Quid des saignements Quid des saignements sous anti dépresseurs sous anti dépresseurs

inhibiteurs de la inhibiteurs de la sérotoninesérotonine

y a-t-il lieu d’en parler 1 heure …y a-t-il lieu d’en parler 1 heure …

► Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERSJeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS

► Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par SSRIs aux USA : SSRIs aux USA : 6,6% de la population6,6% de la population

► En France : En France : se vendrait quelques se vendrait quelques 65 millions de boîtes d’antidépresseurs65 millions de boîtes d’antidépresseurs par an en par an en

France France (championne du monde de la consommation !)(championne du monde de la consommation !)

Objet d’une intense et récurrente polémique Objet d’une intense et récurrente polémique ► Journal Le FIGARO du 29/02/2008 « Les antidépresseurs, trop c'est trop ! »

On se souvient des propos présentant Prozac comme la pilule du bonheur abusivement consommée par les Français ! Nouvel épisode : Prozac® et les autres antidépresseurs de nouvelle génération ne seraient ….

….Tous les médecins à travers le monde ont appris qu'un état dépressif est mieux soigné par un antidépresseur plus un soutien psychothérapique que par antidépresseur seul ou psychothérapie seule. Et ne feignons pas d'ignorer que la consommation d'antidépresseurs dans les autres pays est en train de rattraper ce qu'elle est en France : on n'arrête décidément pas le progrès !

► Sur Europe 1 le 25/08/2008 « La France, championne du monde des antidépresseurs »

Les Français sont champions du monde de consommation des médicaments psychotropes. Même si ce record n‟est pas nouveau, quinze grands médecins spécialistes viennent de lancer un cri d'alarme, paru dans "Psychologies magazine". Objectif : dénoncer "la surmédication du mal-être". Selon eux, la prescription des psychotropes devient parfois une solution de facilité pour des médecins débordés…

► Le Journal Du Dimanche du 24/08/2008 « Des béquilles contre la déprime » "Une surconsommation de tranquillisants? Ici, c'est un peu comme l'alcool, …

Utilisation des SSRIsUtilisation des SSRIs

La classe pharmacologiqueLa classe pharmacologique► IMAOIMAO

Non sélectif : MarsilidNon sélectif : Marsilid Sélectif A : MoclamineSélectif A : Moclamine

► Imipraminiques (Tricycliques)Imipraminiques (Tricycliques) Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil),

dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil)(Surmontil)

► Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramineCertains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine► Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT)Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT)

Selective serotonin reuptake inhibitors = Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRIsSSRIs Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR)Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR) Sertraline (Zoloft)Sertraline (Zoloft) Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly)Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly) Citalopram Citalopram ((Seropram et génériquesSeropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible Celaxa USA) : inhibiteur faible Fluvoxamine (Fluvoxamine (Luvox USA)Luvox USA) Escitalopram (Seroplex Escitalopram (Seroplex et Lexapro USAet Lexapro USA))

► Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIsInhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs Milnacipran (Ixel) Duloxetine (Cymbalta) Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques)Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques) Desvenlafaxime Desvenlafaxime … … amitryptiline …amitryptiline …

► Autres classesAutres classes Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques),

mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon)mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon)► En développementEn développement

Ratio inh 5-HT/NE1/1

10/130/110/18/1

Niveau d’affinité au récepteur Niveau d’affinité au récepteur (K(KD))

hautehaute modéréemodérée faiblefaible

ClomipramineClomipramine0,28+/-0,010,28+/-0,01

Fluoxetine Fluoxetine 0,81+/-0,020,81+/-0,02

Paroxetine Paroxetine 0,13+/-0,010,13+/-0,01

sertraline sertraline

0,29+/-0,010,29+/-0,01

DuloxetineDuloxetine

AmitriptylineAmitriptyline4,30+/-0,124,30+/-0,12

AmitriptylineAmitriptyline//chlordiazapoxidechlordiazapoxide

AmitriptylineAmitriptyline/perphénazine/perphénazine

CitalopramCitalopram1,16+/-0,011,16+/-0,01

EscitalopramEscitalopram1,51,5

FluvoxamineFluvoxamine2,20+/-0,202,20+/-0,20

ImipramineImipramine1,40+/-0,031,40+/-0,03

VenlafaxineVenlafaxine8,90+/-0,308,90+/-0,30

Amoxapine Amoxapine 58+/-258+/-2

Bupropion Bupropion 9100+/-3009100+/-300 Desipramine Desipramine 17,60+/-0,7017,60+/-0,70

Doxepine Doxepine 68+/-168+/-1

Maprotiline Maprotiline 5800+/-2005800+/-200 /tetracyclic/tetracyclicMirtazapine Mirtazapine > 100000+/-> 100000+/-

Nefazodone Nefazodone 200+/-20200+/-20

Nortryptyline Nortryptyline 18+/-118+/-1

Phenelzine Phenelzine > 100000+/-> 100000+/-

Protriptyline Protriptyline 19,6+/-0,519,6+/-0,5

Tranylcypromine Tranylcypromine 39000+/-200039000+/-2000 Trazodone Trazodone 160+/-20160+/-20

Trimipramine Trimipramine 149+/-6149+/-6

(D’après Ki, Owens 1997, Chen 2009, Castro 2012)

Anti sérotoninergiques Anti sérotoninergiques non anti dépresseursnon anti dépresseurs

► Gastro-entérologieGastro-entérologie Antagoniste 5-HTR3 : Antagoniste 5-HTR3 :

► alosentron (Lotronex alosentron (Lotronex ®®) pas d’AMM en France) pas d’AMM en France dans colopathie fonctionnelle avec diarrhéedans colopathie fonctionnelle avec diarrhée

► Cilansetron : arrêt développementCilansetron : arrêt développement Agoniste 5-HTR4 : Agoniste 5-HTR4 :

► Tegaserod Tegaserod dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré retiré

pour colites ischémiquespour colites ischémiques► Prucalopride (ResolorPrucalopride (Resolor®®) AMM en France constipation) AMM en France constipation

Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4 Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4 ► Renzapride Renzapride

retiré pour colites ischémiquesretiré pour colites ischémiques

1004 résidents d’une unité de 1004 résidents d’une unité de soins longue durée à Helsinki en soins longue durée à Helsinki en

2003 2003 (Bell)(Bell)

►Âge 81,3 +/- 10,9 ansÂge 81,3 +/- 10,9 ans 28 % SSRIs28 % SSRIs 38 % AINS38 % AINS 13 % SSRIs+AINS13 % SSRIs+AINS 22 % aucun des deux22 % aucun des deux

►24 % protecteur gastrique24 % protecteur gastrique

27%

20%

37%

22%

Utilité des antidépresseurs : les Utilité des antidépresseurs : les biaisbiais

► Effet anti dépresseurs vs placeboEffet anti dépresseurs vs placebo 94%94% des publications avec un effet favorable de l’anti dépresseur des publications avec un effet favorable de l’anti dépresseur

► Méta analyse Arroll 2005 : Méta analyse Arroll 2005 : Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1,37 (1,21-1,55)OR=1,37 (1,21-1,55) p<0,00001 p<0,00001 ESI conduisant à arrêt : ESI conduisant à arrêt : OR 2,01 (1,10-3,69) OR 2,01 (1,10-3,69) p<0,02p<0,02

Recherche avec Recherche avec FFreedom reedom OOf f IInformation nformation AActct ::► http://www.foia.gov/http://www.foia.gov/

► 51%51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable des articles publiés et non publiés avec effet favorable

► Hamilton Depression Rating Scale Hamilton Depression Rating Scale Diminution de Diminution de 9,69,6 points sous anti dépresseurs points sous anti dépresseurs Vs Vs 7,87,8 points sous placebo (Kirsch 2008) points sous placebo (Kirsch 2008)

FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012)FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012)

► Taux élevé de rechute sous traitement au long coursTaux élevé de rechute sous traitement au long cours 35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066)35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066)

► Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes 2008Aursnes 2008 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de l’AMM 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de l’AMM

(1989) et toujours 5/19 ESI à la date de l’étude (2008)(1989) et toujours 5/19 ESI à la date de l’étude (2008)

Anti sérotoninergiques Anti sérotoninergiques et risque et risque

hémorragiquehémorragique

Dr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERSDr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERS

Juin 2009 / Point en sept 2012Juin 2009 / Point en sept 2012

Front Psychol. 2012 ; 3:117. Epub 2012 Apr 24.

Primum non nocere : an evolutionary analysis of whether antidepressants

do more harm than good.

Andrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC.Department of Psychology, Neuroscience and Behaviour, McMaster University Hamilton, ON, Canada.

HistoriqueHistorique

► 1954 : effet de la 5-HT sur le temps de 1954 : effet de la 5-HT sur le temps de saignement du lapin saignement du lapin (Lecomte 1954)(Lecomte 1954)

2012 perfusion de 5-HT à des souris 2012 perfusion de 5-HT à des souris (Ziu)(Ziu)

► 1955 : Possibilité d’utilisation la 5HT dans la 1955 : Possibilité d’utilisation la 5HT dans la prévention des hémorragies per/post prévention des hémorragies per/post opératoires opératoires (Antona 1955)(Antona 1955)

2012 méta-analyse de l’utilisation des SSRIs 2012 méta-analyse de l’utilisation des SSRIs dans Sd conronariens aigus dans Sd conronariens aigus (Delisle 2011)(Delisle 2011)

Les premières interrogations Les premières interrogations Hémorragies Hémorragies SSRIs SSRIs

► au début des Case reports au début des Case reports (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994)Ottervanger 1994)

risque d’hémorragie lié à l’utilisation de fluoxetine risque d’hémorragie lié à l’utilisation de fluoxetine ou de fluvoxamineou de fluvoxamine

► études observationnelles études observationnelles (De Abajo 1999),(De Abajo 1999), explorations explorations in vitro in vitro (Alderman 1992)(Alderman 1992)

► Enquêtes épidémiologiques, études de Enquêtes épidémiologiques, études de cohorte cohorte rétro puis prospectivesrétro puis prospectives, études prospectives , études prospectives (double aveugle)(double aveugle) contre placebo, contre placebo,

► méta analysesméta analyses

► GastrointestGastrointest EndoscEndosc.. 2011 2011 Jul;74(1):22-34.e1.Jul;74(1):22-34.e1.

► Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linkedis linked to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel.or clopidogrel.

Richter JARichter JA, , Patrie JTPatrie JT, , Richter RPRichter RP, , Henry ZHHenry ZH, , Pop GHPop GH, , ReganRegan KA KA, , PeuraPeura DA DA, , SawyerSawyer RG RG, , NorthupNorthup PG PG, , WangWang AY AY..

University of Virginia,University of Virginia, Charlottesville, VA, USA. Charlottesville, VA, USA.

