randomisation, stratification, - biennalecancerologie...sexe m 3 5 f 5 3 stade i 4 homme, 4 ii 2 3...

Randomisation, stratification,

ajustement, minimisation….

En pratique ?

Monaca, 4 février 2016

Dr David Pérol Centre Léon Bérard, Lyon

[email protected]

1

Introduction

• Randomisation :

• Une vieille histoire 1,2 !

• Objectif = permettre la comparabilité initiale des groupes : répartition

équivalente des facteurs pronostics, connus ou inconnus

• Afin de s’assurer que la seule différence constatée entre les groupes

comparés soit due au traitement reçu

• Permet d’estimation sans biais le lien causal entre traitement et événement

• Garantit la validité des tests statistiques de comparaison

2

1 Fisher RA. J Ministry Ag 1926;33:503-13. 2 Amberson JB, McMahon BT, Pinner MA. Am Rev Tuberc 1931;24:401-35.

Biais de confusion (causalité)

3

Randomisation Survie Traitement

Essai comparatif

Causalité

Traitement Survie

Etat fonctionnel (ECOG PS)

Etude observationnelle

Causalité ?

4

Inclusion

Nb de Succès

Essai comparatif randomisé

N=100

N=100

Seuls les traitements peuvent être responsable

de la différence observée entre les groupes

Expérimental

Contrôle

30 succès

20 succès

Biais de sélection

Randomisation Insu

Biais de réalisation et d’évaluation

Cahier des charges

• Randomisation

• Imprévisible :

• Impossibilité pour un investigateur de deviner le prochain traitement alloué

• Eviter les biais de sélection attribuables aux acteurs de l’essai

• Nécessité d’une randomisation centralisée : évite les tentations 1 !

• Data-center (Tel, Fax, Web IWRS = Interactive Web Response Service)

• Inclusion (vérification des critères d’inclusion/exclusion) avant divulgation de

l’’allocation du traitement

• Génération de la séquence d’allocation par des statisticiens non impliqués

dans l’analyse des résultats de l’essai

1 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ et al. JAMA 1995;273:408-12.

5

6

Exemple

Patient N° traitement Nature

1

2

3

4

5

6

7

8

2345

1214

9521

1568

6582

2467

4567

0548

A

A

B

A

B

A

B

B

Numéro attribué lors de l’inclusion Liste de correspondance

secrète

Modalités (1)

• Randomisation simple

• Pile ou face…

• Liste de nombres au hasard (suite de chiffres de 0 à 9 = même

probabilité d’obtenir chaque chiffre)

• Chiffre pair = A, chiffre impair = B

19853 06933 69767 88842

28215 47766 03076 25940 BBABBAAAB

68517 67954 16570 72433

7

Randomisation simple (1)

• Avantages

• Simplicité d’utilisation

• Assure l’imprévisibilité

• Utilisable pour des ratios de randomisations 2:1 / 3:1 etc.

• Ainsi qu’une répartition (en théorie) équilibrée entre les bras de TT

8

Randomisation simple (2)

• Inconvénients :

• Potentiels déséquilibres en cas de faibles effectifs (n<100)

• Difficultés :

• si arrêt prématuré des inclusions

• ou si périodes de recrutement longues avec faible rythme de recrutement

(évolution dans les modalités de prises en charge)

Exemple : 100 traitements, 50 A et 50 B, allocation équilibrée mais 14 B et 6 A

dans les 20 derniers traitements attribués… BBABBAABBABBBABBABBB

9

Modalités (2)

• Solution : blocs de permutation

• Méthode la plus fréquemment utilisée

• Permet de limiter les déséquilibres

• Taille des blocs = multiple du nombre de bras de TT

• Exemple: si N=2, blocs de 4 ou de 6

10

Randomisation par blocs (1)

• 40 patients, choix de la taille des blocs :

• Combinaisons possibles avec 2A et 2B par bloc :

• Tirage aléatoire des blocs : 1, 3, 4, 4, 3, 6, 1, 2, 5, 2

11

N = 4

1 2 3 4 5 6

Randomisation par blocs (2)

• Avantages

• Relative simplicité d’utilisation

• Limite les déséquilibres : ne peut dépasser « ½ la taille du bloc » (si blocs de

4 avec 2A et 2B, le déséquilibre ne peut être >2)

• Imprévisibilité garantie, sous réserve de ne pas divulguer la taille des blocs

aux investigateurs (ne doit pas figurer dans le protocole !)


