, 3.5 mmol) est ajouté goutte-à-goutte au mélange. La solution

est agitée à 0 oC pendant 60 minutes. Le THF est évaporé sous pression réduite et le solide blanc

résultant est dissous dans un mé éthanol (15 mL) et d’eau distillée (8 mL). Du carbonate de

o o é

lange de m

(960 mg, 6.9 mm l) est ajouté à la solution à 0 C et le m lange est agité pendant 16 heures

réduite. 15 mL d’eau distillée sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 10 mL

de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile jaunâtre obtenue


d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20 à 60 : 40). Une huile incolore (1.00 g, 93%) est obtenue. RMN 1

]: 408.2934, trouvée: 408.2928. [

S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilane (119a)

potassium

en laissant la température revenir à la température ambiante. Le méthanol est évaporé sous pression

H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.78 (ddt, 1H, J = 17.6, 9.3, 6.6 Hz), 5.62 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz),

5.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.77 (d, 2H, J = 6.6

Hz), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.54-1.20 (m, 5H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 4H),

0.90 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.04 (s, 6H).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.6 (s), 141.4 (s), 136.4 (d), 123.8 (d), 116.2 (t), 71.6 (d),

63.0 (t), 44.3 (d), 43.2 (d), 41.0 (t), 35.3 (t), 35.0 (t), 33.0 (t), 32.7 (d), 30.7 (t), 26.1 (d), 26.0 (q), 24.7

(t), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 18.3 (s), 15.4 (q), -5.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3509, 3333, 3265, 2953,

2929, 2859, 1723, 1384, 1100, 836, 777. SMBR (m/z, intensité relative) 408 ((M-C4H9)+, 3), 404 ((M-

HOCONH2)+, 4), 347 (60), 209 (60), 133 (60), 118 (100). SMHR calculée pour C23H42NO3Si [(M-

C4H9)+ α]D25 -2.2 (c = 0.97, CHCl3).

((R,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2

Si

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 117a. L’huile jaune obtenue est purifiée par

chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec de l’hexanes. Une huile incolore (419

97

98

mg, 93%) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d.

> 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.39-5.25 (m, 2H), 3.49 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 1.95-1.66

(m, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.01-0.72 (m, 4H), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d,

3H, J = 7.2 Hz), 0.09 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 133.9 (d), 125.0 (d), 121.6 (s),

48.3 (d), 47.1 (d), 44.6 (d), 43.5 (t), 35.1 (t), 32.5 (d), 28.0 (d), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.1 (q), -4.1

(q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2956, 2917, 2871, 2265, 1251. SMBR (m/z, intensité relative) 293 (M+, 5),

250 ((M-HCNO)+, 43), 155 (100), 139 (50). SMHR calculée pour C17H31NOSi: 293.2175, trouvée:

293.2165. [α]D25 -111.1 (c = 1.31, CHCl3).

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119b)

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 117b. Une huile incolore (47 mg, 96%) est obtenue.

L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99%. RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.43 (dd, 1H, J = 15.0, 8.5 Hz), 5.34 (dd, 1H, J = 15.0, 6.3 Hz), 3.92 (q, 1H, J =

6.3 Hz), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 3H), 1.02-0.79 (m,

4H), 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 137.0 (d), 128.8 (d), 109.5 (s), 57.1 (s), 47.0 (d), 44.2 (d), 43.0 (t), 39.7 (t), 35.1 (t),

32.4 (d), 28.2 (d), 24.0 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 19.0 (t), 15.2 (q), 13.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2956,

2928, 2871, 2261, 1461, 969. SMBR (m/z, intensité relative) 263 (M+, 35), 220 ((M - C3H7)+, 85), 138

(79), 109 (70), 95 (100), 81 (80). SMHR calculée pour C17H29NO: 263.2249, trouvée: 263.2257.

[α]D25 -100.5 (c = 1.01, CHCl3).

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpent-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane

(119c) O

N C

Préparé comme 119d à partir du carbamate 117c. L’huile jaune obtenue est purifiée par



> 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.43-5.41 (m, 2H), 3.62 (d, 1H, J = 7.15 Hz), 1.98-1.82

(m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 1H), 1.11-0.77 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.89

(d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.05 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.15 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3)

δ (ppm) 139.0 (d), 125.9 (d), 123.1 (s), 67.5 (d), 47.0 (d), 44.7 (d), 43.2 (t), 35.3 (s), 35.1 (t), 32.4 (d),

28.3 (d), 26.1 (q), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2957, 2871, 2845, 2252,

1458, 1366. SMBR (m/z, intensité relative) 277 (M+, 7), 220 ((M-C4H9)+, 100). SMHR calculée pour

C18H31NO: 277.2405, trouvée: 277.2410. [α]D25 -119.4 (c = 1.11, CHCl3).

99

S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119d) (1

NC

O

À une solution froide (0 oC) du carbamate 117d (46 mg, 0.16 m ol) dans le dichlorométhane (1.2 mL,

4-1.52 (m, 4H) 1.49-1.26 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.02-0.81 (m, 6H), 13 Hz,

δ (ppm) 133.6 (d), 133.1 (d), 110.0 (s), 61.6 (s), 47.1 (d), 45.7 (t), 44.2 (d), 43.2 (t), 35.1 (t),

32.4 (d), 29.4 (q), 28.1 (d), 24.1 (t), 22.5 (q), 21.3 (q), 17.6 (t), 15.3 (q), 14.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

2957, 2929, 2873, 2260, 1455, 972. SMBR (m/z, intensité relative) 277 (M+, 5), 234 ((M – HNCO)+,

58), 191 (38), 96 (100). SMHR calculée pour C18H31NO: 277.2405, trouvée: 277.2399. [α]D25 -73.4

m

0.13 M) est ajoutée la triéthylamine (65 µL, 0.47 mmol). Puis, l’anhydride trifluoroacétique (23 µl, 0.16

mmol) fraichement distillé sur P2O5 est ajouté goutte-à-goutte à la solution à 0 oC. La solution est

agitée pendant 15 minutes à 0 oC et le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse

saturée de NH4Cl. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 10 mL d’éther

éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par


mg, > 99%) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un

e.d. de 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.42 (dd, 1H, J = 15.4, 8.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J =

15.4 Hz), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.6

0.92 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN C (75.5 M

CDCl3)

(c = 1.23, CHCl3).

1-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzène

(119e)

NC

O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 117e. L’huile jaune obtenue est purifiée par


mg, > 99 %) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un

.d. de 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.17 (m, 5H), 5.43 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.35

d, 1H, J = 15.4, 8.3 Hz), 2.83 (s, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.40

71

(d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.1 (s), 134.2 (d), 132.8 (d), 130.7 (d),

127.9 (d), 126.8 (d), 123.2 (s), 61.5 (s), 49.6 (t), 47.0 (d), 44.1 (d), 43.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 28.8 (q),

28.1 (d), 24.1 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.3 (q). IR (CHCl3) ν cm-1) 3029, 2954, 2921, 2870, 2257.

e

(d

(s, 3H), 1.38-1.23 (m, 1H), 1.18-0.75 (m, 4H), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.

(

SMBR (m/z, intensité relative) 325 (M+, 1), 234 ((M - C7H7)+, 43), 310 ((M - CH3)+, 2), 191 (20), 96

(100). SMHR calculée pour C22H31NO: 325.2405, trouvée: 325.2402. [α]D25 -29.1 (c = 1.01, CHCl3).

1-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (119f)

NC

O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 117f. L’huile jaune obtenue est purifiée par


mg, 80 %) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un

e.d. de 94%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42-7.24 (m, 5H), 5.67 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.53

(dd, 1H, J = 15.4, 9.1 Hz), 2.04-1.78 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.43-1.25 (m, 1H), 1.08-

0.82 (m, 4H), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C

(75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.7 (s), 134.3 (d), 133.9 (d), 128.4 (d), 127.2 (d), 125.2 (d), 116.5 (s),

63.8 (s), 47.2 (d), 44.3 (d), 43.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 30.9 (q), 28.4 (d), 24.1 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.3

(q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3062, 3029, 2954, 2917, 2846, 2253, 1451, 974. SMBR (m/z, intensité

relative) 311 (M+, 10), 296 ((M – CH3)+, 10), 268 ((M - HNCO)+, 12), 158 (70), 146 (100), 138 (70), 83

0). SMHR calculée pour C21H29NO: 311.2249, trouvée: 311.2251. [α]D25 -84.8 (c = 1.51, CHCl3). (7

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-yl)acrylamide (123a)

100

HN

O

À une solution de l’isocyanate 119d (44 mg, 0.16 mmol) dans le THF (1.1 mL, 0.15 M) à 0 oC est

ajouté du bromure de vinyl magnésium (0.85 M dans le THF, 0.2 mL, 0.17 mmol). La solution est

agitée à 0 oC pendant 2 h. Le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée de NH4Cl.

Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 5 mL d’éther éthylique.

Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par


éthylique (70 : 30). Une huile incolore (46 mg, 96%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6.22

(dd, 1H, J = 17.1, 1.7 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 17.1, 9.6 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.56 (dd, 1H, J =

9.9, 1.7 Hz), 5.37 (s, 1H), 5.25 (dd, 1H, J = 16.0, 9.6 Hz), 1.95-1.65 (m, 5H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.44

(s, 3H), 1.42-1.16 (m, 3H), 1.06-0.75 (m, 7H), 0.86 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69

(d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 164.4 (s), 134.1 (d), 133.4 (d), 132.1 (d),

(q), 21.4 (q), 17.3 (t), 15.2 (q), 14.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3287, 3063, 2956, 2928, 2871, 2844,

1659, 1625, 1549. SMBR (m/z, intensité relative) 305 (M+, 9), 262 ((M - C3H7)+, 42), 124 (100).

SMHR calculée pour C20H35NO: 305.2718, trouvée: 305.2712. ]D25 -77.7 (c = 0.91, CHCl3).

3

125.5 (t), 57.0 (s), 47.2 (d), 44.7 (d), 43.2 (t), 42.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 28.1 (d), 24.6 (q), 24.0 (t), 22.5

[α

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-yl)but-3-énamide

(123b)

HN

O

Préparé comme 123a à partir de 119d en utilisant le réactif de Grignard approprié. L’huile obtenue est

purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et

d’éther éthylique (80 : 20). Une huile incolore (125 mg, > 99%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) 5.92 (ddt, 1H, J = 17.1, 9.6, 7.2 Hz), 5.52 (d, 2H, J = 15.4 Hz), 5.40 (s, 1H), 5.20 (dd, 1H, J =

15.4, 9.6 Hz), 5.23-5.17 (m, 2H), 2.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.93-1.55 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.43-1.26

(d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.3 (s), 134.6 (d), 133.2 (d), 132.1 (d),


101

102

119.3 (t), 56.8 (s), 47.2 (d), 44.7 (d), 43.2 (t), 42.8 (t), 41.9 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 28.1 (d), 24.7 (q), 24.1

(t), 22.5 (q), 21.4 (q), 17.3 (t), 15.2 (q), 14.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3297, 3077, 2955, 2928, 2871,

1650, 1546. SMBR (m/z, intensité relative) 320 (MH+, 86), 319 (M+, 74), 276 (M+ - C3H7, 97), 191


[α]D25 -68.9 (c = 0.93, CHCl3).

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-1-én-3-yl)pent-4-énamide (123c)

HN

O

L’isocyanate 119b (120 mg, 0.46 mmol) est dissous dans le THF (3.1 mL) et la solution est refroidie à 0 oC. Une solution de bromure de but-3-ényl magnesium (0.97 M, 0.52 mL) est ajoutée goutte-à-goutte et

le mélange est agité à 0 oC pendant 1 h. Une solution aqueuse saturée en NH4Cl (5 mL) est versée dans

le mélange réactionnel. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de

10 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées

avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est


d’éther éthylique (80 : 20). Un solide blanc (124 mg, 85%) est obtenu. Tfus 41-42 oC RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.83 (ddt, 1H, J = 17.0, 10.5, 6.6 Hz), 5.39-5.24 (m, 3H), 5.07 (dd, 1H, J = 17.0,

.7 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.47-4.38 (m, 1H), 2.40 (dt, 2H, J = 6.6, 1.7 Hz), 2.28-2.24 (m, 2H)

(t,

7.7 Hz), 0.86 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 171.1 (s), 137.1 (d), 136.4 (d), 129.2 (d), 115.4 (t), 50.5 (d), 47.0 (d), 44.5 (d), 43.2 (t), 37.7 (t),

36.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 29.7 (t), 28.0 (d), 24.0 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 19.0 (t), 15.2 (q), 13.9 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 3277 (large), 3077, 2955, 2918, 2870, 2849, 1640, 1547. SMBR (m/z, intensité

1

1.91-1.68 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.01-0.77 (m, 5H), 0.91

3H, J =

relative) 319 (M+, 34), 276 ((M-C3H7)+, 55), 180 (68), 138 (74), 98 (100). SMHR calculée pour

C21H37NO: 319.2875, trouvée: 319.2870. [α]D25 -16.6 (c = 1.04, CHCl3).

1-((E)-2-Iodo-1-mésitylvinyl)benzène (128g)

I

H

Préparé selon la procédure publiée: Barluenga, J.; Rodriguez, M. A.; Gonzalez, J. M.; Campos, P. J.

L’huile orange obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant

avec de l’hexanes. Une huile jaunâtre (453 mg, 54%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 7.45-7.42 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).

Tetrahedron Lett. 1990, 29, 4207-4210.

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 149.9 (s), 139.6 (s), 139.4 (s), 137.3 (s), 136.1 (s), 129.0 (d),

128.7 (d), 128.2 (d), 128.0 (d), 78.3 (d), 21.2 (q), 20.6 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3053, 2916, 1609,

1490, 1442, 697, 652. SMBR (m/z, intensité relative) 348 (M+, 100), 221 (M+-I, 87). SMHR calculée

pour C17H17I: 348.0375, trouvée: 348.0382.

((E)-5-(Iodométhylène)oct-7-ényloxy)(t-butyl)diméthylsilane (128h)

SiOI

L’alcène 149 (2.58 g, 7.89 mmol) est ajouté à l’acétonitrile (75 mL) et le système biphasique est agité

vigoureusement à -15 oC. Le N-iodosuccinimide (2.66 g, 11.8 mmol) est ajouté en une seule portion. La

solution devient lentement homogène et orangée. Le mélange est agité à -15 oC pendant 1.5 heures. La

2 2 3

gnésium anhydre, filtrées et

t purifiée par chromatographie éclair sur colonne

élange d’hexanes et de dichlorométhane (100 : 0 à 90 : 10). Une

L’analyse par chromatographie gazeuse révèle un

élange des isomères E et Z dans une proportion de 99 : 1 respectivement. RMN 1H (300 MHz,

3 J = 12.1 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 15.9 Hz),

progression de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. 4/5 de l’acétonitrile est

évaporé sous pression réduite. Le produit est repris avec 50 mL d’éther éthylique et 50 mL d’eau sont

ajoutés. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 40 mL d’éther

éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en Na S O , avec de

l’eau distillée puis avec de la saumure, séchées avec du sulfate de ma

concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue es

de gel de silice en éluant avec un m

huile incolore (2.88 g, 96%, 2 étapes) est obtenue.

m

CDCl ) δ (ppm) 5.92 (s, 1H), 5.81-5.68 (m, 1H), 5.08 (d, 1H,

103

104

3.63 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.92 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.22 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.60-1.42 (m, 4H), 0.90 (s,

9H), 0.05 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 149.6 (s), 135.0 (d), 117.1 (t), 76.2 (d), 62.8

(t), 41.3 (t), 36.8 (t), 32.4 (t), 26.0 (q), 23.3 (t), 18.3 (s), -5.2 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2951, 2930,

2857, 1639, 1467, 1253, 1102, 837, 775. SMBR (m/z, intensité relative) 365 ((M-CH3)+, 2), 323 ((M-

C4H9)+, 24), 93 (40), 79 (53), 74 (100). SMHR calculée pour C14H26IOSi [(M-CH3)+]: 365.0798,

trouvée: 365.0791.

((Z)-5-(Iodométhylène)oct-7-ényloxy)(t-butyl)diméthylsilane (128i)

SiO

I

L’alcène 150 (636 mg, 1.41 mmol) est dissous dans le DMF (5.6 mL) et le Cs2CO3 (1.40 g, 4.23 mmol)

est mis en suspension. Le mélange est agité à température ambiante pendant 48 heures. La progression

e la réaction est suivie pas chromatographie en phase gazeuse. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10

. La phase aqueuse est extraite

avec trois portions de 5 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite.