► J.ClinJ.Clin PsychopharmacoPsychopharmaco.. 2012 2012 Augl;32(4):518-24Augl;32(4):518-24

► Antidepressant use and the risk of upper Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleedinggastrointestinal bleeding in psychiatric in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan.patients: a nationwide cohort study in Taiwan.

RLeeRLee YC YC, , ShauShau WY WY, , ChangChang CH CH, , ChenChen ST ST, , Lin MSLin MS, , Lai MSLai MS,,

Cathay General Hospital,Cathay General Hospital, TAIPEI, TAIWAN. TAIPEI, TAIWAN.

Pays Bas 1993Pays Bas 1993

► Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : (Stricker 1994)(Stricker 1994)

► Les « plus importants » : Les « plus importants » : IDM sous sumatriptanIDM sous sumatriptan Hépatites cholestatiques sous itraconazoleHépatites cholestatiques sous itraconazole Agranulocytoses sous trazodoneAgranulocytoses sous trazodone Saignements sous fluoxetine et fluvoxamineSaignements sous fluoxetine et fluvoxamine ……

► Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec coumarineavec coumarine

► ……

Pourquoi des saignement ? Pourquoi des saignement ? Physiologie de la 5-HTPhysiologie de la 5-HT

► > 95%> 95% de la sérotonine de la sérotonine (5-hydroxytryptamine 5-HTT)(5-hydroxytryptamine 5-HTT) est est localisée en extra cérébrallocalisée en extra cérébral tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes,

cellules parafolliculaires de la thyroïde, cellules parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules dans les granules denses plaquettaires (99% sérotonine circulante)denses plaquettaires (99% sérotonine circulante)

► Mécanisme de captage, stockage et métabolisme Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique entre plaquettes et neurones ; même identique entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués gènes impliqués

► Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : Agoniste plaquettaire faibleAgoniste plaquettaire faible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène)

à de faibles dosesà de faibles doses

► Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en 2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6connus en 2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6 5-HT5-HT2A2A au niveau plaquettaire au niveau plaquettaire (antagoniste : ketansérine, (antagoniste : ketansérine, R246686R246686))

► Séquence protéique 5-HTSéquence protéique 5-HT2A2A plaq vs cérébral identique excepté plaq vs cérébral identique excepté 1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée

La sérotonineLa sérotonine

► Italie 1937 Erspamer et Vially : Italie 1937 Erspamer et Vially : « enteramine »« enteramine » substance induisant contraction substance induisant contraction

musculaire retrouvée à partir cellules musculaire retrouvée à partir cellules entérochomaffines de l’intestinentérochomaffines de l’intestin

►1948 USA Rapport :1948 USA Rapport : composé isolé de sérum bovin induisant composé isolé de sérum bovin induisant

contraction vasculaire : « sérotonine »contraction vasculaire : « sérotonine »

Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en comprendre le mécanismesans en comprendre le mécanisme

La sérotonineLa sérotonineTryptophane

Apport 350-400 mg/j

5 hydroxy tryptaminesérotonine

Acide quinolinique, Niacine,

Ac kynuréniqueAc xanthurénique

kynurénine

5 hydroxy tryptophane

Tryptophane hydroxylase

TPH

Décarboxylase

AADC

Vit B6 dép

TPH1 cell entérochromaffineTPH2 neurones

N formyl kynurénine

kynurénine

formamidase

Tryptophane 2,3-dioxygenase

TDO foie

indoleamine 2,3-dioxygenase

IDO

Diverses localisations dont intestins

1%

Ac 5 hydroxyindoleacétique5HIAA

kynuréninepathway

99%

Melatonine (N -acetyl-5-methoxytryptamine)

arylalkylamine-N-acétyltransférase AA-NAT

N-acétylsérotonine N-acétyl-5 hydroxytryptamine

hydroxyindole-O-méthyltransféraseHIOMT

Inh TPH :P-chloraphénylalanine methyl ester

Inh

AADC :

NSD10

15, R

o4-4

602,

carb

idop

a

Synthèse 5-HTSynthèse 5-HT

Cerveau :

raphe nucleiNeurones

Sérotoninergiques=

250000 neuronesSur les 1011 neurones

intestin : Cellules

Entérochromaffines

~ 95% du 5-HT organisme(90% CE et 5% neurones TD)

Granules plaquettes

Synthétise 90%Synthétise 10%

Contient ~ 5% du 5-HT organisme

transport

Cellules Épithéliales :Élimination

sang

PeauMélanocytes

Mast cellCell de Merkel

5HIAAurinaire

MAOB

MAOA

1%

99%

Catabolisme 5HTCatabolisme 5HT

►Essentiellement par poumon même si Essentiellement par poumon même si expression MAO diffuseexpression MAO diffuse

5 hydroxy tryptaminesérotonine

Monoamine oxydaseMAO A

Aldehyde dehydrogénase

PréférenceNE5HT

Monoamine oxydaseMAO B

PréférenceDopamine

mitochondries

Ac 5 hydroxyindoleacétique

5HIAA

Ac 5 hydroxyindoleacéthaldéhyde

Inh MAO A :Pargyline, clorgyline

Physiologie plaquettaire de la 5HTPhysiologie plaquettaire de la 5HT

Sérotonine5-HT

dopamine

Épinéphrine / adrénaline

Récepteur D2-likeDAT/SLC6A3

ADPTG = TransGlutaminase

EffecteurPhospholipase CP

rote

ine

Gαq

Récepteur 5-HT2A Voie d’activation

Récepteur β(2)-adrenergique

Récepteur Adenosine A(2A)NET/SLC6A1

absorption

Vesicular

Mono

Amine

Transporter

Type2

C° 5-HTplasma

15-120 nM/ml

C° plaq 5-HT31,6

mM/ml

Récepteur SERT/SLC6A4Faiblement expriméRégulation avec taux plasmatique en 5-HT

Transporteur

Granule α

5-HT

Granuledense

5-HT

TG

HERG ou KCNH2 plaquettaire

?

P11

+

+

Physiologie plaquettaire Physiologie plaquettaire « sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases« sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases

Sérotonine5-HT

TG = TransGlutaminase

EffecteurPhospholipase CP

rote

ine

Gαq

-

Récepteur 5-HT2AVoie d’activation « Serotonylation » avec activation protéine

sécrétion

absorption

Vesicular

Mono

Amine

Transporter

Type2

Récepteur SERT/SLC6A4Faiblement expriméRégulation avec taux plasmatique en 5-HT

sécrétion

Granule α

5-HT

TG

fvW, V

Granuledense

5-HT

GTPases Rab4, Rac, RhoA

PIP2

IP3

Ca++

5-HT

TG

Rab4

P11

transport dans les granules Blocage par réserpine (Réversible par PP2 et SU6656), bafilomycine A1

Facilité par inh de Tyr-phosphatase (pervanadate)

Phénom

ène

« a

uto

crine »

Mécanisme action 5HTMécanisme action 5HT► Agoniste agrégationAgoniste agrégation plaquettaire plaquettaire faible, réversiblefaible, réversible► Potentialisation des autres agonistesPotentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, majeurs (adrénaline, ADP,

collagène, FT) à de faibles doses collagène, FT) à de faibles doses ► Action sur Action sur d’autres Gp et récepteurs membranairesd’autres Gp et récepteurs membranaires : :

CD63/LAMP-3/tetraspanin CD63/LAMP-3/tetraspanin Hergovitch 2000,Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, CD9/tetraspanin, GpIb, VLA-2/ICD9/tetraspanin, GpIb, VLA-2/IααG2, PECAM-1, GpIIbIIIa, G2, PECAM-1, GpIIbIIIa, ββ-TG, E et P--TG, E et P-Selectine, TBXB2Selectine, TBXB2 Serebruany 2001, 2003, 2005Serebruany 2001, 2003, 2005

► relation avec relation avec GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP) et ADP) Souris KOSouris KOββ3 :3 : diminution expression membranaire SERT et 70% diminution expression membranaire SERT et 70%

absorption plaq 5HT absorption plaq 5HT (Carneiro 2008)(Carneiro 2008) Polymorphisme Pro33 Polymorphisme Pro33 ββ33 (Pl (PlA1A1) ) absorption 5HT x260 absorption 5HT x260 PLeu33 PLeu33 ββ3 (Pl3 (PlA2A2) )

médié par PP1/PP2A et p38MAPKmédié par PP1/PP2A et p38MAPK dépôt de dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillotfibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de sur modèle de

thrombose in vitro thrombose in vitro (Galan 2009)(Galan 2009)

► Inhibe la Inhibe la nitric oxide synthasenitric oxide synthase activant le activant le GMPc GMPc (= proagrégant(= proagrégant plaquettaire : Shen 1999)plaquettaire : Shen 1999)

► Modification Modification catabolisme nucléotidescatabolisme nucléotides par paroxétine par paroxétine (hydrolyse (hydrolyse ATPATP - 60%, - 60%, ADPADP -32%, -32%, AMPAMP -42%) -42%) : Pedrazza 2007: Pedrazza 2007

► Augmente 60% transfert intra cellulaire GpIbAugmente 60% transfert intra cellulaire GpIbαα par intermédiaire enz. par intermédiaire enz. de conversion TNF de conversion TNF αα (TACE, ADAM17) : (TACE, ADAM17) : Duerschmied 2009Duerschmied 2009

Physiologie plaquettaire : interaction avec GpIb (Duerschmied Physiologie plaquettaire : interaction avec GpIb (Duerschmied 2009)2009)

Sérotonine5-HT

Proteine Gαq

+

Récepteur 5-HT2A Voie d’activation

Récepteur SERT/SLC6A4

Granule α

Granuledense

P38 MAPK

TACE

SerotonylationGTP

GpIbX

GpIbαGPV

+

stockage

Glycocalicin/GpIbαBlocage SERT par SSRIs

5HT plasmatique plus élevéStimulation 5-HT2RInternalisation GpIbα Diminution de la capacité d’adhésion plaquettaire

Étude Lopez-Vilchez 2009Étude Lopez-Vilchez 2009►Étude de la génération de thrombine Étude de la génération de thrombine (technique (technique

fluorogénique, Technothrombinfluorogénique, Technothrombin®® TGA) TGA)

PRP seul : pic PRP seul : pic 270,3 270,3 +/- 45,9+/- 45,9 nM nM à 18,5 à 18,5 +/- 0,6+/- 0,6 min min 5HT : 5HT : 331,2 331,2 +/- 43,5+/- 43,5 à 19,1 à 19,1 +/- 0,6+/- 0,6 min min

(p<0,05)(p<0,05)

TFTFrichrich-M-MicroicroVVesicules esicules : : 392,1 392,1 +/- 42,9+/- 42,9 à 3,3 à 3,3 +/- 0,1+/- 0,1 min min (p<0,05)(p<0,05)