• Risque d’apprentissage intuitif…

• Tel quel, ne garantit pas l’équilibre des traitements pour les facteurs

pronostiques reconnus…

12

Stratification (1)

• Objectif :

• Rendre les bras de traitement comparables pour les critères pronostics

majeurs (exemples : zone géographique, centre, traitement antérieur,

PS, stade, sites métastatiques…)

• Afin de ne pas biaiser l’analyse statistique (comparabilité des bras) et

d’augmenter la puissance de l’étude

13

Stratification (2)

• Modalités :

• Créer une liste de randomisation indépendante (blocs) pour chaque

facteur pronostique majeur = variable de stratification

• Exemple : essai stratifié sur le centre (n=3) et la présence de métastases

viscérales (Oui/Non) :

• Génération de six listes distinctes (blocs) de randomisation :

• Centre 1, méta + Centre 2, méta + Centre 3, méta +

• Centre 1, méta - Centre 2, méta - Centre 3, méta -

14

Stratification (3)

• Avantages :

• Assure que la répartition entre les bras sera respectée sur le ou les

critères de stratification = comparaison de groupes homogènes

Mesure de prudence !

• Permet de réaliser une analyse ajustée sur ces critères de stratification :

• Prise en compte dans l’analyse des facteurs pronostiques importants

• Augmente la puissance de la recherche de l’effet traitement en diminuant la

variabilité résiduelle rattachée à la comparaison

• ≠ analyse séparée dans chacun des sous-groupes pronostiques

15

Analyse ajustée (1)

• Principe :

• Si le critère de stratification est un facteur pronostique majeur, il est

logique que l’estimation des distributions de réponse, survie… observées

dans les bras de traitement A et B doit prendre en compte ce critère

• Exemple : si le grade influence la réponse des patients, il est important

d’évaluer les durées de réponse des 2 bras de traitement à grade constant

• une analyse réalisée sans tenir compte de ce facteur pronostique peut

conduite à un résultat non statistiquement significatif

16

Exemple

• Essai randomisé, stratification sur le grade

• 12 patients - 6 traités par A, 6 traités par B

• Durée de réponse en mois selon le grade :

Strate Bras A Bras B

Grades élevés 19, 20, 21 22, 23, 24

Faibles grades 39, 40, 41 42, 43, 44

Moyenne 30 33 17

Analyse non ajustée

18

20

25

30

35

40

45

A

B

Analyse non ajustée : P > 0,05

Dispersion forte dans chaque groupe de TT

Effet traitement ( 3 mois DR) faible

Non détectable du fait de la grande hétérogénéité

pronostique (bruit de fond)

D’après C. Hill

Durée de réponse

(mois)


• Principe :

• Comparaison des patients traités dans le bras A aux patients traités dans

le bras B à l’intérieur de chaque strate

• Pas de conclusion séparé par strate (puissance insuffisante dans chacune des

2 sous-populations)

• Mais synthèse des 2 comparaisons en une comparaison ajustée unique

19

Analyse ajustée

20

20

25

30

35

40

45

A

B

Analyse ajustée : P = 0,001

Dispersion moins forte pour un grade donné

Réduction de la variance résiduelle

Effet traitement détectable

(une grande partie de la dispersion

est expliquée par le grade)

Grades élevés

Bas grades

Test

ajusté

A

B

D’après C. Hill

Durée de réponse

(mois)


• Outils d’ajustement :

• Tests stratifiés :

• Critères binaires : test de Mantel-Haenszel

• Critères continus : test t stratifié

• Données de survie : test du logrank stratifié

• Si nombre important de covariables (>2) : analyse multivariée

• Régression logistique

• Régression linéaire multiple

• Modèle de Cox 21

Stratification (4)

• En pratique :

• Stratifier sur les facteurs pronostiques majeurs est devenu la règle

• Bonne pratique = analyse ajustée sur les critères de stratification

• Stratification = prérequis pour les analyses en sous-groupes (avec hypothèses

formulées a priori, calcul du NSN dans chaque strate, prise en compte de la

multiplicité des tests, test d’interaction…)

22

Stratification (4)

• Difficulté :

• Difficile à réaliser quand le nombre de critères augmente, car alors le nombre

de listes de randomisation requis devient rapidement trop élevé par rapport au

nombre de patients inclus dans l’essai :

• Strate 1 : Sexe (M, F) = 2 niveaux

• Strate 2 : Stade (I, II, III) = 3 niveaux

• Strate 3 : Tabagisme (F, NF) = 2 niveaux

* N pts /centre ≤ 2 x Nb de listes

23

2x3x2 = 12 listes par centre !