L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un

mélange d’hexanes et de dichlorométhane (100 : 0 à 95 : 5). Une huile incolore (95 mg, 18%, 2 étapes)

d

mL d’eau distillée et 10 mL d’éther éthylique. Les phases sont séparées

est obtenue. L’analyse par chromatographie gazeuse révèle un mélange des isomères Z et E dans une

proportion de 89 : 11 respectivement. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.96 (s, 1H), 5.73 (ddt,

1H, J = 17.1, 9.9, 6.6 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 5.8 Hz),

2.97 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.20 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.50-1.46 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 2930, 2857, 1253, 1103, 836, 775. SMBR (m/z, intensité relative) 365 ((M-CH3)+, 2),

323 ((M-C4H9)+, 56), 185 (53), 93 (51), 79 (64), 74 (100). SMHR calculée pour C14H26IOSi [(M-

CH3)+]: 365.0798, trouvée: 365.0791.

Aussi obtenu avec la procédure suivante :

L’alcène 150 (601 mg, 1.33 mmol) est dissous dans le THF (5.3 mL) et la solution est refroidie à 0 oC.

Une solution de TBAF dans le THF (1.0 M, 1.33 mL) est ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité

à 0 oC pendant 3 heures. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution aqueuse saturée en

105

e gazeuse révèle un mélange des isomères Z et E dans une proportion de 95 : 5

spectivement.

t-Butyl(hex-5-ynyloxy)diméthylsilane (146)

chlorure d’ammonium. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 5

mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec

du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est


de dichlorométhane (100 : 0 à 95 : 5). Une huile incolore (78 mg, 15%, 2 étapes) est obtenue. L’analyse

par chromatographi

re

H OSi

À une solution de 5-hexyn-1-ol 145 (2.31 g, 23.5 mmol) et de chlorure de t-butyldiméthylsilane (3.90 g,

25.9 mmol) dans le DMF (50 mL) est ajouté de l’imidazole (1.76 g, 25.9 mmol). Le mélange

réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. La réaction est arrêtée avec une solution

aqueuse saturée en chlorure d’ammonium. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite

avec quatre portions de 50 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées 2 fois

avec de l’eau, de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées

sous pression réduite. Une huile jaunâtre (5.0 g, 100%) est obtenue et est utilisée directement pour la

suite de la séquence. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.21 (td, 2H, J =

6.6, 2.4 Hz), 1.94 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 1.68-1.53 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

6-(t-Butyldiméthylsilyloxy)-1-triméthylsilylhex-1-yne (147)

Si OSi

Une solution de l’alcyne 146 (21.1 g, 99.1 mmol) dans le THF (198 mL) est refroidie à 0 oC. Une

solution de n-butyllithium dans l’hexanes (2.36 M, 50.4 mL, 119 mmol) est ajoutée goutte-à-goutte. Le

élange réactionnel est agité à 0 oC pendant 30 min. Le chlorure de triméthylsilane (17.5 mL, 139

est agitée pendant 2h. L’avancement de la réaction est suivi

m

mmol) est additionné à 0 oC et la solution

par RMN 1H. La réaction est arrêtée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium. Les

phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec trois portions de 50 mL d’éther éthylique. Les

phases organiques sont combinées, lavées avec de l’eau, de la saumure, séchées avec du sulfate de

106

, 1252, 1107, 776. SMBR (m/z, intensité relative) 269 ((M-CH3)+, 1), 227 ((M –

4H9)+, 28), 147 (100), 133 (37), 73 (23). SMHR calculée pour C11H23OSi2 [(M-C4H9)+]: 227.1287,

(E)-1-(t-Butyldiméthylsilyloxy)-5-((triméthylsilyl)méthylène)oct-7-ène (149)

magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile jaunâtre obtenue est purifiée

par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther

éthylique (100 : 0 à 95 : 5). Une huile incolore (27.5 g, 98%, 2 étapes) a été obtenue. RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.63 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.25 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.64-1.54 (m, 4H), 0.89 (s,

9H), 0.14 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 107.3 (s), 84.4 (s), 62.6 (t),

31.8 (t), 25.9 (q), 25.0 (t), 19.6 (t), 18.3 (s), 0.1 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2955, 2932, 2898,

2859, 2175, 1469

C

trouvée: 227.1290.

Si SiO

Une solution de l’alcyne 147 (3.12 g, 11.0 mmol) dans l’éther éthylique (73 mL) est refroidie à -50 oC.

Le bromure d’allyle (1.4 mL, 16 mmol) et le tétraisopropoxyde de titane (4.1 mL, 14 mmol) sont

ajoutés à la solution. Le chlorure d’isopropyle magnésium est ajouté goutte-à-goutte au mélange

réactionnel qui est ensuite agité à -50 oC pendant 4 heures. L’avancement de la réaction est suivi par

chromatographie en phase gazeuse. La réaction est neutralisée à -50 oC avec une solution aqueuse

saturée en chlorure d’ammonium. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. 100 mL

’hexanes sont ajoutés puis le mélange réactionnel est filtré sur Célite®. Les sels sont rincés avec de

rées. La phase aqueuse est extraite avec

trois portions de 25 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la

saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite.

d

l’éther éthylique et le filtrat est recueilli. Les phases sont sépa

Une huile jaunâtre (3.52 g, 98%) a été obtenue. Un échantillon est purifiée par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et de dichlorométhane (100 : 0 à 90 :

10) pour fin de caractérisation. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.87-5.73 (m, 1H), 5.21 (s, 1H),

5.03 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.82 (d, 2H, J = 7.2 Hz),

2.13 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.57-1.39 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). IR (CHCl3) ν (cm-

1) 2954, 2931, 2859, 1251, 1102, 837, 775. SMBR (m/z, intensité relative) 269 ((M-C4H9)+, 7), 147

(73), 128 (45), 86 (85), 84 (100). SMHR calculée pour C14H29OSi2 [(M-C4H9)+]: 269.1757, trouvée:

269.1761.

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-one (154a)

Si

O

Préparé comme 154d à partir de l’alcool 115a. Une huile incolore (66 mg, 67%) est obtenue. RMN 4

δ (ppm) 7.11 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 2.79 (td, 1H, J = 11.0,

.3 Hz), 1.76-1.50 (m, 5H), 1.46-1.33 (m, 1H), 1.08-0.90 (m, 3H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H,

22, 2871, 1690, 1667.

SMBR (m/z, intensité relative) 266 (M , 7), 251 ((M-CH3) , 18), 161 (75), 74 (100). SMHR calculée

pour C16H30OSi: 266.2066, trouvée: 266.2060.

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-one (154b)

1H

(300 MHz, CDCl3)

3

J = 6.6 Hz). 0.73 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.15 (s, 9H). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2957, 29+ +

O

Préparé comme 154d à partir de l’alcool 115b. Une huile incolore (173 mg, 72%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.88 (dt, 1H, J = 15.4, 7.2 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 15.4, 1.7 Hz), 2.65 (td,

1H, J = 11.3, 3.3 Hz), 2.20 (qd, 2H, J = 7.2, 1.7 Hz), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.62-1.26 (m, 4H), 1.50 (q, 1H,

J = 7.3 Hz), 1.08-0.87 (m, 6H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 7.2

Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2957, 2927, 2872, 1691, 1665, 1625. SMBR (m/z, intensité relative) 236

(M+, 12), 193 (100). SMHR calculée pour C16H28O: 236.2140, trouvée: 236.2133. (E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-én-1-one (154c)

O

Préparé comme 154d à partir de l’alcool 115c. Une huile incolore (134 mg, 68%) est obtenue. RMN 1H

(300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.87 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.67 (td, 1H, J = 11.3,

3.3 Hz), 1.76-1.53 (m, 5H), 1.47-1.30 (m, 1H), 1.11-0.89 (m, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz),

0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz). 0.74 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2958, 2925, 2870, 1691, 1663,

107

108

50.2297, trouvée: 250.2305.

1622. SMBR (m/z, intensité relative) 250 (M+, 12), 193 (73), 111 (100). SMHR calculée pour

C17H30O: 2 (E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-one (154d)

O

L’alcool 115d (49 mg, 0.19 mmol) a été dissous dans le dichlorométhane (0.4 mL) avec du tam s

).

et d’acétate d’éthyle (100 : 0 à 95 : 5). Une huile 1 δ J

, 6H), 0.88 (d, 3H,

J = 7.0 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2966, 2878, 1681,

1621. SMBR (m/z, intensité relative) 250 (M+, 23), 207 ((M-C H7)+, 27), 139 ((M-C7H11O)+, 25), 111

i

moléculaire (4Å, 97 mg, 500 mg/mmol) et du N-oxyde de N-méthylmorpholine (34 mg, 0.29 mg

Finalement, une quantité catalytique de tétrapropylammonium perruthénate (3 mg, 1 x 10-3 mmol) est

ajoutée à la solution qui devient complètement noire en quelques minutes. Le mélange réactionnel est

agité à la température ambiante pendant 35 minutes. La solution est ensuite filtrée sur gel de silice et

éluée avec du dichlorométhane. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes

incolore (39 mg, 81%) est obtenue. RMN H (300 MHz, CDCl3) (ppm) 6.09 (s, 1H), 2.38 (td, 1H,

= 11.6, 3.3 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.10 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 1.74-1.29 (m, 8H), 1.06-0.91 (m

3

((M-C10H19)+, 100). SMHR calculée pour C17H30O: 250.2297, trouvée: 250.2302. (E)-3-Benzyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-2-én-1-one (154e)

O

L’alcool 115e (349 mg, 1.16 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (1.4 mL) et une goutte d’eau

istillée est ajoutée pour accélérer la réaction. Le réactif de Dess-Martin (740 mg, 1.74 mg) est ajouté à

élange

réactionnel est ensuite traité avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et contenant 10% de

Na2S2O3. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 15 mL de

MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.34-7.24 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (td, 1H, J

d

la solution et le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Le m

dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée

par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et

d’acétate d’éthyle (100 : 0 à 90 : 10). Une huile incolore (302 mg, 87%) est obtenue. RMN 1H (300

109

(d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm)

05.5 (s), 157.1 (s), 138.1 (s), 129.2 (d), 128.7 (d), 126.8 (d), 124.5 (d), 55.5 (d), 47.5 (t), 44.5 (d), 38.9

ν (cm-1) 2954,

2921, 2870, 1681, 1616. SMBR (m/z, intensité relative) 298 (M+, 48), 207 (55), 159 (100). SMHR

calculée pour C21H30O: 298.2297, trouvée: 298.2303.

= 12.1, 3.3 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 6H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J =

6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.74

2

(t), 34.8 (t), 32.6 (d), 29.0 (d), 24.2 (t), 22.5 (q), 21.6 (q), 19.3 (q), 16.3 (q). IR (CHCl3)

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-one (154f) O

Préparé comme 154d à partir de l’alcool 115f. Une huile incolore (323 mg, 85%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 2.54 (d,

3H, J = 1.1 Hz), 2.51 (td, 1H, J = 11.8, 3.0 Hz), 1.84-1.60 (m, 4H), 1.45-1.26 (m, 2H), 1.12-0.84 (m,

3H), 0.90 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3059, 3027, 2953, 2919,

2869, 1676, 1598. SMBR (m/z, intensité relative) 284 (M+, 11), 145 (100), 115 (33), 91 (15). SMHR

calculée pour C20H28O: 284.2140, trouvée: 284.2146.

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbamate (157a) O

Si

ONH2

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116a. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par



CDCl3) δ (ppm) 5.95 (dd, 1H, J = 19.1, 4.4 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 5.40 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.63

(s, 2H), 2.05 (septd, 1H, J = 6.8, 2.0 Hz), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.87

(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.68 (q, 1H, J = 11.9 Hz), 0.07 (s,

9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.6 (s), 140.3 (d), 132.3 (d), 76.7 (d), 43.9 (d), 42.9 (d),

35.1 (t), 34.9 (t), 32.3 (d), 26.4 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 15.2 (q), -1.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

3510, 3346, 3270, 3182, 2954, 2921, 2871, 1727, 1711, 1599. SMBR (m/z, intensité relative) 311 (M+,

7), 135 (68), 118 (100), 83 (89). SMHR calculée pour C17H33NO2Si: 311.2280, trouvée: 311.2276.

[α]D25 -44.1 (c = 1.28, CHCl3).

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-ényl carbamate (157b)

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116b. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair


solide blanc (57 mg, 97%) est obtenu. Tfus 72-73 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.72 (dt,

NO2: 281.2355, trouvée: 281.2361. [ ]D -36.2

3).

)

1H, J = 14.3, 7.0 Hz), 5.43 (dd, 1H, J = 14.3, 7.7 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 7.7, 3.9 Hz), 4.63 (s, 2H), 2.09-

1.94 (m, 3H), 1.80 (dq, 1H, J = 12.6, 2.9 Hz), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.45-1.22 (m, 3H), 1.34-1.22 (m, 2H),

1.04-0.96 (m, 1H), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.84 (t,

3H, J = 6.6). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3507, 3341, 3268, 2955, 2925, 2869, 1714, 1391, 1352, 1033.

SMBR (m/z, intensité relative) 281 (M+, 2), 238 ((M - C3H7)+, 43), 220 ((M - HOCONH2)+, 37), 177

(77), 99 (71), 83 (100). SMHR calculée pour C17H31 α 25

(c = 1.09, CHCl (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-ényl carbamate (157c

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116c. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par



CDCl3) δ (ppm) 5.75 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 7.2, 3.6 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 14.3, 8.3

Hz), 4.51 (s, 2H), 2.01 (septd, 1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 1.81 (dq, 1H, J = 12.4, 3.0 Hz), 1.74-1.55 (m, 4H),

1.37-1.22 (m, 1H), 1.08-0.67 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.2 Hz),

0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3514, 3342, 2958, 2865, 1717, 1386, 1359, 1350, 1319,

1037, 759. SMBR (m/z, intensité relative) 295 (M+, 1), 252 ((M - C3H7)+, 30), 193 (76), 177 (90), 139

110

(87) 113 (100), 95 (96), 83 (97). SMHR calculée pour C18H33NO2: 295.2511, trouvée: 295.2516.

[α]D25 -38.9 (c = 1.22, CHCl3).

111

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (157d)

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116d. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par


éthylique (85 : 15). Un solide blanc (426 mg, > 99%) est obtenu. Tfus 91-92 oC. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 5.63 (dd, 1H, J = 9.9, 3.8 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.51 (s, 2H), 2.09-1.94 (m,

2H), 1.87-1.51 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.44 (sept, 2H, J = 6.5 Hz), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.08-0.68 (m, 7H),

0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 156.8 (s), 142.9 (s), 119.1 (d), 71.9 (d), 43.9 (d), 42.5 (d), 42.0 (t), 35.1 (t), 34.6 (t),

32.4 (d), 26.5 (d), 23.9 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 20.7 (t), 16.6 (q), 15.2 (q), 13.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

3436, 3335, 3286, +

3207, 3175, 2956, 2937, 2872, 1724, 1695, 1387, 1008. SMBR (m/z, intensité

lative) 295 (M , 2), 234 ((M - HOCONH2)+, 62), 191 (100), 138 (93), 123 (80), 113 (88), 95 (95), 81

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthyl-4-phénylbut-2-ényl carbamate

(157e)

re

(91). SMHR calculée pour C18H33NO2: 295.2511, trouvée: 295.2513. [α]D25 -38.1 (c = 1.12, CHCl3).

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116e. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair


solide blanc (125 mg, 88%) est obtenu. Tfus 102-103 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30-

7.22 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 5.64 (dd, 1H, J = 10.0, 4.1 Hz), 5.43 (d,

1H, J = 10.0 Hz), 4.52 (s, 2H), 3.36 (AB quartet, 2H), 1.89-1.62 (m, 5H), 1.68 (s, 3H), 1.34-1.25 (m,

2H), 1.06-0.81 (m, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7.1 Hz). IR

112

, 9) 344 (MH+, 4), 300 ((MNH4 - HOCONH2)+, 62), 283 ((MH -

OCONH2)+, 100). SMHR calculée pour C22H34NO2: 344.2589, trouvée: 344.2596. [α]D25 2.6 (c =

.01, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-ényl carbamate (157f)

(CHCl3) ν (cm-1) 3505, 3332, 3263, 2953, 2920, 2870, 1718, 1384, 1355, 1026. SMBR (m/z, intensité

relative, CI: NH3) 361 (MNH4+

H

1

ONH2

O

Préparé comme 117e à partir de l’alcool 116f. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par chromatographie

éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (55 : 45).