►Étude ultrastructurale de plaq incubées Étude ultrastructurale de plaq incubées avec 5HT pendant 1 minute : avec 5HT pendant 1 minute : Apparition de pseudopodes et centralisation des Apparition de pseudopodes et centralisation des

granulesgranules État de préexcitation plaquettaire « coated État de préexcitation plaquettaire « coated

platelet » platelet » (renforce notamment l’action du FT)(renforce notamment l’action du FT)

►Élévation expression du CD62/P-Selectin Élévation expression du CD62/P-Selectin

Et d’autres Et d’autres hypothèses/mécanismeshypothèses/mécanismes

► Présence de SERT dans lignées de Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKspro géniteurs des MKs (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec expression augmentant avec agent expression augmentant avec agent différentiantdifférentiant ( (ATRA et ATRA et acide valproïqueacide valproïque) (Hohmann 2011)) (Hohmann 2011)

► Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la réponse réponse sympathique à l’hémorragie aiguesympathique à l’hémorragie aigue (Kung 2011) (Kung 2011)

► Augmentation ARNm Augmentation ARNm TF et PAI-1TF et PAI-1 sans modification TFPI et t- sans modification TFPI et t-PA passant par 5HT1 et 5HT2 PA passant par 5HT1 et 5HT2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042)(inhibition par methiotepine et MCI-9042)

► 5-HT intervient comme comme cofacteur du 5-HT intervient comme comme cofacteur du XIIIaXIIIa (Transglutaminase sérotonilé)(Transglutaminase sérotonilé)

► +/- Puissant +/- Puissant vasoconstricteurvasoconstricteur : (revue générale Linder 2007) : (revue générale Linder 2007) variable d’un animal à l’autre (VCI porc/rat/lapin)variable d’un animal à l’autre (VCI porc/rat/lapin) Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines

► Activation des Activation des cell endothélialescell endothéliales (Zamani 2012) (Zamani 2012) Contiennent 5 récepteurs Contiennent 5 récepteurs (HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7)(HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7) tous couplés prot G tous couplés prot G via 5-HT1B et plusieurs voies via 5-HT1B et plusieurs voies (Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK)(Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK)

Sécrétion de molécules vasodilatatricesSécrétion de molécules vasodilatatrices

5-HT et Cellule Endothéliale : 5-HT et Cellule Endothéliale : voie d’activation des kinases voie d’activation des kinases (étude Zamani 2012)(étude Zamani 2012)

Cellules endothélialesplaquettes

HTR1BHTR1B

Src

PI3K

AKT

mTOR

p70S6K

P44/42 ERK

p38MAPK

G-Prot α β γ

5-HT

MEK

VEGFRVEGFR

VEGF

Activation indépendante des même kinases

mais moins efficace

(taux nécessaire de VEGF très élevés : supra physiologiques et

supra tumoraux)

Très efficace taux nécessaire de 5-HT

1:10e du taux physiologique

Les gènesLes gènes SERT/SLC6A4 SERT/SLC6A4 et et

5HTR2A5HTR2A► 17 q11.1-q1217 q11.1-q12► 31 kb, 14 exons 31 kb, 14 exons ► Gène très conservé dans Gène très conservé dans

espèces et évolutionespèces et évolution

► Intervient/interviendrait dans Intervient/interviendrait dans : : Trait anxieux, obsessionnel, compulsifTrait anxieux, obsessionnel, compulsif Autres : Autres :

► Sd dépressif bipolaire Sd dépressif bipolaire ► Sd de Gille de la TouretteSd de Gille de la Tourette► AutismeAutisme► schizophrénieschizophrénie► ObésitéObésité► Colon irritableColon irritable

► Protéine : 630 AA Protéine : 630 AA 92% homologie avec 92% homologie avec

SLC6A4 cerveau du ratSLC6A4 cerveau du rat► Régulé par : Ser/Thr kinases, Régulé par : Ser/Thr kinases,

phosphatases (PP2A), phosphatases (PP2A), p38MAPK ITGp38MAPK ITGββ33

► 13 q12.213 q12.2► 20 kb, 3 exons20 kb, 3 exons

► Récepteur cellulaire du virus Récepteur cellulaire du virus JCJC

► Expression à partir du gène Expression à partir du gène maternelmaternel

► Protéine : 471 AAProtéine : 471 AA

1 p36.3-p34.31 p36.3-p34.3

p36-p36-5HTR1D 5HTR65HTR1D 5HTR6

2 q36.3-q37.12 q36.3-q37.1 5HTR2B5HTR2B

3 p123 p12

q27q275HTR1F5HTR1F

5HTR3E 5HTR3C 5HTR3D5HTR3E 5HTR3C 5HTR3D

5 p15.35 p15.3

q11.2-q13q11.2-q13

q31-q33q31-q33

SLC6A3 SLC6A18SLC6A3 SLC6A18

5HTR1A5HTR1A

5HTR45HTR4

6 q136 q13

q14-q15q14-q15

q26q26

5HTR1B5HTR1B

5HTR1E5HTR1E

SLC6A8SLC6A8

7 q36.17 q36.1 5HTR5A5HTR5A

10 q21-q2410 q21-q24 5HTR75HTR7

11 p1311 p13

q23.1q23.1 5HTR3B 5HTR3A5HTR3B 5HTR3ABDNFBDNF

13 q14-q2113 q14-q21 5HTR2A5HTR2A

16 q12.216 q12.2 SLC6A2SLC6A2

17 q11.1-q1217 q11.1-q12 SLC6A4SLC6A4

X p11.23X p11.23

q24q24

q28q285HTR2C5HTR2C

MAOA et MAOBMAOA et MAOB

plaquettes

NB : seul 5HTR3

non couplé à Prot G mais canal ionique

Gi/o AMPc

Gi/o AMPc

Gi/o AMPcGi/o AMPc

Gi/o AMPc

Gi/o AMPc

5HTR5B - Gi/o AMPc

Gs AMPc

Gs AMPc

Gs AMPc

Gq PLC

Canaux ioniques

Gq PLC

Gq PLC

Pourquoi des saignement ? Pourquoi des saignement ? Modèles d’anomalie de la 5-Modèles d’anomalie de la 5-

HTHT

Modèle pharmacodynamiqueModèle pharmacodynamique► Perfusion de 5-HT in vivo► Down-regulation of the serotonin transporterDown-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets in hyperreactive platelets

counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin.counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. Ziu EZiu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F., Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F. J Mol Cell Cardiol. 2012 May;52(5):1112-21. Epub 2012 Feb 15.J Mol Cell Cardiol. 2012 May;52(5):1112-21. Epub 2012 Feb 15.

► Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, USA.for Medical Sciences, Arkansas, USA.

► An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet

hyperreactivity or only is an epiphenomenon of cardiovascular disease is poorly understood. We examinedhyperreactivity or only is an epiphenomenon of cardiovascular disease is poorly understood. We examined in vitro and in vivo in vitro and in vivo platelet function following a 24h elevation of plasma [5-HT] in miceplatelet function following a 24h elevation of plasma [5-HT] in mice. In vivo . In vivo

administration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated miceadministration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated mice compared to control mice compared to control mice instrumentedinstrumented with saline with saline loaded pumpsloaded pumps. .

► 5-HT infusion 5-HT infusion did not increase systolic blood pressuredid not increase systolic blood pressure, but, but markers of markers of platelet activationplatelet activation including including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and and

these findings coincided with thethese findings coincided with the enhanced enhanced aggregationaggregation of isolated platelets in response toof isolated platelets in response to type I fibrillar type I fibrillar collagencollagen. .

Tail Tail bleeding timesbleeding times and theand the time to occlusiontime to occlusion following chemical damage following chemical damage to the carotid artery wereto the carotid artery were shortenedshortened in 5-HT-infused mice.in 5-HT-infused mice.

5-HT-infused mice5-HT-infused mice were were treated with treated with paroxetineparoxetine (Prx) to (Prx) to blockblock 5-HT uptake via the serotonin transporter5-HT uptake via the serotonin transporter (SERT). (SERT).

► Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation. Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation. ► These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular

signaling in the platelets of 5-HT-infused mice reveal a signaling in the platelets of 5-HT-infused mice reveal a mechanistic link mechanistic link betweenbetween elevated plasma [5-HT], abnormal intracellular 5-HT signaling and elevated plasma [5-HT], abnormal intracellular 5-HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a accentuated platelet aggregation. Although a down-regulation of the serotonin down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surfacetransporter (SERT) on the platelet surface may counteract the pro-thrombotic may counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5HT], this compensatory mechanism may fail to influence of elevated plasma [5HT], this compensatory mechanism may fail to prevent the prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5-HT].increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5-HT].

Modèle pharmacodynamiqueModèle pharmacodynamique► Blocage du Récepteur 5-HT(2A) Voie

d’activation

► Antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472, a mixed 5-HT1B/5-Antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472, a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonistHT2A receptor antagonist.. Berry CNBerry CN, , Lorrain JLorrain J, , LochotLochot S S, , DelahayeDelahaye M M, , LaléLalé A A, , SaviSavi P P, , LechaireLechaire I I, , Ferrari PFerrari P, , BernatBernat A A, ,

Schaeffer PSchaeffer P, , JaniakJaniak P P, , Duval NDuval N, , Grosset AGrosset A, , Herbert JMHerbert JM, , O'Connor SEO'Connor SE..► Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France. Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France.

christopher.berry@sanofi-synthelabo.comchristopher.berry@sanofi-synthelabo.com Thromb Haemost. 2001 Mar;85(3):521-8.Thromb Haemost. 2001 Mar;85(3):521-8.

► The antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472 The antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472 (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl) (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl)

piperazin-1-yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide),piperazin-1-yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist was was

investigated on 5HT-induced investigated on 5HT-induced human platelethuman platelet activation in vitro, activation in vitro, and and in rat, rabbit and in rat, rabbit and canine platelet dependent thrombosis models. canine platelet dependent thrombosis models.

► SL65.0472SL65.0472 inhibitedinhibited 5-HT-induced 5-HT-induced platelet platelet shape changeshape change in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and

human platelet rich plasma (PRP)),human platelet rich plasma (PRP)), and alsoand also inhibited aggregation inducedinhibited aggregation induced in human PRP by 3-5 microM in human PRP by 3-5 microM 5-HT5-HT + threshold concentrations of ADP + threshold concentrations of ADP

(0.5-1 microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL65.0472(0.5-1 microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL65.0472

inhibited inhibited thrombus formationthrombus formation when given when given both intravenously 5 min and orally 2 hboth intravenously 5 min and orally 2 h priorprior to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a

rabbit A-V shunt modelrabbit A-V shunt model with significant with significant decreases in decreases in thrombus weightthrombus weight as from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. Theas from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. The delay to occlusiondelay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis modelin an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251%was increased by 251% (p (p

<0.05) <0.05) after 20 mg/kg p.o. SL65.0472 (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum after 20 mg/kg p.o. SL65.0472 (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum coronary blood flow (1.2 +/- 0.8 ml/min to 31.8 +/- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog. coronary blood flow (1.2 +/- 0.8 ml/min to 31.8 +/- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog.

