QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA EN EL CÁNCER DE VEJIGA AVANZADO:

PACIENTES FIT Y UNFIT

Enrique GallardoInstitut Oncològic del Vallès

Corporació Parc TaulíSabadell

2

Les médecins sont des hommes qui prescrivent des médicaments dont ils connaissent peu de choses… pour guérir des maladies qu’ils connaissent encore moins… chez des êtres humains dont ils ne connaissent rien.

Voltaire (1694-1778)

1Jemal et al. CA Cancer J Clin 2010; 60:277–3002Ferlay et al. GLOBOCAN 2008, http://globocan.iarc.fr3Cabanes et al. http://www.isciii.es/htdocs/pdf/epicancerjunio2009.pdf

Von der Maase et al. J Clin Oncol 2005;23:4602–8Logothetis et al. J Clin Oncol 1990;8:1050–5Saxman et al. J Clin Oncol 1997, 15:2564–9Sternberg et al. Eur J Cancer 2006;42:50–4

NCCN guidelines. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdfESMO guidelines. Bellmunt et al. Ann Oncol 2010;21 (suppl 5): v134-v136EAU guidelines. Stenzl et al. Eur Urol 2009;55:815-825

MVACMVAC

• Metotrexate 30 mg/m2

– Días 1, 15 y 22

• Vinblastina 3 mg/m2

– Días 2, 15 y 22

• Doxorubicina 30 mg/m2

– Día 2

• Cisplatino 70 mg/m2

– Día 2

Ciclos de 28 días

GCGC

• Gemcitabina 1 g/m2

– Días 1, 8 y 15

• Cisplatino 70 mg/m2

– Día 1

Ciclos de 28 días

Loehrer et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1066–73Saxman et al. J Clin Oncol 1997, 15:2564–9Logothetis et al. J Clin Oncol 1990;8:1050–5Von der Maase et al. J Clin Oncol 2000;17:3068-77Von der Maase et al. J Clin Oncol 2005;23:4602–8

Von der Maase et al. J Clin Oncol 2005;23:4602–8

~10% 5y-PFS ~10% 5y-PFS

PROGRESSION FREE SURVIVALPROGRESSION FREE SURVIVAL

Burch et al. J Urol 2000;164:1538–42Dreicer et al. J Clin Oncol 2000;18:1058–61Murphy et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996 [abstr 617]Dimopoulos et al. Ann Oncol 1999;10: 1385–8García del Muro et al. Br J Cancer 2002;86:326–30Sengelov et al. J Clin Oncol 1998;16:3392–7Bamias et al. J Clin Oncol 2004; 22: 220–228

Bajorin et al. Cancer 2000;88:1671–8Bellmunt et al. J Clin Oncol 2000;18:3247-55Bellmunt et al. J Clin Oncol 2007;25(18s): LBA5030

PGC vs GC

•Fase III, 627 pts•ORR 57% vs 46%, p=0.02•OS 15,7 vs 12,8 meses, p=0.10

Bellmunt et al. J Clin Oncol 2007;25(18s): LBA5030

• Estudios preclínicos sugieren un efecto antitumoral dosis-dependiente, p.e., gemcitabina

• Sinergia entre análogo de nucleósido (Gem) y alquilante (Cis) Mayor daño al DNA– Posible papel de mayor densidad de dosis?

• Indicios clínicos, aunque limitados, de beneficio de “densificación” de dosis en otros tumores: Mama, linfoma no Hodgkin

• Esquema estándar GC cada 4 semanas• Esquema utilizado en nuestro medio, GC cada 3

semanas, eliminando día +15• En ensayos fase III en NSCLC, GC 3 semanas como

brazo control• Menor trombocitopenia y hemorragia• No comparación directa entre esquemas de 21

días y 28 días• Esquemas quincenales• Mayor manejabilidad con igual eficacia?

Sternberg et al. J Clin Oncol 2001;19: 2638–2646Sternberg et al. Eur J Cancer 2006;42-50-4Bamias et al. ASCO 2011

MVAC DD-MVAC DD GC 14 d GC 21 d GC 28 d

MTX 22,5 15

VBL 2,25 1,5

DOX 7,5 15

CDDP 17,5 35 25-35 23,35 17,5

GEM 1250 833,35 750

Expresada en mg/m2/semana

No comparación directa entre esquemas con GC

FIT UNFIT

28Monfardini S. Cancer Treat Rev 2009;35:485-6

• No standard treatment for unfit patients with metastatic urothelial cancer

• On the other hand, it is an increasing population

29Gillison TL. Oncology 2010;24:76-85Dash et al. Cancer 2006;107:506-13

Galsky et al, GU Cancer Symposium 201130

33De Santis et al, J Clin Oncol 2009;27:5634-9

Galsky et al. J Clin Oncol 2011;29:2432-8

35

Balducci et al, Oncologist 200037

Bellmunt et al. Eur J Cancer 2001;37:2212–5Nogué et al. Cancer 2003;97:2180–6Shannon et al. Ann Oncol 2001;12:947–52Carles et al. Ann Oncol 2007;18:1359–62Theodore et al. Ann Oncol 2007;18:1359–62

Redman et al. J Clin Oncol 1998;16:1844–8Small et al. J Clin Oncol 2000;18:2537–44Vaughn et al. J Clin Oncol 1998;16:255–60.