Un solide blanc (175 mg, 89%) est obtenu. Tfus 118-120 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.43

(d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.42-7.25 (m, 3H), 5.86-5.77 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 3H),

1.74-1.63 (m, 2H), 1.44-1.27 (m, 1H), 1.07-0.76 (m, 4H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 7.2

Hz), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3500, 3335, 3177, 2953, 2919, 2867, 1713. SMBR

(m/z, intensité relative) 329 (M+, 2), 225 (67), 147 (100), 129 (98), 95 (90), 81 (62). SMHR calculée

pour C21H31NO2: 329.2355, trouvée: 329.2366. [α]D25 -23.3 (c = 1.04, CHCl3).

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylallyl carbamate (157g)

O

NH2O

H

Préparé comme 117d à partir de 116g. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (60 : 40). Une mousse

blanche (33 mg, 49%) est obtenue. RMN 1 (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.32-7.19 (m, 5H), 6.95 (s,

1H), 6.79 (s, 1H), 5.82 (dd, 1H, J = 9.9, 3.6 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.60 (s, 2H), 2.43 (s, 3H),

2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.08-0.68 (m, 4H),

0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.61 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.57 (d, 3H, J = 7.2 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3514,

113

-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-

nyl carbamate (157h)

2957, 2869, 1720, 1602, 1354, 1029, 757. SMBR (m/z, intensité relative) 451 (MNH4+, 1), 392 (100),

374 (60), 235 (22). SMHR calculée pour C29H43N2O2 (MNH4+): 451.3324, trouvée: 451.3309.

(R,E)-3-Allyl-1

é

O

O Si

NH2

O

Préparé comme 117h à partir de 116h. Un solide blanc (274 mg, 94%) est obtenu. Tfus 79–80 °C.

1), 466 (MH+, 5), 405

M-OCONH2)+, 100), 273 (80). SMHR calculée pour C27H52NO3Si [MH+]: 466.3716, trouvée:

(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (161)

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.74 (ddt, 1H, J = 17.0, 9.5, 6.6 Hz), 5.62 (dd, 1H, J = 9.5, 4.2

Hz), 5.29 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.02 (dd, 2H, J = 13.5, 1.9 Hz), 4.88 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 5.5 Hz),

2.76 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 6H), 1.53-1.22 (m, 7H), 1.07-0.72 (m, 1H),

0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.02 (s, 6H).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.6 (s), 145.4 (s), 136.3 (d), 120.4 (d), 116.2 (t), 71.2 (d),

63.0 (t), 43.8 (d), 42.5 (d), 41.0 (t), 35.1 (t), 34.6 (t), 32.8 (t), 32.4 (d), 30.4 (t), 26.6 (d), 26.0 (q), 24.3

(t), 23.9 (t), 22.8 (q), 21.5 (q), 18.3 (s), 15.2 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3509, 3428, 3336, 3266,

2953, 2931, 2859, 1726, 1385. SMBR (m/z, intensité relative) 483 (MNH4+,

((

466.3708. [α]D25 -8.5 (c = 0.95, CHCl3).

NH2

Le carbamate 207d (630 mg, 1.3 mmol) est dissous dans un mélange 2:1 de diméthylformamide (5 mL)

et de dichlorométhane (2.5 mL). La pipéridine (0.39 mL, 3.9 mmol) est additionnée à la solution et le

mélange est agité à la température ambiante pendant 2 h. Une solution aqueuse saturée en NaHCO3 est

versée dans le mélange réactionnel. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois

portions de 20 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile

obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange

114

16.0, 9.1

z), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.02-3C

pm) 138.2 (d), 131.2 (d), 52.7 (s), 47.2 (d), 46.3 (t), 44.5 (d), 43.5 (t), 35.1 (t),

32.4 (d), 28.8 (q), 27.9 (d), 24.0 (t), 22.5 (q), 21.3 (q), 17.4 (t), 15.1 (q), 14.6 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

2955, 2928, 2916, 2871, 1455, 975. SMBR (m/z, intensité relative) 250 ((M-H)+, 1), 236 ((M – CH3)+,

16), 234 ((M-NH3)+, 3), 208 ((M-C3H7)+, 100). SMHR calculée pour C17H32N (M-H): 250.2535,

trouvée: 250.2540. [α]D25 -65.3 (c = 1.03, CHCl3).

d’hexanes et d’acétate d’éthyle saturé en ammoniaque (70 : 30). Une huile incolore (308 mg, 92%) est

obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.42 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.21 (dd, 1H, J =

H

0.78 (m, 6H), 0.91 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 1

(75.5 MHz, CDCl3) δ (p

((S,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilane (168a)

Si

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157a. L’huile jaune obtenue est purifiée par



de 94%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.38 (dd, 1H, J = 15.5, 5.2 Hz), 5.29 (dd, 1H, J = 15.5,

8.5 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.43-1.31

(m, 1H), 1.01-0.81 (m, 4H), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.70 (d, 3H, J = 7.2 Hz),

0.09 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 133.4 (d), 125.1 (d), 121.5 (s), 48.3 (d), 47.1 (d),

4.7 (d), 43.5 (t), 35.1 (t), 32.5 (d), 28.0 (d), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.1 (q), -4.0 (q). IR (CHCl3) ν

-HCNO)+,

35), 155 (60), 139 (50), 73 (100). SMHR calculée pour C17H31NOSi: 293.2175, trouvée: 293.2168.

[α]D25 -13.8 (c = 1.12, CHCl3).

4

(cm-1) 2956, 2915, 2871, 2254, 1252. SMBR (m/z, intensité relative) 293 (M+, 5), 250 ((M

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168b)

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157b. Une huile incolore (26 mg, 96%) est obtenue.

L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.d. > 99%. RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.44 (dd, 1H, J = 15.0, 8.2 Hz), 5.35 (dd, 1H, J = 15.0, 6.2 Hz), 3.92 (q, 1H, J =

115

t-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane

68c)

6.2 Hz), 1.96-1.66 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.48-1.25 (m, 3H), 1.03-0.82 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J =

7.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.71 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5

MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.9 (d), 128.8 (d), 110.1 (s), 57.1 (d), 47.1 (d), 44.1 (d), 43.0 (t), 39.6 (t), 35.1

(t), 32.4 (d), 28.1 (d), 24.0 (t), 22.5 (q), 21.3 (q), 19.0 (t), 15.3 (q), 13.6 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

2957, 2927, 2872, 2258. SMBR (m/z, intensité relative) 263 (M+, 27), 220 ((M+ - C3H7)+, 71), 138


[α]D25 -38.5 (c = 0.87, CHCl3).

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpen

(1

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157c. L’huile jaune obtenue est purifiée par

S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168d)



> 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.44-5.42 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 1.99-

1.90 (m, 1H), 1.83 (septd, 1H, J = 7.2, 2.2 Hz), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.64-1.40 (m, 2H), 1.39-1.25 (m,

1H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.96-0.80 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.88 (d, 3H, J = 7.15 Hz), 0.87 (d, 3H, J =

6.6), 0.72 (d, 3H, J = 7.15 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 138.7 (d), 125.8 (d), 109.9 (s),

67.4 (d), 47.0 (d), 44.5 (d), 43.1 (t), 35.4 (s), 35.1 (t), 32.4 (d), 28.2 (d), 26.1 (q), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.3

(q), 15.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2957, 2918, 2871, 2253, 1464, 1366. SMBR (m/z, intensité

relative) 277 (M+, 5), 220 ((M-C4H9)+, (72)), 82 (100). SMHR calculée pour C18H31NO: 277.2405,

trouvée: 277.2410. [α]D25 -24.2 (c = 0.90, CHCl3).

(1

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157d. L’huile jaune obtenue est purifiée par



de 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.42 (dd, 1H, J = 14.9, 8.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 14.9

Hz), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.50-1.25 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.02-0.80 (m, 6H), 0.88 (d,


(ppm) 133.6 (d), 133.2 (d), 109.2 (s), 61.7 (s), 47.1 (d), 45.8 (t), 44.3 (d), 43.2 (t), 35.1 (t), 32.4 (d),

29.6 (q), 28.2 (d), 24.0 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 17.7 (t), 15.1 (q), 14.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2913,

2872, 2260, 1456. SMBR (m/z, intensité relative) 277 (M+, 3), 234 ((M - HNCO)+, 44), 191 (31), 96

(100). SMHR calculée pour C18H31NO: 277.2405, trouvée: 277.2399. [α]D25 -52.4 (c = 1.52, CHCl3).

116

-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzène 1

(168e)

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157e. L’huile jaune obtenue est purifiée par

-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (168f)


mg, > 99 %) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un

e.d. > 99%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.32-7.25 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H) 5.43-5.30 (m,

2H), 2.84 (s, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.37-1.25 (m,

1H), 1.18-0.74 (m, 4H), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.2 (s), 134.2 (d), 132.7 (d), 130.6 (d), 127.9 (d), 126.8 (d),

123.2 (s), 61.9 (s), 49.5 (t), 47.0 (d), 44.2 (d), 43.2 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 29.4 (q), 28.0 (d), 24.0 (t), 22.5

(q), 21.4 (q), 15.3 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2954, 2923, 2870, 2257, 1454, 701. SMBR (m/z, intensité

relative, CI: NH3) 343 (MNH4+, 2), 326 (MH+, 1), 283 (100), 234 ((M - C7H7)+, 83), 191 (86), 96 (77).

SMHR calculée pour C22H32NO: 326.2484, trouvée: 326.2478. [α]D25 -46.2 (c = 1.13, CHCl3).

1

N C O

Préparé comme 119d à partir du carbamate 157f. L’huile jaune obtenue est purifiée par


mg, 79 %) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un

e.d. de 87%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42-7.24 (m, 5H), 5.69 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.53

(dd, 1H, J1 = 15.1 Hz, J2 = 9.1 Hz), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.44-1.26 (m,

1H), 1.04-0.84 (m, 3H), 0.88 (d, 6H, J = 7.2 Hz), 0.70 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 144.7 (s), 134.3 (d), 133.9 (d), 128.4 (d), 127.2 (d), 125.2 (d), 116.5 (s), 63.8 (s), 47.2

(d), 44.3 (d), 43.0 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 30.8 (q), 28.3 (d), 24.1 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 15.3 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 2955, 2920, 2872, 2249, 1450. SMBR (m/z, intensité relative) 311 (M+, 13), 296 ((M

– CH3)+, 10), 268 (M+ - HNCO, 16), 158 (61), 146 (100), 138 (75), 95 (68), 83 (67). SMHR calculée

pour C21H29NO: 311.2249, trouvée: 311.2251. [α]D25 -52.9 (c = 1.16, CHCl3).

117

ylbenzène (175)

2-((S,E)-3-Isocyanato-3-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-1-phénylprop-1-ényl)-1,3,5-

triméth

N NCC

OO

Préparé comme 119d à partir de 117g. L’huile obtenue a été purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (100 : 0 à 55 : 45).

Une huile incolore (9 mg, 30%) est obtenue. La présence des isocyanates 175 dans un ratio de 9 : 1 est

observée par RMN 1H. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J = 6.6

Hz), 6.96 (s, 1H, p. mino.), 6.91 (s, 1H, p. majo.), 6.87 (s, 1H, p. majo.), 6.81 (s, 1H, p. mino.), 5.73 (d,

1H, J = 9.9 Hz, p. majo.), 5.69 (d, 1H, J = 10.5 Hz, p. mino.), 4.83 (dd, 1H, J = 9.9, 2.8 Hz, p. majo.),

4.60 (dd, 1H, J = 10.5, 3.9 Hz, p. mino.), 2.39 (s, 3H, p. mino.), 2.28 (s, 3H, p. mino.), 2.28 (s, 3H, p.

majo.), 2.27 (s, 3H, p. majo.), 2.13 (s, 3H, p. majo.), 2.03 (s, 3H, p. mino.), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.81-

, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.43-1.19 (m, 3H), 1.08-0.94 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz, p. 1.59 (m

majo.), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz, p. mino.), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz, p. majo.), 0.65 (d, 3H, J = 7.2 Hz, p. 13mino.), 0.58 (d, 3H, J = 6.6 Hz, p. majo.), 0.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz, p. mino.). RMN C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 141.2 (s), 139.4 (s), 138.2 (s), 136.8 (s), 135.9 (s) 135.7 (s), 130.2 (d), 128.8 (d), 128.5

(d), 128.4 (d), 128.2 (d), 127.5 (d), 123.7 (s), 123.4 (s), 53.8 (d), 45.0 (d), 44.0 (d), 34.8 (t), 34.7 (t),

32.6 (d), 26.0 (d), 24.0 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 21.0 (q), 20.5 (q), 15.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2955,

2919, 2874, 2258, 1446, 701. SMBR (m/z, intensité relative) 415 (M+, 12), 276 (100), 83 (30). SMHR

calculée pour C29H37NO (M+): 415.2875, trouvée: 415.2884.

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-1-

(triméthylsilyl)allylcarbamate (207a)

118

Si

HNO

O

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 119a. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie

éclair sur colonne de gel

de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (90 : 10).

Une huile incolore (283 mg, 70%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H, J = 7.5 Hz),

7.62 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.39 (dd, 1H, J = 15.4, 6.6

Hz), 5.17 (ddd, 1H, J = 15.4, 8.8, 1.1 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.26 (t,

1H, J = 6.6 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H),


= 6.6 Hz), 0.07 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 156.3 (s), 144.1 (s), 141.3 (s), 133.0

(d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.1 (d), 120.0 (d), 66.6 (t), 47.4 (d), 47.2 (d), 45.1 (d), 44.7 (d), 43.7 (t), 35.2

(t), 32.6 (d), 28.0 (d), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 15.3 (q), -3.6 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2952, 2917,

2871, 1700. SMBR (m/z, intensité relative) 489 (M+, 2), 266 (82), 178 (100), 172 (86), 128 (85).

SMHR calculée pour C31H43NO2Si: 489.3063, trouvée: 489.3073. [α]D25 -9.9 (c = 1.47, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-

3-ylcarbamate (207d)

NH

OO

À une solution de l’isocyanate 119d (900 mg, 3.24 mmol) et du 9-fluorèneméthanol (954 mg, 4.86

mmol) dans le benzène fraichement distillé est ajouté du t-butoxyde de titane (IV) (124 µL, 0.32 mmol).

a solution est chauffée à 45 oC pendant 3 h. Le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse

aturée de NH4Cl. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec 3 x 20 mL d’éther

L

s

119

thylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

est purifiée par

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther

éthylique (90 : 10). Une huile incolore (1.45 g, 95%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.77 (d,

2H, J = 7.2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.49 (d, 1H,

J = 16.0 Hz), 5.24 (dd, 1H, J = 16.0, 8.8 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.86-

1.59 (m, 6H), 1.38-1.19 (m, 6H), 1.02-0.82 (m, 8H), 0.862 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.856 (d, 3H, J = 6.6

é

magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue

chromatographie éclair sur colonne de

Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 154.5 (s), 144.2 (s), 141.4 (s),

134.3 (d), 133.3 (d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.1 (d), 120.0 (d), 65.9 (t), 56.0 (s), 47.5 (d), 47.2 (d), 44.8

(d), 43.3 (t), 42.5 (t), 35.3 (t), 32.5 (d), 28.2 (d), 24.9 (q), 24.1 (t), 22.7 (q), 21.5 (q), 17.3 (t), 15.3 (q),

14.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3435, 3351, 2955, 2927, 2869, 1730, 1499, 1450. SMBR (m/z, intensité

relative) 473 (M+, 5), 430 ((M - C3H7)+, 32), 208 (48), 178 (100). SMHR calculée pour C32H43NO2:

473.3294, trouvée: 473.3284. [α]D25 -42.9 (c = 1.13, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-phénylbut-3-én-

2-ylcarbamate (207f)

NH

OO

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 119f. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie



7.63 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.45-7.24 (m, 9H), 5.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.37 (dd, 1H, J = 15.6, 9.4 Hz),

5.21 (s, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.23 (s, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.78-1.62 (m,

3H), 1.74 (s, 3H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.07-0.83 (m, 4H), 0.91 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.1

Hz), 0.76 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2950, 2921, 2871, 1725, 1708, 1496, 1447, 1244.