Finally, SL65.0472Finally, SL65.0472 significantly increased the significantly increased the amount of blood lostamount of blood lost after rat tail transection after rat tail transection at 3 mg/kg p.o. at 3 mg/kg p.o.

Thus the anti-5-HT2A component of SL65.0472 is reflected by its ability to Thus the anti-5-HT2A component of SL65.0472 is reflected by its ability to inhibit 5-HT-inhibit 5-HT-induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.

Modèles de pathologies Modèles de pathologies plaquettairesplaquettaires

liés à la sérotonineliés à la sérotonine► Pathologie clinique humainePathologie clinique humaine

Hermansky-Pudlak Sd = Déficit en granules denses isolé ( HPS)► divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8

Maladie de Chediak HigashiMaladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme (CHS) association avec albinisme ► Gène LYSTGène LYST

► Modèle animauxModèle animaux Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS)Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS) Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1-/--/-

► Survie, taux de plaquette et morphologie inchangésSurvie, taux de plaquette et morphologie inchangés► Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste

non largablenon largable► Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normaleAgrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normale► Captation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normauxCaptation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normaux► Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application

5-HT et 2/3 par une injection de fvW 5-HT et 2/3 par une injection de fvW ► Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec

détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée chez wild souristhombose occlusive observée chez wild souris

► Élévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégationÉlévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation

basset hound dog

Beige miceCocoa mice

sandy mouse

Sandy mouse

japanese black cattle

Souris KOSouris KO► KO SERTKO SERT-/--/- : : Blomberg 2006,Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009Carneiro 2008, Matondo 2009

Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6%Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6% TS 376 vs 223 sec p<0,05TS 376 vs 223 sec p<0,05 Réduction de 80% agrég à ADP Réduction de 80% agrég à ADP

et 50% à IIa, coll nale et 50% à IIa, coll nale► KO KO TPH1TPH1-/--/- : : Walther 2003Walther 2003

Pas de 5HT circulant Pas de 5HT circulant TSx4 fois, TSx4 fois, Saignement sévèreSaignement sévère Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale !Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale !

► KO Rab27bKO Rab27b-/--/- : : (GTP binding protein régulateur granules denses)(GTP binding protein régulateur granules denses)

C° intra plaq 5HT : 2.64+/-0.56 g per 109 plaq vs 5.76+/- 0.73 témoin

Captation 5HT 46.4+/-6.5% de la normale Agrégation au collagène (forte dose) 7+/-4%

et (faible dose) 45+/-9% vs témoins► KO SerglycinKO Serglycin-/--/- : … : …► KO Mun18bKO Mun18b-/--/- : … : …► KO SNAREsKO SNAREs-/--/- : :

ADP

IIa

Reserpine

citalopram

+/- +/- -/-

Microscopie confocale veerre etfib

Patients avec saignements Patients avec saignements cutanéo-muqueux inexpliquéscutanéo-muqueux inexpliqués

► Étude prospective 280 patients évalués avec Étude prospective 280 patients évalués avec score Tossetto score Tossetto (Quiroga 2007)(Quiroga 2007)

17,9 % vWD17,9 % vWD 23,2% anomalies plaquettaires 23,2% anomalies plaquettaires (dont 3 (dont 3 Déficit en granules

dense δ-SPD= Hermansky-Pudlak Sd) ou anomalie de la ou anomalie de la coagulation autrescoagulation autres

59,6% 59,6% cause inexpliquéecause inexpliquée : : ► taux plus faible de 5-HT plaquettaire / témoinstaux plus faible de 5-HT plaquettaire / témoins : 559+/- : 559+/-

199 vs 655 +/-205 ng/10199 vs 655 +/-205 ng/1099 plaq (p<0,0001) plaq (p<0,0001) ► ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq

(p=0,007)(p=0,007)

► NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à 48 ans)48 ans)

Action SSRIs sur les Action SSRIs sur les plaquettesplaquettes

► Multiples :Multiples : Inhibe la capture/recapture de la sérotonineInhibe la capture/recapture de la sérotonine par les par les

plaquettes en bloquant le transporteur spécifiqueplaquettes en bloquant le transporteur spécifique Diminuent la concentration intra plaquettaireDiminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine en sérotonine

(de 83% en 2 semaines) : (de 83% en 2 semaines) : Javors 2000Javors 2000 Inhibent l’agrégation plaquettaireInhibent l’agrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène)(à épinéphrine, collagène)

Allongent les Allongent les temps d’occlusion sur le PFA 100temps d’occlusion sur le PFA 100®® Inhibent la Inhibent la secrétion dusecrétion du fvW fvW par cellule endothéliale et par cellule endothéliale et

plaquettes liée au 5-HTplaquettes liée au 5-HT Diminuent Diminuent l’expression membranaire de GpIbl’expression membranaire de GpIb Taux plus faible de Taux plus faible de fibrinogènefibrinogène (p=0,03), (p=0,03), PAIPAI (p=0,01), et (p=0,01), et

plus élevé de complexes plus élevé de complexes PPαα2-2-AAPP (p=0,046), chez 31 SSRIs (p=0,046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs ; vs sans SSRIs ; pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD, Fragment II 1+2, TAT, DD, αα2-AP,2-AP, (Geiser 2011) (Geiser 2011)

Inhibent la sécrétion des granules densesInhibent la sécrétion des granules denses (béta-(béta-thromboglobuline, Sélectines et PF4….) thromboglobuline, Sélectines et PF4….) et marqueurs activations et marqueurs activations des Cellules Endothéliales des Cellules Endothéliales (6-Keto-PGF1 et VCAM-1 ….)

(Cf Walther 2003)

► sous sertraline sous sertraline (n=25)(n=25) vs placebo vs placebo (n=39) (n=39) après Sd coronarien aigu après Sd coronarien aigu (Serebruany 2003)(Serebruany 2003)

Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants PlaquettairesPas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires

baseline 6 semaines 16 semaines

PF4 UI/ml

54,6 +/- vs 57,4 +/- 26,9 +/- vs 38,1 +/- 37,4 +/- vs 43,6 +/-

β-TG UI/ml

85,9 +/- vs 80,7 +/- 45,3 +/- vs 67,8 +/- 42,8 +/- vs 65,1 +/-

PECAM-1 ng/ml

75,7 +/- vs 80,3 +/- 61,1 +/- vs 44,6 +/- 39,7 +/- vs 48 +/-

P-Selectin ng/ml

113,1 +/- vs 119,7 +/- 84,3 +/- vs 82,3 +/- 70,4 +/- vs 87,4 +/-

TxB2 pg/ml

52,4 +/- vs 55,8 +/- 46,1 +/- vs 43,7 +/- 42,7 +/- vs 48,9 +/-

6-Keto-PGF1 pg/ml

243,3 +/- vs 38,2 +/- 186,4 +/- vs 210,5 +/- 146,3 +/- vs 179,6 +/-

E-Selectin ng/ml

84,5 +/- vs 84,5 +/- 72,0 +/- vs 81,3 +/- 62,3 +/- vs 73,4 +/-

VCAM-1 ng/ml

898,2 +/- vs 838,0 +/- 756,5 +/- vs 789,1 +/- 718,1 +/- vs 813,9 +/-

Vs baseline P<0,05

Vs placebo P<0,05

► sous sertraline sous sertraline (n=23)(n=23) vs placebo vs placebo (n=32) (n=32) (Serebruany 2005)(Serebruany 2005) Pas de différence initiale, Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettairesutilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires

6 semaines 16 semaines

PF4 UI/ml

26,8 +/- 12,8 vs 38,2 +/- 25,9 33,5 +/- 25,3 vs 39,7 +/- 22,8

β-TG UI/ml

41,8 +/- 13,3 vs 65,1 +/- 34,1 45,8 +/- 22,5 vs 67,2 +/- 33,5

PECAM-1 ng/ml

58,6 +/- 13,8 vs 43,8 +/- 17,4 17,5 +/- 17,6 vs 22,6 +/- 22,6

P-Selectin ng/ml

84 +/- 25,6 vs 81,6 +/- 26,3 71,1 +/- 21,5 vs 89,4 +/- 26,4

TxB2 pg/ml

49,8 +/- 23,1 vs 42,8 +/- 25,6 46,9 +/- 23,0 vs 48,2 +/- 24,5

6-Keto-PGF1 pg/ml

199,1 +/- 103,2 vs 208,9 +/- 112,2

155,9 +/- 98,7 vs 175,9 +/- 118,6

E-Selectin ng/ml

71,1 +/- 21,6 vs 80,0 +/- 17,8 60,6 +/- 16,1 vs 71,2 +/- 20,7 ??

VCAM-1 ng/ml

786,3 +/- 271,2 vs 779,8 +/- 308,4

759,5 +/- 265,0 vs 795,2 +/- 238,5

Vs placebo P<0,05

Corrélation avec taux de sertraline Négative pour PF4, β-TG, PECAM-1, P-Selectine, TxB2

Positive pour VCAM-1

Techniques d’exploration Techniques d’exploration plaquettairesplaquettaires

► en cliniqueen clinique TS, PFA 100TS, PFA 100 agrégation plaquettaire agrégation plaquettaire (agrégométrie avec (agrégométrie avec

transmission de lumière ou Multiplatetransmission de lumière ou Multiplate®®)) Test de sécrétion de SérotonineTest de sécrétion de Sérotonine

► en technique de recherche en technique de recherche Concentration plaquettaire de sérotonineConcentration plaquettaire de sérotonine TEGTEG Génération de thrombine : Génération de thrombine : pas de données publiéespas de données publiées

Marqueurs d’activation plaquettaire (CD62-Marqueurs d’activation plaquettaire (CD62-P/P-Selectin, ANP/P-Selectin, ANexinexinV-binding, PF4, V-binding, PF4, Thromboglobuline)Thromboglobuline)

Laser Induced Breakdown SpectroscopyLaser Induced Breakdown Spectroscopy PET : traceur PET : traceur αα-[-[1111C]methyltryptophan C]methyltryptophan chez souris chez souris

(Janusonis 2006)(Janusonis 2006)

► J J ThrombThromb HaemostHaemost.. 2011 2011 Dec;9(12):2389-96. doi: Dec;9(12):2389-96. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04487.x.10.1111/j.1538-7836.2011.04487.x.

►Fondaparinux treatment ofFondaparinux treatment of acute acute heparin-induced thrombocytopeniaheparin-induced thrombocytopenia confirmed confirmed by the serotonin-release by the serotonin-release assayassay : a 30-month, 16-patient case : a 30-month, 16-patient case series.series.