n Complete response Overall response Survival

Cis-Pt Carbo-Pt Cis-Pt Carbo-Pt Cis-Pt Carbo-Pt

MVAC vs MCaVi1 47 17% 0% 52% 39% 16 mo* 9 mo*

MVEC vs MVECarbo2 57 25% 11% 71% 41% 13 mo 9 mo

GemCis vs GemCarbo3 110 23% 9% 66% 59% 12.8 mo 9.8 mo

MVAC vsPacCarbo4 85 12.8% 2.6% 35.9% 28.2% 15.4 mo 13.8 mo

1. Bellmunt et al, Cancer 1997;80:1966-722. Petrioli et al, Cancer 1996;77:344-513. Dogliotti et al, Eur Urol 2007;52:344-514. Dreicer et al, Cancer 2004;100:1639-45

*Disease-specific survival

39

PHASE II-III RANDOMIZED TRIALS

• Paclitaxel-gemcitabine combinations are the most widely used

• ORR: 40-60% (naive or pretreated)*

• Weekly schedule: ORR 69% and 42% CR+

– But… Toxic deaths due to pulmonary toxicity

• Phase II studies with docetaxel-gemcitabine

*Kaufman et al, Proc ASCO 2002 [Abs 767]Li et al, J Clin Oncol 2005;23:1185–91Meluch et al, J Clin Oncol 2001;19:3018–24Sternberg et al, Cancer 2001;92:2993–8+Kaufman et al, Urol Oncol 2004 ;22:393–7

40

R

Treatment A: M-CAVI:Methotrexate 30 mg/m2 d1, d15, d22Carboplatin AUC 4.5 d1Vinblastine 3 mg/m2 d1, d15, d22q4wksN=119

Treatment B: GC:Gemcitabine 1000 mg/m2 d1 and d8Carboplatin AUC 4.5 d1q3wksN=119

De Santis et al, J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)41

EORTC 30986

GC MCAVI HR P valuePS 0

1

2

16.8%

38.7%

44.5%

16%

38.7%

45.4%

Visceral Metastases 46.2% 55.5% SS

GFR 60 ml/min 55% 55%

RECIST RR 41.2% 30.3% p=0.01

PFS 5.8m 4.2m p=0.78

OS 9.3m 8.1m 0.94 p=0.64

Median follow-up = 4.5 years

42

EORTC 30986: Results

De Santis et al, J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

43De Santis et al, J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

GC MCAVI P value

Grade 3/4 Thrombocytopenia 48.3% 19.4% SS

Febrile Neutropenia 4.2% 14.4% SS

Severe/Acute Toxicity

(predefined definition)9.3% 21.2% SS

44De Santis et al, J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

Bajorin et al, JCO 1999†

• Patients with good prognosis (i.e., 0 factors) are candidate for systemic treatment

• Patients with poor prognosis (i.e., 2 factors) may not be eligible for chemotherapy– See also De Santis, JCO 2009

*Lung, liver, bone

†Validated by Bellmunt et al, Cancer 2002

45Bajorin et al. J Clin Oncol 1999;17:3173–81Bellmunt et al. Cancer 2002;95:751–7

• Estrategias utilizando más quimioterapia no han mejorado QT estándar en los últimos diez años

• Probablemente existen subgrupos que se benefician de las mismas– 10% PFS a 5 años

• Posibilidades futuras– Nuevas dianas– Biomarcadores moleculares, predictores de

respuesta y resistencia a los fármacos

• Necesidad de conocer mejor la biología y el pronóstico del tumor

• Necesidad de desarrollar métodos que permitan identificar marcadores predictores de respuesta

• Necesidad de desarrollar programas de investigación para incorporar nuevos tratamientos con dianas específicas relacionadas con el crecimiento y vías de supervivencia tumoral

• Antiangiogénicos– GC + Bevacizumab Fase II + Fase III en marcha

• ORR: 72%. OS: 19 mo. 21% eventos TE severos

– GCa + Bev Fase II. ORR: 49%. OS: 13,9 mo.– Sunitinib 1ª línea unfit. ORR: 8%. OS: 8 mo.

• EGFR + HER2– Trastuzumab + PGCa ORR: 59%. OS: 14 mo.– GC + T en marcha

• Otras: FGFR, IGF Estudios en marchaHahn et al. J Clin Oncol 2011 Apr 20;29(12):1525-30Balar et al. ASCO 2011.Bellmunt et al. Ann Oncol 2011 Mar 21 [Epub]Hussain et al. J Clin Oncol 2007;25:2218-24

• Estudio de CNA y CNV– CNA: Copy number alterations (amplificaciones y

deleciones)– CNV: Copy number variations – Análisis por aCGH: array comparative genomic

hybridization

• 3B Bladder Project (Rosenberg & Bellmunt)

• Cohorte de 94 pacientes tratados de manera uniforme en 1ª línea con gemcitabina + platino

• Bloques de parafina + Datos clínicos

Bellmunt J. 2011 GU Cancer SymposiumGalsky M. ASCO 2011

• 15/94 presentan CNG de una región de 150 kD de 1q23.3

• OS si CNG +: 7,3 meses• OS si CNG -: 18 meses• P=0.01

Rosenberg et al. ASCO 2011

Bellmunt et al. ASCO 2011

Gallagher et al. ASCO 2011

MSKCC: Estudio de variantes en línea germinal con susceptibilidad a la formación de carcinomas uroteliales y relacionados con respuesta y resistencia a platinos

Gallagher et al. ASCO 2011

• Detección de CNA y mutaciones• Detección de biomarcadores de respuesta,

resistencia y supervivencia• Identificación de dianas terapéuticas

McDermott et al. J Clin Oncol 2009;27:5650-9

60

Individualized medicine in cancer

"Here's my

sequence..."

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"No hay problema que resista el ejercicio continuo del pensamiento."

Voltaire (1694-1778)