Risque important de déséquilibre

si le potentiel d’inclusion

par centre est faible * !

Solution : la minimisation (1)

• Minimisation = randomisation dynamique

• Principe : pour chaque patient inclus, un algorithme informatique calcule

en temps réel l’attribution du groupe qui garantit le meilleur équilibre

possible entre les groupes :

• 1er patient : allocation du traitement au hasard

• A chaque patient supplémentaire : allocation du traitement de manière à

minimiser le déséquilibre entre les groupes, en tenant compte :

• des valeurs des critères de stratification du patient

• des patients déjà randomisés

• Processus réitéré à chaque nouveau patient inclus

24

Minimisation : exemple

Critère pronostic Expérimental Contrôle

Sexe

M 3 5 F 5 3 Stade I 4 4 II 2 3 III 2 1 Tabagisme F 4 5 NF 4 3

• 16 patients déjà inclus

• 17ème patient : Homme, Stade II, Fumeur

25



Sexe


• Minimisation (méthode de Taves) 1 :

• Total bras expérimental : 3+2+4=9

• Total bras contrôle : 5+3+5=13

26

Allocation du 17ème patient

au bras expérimental (9<13)

1 Taves DR. Clin Pharmacol Ther 1974; 15:443-53.

17ème patient :

Homme,

Stade II

Fumeur



Sexe


• Minimisation (méthode de Pocock & Simon) 1:

• Si allocation au bras expérimental, déséquilibre : |(3+1)-5|+|(2+1)-3|+|(4+1)-5|=1

• Si allocation au bras contrôle : |3-(5+1)|+|2-(3+1)|+|4-(5+1)|= 7

Allocation du 17ème patient au bras expérimental (1<7)

27

1 Pocok SJ, Simon R. Biometrics 1975; 31:103-15.

17ème patient :

Homme,

Stade II

Fumeur

Minimisation (2)

• Avantages :

• Bras équilibrés

• selon le nombre de traitement alloué à chaque bras de randomisation

• avec une répartition équilibrée des facteurs pronostiques

• Possibilité d’inclure plus de facteurs pronostiques par rapport à une

méthode de stratification classique (limite = taille de l’essai)

• Intérêt+++ dans des essais de petites tailles avec des facteurs influençant

fortement le critère de jugement

28

Minimisation (3)


• Dans certains situations, perte du caractère imprévisible de la randomisation

(possibilité de prédire le bras de traitement alloué de par la connaissance

des caractéristiques de base du patient à inclure)

• Alternative :

• introduire une part de « hasard » plus importante

• en diminuant la probabilité d’allocation du traitement telle que déterminée

par l’algorithme

• Ex. : allocation dans le bras présentant le plus petit total marginal avec une

probabilité de 0.75, et dans l’autre bras avec une probabilité de 0.25 3

29

1 Pocok SJ, Simon R. Biometrics 1975; 31:103-15.

Minimisation (4)


• Validité des tests statistiques inférentiels (non respect du prérequis

d’allocation des traitements purement aléatoire) ?

• Controverse sur l’effet de la minimisation sur la valeur du « p »

• En pratique, impact le plus souvent négligeable

• Dans tous les cas, toujours ajuster l’analyse sur les facteurs de stratification

• Méthode complexe (algorithmes risque d’erreur potentiel !)

30

Conclusions

• Randomisation :

• Toujours centralisée

• De préférence stratifiée

• Méthodologie adaptée aux caractéristiques de l’essai

• Taille (essais de petite taille : limites de la randomisation simple)

• Poids et nombre des facteurs pronostiques d’intérêt (>2 : minimisation)

• (f) support statistique disponible (minimisation)

• Toujours ajuster l’analyse sur les facteurs de stratification

• Doit être décrite dans le rapport d’analyse et dans la publication

(cf. recommandations CONSORT)

31

CONSORT : exemple 1

32

1 Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Lancet Oncol 2010; 11:942-9.

Références

• Altman J et al. How to randomise. BMJ 1999; 319:703-4.

• Altman J et al. Treatment allocation by minimisation. BMJ 2005; 330:845.

• Kang M et al. Issues in outcomes research: an overview of randomization

techniques for clinical trials. J Athl Train 2008; 43:215-21.

• Scott NW et al. The method of minimization for allocation to clinical trials:

a review.Control Clin Trials 2002; 23:662-74.

• Begg C. et al. Improving the quality of reporting RCTs. JAMA 1996;

276:637-9.

33

randomisation, stratification, - biennalecancerologie...sexe m 3 5 f 5 3 stade i 4 homme, 4 ii 2 3...

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