► WarkentinWarkentin TE TE, , PaiPai M M, , SheppardSheppard JI JI, , SchulmanSchulman S S, , SpyropoulosSpyropoulos AC AC, , EikelboomEikelboom JW JW..► Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON,

Canada.Canada.

►C’est Le test de référenceC’est Le test de référence > Elisa Ac anti PF4> Elisa Ac anti PF4

Granules α

+

Héparine (glycosaminoglycane)

-

PF4

Complexe PF4-héparine

IgG

IgG

+

Activation plaquettaireThrombogénèse

Élimination plaquettaire

Récepteur FcγRIIa

Contaminants de l’héparine ?Joseph 1975, Greinacher 2008, Adiguzel 2009

+

-

TIHTIH

Ser Granuledense

--

---

-

Étude de Musselman 1996Étude de Musselman 1996►Allongement des temps d’occlusion duAllongement des temps d’occlusion du

PFA 100PFA 100®® chez chez 31%31% des volontaires des volontaires sains recevant paroxetine 20 mg/j vs sains recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo (p<0,02)placebo (p<0,02)

Étude de Kotzailias 2006Étude de Kotzailias 2006►Crossover placebo et paroxetine chez Crossover placebo et paroxetine chez

volontaires sains : pas de différence volontaires sains : pas de différence PFA-100PFA-100®®

Étude de Serebruany 2001Étude de Serebruany 2001

► Étude plaq en présence de C° croissante de Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans droguedrogue

► Agrégation plaquettaire Agrégation plaquettaire Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1 Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1

ng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DSng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DS► PFA-100PFA-100®®

significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte dose)forte dose)

► Expression membranaireExpression membranaire Significatif pour CD9 Significatif pour CD9 (aussi avec DS),(aussi avec DS), GpIb, GpIIbIIIa et P- GpIb, GpIIbIIIa et P-

Selectine (S à 44,7 ng/ml et plus)Selectine (S à 44,7 ng/ml et plus) pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1

Étude Hergovich 2000Étude Hergovich 2000

►Concentration Concentration sérotonine plaquettairesérotonine plaquettaire diminue de 83%diminue de 83% (p<0,01) après 14j de (p<0,01) après 14j de paroxetine 20 mg/j et paroxetine 20 mg/j et PFA 100PFA 100®® s’allonge de 31%s’allonge de 31% (p<0,05) (p<0,05)

Étude McCloskey 2008Étude McCloskey 2008► volontaires rémunérés : 29 sous bupropion volontaires rémunérés : 29 sous bupropion

et 32 sous SSRIs et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semainesvenlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines PFA100PFA100®® épi/coll et ADP/coll épi/coll et ADP/coll non différents non différents

(p=0,127 et 0,580)(p=0,127 et 0,580) Agrégation plaquettairesAgrégation plaquettaires : :

►Ac arachidonique significativement diminuéeAc arachidonique significativement diminuée (p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec (p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez 16/32)16/32)

►Collagène : diminution significativeCollagène : diminution significative (p=0,016) avec (p=0,016) avec diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32)diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32)

►Épinéphrine et ADP diminution maisÉpinéphrine et ADP diminution mais non significative non significative►Thrombine : pas de différenceThrombine : pas de différence

Étude de Hougardy 2008Étude de Hougardy 2008► 43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine 43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine

depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …)…)

► Questionnaire et bilan sanguinQuestionnaire et bilan sanguin► PFA 100PFA 100®®, symptomatologie clinique, , symptomatologie clinique, polymorphisme polymorphisme

SERT SERT allèle court S vs long Lallèle court S vs long L

► Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie clinique et allèleclinique et allèle

allèleallèle PFA (s)PFA (s) ecchymosecchymoseses

Épistaxis, hémorragie Épistaxis, hémorragie conjonctivalesconjonctivales

LL (19)LL (19) 122,5 +/- 122,5 +/- 24,124,1

7 (36,8%)7 (36,8%) 4 (21,1%)4 (21,1%)

SL (18)SL (18) 122,6 +/- 122,6 +/- 33,833,8

3 (16,7%)3 (16,7%) 3 (16,7%)3 (16,7%)

SS (6)SS (6) 126,3 +/- 126,3 +/- 38,338,3

2 (33,3%)2 (33,3%) 1 (16,7%)1 (16,7%)

SL et SS (24)SL et SS (24) 123,5 +/- 123,5 +/- 34,134,1

5 (20,8%)5 (20,8%) 4 (16,7%)4 (16,7%)

►Étude du Étude du polymorphisme SLC6A4polymorphisme SLC6A4 du du gène gène (encore appelé (encore appelé SERTsSERTs) : ) :

Associé Associé ►à à l’activité transcriptionnellel’activité transcriptionnelle du gène du gène (l’Allèle S a (l’Allèle S a

environ 50% de réduction de la 5-HT)environ 50% de réduction de la 5-HT)

►Au taux de recapture de la sérotonineAu taux de recapture de la sérotonine

Répartition dans la population caucasienne : Répartition dans la population caucasienne : ►Allèle S=43% et L=57%Allèle S=43% et L=57%►LL 32%, LS 49%, SS 19%LL 32%, LS 49%, SS 19%

Étude de Abdelmalik 2008 Étude de Abdelmalik 2008

► 19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j

avantavant À 6 semainesÀ 6 semaines P=P=

plaquettesplaquettes 252+/-58252+/-58 249+/-59249+/-59 0,5470,547

TS (min)TS (min) 4,3+/-1,14,3+/-1,1 5,3+/-25,3+/-2 0,0830,083

PFA ADP PFA ADP (s)(s) 85,7+/-18,485,7+/-18,4 88,9+/-18,988,9+/-18,9 0,5300,530

PFA épi PFA épi (s)(s) 112,4+/-26,4112,4+/-26,4 119,5+/-33,9119,5+/-33,9 0,3290,329

PF4 PF4 (UI/106 plaq)(UI/106 plaq) 15,915,9 15,915,9 0,9250,925

PF4 plasma PF4 plasma (UI/ml)(UI/ml) 6,96,9 5,85,8 0,9830,983

ΒΒ-TG -TG (UI/106 plaq)(UI/106 plaq) 33,533,5 30,730,7 0,0160,016

ΒΒ-TG plasma-TG plasma 35,835,8 2828 0,8790,879

5HT plaq 5HT plaq (ng/plaq)(ng/plaq) 667667 (489- (489-758)758)

128128 (80-141) (80-141) <0,00<0,0011

► Escalade de dose jusqu’à 40 ou 50 mg/j Escalade de dose jusqu’à 40 ou 50 mg/j chez 11chez 11

À 6 À 6 semainessemaines

À 12 À 12 semainessemaines

P=P=

plaquettesplaquettes 242+/-61242+/-61 249+/-53249+/-53 0,4700,470

TS (min)TS (min) 5,6+/-2,35,6+/-2,3 5,8+/-2,35,8+/-2,3 0,5230,523

PFA ADP PFA ADP (s)(s) 88+/-16,488+/-16,4 91,7+/-15,391,7+/-15,3 0,5020,502

PFA épi PFA épi (s)(s) 122,6+/-39,7122,6+/-39,7 124+/-30124+/-30 0,9230,923

PF4 PF4 (UI/106 plaq)(UI/106 plaq) 1616 1515 0,7990,799

PF4 plasma PF4 plasma (UI/ml)(UI/ml) 6,46,4 5,25,2 0,5750,575

ββ-TG -TG (UI/106 plaq)(UI/106 plaq) 31,231,2 32,832,8 0,5750,575

ββ-TG plasma-TG plasma 2828 22,722,7 0,0740,074

5HT plaq 5HT plaq (ng/plaq)(ng/plaq) 118118 (74-143) (74-143) 100100 (86-145) (86-145) 0,7990,799Conclusion : Plus de modification (saturable, échappement)

► Résultat du polymorphisme :Résultat du polymorphisme : SS=3, SL=9, LL=6SS=3, SL=9, LL=6

► Pas de modification du Pas de modification du TTemps de emps de SSaignementaignement chez génotype LL mais chez génotype LL mais significatif pour 2 autres polymorphismessignificatif pour 2 autres polymorphismes p=0,032 (2,3 minutes) p=0,032 (2,3 minutes)

► Autres critères : Autres critères : changement entre 6 et 12 semaineschangement entre 6 et 12 semaines sous sous paroxetine vs taux de base paroxetine vs taux de base

SSSS SL et LLSL et LL P =P =

PFA100PFA100®® ADP ADP (sec)(sec)

2323 -0,5-0,5 0,0010,001

PFA100PFA100®® épi épi (sec)(sec) 4747 44 0,0010,001

PF4 PF4 (UI/10(UI/1066 plaq) plaq) 3,23,2 -0,4-0,4 0,0030,003

5HT plaq 5HT plaq (ng/plaq)(ng/plaq) -868-868 -457-457 0,0350,035

Personnes homozygotes SS plus sensibles ?

Étude Flöck 2010Étude Flöck 2010► 91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins

Randomisation Randomisation escitalopramescitalopram 10-20 mg/j 10-20 mg/j vs nortriptylinevs nortriptyline 75-150 75-150 mg/j mg/j

Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J0-1-3-7-14-21 Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J0-1-3-7-14-21 et tardif J84et tardif J84

► De base : De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuéeagrégation plaquettaire à ADP diminuée de de 26% vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec 26% vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec collagènecollagène

► Pas de modification agrégation plaq ADPPas de modification agrégation plaq ADP sous sous escitalopram et escitalopram et réduction 10% à J21 pour collagèneréduction 10% à J21 pour collagène

► Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif (combinaison de score programme CATEGO) (combinaison de score programme CATEGO)

► J84 : J84 : diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et 15% (p=0,03) coll par rapport à initial avec 15% (p=0,03) coll par rapport à initial avec escitalopramescitalopram vs 29% (p=0,046) et NS pour nortriptyline vs 29% (p=0,046) et NS pour nortriptyline

Étude Bismuth-Evenzal 2012Étude Bismuth-Evenzal 2012

► 14 Patients depuis 6 mois sous SSRIs 14 Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5, escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2)(citalopram=5, escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) vs 15 étudiants groupe contrôlevs 15 étudiants groupe contrôle

► C° plaquettaire 5-HTC° plaquettaire 5-HT diminuée de 66% diminuée de 66% (p<0,019)(p<0,019) 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/10763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/1066 plaq plaq

► Diminution Diminution agrégation plaqagrégation plaq de 52%de 52% avec avec épinéphrine,épinéphrine, 14 et 34% avec collagène14 et 34% avec collagène (1,5 (1,5 et 5 µg/ml), 10% avec ADP et 5 µg/ml), 10% avec ADP

Mais attention : problèmes Mais attention : problèmes techniquestechniques

►Brand 2011 étude comparative des 101 Brand 2011 étude comparative des 101 publications dosant le 5-HT plasmatique publications dosant le 5-HT plasmatique chez sujets sains chez sujets sains 31,6 nM/l mais 31,6 nM/l mais SD 38,9SD 38,9