SMBR (m/z, intensité relative) 507 (M+, 4), 178 (100), 146 (78). SMHR calculée pour C35H41NO2:

507.3137, trouvée: 507.3142. [α]D25 -44.5 (c = 1.14, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-1-

(triméthylsilyl)allylcarbamate (208a)

Si

HNO

O

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 168a. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie


Un solide blanc (106 mg, 90%) est obtenu. Tfus 43-44 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H, J

= 7.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.40 (dd, 1H, J =

15.4, 5.5 Hz), 5.11 (dd, 1H, J = 15.4, 9.4 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.25 (t,

1H, J = 7.2 Hz), 3.79 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.71 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.44-

1.26 (m, 1H), 1.00-0.75 (m, 4H), 0.85 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.05 (s, 9H). IR

HCl3) ν (cm-1) 3322 (large), 2952, 2916, 1704, 1589, 1440, 1247, 842. SMBR (m/z, intensité

:

(c = 0.90, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-


(C

relative) 489 (M+, 1), 179 (76), 178 (100). SMHR calculée pour C31H43NO2Si 489.3063, trouvée

489.3073. [α]D25 -66.9

NH

OO

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 168d. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie



7.60 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 15.4 Hz),

5.24 (dd, 1H, J = 15.4, 9.4 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.83-1.55 (m, 8H),


= 6.6 Hz). IR (CHCl ) ν (cm-13 ) 3443, 3351, 2954, 2925, 2871, 1731, 1499, 1451, 1235, 1099. SMBR

120

121

HR calculée pour

. [α]D25 -33.4 (c = 1.08, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-phénylbut-3-én-


(m/z, intensité relative) 473 (M+, 3), 430 ((M - C3H7)+, 23), 208 (60), 178 (100). SM

C32H43NO2: 473.3294, trouvée: 473.3303

NH

OO

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 168f. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie


Un solide blanc (70 mg, 87%) est obtenu. Tfus 55-56 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.76 (d, 2H, J =

7.2 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 9H), 5.87 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 15.4, 9.4 Hz),

5.17 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.20 (s, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 7H), 1.44-1.30 (m,

H), 1.03-0.92 (m, 4H), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz). IR

79 (100), 165 (78), 146 (83). SMHR calculée pour C35H41NO2: 507.3137,

trouvée: 507.3127. [α]D25 -34.2 (c = 0.99, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (209d)

1

(CHCl3) ν (cm-1) 3064, 3021, 2952, 2918, 2870, 1727, 1495, 1447, 1244. SMBR (m/z, intensité

relative) 507 (M+, 3), 1

OHN O

O

H Voir procédure pour 211d, (R)-aldéhyde (71.4 mg, 87 %, huile incolore). RMN 1H (300 MHz, CDCl3)

9.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J =

7.2 Hz), 5.49 (s, 1H), 4.43 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.21 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 1.99 (td, 1H, J = 13.0, 4.2 Hz),

1.67 (td, 1H, J = 12.6, 5.0 Hz), 1.40 (s, 3H), 1.34-1.02 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 3H). RMN 13C (75.5

MHz, CDCl3) δ (ppm) 200.4 (d), 154.9 (s), 143.8 (s), 141.4 (s), 127.7 (d), 127.1 (d), 124.9 (d), 120.0

(d), 66.4 (t), 62.6 (s), 47.2 (d), 36.4 (t), 20.0 (q), 16.8 (t), 14.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3018, 2960,

2873, 2814, 2709, 1718. SMBR (m/z, intensité relative) 337 (M+, 2), 308 ((M - CHO)+, 12), 179 (100),

178 (93). SMHR calculée pour C21H23NO3: 337.1678, trouvée: 337.1672.

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-1-formyl-1-phényléthylcarbamate (209f)

OHN O

O

H Voir procédure pour 211d. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9.26 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d,

2H, J = 7.7 Hz), 7.44-7.26 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.21 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 1.89

(s, 3H).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (210d)

OHN O

O

H Voir procédure pour 211d, (S)-aldéhyde (86 %, huile incolore). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9.33 (s,

1H), 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz),

5.46 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.21 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 2.00 (td, 1H, J = 13.2, 4.7 Hz), 1.66 (td,

1H, J = 12.9, 4.4 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.26-1.19 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 3H). RMN 3C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 200.4 (d), 154.8 (s), 143.8 (s), 141.4 (s), 127.7 (d), 127.0 (d), 124.9

4.1 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

3337, 2960, 2873, 1711, 1515. SMBR (m/z, intensité relative) 337 (M+, 2), 308 ((M - CHO)+, 22), 179

(97), 178 (100), 86 (75), 84 (76). SMHR calculée pour C21H23NO3: 337.1678, trouvée: 337.1672. (9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-1-formyl-1-phényléthylcarbamate (210f)

1

(d), 120.0 (d), 66.4 (t), 62.6 (s), 47.2 (d), 36.4 (t), 20.1 (q), 16.8 (t), 1

122

OHN O

O

H

123

4.21 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 1.89

, 3H).

Acide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoique (211d)

Voir procédure pour 211d. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9.26 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d,

2H, J = 7.5 Hz), 7.43-7.19 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J = 6.4 Hz),

(s

OHN O

O

OH À une solution du carbamate 207d (115 mg, 0.243 mmol) et de Sudan(III) (1 mg) utilisé comme

indicateur dans le dichlorométhane (5.0 mL, 0.05 M) à -78 oC, est bullé de l’ozone jusqu’à ce que la

ouleur rouge de la solution disparaisse et devienne jaune. L’ozonide intermédiaire est traité avec de la

agité à la température ambiante

pendant 15 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le solide orangé obtenu est filtré sur gel

de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20) L’aldéhyde 209d (71.4 mg,

87 %) est obtenu sous forme d’une huile incolore. À une solution de cet aldéhyde (71.4 mg, 0.212

mmol) et de 2-méthyl-2-butène (0.45 mL, 4.2 mmol) dans le t-butanol (0.85 mL, 0.25 M) est additionné

lyse

H4OAc dans le MeOH à 0.4

mL/min indique un e.e > 98 %. Tfus 73-74 C RMN H (300 MHz, CD3OD) 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz),

7.64 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.18

(t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 179.3 (s), 154.8 (s), 143.8 (s), 141.3 (s), 127.7 (d), 127.0 (d), 125.0

(d), 120.0 (d), 66.5 (t), 59.9 (s), 47.2 (d), 39.0 (t), 23.2 (q), 17.3 (t), 14.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

3410, 3328 (large), 3066, 3016, 2961, 2935, 2871, 1710, 1509, 1447, 1239, 1104. SMBR (m/z,

c

triphénylphosphine (319 mg, 1.22 mmol) et le mélange réactionnel est

lentement une solution de chlorite de sodium (38 mg, 0.42 mmol) et de l’hydrogénophosphate de

sodium (59 mg, 0.42 mmol) dans l’eau distillée (0.85 mL, 0.5M). Le mélange réactionnel est agité

pendant 15 h. La solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est dilué dans la saumure et le

dichlorométhane. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 5 mL

de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile jaunâtre obtenue

est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de

dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). Un solide blanc (74 mg, 86%, 2 étapes) est obtenu. L’ana

par HPLC sur une colonne chirex (S)-t-Leucine en éluant avec 0.01 M No 1

intensité relative) 353 (M+, 1), 308 ((M - HOCO)+, 2), 196 (90), 179 (92) 166 (99), 165 (100), 115 (82).

SMHR calculée pour C21H23NO4: 353.1627, trouvée: 353.1633. [α]D25 -3.3 (c = 1.33, CHCl3).

124

cide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (211f) AO

OHN O

OH Préparé comme 211d à partir de 207f. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). Un

solide blanc (93 mg, 83%, 2 étapes) est obtenu. L’analyse par HPLC sur une colonne chirex (S)-t-

Leucine en éluant avec 0.01 M NH4OAc dans le MeOH à 0.9 mL/min indique un e.e de 93 %. Tfus 98-

102 oC RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 7.78 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H),

7.40-7.22 (m, 7H), 4.30 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.19 (m, 1H), 1.92 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3)

δ (ppm) 176.2 (s), 154.8 (s), 143.7 (s), 141.2 (s), 128.6 (d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.8 (d), 124.9 (d),

119.9 (d), 66.7 (t), 61.9 (s), 47.1 (d), 23.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3500-2490, 3406, 3304, 3064,

2950, 2899, 2617, 2527, 1719. SMBR (m/z, intensité relative) 388 (MH+, 5), 178 (100), 166 (50), 120

(48). SMHR calculée pour C24H22NO4: 388.1549, trouvée: 388.1540. [α]D25 -22.7 (c = 1.16, CHCl3).

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoïque (212d)

OHN O

O

OH Préparé comme 211d à partir de 208d. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par chromatographie éclair



Leucine en éluant avec 0.01 M NH4OAc dans le MeOH à 0.4 mL/min indique un e.e > 98 %. Tfus 72-73 oC RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.37 (t, 2H, J = 7.5

Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.19 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.46

, 3H), 1.32-1.16 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 179.1 (s),

155.0 (s), 143.8 (s), 141.2 (s), 127.7 (d), 127.0 (d), 125.0 (d), 119.9 (d), 66.5 (t), 59.9 (s), 47.2 (d), 39.1

(t), 23.2 (q), 17.3 (t), 14.0 (q). IR (CHCl ) ν (cm-1) 3572-2363, 2957, 2871, 1709, 1447, 1239, 1104.

(s

3

SMBR (m/z, intensité relative) 353 (M+, 1), 179 (78), 178 (100), 166 (80), 165 (78). SMHR calculée

pour C21H23NO4: 353.1627, trouvée: 353.1633. [α]D25 +1.6 (c = 1.00, CHCl3).

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (212f)

OHN O

O

OH Préparé comme 211d à partir de 208f. Le solide jaunâtre obtenu est purifié par chromatographie éclair



Leucine en éluant avec 0.01 M NH4OAc dans le MeOH à 0.9 mL/min indique un e.e de 88%. Tfus 91-

93 C RMN H (300 MHz, CD

]D +18.2 (c = 1.19, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (214)

o 13OD) 7.78 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H),

7.40-7.22 (m, 7H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 1.92 (s, 3H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3)

δ (ppm) 176.6 (s), 155.2 (s), 143.7 (s), 141.2 (s), 128.6 (d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.7 (d), 124.9 (d),

119.9 (d), 66.6 (t), 62.1 (s), 47.1 (d), 23.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3540-2220 (large), 3401, 3302,

3063, 3017, 2948, 1701, 1651, 1502, 1451. SMBR (m/z, intensité relative) 388 (MH , 3), 179 (83),

178 (88), 166 (100), 120 (92). SMHR calculée pour C

+

24H22NO4 (MH ): 388.1549, trouvée: 388.1540.25

+

[α

HOSi

HN O

O

À une solution du carbamate 207a. (86 mg, 0.176 mmol) et de Sudan(III) (1 mg) utilisé comme

indicateur dans le dichlorométhane (3.5 mL, 0.05 M) à -78 oC, est bullé de l’ozone jusqu’à ce que la

couleur rouge de la solution disparaisse et devienne jaune. L’ozonide intermédiaire est traité avec du

borohydrure de sodium (133 mg, 3.52 mmol) et le mélange réactionnel est agité à la température

ambiante pendant 6 h. Une solution aqueuse 1 M de HCl est ajoutée goutte-à-goutte jusqu’à ce que le

pH de la solution soit près de 6. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois

portions de 10 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure,

séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile

125

126

lore (52 mg, 83%) est

btenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a permis de déterminer un e.e. de 96%.

1 (t, 2H, J = 7.2 Hz),

7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.45 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.24 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82

(dd, 1H, J = 11.0, 2.8 Hz), 3.68 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 7.7 Hz), 3.27 (td, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 1.83 (s,

1H), 0.11 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.2 (s), 143.8 (s), 141.3 (s), 127.7 (d), -1

rougeâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un

mélange d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20 à 40 : 60). Une huile inco

o

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.4

127.0 (d), 124.9 (d), 120.0 (d), 66.9 (t), 64.8 (t), 47.3 (d), 45.6 (d), -3.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm ) 3579-

3146, 3068, 3018, 2952, 2900, 1695, 1251, 842. SMBR (m/z, intensité relative) 356 (MH+, 10), 338

((M - H2O)+, 13), 179 (98), 178 (100). SMHR calculée pour C20H26NO3Si: 356.1682, trouvée:

356.1688. [α]D25 16.2 (c = 1.32, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (215)

HOSi

HN O

O

Préparé comme 214 à partir de 208a. L’huile rougeâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20 à 40 :

0). Une huile incolore (51 mg, 73%) est obtenue. L’analyse par chromatographie en phase gazeuse a

2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.44 (d, 2H,

J = 7.0 Hz), 4.23 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.27 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 2.14 (s, 1H),

0.11 (s, 9H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.2 (s), 143.8 (s), 141.3 (s), 127.7 (d), 127.0

(d), 124.9 (d), 120.0 (d), 66.9 (t), 64.8 (t), 47.3 (d), 45.6 (d), -3.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3414, 3332,

6

permis de déterminer un e.e. de 94%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.59 (d,

3066, 3042, 2952, 2898, 1696, 1535, 1517, 1250, 842. SMBR (m/z, intensité relative) 355 (M+, 1), 324

((M - CH2OH)+, 1), 179 (73), 178 (100), 74 (66). SMHR calculée pour C20H25NO3Si: 355.1604,

trouvée: 355.1610. [α]D25 -15.8 (c = 1.73, CHCl3).

(R)-5-Méthyl-5-propyl-1H-pyrrol-2(5H)-one (223)

NH

O

L’acrylamide 123a (34.8 mg, 0.114 mmol) est dissous dans le dichloroéthane (23 mL, 0.005 M) et la

solution est chauffée à reflux et purgée avec de l’argon pendant 15 min. La solution est ensuite amenée

à la température ambiante et le catalyseur de Grubbs de 2e génération (9.7 mg, 10 mol%) est ajouté à la

solution. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1.5 h. Le dichloroéthane est ensuite

évaporé sous pression réduite. L’huile brunâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle (20 : 80). Une huile

colore (9.5 mg, 60%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6.93 (dd, 1H, J = 5.5, 1.4 Hz), 6.80

, 3H), 0.89 (t, 3H, J

= 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 173.1 (s), 155.6 (d), 125.2 (d), 64.3 (s), 40.9 (t),

24.2 (q), 17.6 (t), 14.2 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3214, 2960, 2932, 2873, 1685, 817. SMBR (m/z,

intensité relative) 139 (M+, 1), 124 ((M-CH3)+, 3), 96 ((M - C3H7)+, 100). SMHR calculée pour 25

in

(s, 1H), 5.96 (dd, 1H, J = 5.5, 1.4 Hz), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 3H), 1.34 (s

C8H13NO: 139.0997, trouvée: 139.0992. [α]D -51.2 (c = 0.87, CHCl3).

(R,E)-N-Allyl-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (225)

HN

Une suspension d’hydroxyde de césium monohydraté (135 mg, 0.81 mmol) et de tamis moléculaire 4 Å

(250 mg) dans le diméthylformamide (5 mL) est agité à la température ambiante pendant 15 min.

L’amine 161 (200 mg, 0.80 mmol) est ajoutée à la suspension et le mélange est agité à 23 oC pendant 30

min. Le 4-bromobutène (85 µL, 0.84 mmol) est ajouté à la solution puis le tout est agité à la températue

ambiante pendant 72 h. Une solution aqueuse saturée en NaHCO3 est versée dans le mélange

réactionnel. Les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 10 mL

’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du

ulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée

ar chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther

thylique (30 : 70). Une huile incolore (126 mg, 52%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

pm) 5.75 (ddt, 1H, J = 17.0, 9.9, 7.2 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.17-5.00 (m, 4H), 2.51 (t, 2H, J

d

s

p

é

(p

127

128

, 1.74-1.70 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.46-1.29

(m, 3H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.02-0.79 (m, 7H), 0.90 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 0.86 (d, 3H, J =

6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.8 (d), 136.1 (d), 133.8

(d), 116.1 (t), 56.2 (s), 47.2 (d), 45.0 (d), 43.7 (t), 43.6 (t), 41.3 (t), 35.2 (t), 34.9 (t), 32.5 (d), 28.1 (d),

24.0 (t), 23.6 (q), 22.6 (q), 21.4 (q), 17.1 (t), 15.1 (q), 14.7 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3077, 2956, 2928,

= 7.2 Hz), 2.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.93-1.78 (m, 2H)

2871, 2843, 1695, 1641, 1455, 1370, 978, 912. SMBR (m/z, intensité relative) 304 ((M-H)+, 1), 290

((M – CH3)+, 7), 262 ((M-C3H7)+, 100), 84 (50). SMHR calculée pour C21H38N (M-H)+: 304.3004,

trouvée: 304.3009. [α]D25 -67.0 (c = 1.00, CHCl3).

t-Butyl-but-3-ényl(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-

ylcarbamate (226)

N

OO

L’amine 225 (126 mg, 0.41 mmol) et la triéthylamine (86 µL, 0.62 mmol) sont dissoutes dans le

diméthylformamide (4 mL) puis, (Boc) O (135 mg, 0.62 mmol) est ajo2 uté au mélange. Le mélange

actionnel est agité à température ambiante pendant une semaine. Une solution aqueuse saturée de

3 est

extraite avec trois portions de 10 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées, lavées

avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous

ré

NaHCO est versée dans le mélange réactionnel et les phases sont séparées. La phase aqueuse

pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (100 : 0 à 30 : 70). Une huile incolore (60 mg,

36%) est obtenue ainsi que 40 mg de produit de départ (32%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

5.71 (ddt, 1H, J = 17.0, 9.9, 6.6 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 15.9, 9.4 Hz), 5.02

(dd, 1H, J = 17.0, 1.7 Hz), 4.99 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.22 (sept, 1H, J =

7.4 Hz), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.22 (sext., 2H, J = 7.7 Hz),

1.03-0.78 (m, 8H), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.70 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.4 (s), 135.8 (d), 134.6 (d), 132.8 (d), 115.8 (t), 78.9 (s), 61.4 (s),

47.3 (d), 45.7 (t), 44.9 (d), 43.2 (t), 42.3 (t), 35.3 (t), 35.1 (t), 32.4 (d), 28.5 (q), 28.2 (d), 24.4 (q), 24.1

(t), 22.5 (q), 21.4 (q), 17.6 (t), 15.3 (q), 14.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3077, 2956, 2929, 2871, 1699,

1455, 1385, 1365, 1173, 1134. SMBR (m/z, intensité relative) 405 (M+, 1), 349 ((M – C4H8)+, 88), 306

(100), 262 (47), 235 (61), 168 (50), 97 (77). SMHR calculée pour C26H47NO2: 405.3607, trouvée:

405.3604. [α]D25 -37.8 (c = 1.02, CHCl3).

