Radiobiologie

Nouveautés à connaître

Quels enjeux pour les radiologues ?

Catherine Colin

Service d’Imagerie Médicale

Centre Hospitalo-Universitaire Lyon Sud

Granzotto et al., 2011

Radiobiologie

Rothkamm and Lobrich, PNAS 2003

Radiobiologie

Techniques de détection des dommages d’ADN

Cassures double-brin

Dans le noyau : Foci γ H2AX (histone H2AX phosphorylé)

Problème du cancer radio-induit aux « faibles doses »

Deux domaines de réponse :

L’épidémiologie : limites

La radiobiologie

Radiobiologie

Nouveautés à connaître

Quels enjeux pour les radiologues ?

Arrêt du cycle

Protéines de signalisation

Se lient aux dommages

Réparation Mort cellulaire

Dommage de base

Cassures simple-brin

Cassures double- brin Lésions complexes

Dommages radio-induits ADN

Mauvaise réparation,

instabilité chromosomique Fidèle

Radiobiologie

Quelle lecture des travaux ?

Les effets radio-induits vont dépendre : - Type de rayonnement

- Energie etc…

La radiosensibilité est :

- Espèce dépendante

- Tissu dépendant

- Cellule dépendante

• Les lignées cellulaires :

• - Sont elles tumorales ?

• - Ont elles été « transformées » ?

– Faibles doses :

• Hyper « radiosensibilité » aux faibles

doses

• Retard (défaut ?) réparation des

lésions

– Produits de contraste iodés

– Radiosensiblité individuelle

– Signature tumeurs radio-induites

Radiobiologie

Nouveautés à connaître

– Faibles doses :

• Hyper « radiosensibilité » aux faibles

doses

• Retard (défaut ?) réparation des

lésions

– Produits de contraste iodés

– Radiosensiblité individuelle

– Signature tumeurs radio-induites

Radiobiologie

Nouveautés à connaître

Joiner et Marples, 2001

Radiobiologie

Phénomènes d’hyper-radiosensibilité aux faibles doses

Effets entre 1 et 200 mGy ~ effets dose x 100

Mort cellulaire

Dose

Slonina, 2006, 2007

Radiobiologie

Phénomènes d’hyper-radiosensibilité aux faibles doses

Micronoyaux

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0.4 0.8 1.2 1.6 2

Dose (Gy)

180BR

1BR3

01HNG

C. Colin & N. Foray, IJLD in press

Slonina, 2007

Radiobiologie

Phénomènes d’hyper-radiosensibilité aux faibles doses

H2AX Micronoyaux

Rothkamm and Lobrich, PNAS 2003

Radiobiologie

Les faibles doses

Défaut (retard) de réparation

Grudzenski, PNAS 2010

A 10 mGy :

Défaut de réparation

des dommages à 24h, 48h, 72h

Radiobiologie

Les faibles doses

Défaut (retard) de réparation

Franco N & Martin M, 2005

Kératinocytes humains non tumoraux

10 mGy :

- Pic de réponse 48-72 h

- 140 gènes spécifiques

2 Gy :

- Pic de réponse à 3-4h

Radiobiologie

Les faibles doses

Défaut (retard) de réparation

Radiobiologie

Les faibles doses

International Journal of Radiation Biology, 2011

Résultats Cassures double-brin γH2AX

• Effet dose

Dès 2 mGy

• Effet répétition de doses en qq min

Effet LORD (LOw-dose and Repeated Dose)

Effet 2+2 mGy > effet 4 mGy

• Cellules hautement lésées

• Effets majorés statuts haut risque familial

C. Colin & N. foray et al. , IJRB 2011

21 500 cellules

30 patientes (11 haut risque familial)

BRCA1, BRCA2 PTEN, CHK2,

ATM

Gènes de

prédisposition

aux cancers du sein

Gènes de signalisation,

arrêt du cycle,

réparation

lésions ADN radio-induites

p53

Mammographies

Hauts risques familiaux de cancer du sein

Bilan annuel de dépistage :

IRM + Une seule incidence mammographique par sein

Colin & Foray, 2012 The Breast in press

Radiobiologie,

Quelles nouveautés ?

– Faibles doses :

• Hyper « radiosensibilité » aux faibles doses

• Retard (défaut ?) réparation des lésions

– Produits de contraste iodés

– Radiosensiblité individuelle

– Signature tumeurs radio-induites

Radiobiologie

Dommages ADN et signalisation

Les produits de contraste iodés

Grudzenski, Radiology 2009

+ 30 % dommages (p<0,05)

Joubert, IJRB 2005 • Photodégradation en ions iodures

• Dose dépendante

• Baisse de l’activité DNA-PK

• Cassures double-brin H2AX, scanner et produits de contraste

Radiobiologie,

Quelles nouveautés ?

– Faibles doses :

• Hyper « radiosensibilité » aux faibles doses

• Retard (défaut ?) réparation des lésions

– Produits de contraste iodés

– Radiosensiblité individuelle

– Signature tumeurs radio-induites

Radiobiologie individuelle

Les travaux à fortes doses

N. Foray et al.

Radiosensibilité individuelle aux faibles doses

Slonina, 2007

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0.4 0.8 1.2 1.6 2

Dose (Gy)

180BR

1BR3

01HNG

C. Colin & N. Foray et al. , IJLD in press

Groupes de radiosensibilité et faibles doses

Radiobiologie, quelles nouveautés ?

– Faibles doses :

• Hyper « radiosensibilité » aux faibles doses

• Retard (défaut ?) réparation des lésions

– Radiosensiblité individuelle

– Signature tumeurs radio-induites

• Tumeurs thyroïde enfant Tchernobyl

• Tumeurs thyroïde post-radiothérapie

• Sarcomes radio-induits

Tumeurs radio-induites, des marqueurs ?

Hadj-Hamou NS, Carcinogenesis 2011

Ory C, Endocr Relat Cancer 2011

Ugolin N, Plos One 2011

Une signature moléculaire Etude « des gènes actifs » dans la tumeur

Conclusions Radiobiologie des faibles doses

Nécessité d’une approche clinique

Encore beaucoup de questions

Des enjeux très importants santé publique

Dépistage mammographique avant 50 ans

Scanner enfant, adolescent et adulte jeune

Bibliographie

• Réparations et réparatoses : entre modèles moléculaires

et réalité clinique

Foray N. et Verelle P.

Bull. Cancer, 2011;98(3):257-75

• Réponse individuelle aux radiations ionisantes : quel (s)

test (s) prédictifs (s) choisir ?

Granzotto A. et al.

Comptes rendus de l’Académie des sciences

C. R. Biologies 2011;334:140-157