►0,6 à 1790,6 à 179 Fonction du nombre de patient étudié Fonction du nombre de patient étudié (plus (plus

bas avec beaucoup de patients)bas avec beaucoup de patients), année de , année de publication publication (taux à la baisse),(taux à la baisse), technique utilisée technique utilisée (plus bas avec HPLC)(plus bas avec HPLC)

Crédible entre <1 et 3 nM/lCrédible entre <1 et 3 nM/l

►Dans les essais humainsDans les essais humains Les SSRIs font indéniablement baisser la Les SSRIs font indéniablement baisser la

C° plaquettaire de sérotonineC° plaquettaire de sérotonine Résultat sur l’hypoagrégabilité Résultat sur l’hypoagrégabilité

plaquettaire et PFA100 variable, +/- plaquettaire et PFA100 variable, +/- significative, mais de quelle valeur significative, mais de quelle valeur clinique ? … faibleclinique ? … faible

►Pas d’indication d’étude en routine Pas d’indication d’étude en routine dans l’état actuel de la science (2012)dans l’état actuel de la science (2012)

biologique

Les études cliniquesLes études cliniquesen faveur d’une relationen faveur d’une relation

Hémorragies Hémorragies SSRIs SSRIs ……

Épidémiologique : Épidémiologique : évaluation des ulcères évaluation des ulcères gastro-duodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989 gastro-duodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989

à 1999 à 1999 (Higham 2002(Higham 2002

► HistoriqueHistorique En 1857 : ulcères En 1857 : ulcères

gastriques +++ rares gastriques +++ rares en duodénalen duodénal

20e siècle : inversion 20e siècle : inversion avec ulcères duodénaux avec ulcères duodénaux en augmentation :en augmentation :

prévalence UD +33% prévalence UD +33% femmes et +49% femmes et +49% hommeshommes

et taux d’hémorragies et taux d’hémorragies duodénales +50% duodénales +50% femmes et +65% femmes et +65% hommes de >75 anshommes de >75 ans

► Mortalité en baisseMortalité en baisse Sauf femme > 65 ans Sauf femme > 65 ans

stable stable

Aspirine 75 mg + 462 %

AVK + 221 %

AINS + 13 %

SSRIs + 1651 %

Inh pompe à proton + 5126 %traitement H pylori …

Alcool, tabac …

Étude Hollande : risque d’être hospitalisé pour saignement en Étude Hollande : risque d’être hospitalisé pour saignement en fonction du type de traitement antidépresseur (Meijer 2004)fonction du type de traitement antidépresseur (Meijer 2004)

► 64647 patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 64647 patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles contrôles

Affinité de l’anti dépresseurAffinité de l’anti dépresseur N=N= OR ajustéOR ajusté

faiblefaible 18 (9,2 %)18 (9,2 %) RéférenceRéférence

Mirtazipine, maprotiline, miansérine, Mirtazipine, maprotiline, miansérine, nefazodone, trazodone, doxepin, nefazodone, trazodone, doxepin,

despiramine, bupropiondespiramine, bupropion

1212 extrêmes : extrêmes : 1,8 à 7,11,8 à 7,1 (0,1 à 53,2) (0,1 à 53,2)

nortriptylinenortriptyline 44 7,2 (1,0-53,6)7,2 (1,0-53,6)

moclobemidemoclobemide 22 4,4 (1,1-114,0)4,4 (1,1-114,0)

intermédiaireintermédiaire 75 (38,3 %)75 (38,3 %) 1,9 (1,1-3,5)1,9 (1,1-3,5)

Venlafaxine, dothiepin, imipramine, Venlafaxine, dothiepin, imipramine, citalopramcitalopram

77 extrêmes : extrêmes : 2,0 à 3,42,0 à 3,4 (0,5 à 24,9) (0,5 à 24,9)

Amitriptyline Amitriptyline 4848 5,6 (1,1-29,1)5,6 (1,1-29,1)

fluvoxaminefluvoxamine 2020 7 (1,3-37,5)7 (1,3-37,5)

ÉlevéÉlevé 103 (52,6%)103 (52,6%) 2,6 (1,4-4,8)2,6 (1,4-4,8)

FluoxétineFluoxétine 1818 7,6 (1,4-41,9)7,6 (1,4-41,9)

SertralineSertraline 33 4,94,9 (0,6-39,6)(0,6-39,6)

ClomipramineClomipramine 2121 9,4 (1,7-52,6)9,4 (1,7-52,6)

paroxetineparoxetine 6161 6,4 (1,3-32,6)6,4 (1,3-32,6)

Total : Total : 196 = 4,9 / 1000 196 = 4,9 / 1000 personnes annéepersonnes année

► De Abajo 1999 : De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute hémorragie gastro-intestinale haute OR 3.0 (2.1 OR 3.0 (2.1 - 4.4)- 4.4)

► Dune 2000 : Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute hémorragie gastro-intestinale haute OR ?OR ?► Van Walraven 2001 : Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie hémorragie digestive en gériatrie OR 1,10 OR 1,10

(1,02-23,9)(1,02-23,9)► 2002 WHO : 400 cas 2002 WHO : 400 cas HICHIC documentées avec anti Ser documentées avec anti Ser► Dalton 2003 : suivi de population Jutland 1991-1995 Dalton 2003 : suivi de population Jutland 1991-1995 hémorragie hémorragie

gastro-intestinale gastro-intestinale SSRI SSRI 3,6 (2,7-4,7),3,6 (2,7-4,7), vs NSRI vs NSRI 2,3 (1,5-3,4)2,3 (1,5-3,4) vs autres classes 1,7 (0,8- vs autres classes 1,7 (0,8-

3,1)3,1)► Movig 2003 : saignement Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie post op et transfusion en orthopédie

OR 3,71 (1,35-10,18)OR 3,71 (1,35-10,18)► Meijer 2004 : Meijer 2004 : saignements tous typesaignements tous type OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-

4,8)4,8)► Weinrieb 2005 : augmentation Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusionrisque de transfusion► Tata 2005 :Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute hémorragie gastro-intestinale haute 2,38 (2,08-2,72)2,38 (2,08-2,72)► Wessinger 2006 :Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute hémorragie gastro-intestinale haute 1,5 (1,2-2)1,5 (1,2-2)► Dalton 2006 : Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale hautehémorragie gastro-intestinale haute► Xiong 2006 :Xiong 2006 : pontage coronarien : pontage coronarien : mortalitémortalité OR 1,545 (1,129-2,114) OR 1,545 (1,129-2,114)

saignement Non Précisésaignement Non Précisé

► Ziegelstein 2007 : Ziegelstein 2007 : toustous saignements en post Sd coronarien saignements en post Sd coronarien aigueaigue : : OR 1,65 (1,02-2,66)OR 1,65 (1,02-2,66)

► Opatrny 2008 : GPROpatrny 2008 : GPResercheserchDDatabaseatabase de 400 G de 400 GeneraleneralPPractinionners ractinionners

depuis 1980 en UKdepuis 1980 en UK 4028 4028 hémorragies digestives hauteshémorragies digestives hautes entre entre

01/00 et 12/05 appareillé 40171 témoins01/00 et 12/05 appareillé 40171 témoins

4028 4028

cascas40171 40171

contrôlescontrôlesOR OR OR OR

ajustéajusté95% CI95% CI

antidépresseursantidépresseurs

SSRIsSSRIs 8,3%8,3% 4,4%4,4% 1,971,97 1,331,33 1,09-1,621,09-1,62

Anti dép tricycliquesAnti dép tricycliques 6,5%6,5% 4,4%4,4% 1,521,52 1,041,04 0,83-1,300,83-1,30

VenlafaxineVenlafaxine 1,4%1,4% 0,6%0,6% 2,482,48 1,851,85 1,34-2,551,34-2,55

Anticoagulants/Anticoagulants/agrégantsagrégants

WarfarineWarfarine 7%7% 2,8%2,8% 2,642,64 2,172,17 1,82-2,591,82-2,59

clopidogrelclopidogrel 4%4% 1,3%1,3% 3,163,16 2,072,07 1,66-2,581,66-2,58

► Lewis 2008 :Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles (nbeuses (nbeuses

caractéristiques différentes)caractéristiques différentes) : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% OR 2 (1,4-3)OR 2 (1,4-3)► De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie hémorragie

digestive hautedigestive haute vs 10000 contrôles vs 10000 contrôles Utilisation SSRIs 3% des patients Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1,6 (1,2-2,1)OR 1,6 (1,2-2,1) et venlafaxine et venlafaxine

1,1% avec 1,1% avec 2,9 (1,5-5,6)2,9 (1,5-5,6)► Barbui 2009 : étude cas témoinBarbui 2009 : étude cas témoin

11025 patients admis pour 11025 patients admis pour saignement inexpliquésaignement inexpliqué appareillés à appareillés à 21846 témoins21846 témoins

► Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08)Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08)► Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autresVrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres

1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles► Total antidépresseurs Total antidépresseurs OR 1,34 (1,01 à 1,80)OR 1,34 (1,01 à 1,80)► sous groupe SSRIs sous groupe SSRIs OR 1,31 (0,91 à 1,88),OR 1,31 (0,91 à 1,88), autres autres 1,74 (1,04 à 2,93)1,74 (1,04 à 2,93)

► Van-Haelst 2011 : Van-Haelst 2011 : saignement sur PTHsaignement sur PTH 95 ml95 ml (9-181) de plus si (9-181) de plus si SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusiontransfusion

► Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR OR 4,1 (1,1 à 13,4)4,1 (1,1 à 13,4)

► Källen 2012 : Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonataleshémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 15045 enfants entre 2006-8 : enfants entre 2006-8 : risquerisque lié à utilisation maternelle SSRIs et lié à utilisation maternelle SSRIs et associés associés

Risque corrélé avec la puissance du Risque corrélé avec la puissance du médicament ?médicament ?