(R)-1,6-Dihydro-6-méthyl-6-propylpyridin-2-(3H)-one (228)

NH

O

’amide 123b (22 mg, 0.068 mmol) est dissous dans le dichloroéthane (13 mL, 0.005 M), chauffé à

et le

e (8 µL, 0.068 mmol) ainsi que le catalyseur de Grubbs de 2e génération (5.0 mg,

10 mol%) sont ajoutés à la solution. La solution est chauffée à reflux pendant 2 h. Le mélange

réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. L’huile brunâtre


d’hexanes et d’acétate d’éthyle (20 : 80). La dihydropyridinone (8.4 mg, 79%) est obtenue sous forme

d’un solide incolore. Tfus 86-87 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (ppm) 6.19 (s, 1H), 5.70 (dt, 1H, J

L

reflux, et la solution est purgée à l’argon pendant 15 min. Le reflux est arrêté

dichlorophénylboran

δ

= 10.5, 3.3 Hz), 5.52 (dq, 1H, J = 10.5, 2.2 Hz), 2.87 (dd, 2H, J = 3.3, 2.2 Hz), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.38-

1.18 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.7 (s),

130.3 (d), 120.3 (d), 57.9 (s), 45.4 (t), 30.8 (t), 29.9 (q), 17.2 (t), 14.0 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3201,

3154, 3033, 2959, 2933, 2910, 2873, 1678, 1661, 1446, 1400, 1153. SMBR (m/z, intensité relative)

153 (M+, 1), 138 ((M – CH3)+, 27), 110 ((M – C3H7)+, 100). SMHR calculée pour C9H15NO: 153.1154,

trouvée: 153.1156. [α]D25 -59.1 (c = 1.52, CHCl3).

(R)-1,6-Dihydro-6-propylpyridin-2-(3H)-one (231)

NH

O

L’amide 123c (38 mg, 0.118 mmol) est dissous dans le dichloroéthane (24 mL, 0.005 M), chauffé à

reflux et la solution est purgée avec de l’argon pendant 15 min. Le reflux est arrêté et le catalyseur de

Grubbs de 2e generation (10.0 mg, 10 mol%) est ajouté à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé

à reflus pendant 4 h. Le dichloroéthane est ensuite évaporé sous pression réduite. L’huile brunâtre


d’hexanes et d’acétate d’éthyle (20 : 80). La dihydropyridinone (3.4 mg, 18%) est obtenue sous forme

129

130

, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.47-1.31 (m,

H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.5 (s), 125.3 (d), 121.6 (d), 1) 3192, 2960, 2934, 2869, 1682, 1661,

1341. SMBR (m/z, intensité relative) 139 (M+, 7), 124 ((M – CH3)+, 2), 111 ((M – CO)+, 7), 96 ((M –

C3H7)+, 100). SMHR calculée pour C8H13NO: 139.0997, trouvée: 139.0992. [α]D25 -87.1 (c = 0.38,

CHCl3).

d’un solide incolore. Tfus 141-142 oC RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.08 (s, 1H), 5.78-5.72

(m, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 2.93-2.89 (m

2

53.8 (d), 39.3 (t), 31.2 (t), 17.8 (t), 13.9 (q). IR (CHCl3) ν (cm-

(R,Z)-6,7-Dihydro-7-propyl-1H-azepin-2(5H)-one (233)

NH

O

Préparé comme 228 à partir de 123c. L’huile brunâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair

sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle (20 : 80). La

dihydropyridinone (2.9 mg, 30%) est obtenue sous forme d’une huile incolore. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 6.60 (ddd, 1H, J = 9.9, 5.5, 3.3 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.42 (s, 1H), 3.60 (ddt.,

1H, J = 11.6, 6.1, 5.5 Hz), 2.38 (dt, 2H, J = 17.6, 5.5 Hz), 2.14 (ddt, 1H, J = 17.6, 11.6, 3.3 Hz), 1.60-

1.45 (m, 3H), 1.42-1.21 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm)

169.2 (s), 140.7 (d), 124.4 (d), 50.8 (d), 46.3 (t), 37.5 (t), 30.0 (t), 18.5 (t), 13.8 (q). IR (CHCl3) ν (cm-

1) 3223 (large), 2959, 2929, 2874, 1678, 1612. SMBR (m/z, intensité relative) 153 (M+, 3), 138 ((M –

CH3)+, 3), 110 ((M – C3H7)+, 20), 96 (100). SMHR calculée pour C9H15NO: 153.1154, trouvée:

153.1150. [α]D25 -89.2 (c = 0.10, CHCl3).

((R)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(t-

butyl)diméthylsilane (277)

NC

OSi

O

Préparé comme l’isocyanate 119d. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et de dichlorométhane (90 : 10). Une huile incolore

131

20.5 (t), 18.3 (s), 15.1 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2953, 2929, 2859, 2261, 1461, 1102,

37, 776. SMBR (m/z, intensité relative) 448 (MH+, 1), 406 ((M-C3H5)+, 100), 390 ((M-C4H9)+, 10),

.3611, trouvée: 448.3621. [α]D25 -26.7 (c =

1.18, CHCl3).

((S)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(t-

(2.92 g, 97%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.76 (ddt, 1H, J = 17.0, 10.3, 7.4 Hz),

5.43 (dd, 1H, J = 15.1, 9.4 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.14 (d, 1H, J =

17.0 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 1.97-1.66 (m, 3H), 1.63-1.21 (m, 9H), 1.10-

0.83 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.05 (s, 6H). RMN 13C

(75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 135.3 (d), 132.6 (d), 131.2 (d), 122.7 (s), 119.4 (t), 64.2 (s), 63.0 (t), 47.0

(d), 47.0 (t), 44.5 (d), 43.4 (t), 41.4 (t), 35.1 (t), 32.8 (t), 32.5 (d), 28.2 (d), 26.0 (q), 23.9 (t), 22.5 (q),

21.4 (q),

8

273 (60). SMHR calculée pour C27H50NO2Si [(MH)+]: 448

butyl)diméthylsilane (277b)

NC

OSi

O

Préparé comme l’isocyanate 119d. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et de dichlorométhane (90 : 10). Une huile incolore

(218 mg, 83%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.75 (ddt, 1H, J = 17.0, 10.7, 7.2

Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 15.1, 9.5 Hz), 5.21 (d

, 1H, J = 15.1 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.11 (d, 1H, J

17.0 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 6H),

H, J = 6.6 Hz),

5 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 135.2 (d), 132.7 (d),

131.2 (d), 122.6 (s), 119.3 (t), 64.4 (s), 62.9 (t), 47.0 (d), 47.0 (t), 44.5 (d), 43.3 (t), 41.5 (t), 35.1 (t),

32.7 (t), 32.4 (d), 28.1 (d), 26.0 (q), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 20.5 (t), 18.3 (s), 15.1 (q), -5.3 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 2953, 2929, 2858, 2262, 1471, 1255, 1102, 837, 776. SMBR (m/z, intensité relative)

446 ((M-H)+, 1), 432 ((M-CH3)+, 1), 406 ((M-C3H5)+, 29), 390 ((M-C4H9)+, 15), 347 (67), 93 (53), 74

(100). SMHR calculée pour C23H40NO2Si [(M-C4H9)+]: 390.2828, trouvée: 390.2822. [α]D25 -51.2 (c

=

1.42-1.27 (m, 3H), 1.02-0.82 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 0.87 (d, 3

0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.0

= 1.08, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-

butyldiméthylsilyloxy)oct-1-én-4-ylcarbamate (278a)

NH

OSi

OO

Préparé comme le carbamate 207d en utilisant le 9H-fluorénylméthanol comme alcool pour le

couplage. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant

vec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (90 : 10). Une huile incolore (1.92 g, 94%) est obtenue.

, 7.40 (t, 2H, J =

z), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 5.06 (d, 1H,

J = 10.4 Hz), 4.71 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.70-2.5 (m,

1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.00-1.10 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (d, 3H, J = 6.1 Hz),

0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.03 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm)

154.3 (s), 144.1 (s), 141.4 (s), 134.1 (d), 133.6 (d), 132.7 (d), 127.6 (d), 127.0 (d), 125.0 (d), 120.0 (d),

118.3 (t), 66.1 (t), 63.2 (t), 58.4 (s), 47.4 (d), 47.2 (d), 45.0 (d), 43.4 (t), 41.9 (t), 37.5 (t), 35.2 (t), 33.1

a

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.5 Hz)

7.5 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.5 H

(t), 32.5 (d), 28.2 (d), 26.0 (q), 24.0 (t), 22.7 (q), 21.5 (q), 20.0 (t), 18.4 (s), 15.3 (q), -5.2 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 3069, 3021, 2952, 2929, 2858, 1734, 1496, 1450, 1100. SMBR (m/z, intensité

relative) 643 (M+, 1), 626 ((M-CH3)+, 1), 602 ((M-C3H5)+, 25), 586 ((M-C4H9)+, 5), 380 (75), 179

(100), 178 (98), 165 (75), 74 (65). SMHR calculée pour C41H61NO3Si: 643.4420, trouvée: 643.4417.

[α]D25 -15.1 (c = 1.19, CHCl3).

t-Butyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-butyldiméthylsilyloxy)oct-1-én-4-

ylcarbamate (278b)

NH

OSi

OO

132

133

lage. Le produit

de gel de silice en éluant avec un mélange

d’hexanes et d’éther éthylique (80 : 20). Une huile incolore (70 mg, 70%) est obtenue. RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.76-5.62 (m, 1H), 5.40-5.25 (m, 2H), 5.09-5.04 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.57 (t,

2H, J = 6.6 Hz), 2.55 (dd, 1H, J = 13.8, 7.7 Hz), 2.42 (dd, 1H, J = 13.8, 6.6 Hz), 1.96-1.71 (m, 5H),

1.63-1.58 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 4H), 1.09-0.76 (m, 1H), 0.88 (s, 18H), 0.87 (d, 6H,

J = 7.7 Hz), 0.70 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.04 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.9 (s),

134.6 (d), 133.7 (d), 133.6 (d), 118.1 (t), 63.2 (t), 58.4 (s), 47.4 (d), 44.7 (d), 43.3 (t), 42.1 (t), 37.9 (t),

Préparé comme le carbamate 217d en utilisant le t-butanol comme alcool pour le coup

brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne

35.1 (t), 33.2 (t), 32.5 (d), 28.0 (d), 26.0 (q), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 19.9 (t), 18.3 (s), 15.2 (q), -5.3

(q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3408, 3236, 3081, 2953, 2929, 2859, 1673, 1101, 836, 775. SMBR (m/z,

intensité relative) 465 ((M-OC4H9)NH4+, 1), 448 ((M-OC4H9)+, 2), 405 (94), 380 (100), 273 (95).

SMHR calculée pour C27H50NO2Si [(M-OC4H9)+]: 448.3611, trouvée: 448.3599. [α]D25 -32.8 (c =

0.68, CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-8-hydroxy-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-1-én-

4-ylcarbamate (293a)

NH

HO

OO

Le carbamate 278a (355 mg, 0.55 mmol) est dissous dans un mélange de THF (9 mL), d’eau distillée (3

L) et d’acide acétique (9 mL). La solution est agitée à la température ambiante pendant 16h. Une

ées. La phase aqueuse est extraite avec trois portions de 10 mL d’éther éthylique.

Les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. L’huile jaunâtre obtenue est purifiée

par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther

éthylique (1 : 1). Une huile incolore (292 mg, 100%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.35-7.30 (m, 2H),

5.80-5.60 (m, 1H), 5.36-5.16 (m, 2H), 5.08-5.05 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.22 (t, 1H, J

m

solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée goutte-à-goutte à 0 oC jusqu’à neutralité.

Les phases sont sépar

= 6.6 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.93-1.42 (m, 8H), 1.40-1.21

(m, 4H), 1.06-0.84 (m, 4H), 0.97 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 7.2 Hz),

0.69 (d, 3H, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3722-3170, 3068, 2950, 2926, 2865, 1721, 1499, 1449,

736. SMBR (m/z, intensité relative) 530 (MH+, 2), 488 ((M-C3H5)+, 53), 292 (100), 249 (95), 166 (98).

SMHR calculée pour C35H48NO3 [(MH)+]: 530.3634, trouvée: 530.3622. [α]D25 -19.7 (c = 1.12,

CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-8-hydroxy-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-2-

oxooctan-4-ylcarbamate (295a)

HO

NH

OO

O

Préparé comme 293a à partir de 308. Le composé est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (30 : 70 à 20 : 80). Un solide

blanc (2.29 g, 93%) est obtenu. Tfus 44-45 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.77 (d, 2H, J =

7.2 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 16.0

Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.21 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.5

Hz), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93-1.60 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.40-1.21 (m, 4H), 1.04-

0.76 (m, 6H), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.67 (d, 3H, J = 7.1 Hz). IR (CHCl3) ν

(cm-1) 3704-3152, 2951, 2924, 2869, 1720, 1710, 1506, 739. SMBR (m/z, intensité relative) 545 (M+,

5), 544 ((M-H)+, 10), 178 (100). SMHR calculée pour C35H47NO4: 545.3505, trouvée: 545.3496.

[α]D25 -17.0 (c = 0.93, CHCl3).

(R)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-én-1-ol (296)

NC

HO

O

134

135

(m, 1H), 1.05-0.80 (m, 3H), 0.88 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.69 (d, 3H, J

7.1 Hz). SMBR (m/z, intensité relative) 333 (M+, 2), 293 (80), 250 (93), 109 (100). SMHR calculée

(E)-4-((S)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(t-

butyldiméthylsilyloxy)octan-2-one (298)

Préparé comme 293a à partir de 277. Le composé est purifié par chromatographie éclair sur colonne de

gel de silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (70 : 30). Une huile incolore (20

mg, 25%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.76 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.5, 7.2 Hz),

5.44 (dd, 1H, J = 15.4, 9.3 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.19-5.12 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 6.3 Hz),

2.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 6H), 1.45-1.30 (m, 4H),

1.28-1.22

=

pour C21H35NO2: 333.2668, trouvée: 333.2657.

OH

O Si

O L’alcène 115h (2.04 g, 4.82 mmol) est dissous dans un mélange DMF/eau distillée (7:1, 48 mL) à

température ambiante. De la diisopropyléthylamine (0.84 mL, 4.82 mmol) est ajoutée à la solution. Le

chlorure de palladium(II) (128 mg, 0.72 mmol) et l’iodure de cuivre(I) (477 mg, 4.82 mmol) sont

ajoutés au mélange réactionnel. Le ballon de réaction est purgé avec de l’oxygène pendant 5 minutes.

La solution est agitée à température ambiante sous atmosphère d’oxygène pendant 96 heures. Le

mélange réactionnel est dilué avec 25 mL d’eau distillée. Les phases sont séparées. La phase aqueuse

est extraite avec trois portions de 30 mL d’éther éthylique. Les phases organiques sont combinées,

lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous

pression réduite. L’huile brunâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de

silice en éluant avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (70 : 30 à 50 : 50). Une huile incolore

.52 g, 72%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.64 (d, 1H,

H), 1.64-1.61


(s, 9H), 0.72 (d, 3H, J = 6.6 Hz), -0.02 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 207.3 (s),

133.9 (s), 133.0 (d), 66.6 (d), 62.8 (t), 51.8 (t), 45.1 (d), 42.9 (d), 35.0 (t), 33.8 (t), 32.7 (d), 32.7 (t),

30.7 (t), 29.1 (q), 26.1 (d), 25.9 (q), 24.5 (t), 24.1 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 18.2 (s), 15.5 (q), -5.4 (q). IR

(CHCl3) ν (cm-1) 3770-3227, 2953, 2929, 2858, 1715. SMBR (m/z, intensité relative) 438 (M+, 2), 363

(1

J = 8.3 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.11-2.98 (AB q, 2H), 2.30-1.87 (m, 3H), 2.09 (s, 3

(25), 281 (80), 74 (100). SMHR calculée pour C26H50O3Si: 438.3529, trouvée: 438.3537. [α]D25 -42.4

(c = 1.14, CHCl3).

(E)-8-Hydroxy-4-((S)-2-hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)octan-2-one (299) OH

OH

O Obtenu lors de l’oxydation de 115h lorsque la diisopropyléthylamine est omise. Une huile jaunâtre (22

g, 57%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.70 (d, 1H, J =

3 Hz), 1.80-1.55 (m, 3H),

-0.83 (m, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6

z), 0.78 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 207.4 (s), 134.4 (s), 132.8 (d),

66.9 (d), 62.4 (t), 52.0 (t), 45.0 (d), 43.0 (d), 35.0 (t), 33.9 (t), 32.7 (d), 32.4 (t), 30.5 (t), 29.3 (q), 26.3

(d), 24.3 (t), 24.2 (t), 22.8 (q), 21.6 (q), 15.5 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3633-3086, 2950, 2924, 2865,

1707. SMBR (m/z, intensité relative) 324 (M+, 5), 306 ((M-CH3)+ SMHR

m

8.3 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.12 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (t, 2H, J = 8.

1.67-1.39 (m, 5H), 1.38-1.20 (m, 3H), 1.05

H

, 5), 167 (100), 83 (40).

calculée pour C20H36O3: 324.2664, trouvée: 324.2657. [α]D25 -37.7 (c = 2.20, CHCl3).

(E)-4-((R)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(t-

butyldiméthylsilyloxy)octan-2-one (300) OH

O Si

O Préparé comme 298 à partir de l’alcène 116h. Une huile jaunâtre (1.76 g, 57%) est obtenue. RMN 1H

(300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.47 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.61 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.12

(s, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.95 (dq, 1H, J = 12.7, 2.8 Hz), 1.81 (septd,

1H, J = 7.2, 2.8 Hz), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.58-1.25 (m, 6H), 1.09-0.68 (m, 4H), 0.91 (d, 3H, J = 6.1 Hz),

0.89 (s, 9H), 0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.79 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.04 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 207.0 (s), 137.3 (s), 129.1 (d), 66.6 (d), 62.7 (t), 51.8 (t), 44.4 (d), 43.9 (d), 35.1 (t),

34.1 (t), 32.6 (t), 32.5 (d), 30.3 (t), 29.0 (q), 26.4 (d), 25.8 (q), 24.3 (t), 23.9 (t), 22.8 (q), 21.4 (q), 18.2

(s), 15.1 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3660-3178, 2953, 2931, 2859, 1713, 1461, 1103, 837, 776.

SMBR (m/z, intensité relative) 438 (M+, 2), 420 ((M-H2O)+, 1), 363 ((M-H2O-C4H9)+, 15), 281 (100).

SMHR calculée pour C26H50O3Si: 438.3529, trouvée: 438.3533. [α]D25 +27.0 (c = 1.16, CHCl3).

136

(S,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-t-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-oxopropyl)hept-2-ényl

carbamate (304)

137

O

O Si

O

NH2

O

Préparé comme 117h à partir de 298, en utilisant du NaHCO3 comme base plutôt que le K2CO3. Une

-0.2 (c = 1.43,

HCl3).

-7-t-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-oxopropyl)hept-2-ényl

carbamate (305)

huile jaunâtre (549 mg, 100%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.59 (dd, 1H, J =

8.5, 2.5 Hz), 5.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.08 (s, 2H), 2.31-2.01 (m,

3H), 2.13 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.37-1.14 (m, 3H), 1.04-0.83 (m, 7H), 0.90 (d,

3H, J = 6.6 Hz), 0.88 (s, 9H), 0.77 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.03 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 207.2 (s), 157.0 (s), 136.1 (s), 128.5 (d), 71.0 (d), 62.8 (t), 51.9 (t), 44.1 (d), 43.0 (d), 35.3 (t),

34.9 (t), 32.7 (t), 32.6 (d), 30.9 (t), 28.8 (q), 26.1 (d), 25.9 (t), 24.3 (t), 24.0 (q), 22.7 (q), 18.2 (s), 15.4

(q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3509, 3359, 3192, 2953, 2929, 2859, 1712, 1366, 777. SMBR (m/z,

intensité relative) 499 (MNH4+, 8), 482 (MH+, 1), 421 ((M-OCONH2)+, 100), 363 (30), 281 (23).

SMHR calculée pour C27H55N2O4Si [MNH4+]: 499.3931, trouvée: 499.3921. [α]D

25

C

(R,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)

O

O Si

O

NH2

O

Préparé comme 117h à partir de 300, en utilisant du NaHCO3 comme base plutôt que le K2CO3. Une

huile incolore (1.33 g, 74%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.66 (dd, 1H, J = 9.9,

4.2 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.18-3.07 (AB q, 2H), 2.29-2.09

(m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.50-1.26 (m, 5H), 1.09-0.78 (m, 4H), 0.90 (d, 3H, J = 6.1

Hz), 0.88 (s, 9H), 0.86 (d, 6H, J = 7.2 Hz), 0.03 (s, 6H). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 206.7

(s), 156.5 (s), 140.3 (s), 124.6 (d), 70.7 (d), 62.8 (t), 51.9 (t), 43.8 (d), 42.5 (d), 35.0 (t), 34.6 (t), 32.6

(t), 32.3 (d), 30.9 (t), 28. (q), 26.7 (d), 25.9 (q), 24.1 (t), 23.8 (t), 22.7 (q), 21.4 (q), 18.3 (s), 15.19 (q), -

138

7.

sité relative) 499 (MNH4+, 13), 482 (MH+, 1), 421 ((M-OCONH2)+, 100), 363 (31).

SMHR calculée pour C27H55N2O4Si [MNH4+]: 499.3931, trouvée: 499.3925. [α]D

25 -36.2 (c = 1.78,

CHCl3).

(R)-4-Isocyanato-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-


5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3509, 3356, 3267, 3201, 2954, 2932, 2859, 1721, 1386, 1357, 77

SMBR (m/z, inten

NC

OSi

O

O

Préparé comme l’isocyanate 119d à partir du carbamate 304. Le produit brut est purifié par


éthylique (90 : 10). Une huile incolore (2.27 g, 80%) est obtenue. L’analyse par chromatographie en

phase gazeuse indique un e.d. de 100% RMN H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.49 (dd, 1H, J = 15.4,

9.0 Hz), 5.35 (d, 1H,

1

J = 15.4 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.68 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.96-1.86 (m,

, 5H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 5H), 1.02-0.83 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (d, 13

62.9 (t), 62.4 (s), 54.2 (t), 47.0 (d), 44.3 (d),

43.0 (t), 41.9 (t), 35.0 (t), 32.6 (t), 32.4 (d), 31.8 (q), 28.2 (d), 26.0 (q), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 20.5

(t), 18.3 (s), 15.1 (q), -5.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2954, 2929, 2859, 2266, 1713. SMBR (m/z,

intensité relative) 420 ((M-HNCO)+, 1), 406 ((M-C4H9)+, 32), 363 (52), 281 (88), 74 (100). SMHR

calculée pour C23H40NO3Si [(M-C4H9)+]: 406.2777, trouvée: 406.2780. [α]D25 -25.6 (c = 1.29, CHCl3).

1H), 1.82-1.60 (m

3H, J = 5.5 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.04 (s, 6H). RMN C (75.5 MHz,

CDCl3) δ (ppm) 205.4 (s), 135.5 (d), 130.6 (d), 123.3 (s),

(S)-4-Isocyanato-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-


NC

OSi

O

O

139

euse indique un e.d. de 96%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.48 (dd, 1H, J = 15.4,

.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.67 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.84 (m,

m, 5H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (d,

.67 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.04 (s, 6H). IR (CHCl3) ν (cm-1)

2954, 2859, 2264, 1713, 1102, 837, 777. SMBR (m/z, intensité relative) 463 (M+, 1), 448 ((M-CH3)+,

3), 406 ((M-C4H9)+, 95), 363 (100), 74 (88). SMHR calculée pour C27H49NO3Si: 463.3481, trouvée:

463.3471. [α]D25 -53.4 (c = 1.06, CHCl3).


Préparé comme l’isocyanate 119d à partir du carbamate 305. Le produit brut est purifié par


éthylique (90 : 10). Une huile incolore (37 mg, 55%) est obtenue. L’analyse par chromatographie en

phase gaz

9

1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.63-1.42 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 3H), 1.09-0.78 (

3H, J = 8.8 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0

butyldiméthylsilyloxy)-2-oxooctan-4-ylcarbamate (308)

NH

OSi

OO

O

Préparé comme 207d à partir de l’isocyanate 306. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel

est refroidi à température ambiante, 5 mL de dichlorométhane sont ajoutés et le produit est imprégné

sur silice. Le composé est purifié par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec

un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (70 : 30 à 30 : 70). Une huile incolore très visqueuse (139

mg, 98%) est obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J =

7.7 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.32 (s, 1H), 5.22

.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.99-

), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.38-1.25 (m, 3H), 1.01-0.78 (m, 6H),

0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.68 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.04 (s, 6H).

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 207.4 (s), 154.8 (s), 144.0 (s), 141.3 (s), 134.1 (d), 132.1 (d),

127.6 (d), 127.1 (d), 125.1 (d), 120.0 (d), 66.2 (t), 63.1 (t), 57.4 (s), 49.4 (t), 47.3 (d), 47.2 (d), 44.7 (d),

43.1 (t), 38.1 (t), 35.1 (t), 32.9 (t), 32.4 (d), 32.0 (q), 28.1 (d), 26.0 (q), 23.9 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 19.9

(t), 18.3 (s), 15.2 (q), -5.2 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3443, 3369, 3072, 2953, 2929, 2859, 1729, 1501,

(dd, 1H, J = 16.0, 9.4 Hz), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3

2.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.91-1.58 (m, 4H

739. SMBR (m/z, intensité relative) 602 ((M-C4H9)+, 12), 363 (55), 178 (97), 165 (100), 74 (68).

SMHR calculée pour C37H52NO4Si [(M-C4H9)+]: 602.3665, trouvée: 602.3658. [α]D25 -12.3 (c = 1.25,

CHCl3).

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-1-formyl-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-6-

oxoheptan-4-ylcarbamate (311)

O

NH

OO

O

L’alcool 295a (49 mg, 0.091 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (0.5 mL) à température

ambiante et 20 mg de tamis moléculaire 4 Å sont ajoutés. Du [bis(acétoxy)iodo]benzène (29 mg, 0.091

mmol) et du 2,2,6,6-tétraméthyl-1-pipéridinyloxyl (1 mg, 8.2 x 10-3 mmol), sont ajoutés à la solution.

Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h. La solution est filtrée sur

Célite® et le filtre est rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré sous pression réduite.

L’huile jaunâtre obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur colonne de gel de silice en éluant

avec un mélange d’hexanes et d’éther éthylique (60 : 40 à 50 : 50). Une mousse blanche (11 mg, 23%)

est obtenue et identifiée comme étant l’énamine 316. Une mousse blanche (38 mg, 77%) est aussi

obtenue et identifiée comme l’aldéhyde 311 désiré. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.72 (s, 1H),

7.76 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 5.41

(d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.24 (dd, 1H, J = 16.0, 9.2 Hz), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.22 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.00-

2.75 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 3H),


= 7.1 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 3368, 2952, 2920, 2870, 1723, 739. SMBR (m/z, intensité relative)

543 (M+, 2), 525 ((M-H2O)+, 4), 472 ((M-C3H6CHO)+, 5), 260 (55), 178 (100), 165 (90). SMHR

calculée pour C35H45NO4: 543.3348, trouvée: 543.3336. [α]D25 -34.4 (c = 0.98, CHCl3).

140

(R)-(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-3,4-dihydro-2-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-2-(2-

oxopropyl)pyridine-1-(2H)-carboxylate (316)

O

N

O

O

Obtenu comme produit secondaire lors de la formation de 311 sous forme d’une mousse blanche (11

mg, 23%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.77 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.43-

7.30 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.04 (dd, 1H, J = 15.4, 8.8 Hz), 4.92

(dt, 1H, J = 8.8, 3.9 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.32-2.25

(m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 2H), 1.03-0.70 (m, 3H), 0.85

(d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.66 (d, 3H, J = 6.6 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 205.9 (s), 144.0 (s), 143.7 (s), 141.3 (s), 134.2 (d), 129.6 (d), 127.7 (d), 127.1 (d), 125.8 (d),

125.1 (d), 124.9 (d), 120.0 (d), 106.2 (d), 67.3 (t), 59.3 (s), 51.0 (t), 47.1 (d), 44.5 (d), 43.1 (t), 35.1 (t),

33.1 (t), 32.4 (d), 31.1 (q), 28.1 (d), 23.9 (t), 22.5 (q), 21.4 (q), 19.0 (t), 15.3 (q). RMN 13C (75.5 MHz,

CD3CN) δ (ppm) 207.0 (s), 145.7 (s), 145.5 (s), 142.7 (s), 135.1 (d), 131.2 (d), 129.2 (d), 128.7 (d),

127.1 (d), 126.3 (d), 121.5 (d), 107.0 (d), 67.9 (t), 60.5 (s), 51.7 (t), 48.6 (d), 48.4 (d), 45.7 (d), 44.4 (t),

36.3 (t), 33.8 (t), 33.6 (d), 31.7 (q), 29.3 (d), 25.1 (t), 23.4 (q), 22.2 (q), 20.2 (t), 16.0 (q). IR (CHCl3) ν

(cm-1) 3072, 2952, 2921, 2843, 1715, 1659, 1321, 739. SMBR (m/z, intensité relative) 525 (M+, 7),

260 (38), 178 (100). SMHR calculée pour C35H43NO3: 525.3243, trouvée: 525.3254. [α]D25 -51.4 (c =

0.96, CHCl3).

1-((E)-2-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-3-méthyl-6-aza-bicyclo[2.2.2]oct-5-én-3-ol (319)

N

OH ’aldehyde 311 (50 mg, 0.092 mmol) est dissous dans le THF (0.9 mL) à température ambiante et une

uantité catalytique de pipéridine (0.91 µL, 9.2 x 10-3 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est

L

q

141

142

ile

ie éclair sur colonne de gel de silice en éluant avec un

mélange d’hexanes, d’éther éthylique et de méthanol (50 : 50 : 0 à 0 : 95 : 5). Une mousse jaunâtre (20

mg, 72%) est obtenue et identifiée comme étant l’imine 319. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

8.43 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.53 (dd, 1H, J = 15.8, 8.8 Hz), 2.65-2.64 (m, 1H),

1.99-1.81 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.52-1.15 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.04-0.81 (m, 4H),

0.85 (d, 6H, J = 7.2 Hz), 0.71 (d, 3H, J = 7.2 Hz). RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 172.0 (d),

134.4 (d), 133.8 (d), 73.1 (s), 61.3 (s), 49.3 (t), 47.2 (d), 45.3 (d), 44.7 (d), 43.4 (t), 35.2 (t), 32.4 (d),

28.5 (t), 28.0 (d), 24.1 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 19.7 (t), 15.3 (q). MN 13C (75.5 MHz, C6D6) δ (ppm)

agité à température ambiante pendant 96h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’hu

jaunâtre obtenue est purifiée par chromatograph

R

170.8 (d), 135.3 (d), 133.6 (d), 72.8 (s), 64.8 (s), 49.4 (t), 47.4 (d), 45.2 (d), 44.8 (d), 43.6 (t), 35.3 (t),

32.5 (d), 28.8 (t), 28.1 (d), 27.9 (q), 24.3 (t), 22.6 (q), 21.4 (q), 19.7 (t), 15.4 (q). IR (CHCl3) ν (cm-1)

3589-3064, 2953, 2924, 2869, 1452. SMBR (m/z, intensité relative) 303 (M+, 22), 288 ((M-CH3)+, 8),

260 (100), 202 (52). SMHR calculée pour C20H33NO: 303.2562, trouvée: 303.2567. [α]D25 -14.8 (c =

0.70, CHCl3).

143

revue sur la réaction catalytique énantiosélective de Strecker, voir : Gröger, H. Chem.

Rev. 2003, 103, 2795-2827. 8 Iyer, M. S.; Gigstad, K. M.; Namdev, N. D.; Lipton, M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4910-4911. 9 Exemples sélectionnés : (a) Sigman, M. S.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901-

4902. (b) Corey, E. J.; Grogan, M. J. Org. Lett. 1999, 1, 157-160. (c) Ishitani, H.; Komiyama, S.;

Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 3186-3188. (d) Krueger, C. A.; Kuntz, K. W.;

Dzierba, C. D.; Wirschun, W. G.; Gleason, J. D.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem.

Soc. 1999, 121, 4284-4285. (h) Takamura, M.; Hamashima, Y.; Usuda, H.; Kanai, M.; Shibasaki,

M. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 1650-1652. 10 (a) Vachal, P.; Jacobsen, E. N. Org. Lett. 2000, 2, 867-870. (b) Vachal, P.; Jacobsen, E. N. J. Am.

Chem. Soc. 2002, 124, 10012-10014. 11 (a) Masumoto, S.; Usuda, H.; Suzuki, M.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,

5634-5635. (b) Kato, N.; Suzuki, M.; Kanai, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3147-

3151. (c) Kato, N.; Suzuki, M.; Kanai, M.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3153-3155. 12 (a) Byrne, J. J.; Chavarot, M.; Chavant, P.-Y.; Vallée, Y. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 873-876. (b)

Chavarot, M.; Byrne, J. J.; Chavant, P.-Y.; Vallée, Y. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1147-

1150. 13 Huang, J.; Liu, X.; Wen, Y.; Qin, B.; Feng, X. J. Org. Chem. 2007, 72, 204-208. 14 Spino, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1764-1766.

RÉFÉRENCES ET NOTES

1 Le Petit Larousse Illustré; Larousse, Paris, 1999, 1787 pages. 2 (a) Schweizer, J. Prakt. Chem. 1841, 24, 257. (b) Gladstone, J. Chem. Soc. 1872, 25, 1. (c)

Kwaenick, Ber. 1891, 24, 82. 3 Nelson, H. S. J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 943. 4 Ericksson, T.; Björkman, S.; Roth, B.; Höglund, P. J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 807-817. 5 Strecker, A. Ann. Chem. Pharm. 1850, 75, 27-45. 6 Composés pharmaceutiques importants synthétisés à partir d’AA α,α-D : (a) Saari, W. S. et. al.

J. Med. Chem. 1984, 27, 713-717. (b) Fenteany, G.; Standeart, R. F.; Lane, W. S.; Choi, S.;

Corey, E. J.; Schreiber, S. L. Science 1995, 268, 726-731. 7 Pour une

144

15 Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Chem. Rev. 1999, 99, 1069-1094.

6 Enders, D.; Reinhold, U. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895-1946. 17 (a) Cativiela, C.; Diaz-de-Villegas, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517-3599. (b)

, 11, 645-732.

19 D.; Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984. (b) Ellman, J. A.

-C.; Davis, F. A. Tetrahedron 2004, 50,

ron, 1999, 55, 8883-8904. (b) Schenkel, L. B.;

21

23 ; Murga, J.; Gonzalez, F.; Falomir, E. Tetrahedron Lett. 1997, 38,

24

25 26 r, J.; Zipp, G. G. J. Org. Chem. 1997, 62, 1449-

m. Soc. 2005, 127, 2866-2867.

28 29

31 S.; Gil, C.; Knepper, K.; Zimmermann, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5188-5240.

.

1

Cativiela, C.; D.-de-Villegas, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 200018 Hua, D. H.; Lagneau, N.; Wang, H.; Chen, J. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 349-352.

(a) Ellman, J. A.; Owens, T.

Pure Appl. Chem. 2003, 75, 39. (c) Zhou, P.; Chen, B.

8003-8030. 20 (a) Cogan, D. A.; Liu, G.; Ellman J. A. Tetrahed

Ellman, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 3621-3624.

(a) Spero, D. M.; Kapadia, S. R. J. Org. Chem. 1997, 62, 5537-5541. (b) Steinig, A. G.; Spero, D.

M. J. Org. Chem. 1999, 64, 2406-2410. 22 Harwood, L. M.; Vines, K. J.; Drew, M. G. B. Synlett, 1996, 1051-1053.

(a) Marco, J. A.; Carda, M.

1841–1844. (b) Marco, J. A.; Carda, M.; Murga, J.; Rodríguez, S.; Falomir, E.; Oliva, M.

Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1679–1701. (c) Carda, M.; Murga, J.; Rodríguez, S.; Gonzalez,

F.; Castillo, E.; Marco, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1703–1712.

(a) Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2901-2910. (b) Overman, L. E. Acc. Chem. Res.

1980, 13, 218-224.

Martin, C.; Bortolussi, R. B. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3735-3736.

(a) Calter, M.; Hollis, T. K.; Overman, L. E.; Zille

1456. (b) Anderson, C. E.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12412-12413. (c)

Kirsch, S.; Overman, L. E. J. Am. Che27 Metz, P.; Mues, C.; Schoop, A. Tetrahedron, 1992, 48, 1071-1080.

Uozumi, Y.; Kato, K.; Hayashi, T. Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1065-1072.

Overman, L. E.; Zipp, G. G. J. Org. Chem. 1997, 62, 2288-2291. 30 (a) Chen, B.; Mapp, A. K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5364-5365. (b) Chen, B.; Mapp, A. K. J.

Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6712-6718.

Bräse, 32 Gagneux, A.; Winstein, S.; Young, W. G. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5956-5957

145

1989, 54, 3292-3303.

4945–4954. (c) Fava, C.;

, A. K.;

35 émoire de maîtrise, Université de Sherbrooke, 2006, 194 pages.

37 6, 71, 4028-4030. (b) Armstrong, A.; Cooke, R. S.

38 anova, J.; Balentova, E. Tetrahedron: Asymmetry 2006,

Gonda, J.; Zavacka, E.;

39 (b) Idem, 1852–1854.

ers 2001, 42, 6133–6135.

42 43 .; Isobe, M. J. Chem. Soc.,

Isobe, M. Synlett 1994, 919-

n Trans. 1 1996, 377-382. (f)

, K.; Nishizawa, R.; Isobe, M. Synlett, 2001, 1763-1766.

.;

atsukawa, Y.;

Isobe, M.; Kotsuki, H.; Ichikawa, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 5339-5341. (k) Ichikawa, Y.; Ito,

33 (a) Murahashi, S.-I.; Taniguchi, Y.; Imada, Y.; Tanigawa, Y. J. Org. Chem.

(b) Capaccio, C. A. I.; Varela, O. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11,

Galeazzi, R.; Mobbili, G.; Orena. M. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2731–2741. (d) Cardillo,

G. et. al. Org. Lett. 2005, 7, 533-536. 34 (a) Panek, J.; Yang, M.; Muler, I. J. Org. Chem. 1992, 57, 4063-4064. (b) Feldman

Colasson, B.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13444-13445. (c)

Gagnon, D.; Lauzon, S.; Godbout, C.; Spino, C. Org. Lett. 2005, 7, 4769-4771.

Lauzon, S. M36 Spino, C.; De Sève, H. Travaux non publiés.

(a) Armstrong, A. et. al. J. Org. Chem. 200

Chem. Commun. 2002, 904–905.

(a) Gonda, J.; Martinkova, M.; Raschm

17, 1875–1882. Pour d’autres exemples de centre tertiaires voir : (b)

Budesınsky, M.; Cısarova, I.; Podlaha, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 525–529. (c) Gonda, J.;

Martinkova, M.; Walko, M.; Zavacka, E.; Budesınsky, M.; Cısarova, I. Tetrahedron Lett. 2001,

42, 4401–4405. (d) Gonda, J.; Martinkova, M.; Imrich, J. Tetrahedron 2002, 58, 1611–1616.

(a) Christophersen, C.; Holm, A. Acta Chem. Scand. 1970, 24, 1512–1526.

(c) Banert, K.; Groth, S. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 866-868. (d) Banert, K.; Melzer,

A. Tetrahedron Lett40 Overman, L. E.; Kakimoto, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 4564-4567. 41 Snow, A. W.; Griffith, J. R. J. Fluo. Chem. 1980, 15, 47 l-485.

Kauer, J. C.; Henderson, W. W. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 4732-4733.

(a) Ichikawa, Y. Synlett 1991, 238-240. (b) Ichikawa, Y.; Yamazaki, M

Perkin Trans. 1 1993, 2429-2432. (c) Ichikawa, Y.; Kobayashi, C.;

921. (d) Ichikawa, Y.; Tsuboi, K.; Isobe, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 2791-2796. (e)

Ichikawa, Y.; Kobayashi, C.; Isobe, M. J. Chem. Soc., Perki

Ichikawa, Y.; Osada, M.; Ohtani, I. I.; Isobe, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1449–1455.

(g) Ichikawa, Y.; Ohbayashi, M.; Hirata

(h) Ichikawa, Y.; Ito, T.; Nishiyama, T.; Isobe, M. Synlett, 2003, 1034-1036. (i) Ichikawa, Y

Hirata, K.; Ohbayashi, M.; Isobe, M. Chem. Eur. J. 2004, 10, 3241-3251. (j) M

146

44 45 m. Soc. 1998, 120, 11832-11833. (b) Spino, C.; Beaulieu,

46

aulieu, C.; Harter,

319.

g, Lett. 2004, 6, 2801-2804.

9, 121, 2931-2932.

50

51

53 nomet. Chem. 1971, 27, 373-378.

ssement, E. Synthesis 1995, 766-

, J. L.; McNutt, R. W.;

56 57

58 59

T.; Isobe, M. Chem. Eur. J. 2005, 11, 1949-1957. (l) Ichikawa, Y.; Yamauchi, E.; Isobe, M.

Biosci. Biotechnol. Biochem., 2005, 69, 939-943.

Hirama, M.; Uei, M. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5307.

(a) Spino, C.; Beaulieu, C. J. Am. Che

C.; Lafrenière, J. J. Org. Chem. 2000, 65, 7091-7097.

(a) Spino, C.; Beaulieu, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 1930-1932. (b) Spino, C.; Godbout,

C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12106-12107. (c) Spino, C.; Godbout, C.; Be

M.; Mwene-Mbeja, T. M.; Boisvert, L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13312-1347 Spino, C. ; Tremblay, M.-C. ; Godbout, C. Or48 (a) Sato, F.; Urabe, H.; Okamoto, S. Chem. Rev. 2000, 100, 2835-2886. (b) Urabe, H.; Hamada,

T.; Sato, F. J. Am. Chem. Soc. 19949 Trost, B. M.; Ball, Z. T. Synthesis 2005, 6, 853-887.

Chatgilialoglu, C. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 188-194. (b) Lewis, L. N.; Sy, K. G.; Bryant, G. L.;

Donahue, P. E. Organometallics 1991, 10, 3750-3759.

(a) Schwartz, J.; Labinger, J.A. Angew. Chem., Int. Ed. 1976, 15, 333-340. (b) Lipshutz, B. H.;

Keil, R.; Ellsworth, E. L. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7257-7260. 52 (a) Brown, H. C. et. al. J. Org. Chem. 1989, 54, 6068-6075. (b) Brown, H. C. et. al. J. Org.

Chem. 1989, 54, 6075-6079.

Wailes, P. C.; Weigold, H.; Bell, A. P. J. Orga54 Negishi, E.; Kondakov, D. Y. Chem. Soc. Rev. 1996, 417-426. 55 (a) Opalka, C. J.; D’Ambra, T. E.; Faccone, J. J.; Bodson, G.; Co

768. (b) Calderon, S. N.; Rothman, R. B.; Porreca, F.; Flippen-Anderson

Xu, H.; Smith, L. E.; Bilsky, E. J.; Davis, P.; Rice K. C. J. Med. Chem. 1994, 37, 2125-2128.

(a) Johnson, R. E. et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2551-2556. (b) Brevet : EP0597540.

(a) Barluenga, J.; Campos, P. J.; Gonzalez, J. M.; Asensio, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1

1984, 2623-2624. (b) Barluenga, J.; Rodriguez, M. A.; Gonzalez, J. M.; Campos, P. J.

Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3303-3306. (c) Barluenga, J.; Rodriguez, M. A.; Gonzalez, J. M.;

Campos, P. J. Tetrahedron Lett. 1990, 29, 4207-4210. (d) Barluenga, J.; Rodriguez, M. A.;

Campos, P. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 3104-3106.

Okamoto, S.; Subburaj, K. Sato, F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11244-11245.

Harada, K.; Urabe, H.; Sato, F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3203-3206.

147

60 61 ouriiio, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7589-

63 e, 2005, 228 pages.

65

68 l. Vol. 6, 910.

Chem. 2007, 72, 1104-1111.

71 iley & Sons Inc.: De Boeck Université,

72 7, 3808-3819. (b) Giannis, A.;

73 . 1989, 46, 849-857. (b) Weinberger, M. H.

71-7676.

76

79 80 81

.; Grubbs, R. H.

Stamos, D. P.; Taylor, A. G.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8647-8650.

Mascareiias, J. L.; Garcia, A. M.; Castedo, L.; M

1592. 62 Spino, C.; Granger, M.-C.; Tremblay, M.-C. Org. Lett. 2002, 4, 4735-4737.

Godbout, C. Thèse de doctorat, Université de Sherbrook64 Lebel, H.; Leogane, O. Org. Lett. 2006, 8, 5717-5720.

(a) Schuemacher, A. C. ; Hoffmann R. W. Synthesis, 2001, 2, 243-246. (b) Coldham, I.; Dufour,

S.; Haxell, T. F. N.; Vennall, G. P. Tetrahedron 2005, 61, 3205–3220. 66 Tatsuta, K.; Yamaguchi, T. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5017–5020. 67 McLaughlin, M.; Palucki, M.; Davies, I. W. Org. Lett. 2006, 8, 3311-3314.

Kaiser, C.; Weinstock, J. Organic Syntheses, 1988, Col69 Bélanger, G.; April, M.; Dauphin, É.; Roy, S. J. Org.70 Spino, C.; Joly, M.-A.; Godbout, C.; Arbour, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6118-6121.

Biochimie, 2e Éd.; Voet, D.; Voet, J. G.; Ed.; John W

France, 1998, 1361 pages.

(a) Burgess, K.; Ho, K.-K.; Pal, B. J. Am. Chem. Soc. 1995, 11

Kolter, T. Angew. Chem., Int. Ed. 1993, 32, 1244-1267.

(a) Santucci, A.; et. al. Curr. Ther. Res

Cardiovascular Drugs and Therapy, 1987, 1, 9-13. 74 Cheng, H.; Keitz, P. Jones, J. Bryan J. Org. Chem. 1994, 59, 7675 Seebach, D.; Sting, A. R.; Hoffmann, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1996, 35, 2708-2748.

(a) Schöllkopf, U.; Busse, U.; Kilger, R.; Lehr, P. Synthesis, 1984, 271-274. (b) Schöllkopf, U.

Top. Curr. Chem. 1983, 109, 65. (c) Schöllkopf, U. Pure Appl. Chem. 1983, 55, 1799. 77 Williams, R. M.; Im, M.-N. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276-9286. 78 Kazmaier, U. J. Org. Chem. 1996, 61, 3694-3699.

Bal, B. S.; Childers, W. E.; Pinnick, H.W. Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096.

Liu, G.; Sieburth, S. McN. Org. Lett. 2005, 7, 665-668.

(a) Peterson, D. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 780. (b) Pour une revue de la réaction de Peterson :

Ager, D. J. Org. React. 1990, 38, 1-223. 82 Pour une revue sur le développement des catalyseurs de métathèse : Trnka, T. M

Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29.

148

oisvert, L. Thèse

84 an, M.; Belderrain, T. R.; Grubbs, R. H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4689-4693. (b) Choi,

, 123, 10417-10418.

oc. 2000, 122, 3783-

87 785-2788.

, 126, 7414-7415. (b) Edlin,

01, 40, 1277-1279.

72.

hem. 2006, 691, 5336-5355.

94 996, 96, 1105-1122.

96 an, J. C.; Daloze, D.; Hootele, C. J. Insect.

n 1982, 38, 1959-1963.

, 15-19.

trahedron,

.; Pasteels, J. M. Insect

7-1023.

ahedron Lett. 1983, 24, 2099-2102.

102 C. Org. Lett. 2002, 4, 2469-2472.

83 (a) Boisvert, L.; Beaumier, F.; Spino, C. Can. J. Chem. 2006, 84, 1290-1293. B

de doctorat, Université de Sherbrooke, 2006, 443 pages.

(a) Ulm

T.-L.; Lee, C. W.; Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H.; J. Am. Chem. Soc. 200185 Chatterjee, A. K.; Morgan, J. P.; Scholl, M.; Grubbs, R. H.; J. Am. Chem. S

3784. 86 Rodriguez, S.; Castillo, E.; Carda, M.; Marco, J. A. Tetrahedron, 2002, 58, 1185-1192.

Commeureuc, A.G.J.; Murphy, J. A.; Dewis, M. L. Org. Lett. 2003, 5, 288 (a) Hong, S. H.; Day, M. W.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2004

C. D. et. al. Synlett, 2005, 572-576. 89 Choi, T.-L.; Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2090 Vedrenne, E.; Dupont, H.; Oualef, S.; Elkaïm, L.; Grimaud, L. Synlett, 2005, 670-691 Maier, M. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2073-2077. 92 Spino, C.; Boisvert, L.; Douville, J.; Roy, S.; Lauzon, S.; Minville, J.; Gagnon, D.; Beaumier, F.;

Chabot, C. J. Organomet. C93 Tursch et. al. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 201-202.

Pour une revue : King, A. G.; Meinwald, J. Chem. Rev. 195 Tursch, B.; Chome, C.; Braekman, J. C.; Daloze, D. Bull. Soc. Chim. Belg. 1973, 82, 699-703.

(a) Pasteels, J. M.; Deroe, C.; Tursch, B.; Braekm

Physiol. 1973, 19, 1771-1784. (b) Hill, R. K.; Renbaum, L. A. Tetrahedro

(c) de Jong, P. W.; Holloway, G. J.; Brakefield, P. M.; de Vos, H. Chemoecology 1991, 297 (a) Tursch, B.; Daloze, D.; Braekman, J. C.; Hootele, C.; Pasteels, J. M. Tetrahedron, 1975, 31,

1541-1543. (b) Laurent, P.; Lebrun, B.; Braekman, J.-C.; Daloze, D.; Pasteels, J. M. Te

2001, 57, 3403-3412. (c) Laurent, P.; Braekman, J.-C.; Daloze, D

Biochemistry and Molecular Biology, 2002, 32, 10198 Gossinger, E.; Witkop, B. Monatsh. Chem. 1980, 111, 803-811. 99 Gnecco Medina, D. H.; Grierson, D. S.; Husson, H.-P. Tetr100 (a) Davison, E. C.; Holmes, A. B. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9047-9050. (b) Holmes, A. B. et.

al. Pure Appl. Chem. 1997, 69, 531-536.101 Yue, C.; Royer, J.; Husson, H.-P. J. Org. Chem. 1992, 57, 4211-4214.

Itoh, T.; Yamazaki, N.; Kibayashi,

149

105

107 III, A. B.; Cho, Y. S.; Friestad, G. K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8765-8768.

103 Pour une revue sur l’oxydation de Wacker : Takacs, J. M.; Jiang, X. Curr. Org. Chem. 2003, 7,

369-396. 104 Andrei, M.; Undheim, K. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 53-63.

Maurin, P.; Ibrahim-Ouali, M.; Santelli, M. Eur. J. Org. Chem. 2002, 151-156. 106 Mitsudome, T. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 481-485.

Smith, 108 Paik, S. et. al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8116-8125. 109 Evans, D. A.; Black, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4497-4515. 110 Dransfield, P. J.; Gore, P. M.; Shipman, M.; Slawin, A. M. Z. Chem. Comm. 2002, 150-151.

150

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS

151

)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (115a) (S,E

Si

OH

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-ol (115b) O

H

152

153

n-1-ol (115c) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-é

OH

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (115d) O

H

154

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (115f) O

H

155

156

1-ol (115g) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-H

O

157

én-

1-ol (115h)

(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-O

H

OSi

(S,Z)-3-Allyl-1-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-1-ol (115i) O

H

OSi

158

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (116a) S

i

OH

159

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-ol (116b) O

H

160

161

n-1-ol (116c) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-éO

H

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (116d) O

H

162

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (116f) O

H

163

164

-ol (116g) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-1H

O

165

én-

1-ol (116h)

(R,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-O

H

OSi

(R,Z)-3-Allyl-1-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-én-1-ol (116i) O

H

OSi

166

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbamate (117a)

Si

ON

H2

O

167

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-ényl carbamate (117b)

ON

H2

O

168

169

amate (117c) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-ényl carbO

NH

2

O

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (117d) O

NH

2

O

170

171

(117e)

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthyl-4-phénylbut-2-énylcarbamateO

NH

2

O

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-ényl carbamate (117f) O

NH

2

O

172

173

7g) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylallyl carbamate (11ON

H2

O

(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-

174

ényl carbamate (117h) O

OSi

NH

2

O

((R,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilane (119a) SiN

CO

175

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119b) N

CO

176

177

exane

(119c)

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpent-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohN

CO

178

) (1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119dN

CO

179

e

(119e)

1-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzènN

CO

1-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (119f) N

CO

180

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-yl)acrylamide (123a) H

N

O

181


182

(123b)

HN

O

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-1-én-3-yl)pent-4-énamide (123c) H

N

O

183


IH

184

185

)diméthylsilane (128h) ((E)-5-(Iodométhylène)oct-7-ényloxy)(t-butylS

iO

I

((Z)-5-(Iodométhylène)oct-7-ényloxy)(t-butyl)diméthylsilane (128i) S

iO

I

186

t-Butyl(hex-5-ynyloxy)diméthylsilane (146) H

OSi

187

188

ex-1-yne (147) 6-(t-Butyldiméthylsilyloxy)-1-triméthylsilylhSi

OSi

189

)oct-7-ène (149) (E)-1-(t-Butyldiméthylsilyloxy)-5-((triméthylsilyl)méthylèneSi

SiO

190

n-1-one (154a) (E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-éS

i

O

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-én-1-one (154b) O

191

192

1-one (154c) (E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-én-O

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-one (154d) O

193

(E)-3-Benzyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-2-én-1-one (154e) O

194

(E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-one (154f) O

195

196

ate (157a) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbam

Si

ON

H2

O

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-ényl carbamate (157b) O

NH

2

O

197

198

amate (157c) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-ényl carbO

NH

2

O

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (157d) O

NH

2

O

199

200

(157e)

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthyl-4-phénylbut-2-énylcarbamateO

NH

2

O

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-ényl carbamate (157f) O

NH

2

O

201

202

g) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylallyl carbamate (157ON

H2

O

(R,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(t-butyldiméthylsilyloxy)hept-2-

203

ényl carbamate (157h) O

OSi

NH

2

O

(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (161) N

H2

204

205

e (168a) ((S,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilanS

i

NC

O

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168b) N

CO

206

207

hexane

(168c)

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpent-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcycloN

CO

208

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168d)N

CO

209

e

(168e)

1-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzènN

CO

1-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (168f) N

CO

210


211

triméthylbenzène (175) N

NC

CO

O

212

mate (207a)


(triméthylsilyl)allylcarbaS

i

HN

O

O

213

éthylhex-1-én-(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-m


NH

OO

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-phénylbut-3-én-


NH

OO

214

215

bamate (208a)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-1-

(triméthylsilyl)allylcarSi

HN

O

O

216

méthylhex-1-én- (9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(S,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-


NH

OO

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-phénylbut-3-én-


NH

OO

217

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (209d) O

HN

O

O

H

218

219

f) (9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-1-formyl-1-phényléthylcarbamate (209

OH

NO

O

H

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (210d) O

HN

O

O

H

220

221

f) (9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-1-formyl-1-phényléthylcarbamate (210O

HN

O

O

H

222

(211d) Acide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoiqueO

HN

O

O

OH

Acide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (211f) O

HN

O

O

OH

223

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoïque (212d) O

HN

O

O

OH

224

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (212f) O

HN

O

O

OH

225

226

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (214)

Si

HN

O

O

HO

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (215) H

OSi

HN

O

O

227

(R)-5-Méthyl-5-propyl-1H-pyrrol-2(5H)-one (223) N

H

O

228

229

clohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (225) (R,E)-N-Allyl-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyH

N

t-Butyl-but-3-ényl(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-

230

ylcarbamate (226) NO

O

(R)-1,6-Dihydro-6-méthyl-6-propylpyridin-2-(3H)-one (228) N

H

O

231

(R)-1,6-Dihydro-6-propylpyridin-2-(3H)-one (231) N

H

O

232

233

33) (R,Z)-6,7-Dihydro-7-propyl-1H-azepin-2(5H)-one (2N

H

O

234

xyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(t-


((R)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohe

NC

OSi

O

235

((S)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(t-


NC

OSi

O

236

n-4-ylcarbamate (278a)


butyldiméthylsilyloxy)oct-1-é

NH

OSi

OO

237

oxy)oct-1-én-4-t-Butyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-butyldiméthylsilyl

ylcarbamate (278b)

NH

OSi

OO

238

)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-8-hydroxy-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-1-én-

4-ylcarbamate (293a

NH

HO

OO

239

te (295a)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-8-hydroxy-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-2-

oxooctan-4-ylcarbama

NH

HO

OO

O

(R)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-én-1-ol (296)

NC

HO

O

240

(E)-4-((S)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(t-

241


OH

OSi

O

242

dène)octan-2-one (299) (E)-8-Hydroxy-4-((S)-2-hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthyliO

H

OH

O

(E)-4-((R)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(t-

243


OH

OSi

O

244

xopropyl)hept-2-ényl (S,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-t-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-o

carbamate (304) O

OSi

O

NH

2

O

(R,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-t-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-oxopropyl)hept-2-ényl

carbamate (305) O

OSi

O

NH

2

O

245

246

loxy)octan-2-one (306)

(R)-4-Isocyanato-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-

butyldiméthylsily

NC

OS

i

O O

(S)-4-Isocyanato-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(t-


NC

OS

i

O O

247

248

)vinyl)-8-(t-

rbamate (308)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl

butyldiméthylsilyloxy)-2-oxooctan-4-ylca

NH

OSi

OO

O

249

inyl)-6- (9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-1-formyl-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)v

oxoheptan-4-ylcarbamate (311)

NH

O

OO

O

250

2-(2-

xylate (316)

(R)-(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-3,4-dihydro-2-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-

oxopropyl)pyridine-1-(2H)-carbo

N

O

OO

251

1-((E)-2-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-3-méthyl-6-aza-bicyclo[2.2.2]oct-5-én-3-ol (319)N

OH

252

ANNEXE 2 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES CARBONES

253

)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (115a) (S,E

Si

OH

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (115d) O

H

254

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (115f) O

H

255

256

1-ol (115g) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-H

O

257

-2-

én-1-ol (115h)

(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(tert-butyldiméthylsilyloxy)heptO

H

OSi

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)prop-2-én-1-ol (116a) S

i

OH

258

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-én-1-ol (116d) O

H

259

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-én-1-ol (116f) O

H

260

261

1-ol (116g) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylprop-2-én-H

O

262

-2-

én-1-ol (116h)

(R,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(tert-butyldiméthylsilyloxy)hept

OH

OSi

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbamate (117a)

Si

ON

H2

O

263

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-2-ényl carbamate (117b) O

NH

2

O

264

265

amate (117c) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-4,4-diméthylpent-2-ényl carbO

NH

2

O

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (117d) O

NH

2

O

266

267

(117e)

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthyl-4-phénylbut-2-énylcarbamateO

NH

2

O

(S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-phénylbut-2-ényl carbamate (117f) O

NH

2

O

268

269

7g) (S,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-mésityl-3-phénylallyl carbamate (11ON

H2

O

270

-


(S,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(tert-butyldiméthylsilyloxy)hept-2

O

OSi

NH

2

O

((R,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilane (119a) SiN

CO

271

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119b) N

CO

272

273

exane

(119c)

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpent-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohN

CO

274

) (1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (119dN

CO

275

e

(119e)

1-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzènN

CO

1-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (119f) N

CO

276

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-yl)acrylamide (123a)

HN

O

277


278

(123b)

HN

O

N-((R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)hex-1-én-3-yl)pent-4-énamide (123c) H

N

O

279


IH

280

281

tyl)diméthylsilane (128h) ((E)-5-(Iodométhylène)oct-7-ényloxy)(tert-buS

iO

I

6-(tert-Butyldiméthylsilyloxy)-1-triméthylsilylhex-1-yne (147) Si

OSi

282

283

t-2-én-1-one (154e) (E)-3-Benzyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)buO

284

ate (157a) (R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-(triméthylsilyl)allyl carbam

Si

ON

H2

O

(R,E)-1-((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-2-ényl carbamate (157d) O

NH

2

O

285

286

t-2-


(R,E)-3-Allyl-1-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-(tert-butyldiméthylsilyloxy)hepO

OSi

NH

2

O

(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (161) N

H2

287

288

e (168a) ((S,E)-1-Isocyanato-3-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)allyl)-triméthylsilanS

i

NC

O

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanatohex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168b) N

CO

289

290

hexane

(168c)

(1S,2S,4R)-2-((R,E)-3-Isocyanato-4,4-diméthylpent-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcycloN

CO

291

(1S,2S,4R)-2-((S,E)-3-Isocyanato-3-méthylhex-1-ényl)-1-isopropyl-4-méthylcyclohexane (168d)N

CO

292

e

(168e)

1-((S,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-2-méthylbut-3-ényl)benzènN

CO

1-((R,E)-2-Isocyanato-4-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)but-3-én-2-yl)benzène (168f) N

CO

293


294

triméthylbenzène (175) N

NC

CO

O

295

mate (207a)


(triméthylsilyl)allylcarbaS

i

HN

O

O

296

éthylhex-1-én-(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-m


NH

OO

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (209d) O

HN

O

O

H

297

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-formylpentan-2-ylcarbamate (210d) O

HN

O

O

H

298

299

ue (211d) Acide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoiqO

HN

O

O

OH

Acide (R)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (211f) O

HN

O

O

OH

300

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-méthylpentanoïque (212d) O

HN

O

O

OH

301

Acide (S)-2-((9H-fluorén-9-yl)méthylcarbamate)-2-phénylpropanoïque (212f) O

HN

O

O

OH

302

303

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (R)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (214)H

OSi

HN

O

O

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl (S)-2-hydroxy-1-(triméthylsilyl)éthylcarbamate (215) H

OSi

HN

O

O

304

(R)-5-Méthyl-5-propyl-1H-pyrrol-2(5H)-one (223) H

NO

305

306

clohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-amine (225) (R,E)-N-Allyl-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyH

N

tert-Butyl-but-3-ényl(R,E)-1-((1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-3-méthylhex-1-én-3-

307

ylcarbamate (226) NO

O

(R)-1,6-Dihydro-6-méthyl-6-propylpyridin-2-(3H)-one (228) N

H

O

308

(R)-1,6-Dihydro-6-propylpyridin-2-(3H)-one (231) N

H

O

309

310

33) (R,Z)-6,7-Dihydro-7-propyl-1H-azepin-2(5H)-one (2N

H

O

311

xyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(tert-


((R)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohe

NC

OSi

O

312

((S)-5-Isocyanato-5-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)oct-7-ényloxy)(tert-


NC

OSi

O

313

n-4-ylcarbamate (278a)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(tert-

butyldiméthylsilyloxy)oct-1-é

NH

OSi

OO

314

lyloxy)oct-1-tert-Butyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(tert-butyldiméthylsi

én-4-ylcarbamate (278b)

NH

OSi

OO

315

an-2-one (298)

(E)-4-((S)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(tert-

butyldiméthylsilyloxy)oct

OH

OSi

O

316

ne)octan-2-one (299) (E)-8-Hydroxy-4-((S)-2-hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidè

OH

OH

O

(E)-4-((R)-2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)éthylidène)-8-(tert-

317


OH

OSi

O

318

xopropyl)hept-2-ényl (S,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-tert-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-o

carbamate (304) O

OSi

O

NH

2

O

(R,E)-1-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-7-tert-butyldiméthylsilyloxy-3-(2-oxopropyl)hept-2-ényl

carbamate (305) O

OSi

O

NH

2

O

319

320

loxy)octan-2-one (306)

(R)-4-Isocyanato-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-8-(tert-

butyldiméthylsily

NC

OS

i

OO

321

nyl)-8-(tert-

rbamate (308)

(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-(R)-4-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vi

butyldiméthylsilyloxy)-2-oxooctan-4-ylca

NH

OSi

OO

O

322

nyl)-2-(2-(R)-(9H-Fluorén-9-yl)méthyl-3,4-dihydro-2-((E)-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vi

oxopropyl)pyridine-1-(2H)-carboxylate (316)

N

O

OO

323

1-((E)-2-(2-Isopropyl-5-méthylcyclohexyl)vinyl)-3-méthyl-6-aza-bicyclo[2.2.2]oct-5-én-3-ol (319)N

OH

rÉarrangement sigmatropique-[3,3] de cyanates en … · 2017. 12. 21. · rÉarrangement...

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