► Van Walraven 2001 : gastro intestinal :Van Walraven 2001 : gastro intestinal : faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous vrai pour tous les sous

groupesgroupes (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulantscorticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulants

► Tous saignement Tous saignement (utérin, gastro-intest, cérébral, autres)(utérin, gastro-intest, cérébral, autres) Meijer 2004 Meijer 2004► SSRIs de haute affinité : SSRIs de haute affinité : OR 2,6 OR 2,6 (1,4-4,8)(1,4-4,8)► SSRIs d’affinité modérée : SSRIs d’affinité modérée : OR 1,9OR 1,9 (1,1-3,5) (1,1-3,5)

► Lewis 2008 : Étude cas contrôle DelawareLewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware► SSRIs de haute affinité : SSRIs de haute affinité : OR 2,1OR 2,1 (1,3-3,3) (1,3-3,3)► SSRIs d’affinité modérée : SSRIs d’affinité modérée : OR 2OR 2 (1,1-3,6) (1,1-3,6)► Antidépresseurs autres ou faible affinité : Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0,4-2,3)1 (0,4-2,3)

► Chen 2009 : pas de corrélation : faible Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0,38 (0,11-1,41),OR 0,38 (0,11-1,41), modérée modérée 0,93 (0,37-2,31)0,93 (0,37-2,31) et haute et haute 0,82 0,44-1,55)0,82 0,44-1,55) affinité vs témoins sur AVC affinité vs témoins sur AVC hémorragiquehémorragique

► Lee 2012 : suivi de 304606 patients à Taiwan sous antidépresseurs Lee 2012 : suivi de 304606 patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à sans traitementappareillés à sans traitement

► SSRIs à haute affinité : SSRIs à haute affinité : OR 1,38OR 1,38 (1,11-1,71) (1,11-1,71)► SSRIs à affinité intermédiaire : SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1,11OR 1,11 (0,88-1,41)(0,88-1,41)

risque corrélé à affinité : p<0,01risque corrélé à affinité : p<0,01

► Castro 2012 : données UK 26389 patients sous SSRis et saignement Castro 2012 : données UK 26389 patients sous SSRis et saignement digestifdigestif

► haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1,17OR 1,17 (1,02-1,34) (1,02-1,34)► Pas retrouvéPas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec A pour Labos 2011 lors association avec AntintiAAgréggrégPPlaq laq

Risque au début du traitement ?Risque au début du traitement ?► Layton 2001 New ZelandLayton 2001 New Zeland

Étude observationnelle de cohorte base de Étude observationnelle de cohorte base de donnée de pharmacovigilancedonnée de pharmacovigilance

► 11erer mois : mois : RR 1,38 (0,82-2,34)RR 1,38 (0,82-2,34)► Mois 2 à 6 : Mois 2 à 6 : RR 1,17 (0,81-1,68)RR 1,17 (0,81-1,68)

NS après ajustementNS après ajustement sur âge et sexe sur âge et sexe

Après arrêt du traitement ?Après arrêt du traitement ?► Dalton 2003 et tous les autres …Dalton 2003 et tous les autres …

Retour à la normale du risque en quelques jours Retour à la normale du risque en quelques jours après interruption du SSRIsaprès interruption du SSRIs

… … et les études …et les études …non en faveur non en faveur Hémorragies Hémorragies SSRIs SSRIs

► De Abajo 2000 : 65 patients avec De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC HIC RR 0,8 (0,3-2,3)RR 0,8 (0,3-2,3) ► Layton 2001 : Layton 2001 : saignement de tous typessaignement de tous types RR RR 1,381,38 (0,82-2,34) (0,82-2,34) ► Bak 2002 : Bak 2002 : HICHIC RR 1,0 (0,6-1,6)RR 1,0 (0,6-1,6) ► Tata 2005 :Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute hémorragie gastro-intestinale haute 1,1 1,1 (0,9-1,4)(0,9-1,4) ► Andreasen 2006 en Andreasen 2006 en chirurgie cardiaquechirurgie cardiaque pour réintervention et pour réintervention et

mortalité à J30 mortalité à J30 OR 1.0 (0.7-1.4). OR 1.0 (0.7-1.4). TransfusionTransfusion OR OR 1.1 1.1 (0.9-1.3). (0.9-1.3). ► Kharofa 2007 : Cincinnati 916 Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennesHIC et sous arachnoïdiennes

sous SSRIs apparéillés 1776 patientssous SSRIs apparéillés 1776 patients Sous SSRIs 7,8% et 8,9%Sous SSRIs 7,8% et 8,9% SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0,9 OR 0,9

(0,6-1,2)(0,6-1,2) ou multivarié ou multivarié OR 0,8 (0,5-1,2)OR 0,8 (0,5-1,2)► Vidal 2008 : 2783 Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestivehémorragie digestive et 7058 contrôle et 7058 contrôle

3% et 2,2% de SSRIs : 3% et 2,2% de SSRIs : OR OR 1,24 1,24 (0,88-1,76)(0,88-1,76)► Salked 2008 : 2460 Salked 2008 : 2460 hémorragie post partumhémorragie post partum Ontario 01/99 à Ontario 01/99 à

03/05 avec antidépresseurs appareillées 23943 contrôles03/05 avec antidépresseurs appareillées 23943 contrôles OR OR 1,301,30 (0,98-1,72) (0,98-1,72) pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs

► Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant chir de pontage chir de pontage coronariencoronarien 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement (Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement (hématome, hématome,

hémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicalehémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicale) entre SSRIs 9,4% vs ) entre SSRIs 9,4% vs autres tt 8,2% : autres tt 8,2% : OR 0,93 (0,50 à 1,76)OR 0,93 (0,50 à 1,76)

► Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions de patients entre 01/98 et 12/02de patients entre 01/98 et 12/02 587460 Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement587460 Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement 92 patients avec 92 patients avec AVC appareillésAVC appareillés avec 552 contrôles avec 552 contrôles SSRIs SSRIs OR 0,82 (0,44 à 1,55)OR 0,82 (0,44 à 1,55)

► Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine 0,55 (0,19 à 1,54)0,55 (0,19 à 1,54)

► Douglass 2010 : Douglass 2010 : AVC hémorragiqueAVC hémorragique OR OR 1,151,15 (0,86 à 1,54) (0,86 à 1,54)► Carvajal 2011 : Carvajal 2011 : hémorragie digestivehémorragie digestive OR OR 1,06 1,06 (0,57 à 1,96)(0,57 à 1,96)► Napenas 2011 : non retrouvé dans Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentairechirurgie dentaire : :

rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à SingapourSingapour

► Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie plastiquechirurgie plastique lié à SSRIs lié à SSRIs

► Tully 2012Tully 2012 Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité

dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaquechirurgie cardiaque (et (et même moins de transfusions plaquettaires)même moins de transfusions plaquettaires)

► Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans :3 ans : 1977 ESI avec A1977 ESI avec AntintiAAgréggrégPPlaqlaq +/- SSRIs dont 67,3% concernant +/- SSRIs dont 67,3% concernant

saignementsaignement : OR : OR 0,8 (0,5-1,2)0,8 (0,5-1,2)

Méta analyses…Méta analyses…► Hémorragies gastro intestinalesHémorragies gastro intestinales : Loke 2008 : Loke 2008

Retient 4 études Retient 4 études (De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara)(De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara)

étudeétude Type d’étudeType d’étude

annéeannée

N hémorragieN hémorragie

RisqueRisque

SSRIs seulSSRIs seulRisque AINS Risque AINS

seulseulRisque Risque

cumulé des 2cumulé des 2

De AbajoDe Abajo Cas contrôle 93-97Cas contrôle 93-97

1651/100001651/100002,6 (1,7-2,6 (1,7-

3,8)3,8)3,7 (3,2-3,7 (3,2-

4,4)4,4)15,6 (6,6-15,6 (6,6-

36,5)36,5)

TataTata Cas contrôleCas contrôle

90/0390/03

11261-5315311261-53153

2,6 (2,2-2,6 (2,2-3,1)3,1)

2,2 (2,1-2,2 (2,1-2,3)2,3)

2,9 (2,3-3,8)2,9 (2,3-3,8)

Helin-Helin-SalmivaarSalmivaaraa

Cas contrôleCas contrôle

00/0400/04

9191/417809191/41780

1,3 (1,1-1,3 (1,1-1,5)1,5)

2,8 (2,7-3)2,8 (2,7-3) 4,2 (3,3-5,3)4,2 (3,3-5,3)

Dalton Dalton Cohorte rétrospective Cohorte rétrospective 26005 sous SSRIs26005 sous SSRIs

91-9591-95

3,6 (2,7-3,6 (2,7-4,7)4,7)

4,5 (3,9-4,5 (3,9-5,2)5,2)

12,2 (7,1-12,2 (7,1-19,5)19,5)

Total : 2,36 (1,44-3,85) 3,16 (2,40-4,18) 6,33 (3,40-11,82)

Sous population à risque ?Sous population à risque ?

►Médications associéesMédications associées►Substratum génétiqueSubstratum génétique►Pathologies associéesPathologies associées

Interaction avec d’autres Interaction avec d’autres médications ?médications ?

► Association AINSAssociation AINS et SSRIs : et SSRIs : Kusunoki 2007Kusunoki 2007 Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline

100)100) Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7,82OR 7,82

(6,79-9) : (6,79-9) : 8,32 (4,69-14,76)8,32 (4,69-14,76) Lewis 2008 : Lewis 2008 : pas de relationpas de relation avec AINS dans hémorragies avec AINS dans hémorragies

digestives hautesdigestives hautes Loke 2008 : méta analyse association avec AINS : Loke 2008 : méta analyse association avec AINS :

► Risque X 2Risque X 2 hémorragies gastro intestinale hémorragies gastro intestinale De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec

hémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôlehémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôle► Avec AINS OR Avec AINS OR 4,84,8 (2,8-8,3)(2,8-8,3)

Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle ► OR entre OR entre 1,8 et 15,61,8 et 15,6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans avec suivi entre 6 mois et 13 ans

Dall 2011 : OR Dall 2011 : OR 3,91 (2,03-7,52)3,91 (2,03-7,52)

► Association AVKAssociation AVK et SSRIs : et SSRIs : Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9 Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients

sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale : gastro-intestinale : OROR 1,2 (0,8-1,7) 1,2 (0,8-1,7) fluoxetine/fluvoxamine fluoxetine/fluvoxamine etet 1,1 (0,8-1,7) 1,1 (0,8-1,7) pour autres SSRIspour autres SSRIs

Cas clinique Glueck 2006 : Cas clinique Glueck 2006 : Cas clinique Monastero 2007 : Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutaldéséquilibre INR brutal chez chez

une patiente avec une valve cardiaque traitée par une patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine (cytochrome P450)duloxetine (cytochrome P450)

Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et phenprocoumon avec SSRIsphenprocoumon avec SSRIs

► 1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation► Sous SSRIs Sous SSRIs OR 0,8 (0,4-1,5)OR 0,8 (0,4-1,5) pour saignement gastro- pour saignement gastro-

intestinaux et intestinaux et OR 1,7 (1,1-2,5)OR 1,7 (1,1-2,5) pour saignement autres pour saignement autres Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans faWallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa

► N=117 entre 01/99 et 09/05N=117 entre 01/99 et 09/05► Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2 Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2

patients avec 2 saignements sans SSRIs : patients avec 2 saignements sans SSRIs : p=0,0003p=0,0003► Risque Risque OR 51,4 et 23,9 par année patientOR 51,4 et 23,9 par année patient► Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de

l’INRl’INR

► Hauta-Aho 2009Hauta-Aho 2009 Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarineSaignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible48% des patients avec interaction médicamenteuse possible OR pour saignement :OR pour saignement :

► Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6)Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6)► AINS : 2,6 (1,6-4,2)AINS : 2,6 (1,6-4,2)► Coxibs : 3,1 (1,4-6,7)Coxibs : 3,1 (1,4-6,7)► SSRIs : 2,6 (1,5-4,3)SSRIs : 2,6 (1,5-4,3)► Non SSRIs : Non SSRIs : 1,21,2 (0,3-4,3) (0,3-4,3) ► Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1)Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1)

► Cochran 2011 :Cochran 2011 : Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec

quelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseurquelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseur► Calcul de risque avec Beyth et Kuijer’s Bleeding risk scoreCalcul de risque avec Beyth et Kuijer’s Bleeding risk score► Équilibration INR non différenteÉquilibration INR non différente

Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR OR 2,02,0 (0,9-4,5) (0,9-4,5) saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR OR 2,62,6 (0,6-1,1) (0,6-1,1) Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = OR 6,5 (0,7-57)OR 6,5 (0,7-57) SSRis vs non SSRisSSRis vs non SSRis

► Saignement Saignement OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04 et saignement majeur et saignement majeur OR 7,0 (1,2-40) OR 7,0 (1,2-40) p=0,03p=0,03, hospitalisation , hospitalisation OR 7,0 (1,2-40) p=0,03OR 7,0 (1,2-40) p=0,03

► Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine fluvoxamine RR 2,63 (1,49-4,66)RR 2,63 (1,49-4,66) et venlafaxine et venlafaxine RR 2,19 (1,21-3,99)RR 2,19 (1,21-3,99) mais mais pas autres SSRIspas autres SSRIs

► Hackam 2012Hackam 2012 Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83)RR 1,56 (1,33-1,83)

► Association antiagrégantsAssociation antiagrégants plaq et SSRIs : plaq et SSRIs : clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008 De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie

digestive haute vs 10000 cas contrôledigestive haute vs 10000 cas contrôle► OR 4,7OR 4,7 (2,6-8,3)(2,6-8,3)

Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-3,39)3,39)

► Association aspirineAssociation aspirine et SSRIs et SSRIs De Abajo 1999 : De Abajo 1999 : Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale hauteDalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh

plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD62P)cytométrie TAR CD62P)

Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives hautesdigestives hautes

Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008)Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008)► paroxetine stimule la sécrétion gastrique acideparoxetine stimule la sécrétion gastrique acide► Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec

saignement gastriquesaignement gastrique Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1,42 (1,08-1,87)1,42 (1,08-1,87) Dall 2011 : OR Dall 2011 : OR 3,00 (0,94-9,54)3,00 (0,94-9,54)

► Association aspirine+clopidogrelAssociation aspirine+clopidogrel et SSRIs et SSRIs Labos 2011 OR Labos 2011 OR 1,57 (1,07-2,32)1,57 (1,07-2,32)

►Analyse registres de pharmacovigilance Analyse registres de pharmacovigilance (USA et Canada)(USA et Canada) 101 rapports101 rapports

►44% homme et 56 % femme44% homme et 56 % femme►Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans)Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans)

Délai moyen de 25 semaines après début Délai moyen de 25 semaines après début SSRIsSSRIs

Utilisation autres méd : Utilisation autres méd : ►67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2)67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2)►31% aspirine31% aspirine►Clopidogrel 2 et ticlopidine 1Clopidogrel 2 et ticlopidine 1►AVK ou héparine 11 casAVK ou héparine 11 cas

►Conclusion Conclusion risque x 500 en risque x 500 en coadministration AINS et SSRIscoadministration AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque aspirine+AINS)(sensiblement identique au risque aspirine+AINS)

Prédisposition individuelle ?Prédisposition individuelle ? femme 27 ans avec même symptômes femme 27 ans avec même symptômes

(ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis (ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis 75+37,5/j avec reprise des croissante 75 puis 75+37,5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006)symptômes (Sarma 2006)

► étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2e vaguesans 2e vague

► interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la patiente …chez la patiente …

► Risque retrouvé au niveau familial…Risque retrouvé au niveau familial… Anomalies plaquettaires préalables méconnues ?Anomalies plaquettaires préalables méconnues ?

► Polymorphisme du 5-HTR / SLC6A4 Polymorphisme du 5-HTR / SLC6A4 Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik

2009)2009)

Pathologies associées Pathologies associées

► facteur de confusion pour études de saignement facteur de confusion pour études de saignement sous SSRIssous SSRIs « Âge » « Âge »

► NB : Taux de 5HT diminue avec âge NB : Taux de 5HT diminue avec âge (Hervig 1996)(Hervig 1996)► enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-

intestinauxintestinaux

► Quelque soit l’AQuelque soit l’AntintiAAgréggrégPPlaqlaq ou la combinaison d’APP associé au ou la combinaison d’APP associé au SSRis : OR entre SSRis : OR entre 1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16)1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16) (Labos (Labos 2011)2011)

Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie hématologique et traitement antidiabétique pour hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+clopidogrelASA+clopidogrel

H pylori H pylori ► Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères

sous SSRIs ; OR sous SSRIs ; OR 2,73 (1,17-6,36)2,73 (1,17-6,36) avec vs sans H pylori avec vs sans H pylori

Quels type de saignement ?Quels type de saignement ?Graves ou mineursGraves ou mineurs

► mineurs très souvent rapportés mais peu mineurs très souvent rapportés mais peu étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux (revue dans Serebruany 2006)(revue dans Serebruany 2006)

Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes sous cutanés, ménorragies, hématomes sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous conjonctivaleshémorragies sous conjonctivales

► Chez le nouveau né : rares HIC Chez le nouveau né : rares HIC (sous (sous diagnostiquées ?)diagnostiquées ?)

► HIC, rétro péritonéales, digestivesHIC, rétro péritonéales, digestives► Avec anémie et transfusionAvec anémie et transfusion► Décès exceptionnelDécès exceptionnel

►Sur 196 motifs d’hospitalisations pour Sur 196 motifs d’hospitalisations pour saignement sous SSRis saignement sous SSRis (Meijer 2004)(Meijer 2004)

93 =93 = 47,4% cause génitale 47,4% cause génitale ►ménorragies, métrorragies, saignement post ménorragies, métrorragies, saignement post

ménopauseménopause 31 =31 = 15,8% Gastro-intestinal haut 15,8% Gastro-intestinal haut

►ulcères, hématémèses, méléna, rectalulcères, hématémèses, méléna, rectal 21 =21 = 10,7% Cérébral 10,7% Cérébral

►sous arachnoïdienne, HIC, sous duralsous arachnoïdienne, HIC, sous dural 45 =45 = 23% autres 23% autres

►Hématurie, épistaxis, hémoptysies, Hématurie, épistaxis, hémoptysies, hémarthrose, hématomes, saignements hémarthrose, hématomes, saignements anormaux post opératoiresanormaux post opératoires

Hémorragies digestivesHémorragies digestives

►Ahsberg 2010Ahsberg 2010 Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur LundPrévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund SSRIs associés aux hémorragies hautes SSRIs associés aux hémorragies hautes

non ulcéreuses et non sur varices non ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes ainsi qu’aux hémorragies oesophagiennes ainsi qu’aux hémorragies bassesbasses

HICHIC►Méta analyse Hémorragies Intra Méta analyse Hémorragies Intra

Crânienne et SSRIs Crânienne et SSRIs (Hackam 2012)(Hackam 2012)

Analyse avec ajustement Analyse avec ajustement RR 1,51 (1,26-RR 1,51 (1,26-1,81)1,81)

►HICérébrale HICérébrale RR 1,42 (1,23-1,65)RR 1,42 (1,23-1,65)►Association avec anticoagulants oraux Association avec anticoagulants oraux RR 1,56 RR 1,56

(1,33-1,83)(1,33-1,83)►Ensemble des analyses Ensemble des analyses

de cohorte = de cohorte = RR 1,61 (1,04-2,51)RR 1,61 (1,04-2,51) cas/contrôle = cas/contrôle = 1,34 (1,20-1,49)1,34 (1,20-1,49) étude cross-over = étude cross-over = 4,24 (1,95-9,24)4,24 (1,95-9,24)

Néo natalNéo natal► SSRIs traversent la barrière placentaire SSRIs traversent la barrière placentaire

Taux NN 65-72% celui de la mèreTaux NN 65-72% celui de la mère► Passent dans le laitPassent dans le lait

10% du taux sanguin maternel 10% du taux sanguin maternel

► Plus petit poids de naissance Plus petit poids de naissance OR 3,64 (1,01-13,08),OR 3,64 (1,01-13,08), plus grande plus grande fréquence séjours en néonatologie fréquence séjours en néonatologie OR 3,30 (1,45-7,54),OR 3,30 (1,45-7,54), prématurité prématurité OR 4,08 (1,20-19,93)OR 4,08 (1,20-19,93)

► Rares complications hémorragiques iRares complications hémorragiques intrantra c cérébralesérébrales : : Hématomes cutanés chez le rat Hématomes cutanés chez le rat Stanford 1993Stanford 1993

Källen 2012 : Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonataleshémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 15045 enfants entre 2006-8 : enfants entre 2006-8 : risquerisque lié à utilisation maternelle SSRIs et lié à utilisation maternelle SSRIs et associésassociés

Hématome Intra Cérébral avec nécessité d’une dérivation Hématome Intra Cérébral avec nécessité d’une dérivation ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/10ng/1099 plaq ) plaq ) Duijvestijn 2003Duijvestijn 2003

Intoxications Intoxications au SSRIsau SSRIs

►Syndrome SérotoninergiqueSyndrome Sérotoninergique►Pas de saignements signalésPas de saignements signalés … …

CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007 Ou rapporté à l’HTA (epistaxis Maréchal Ou rapporté à l’HTA (epistaxis Maréchal

2011)2011)

►Nelson 2007 : données des Centre anti Nelson 2007 : données des Centre anti poison aux USA poison aux USA 31181 signalements en 200431181 signalements en 2004 65 % déclarés par structures de soins65 % déclarés par structures de soins 17 % pour moins de 16 ans 17 % pour moins de 16 ans 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais

100 avec polymédications100 avec polymédications►Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-

coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermiehyperhermie

►Allongement du QT pour certains (citalopram)Allongement du QT pour certains (citalopram)

►Sous déclaration peu probable, effet Sous déclaration peu probable, effet saturable au niveau des plaquettes, pas saturable au niveau des plaquettes, pas un problème … ?un problème … ?

► La plupart des études retrouvent une augmentation La plupart des études retrouvent une augmentation du risque : significative ou n’atteignant pas le seuil du risque : significative ou n’atteignant pas le seuil de significativité de significativité (manque de puissance des études)(manque de puissance des études)

► Symptomatologie hémorragique de faible gravité de Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type hémostase primaire type hémostase primaire identique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathiesidentique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathies

► Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant PlaquettairePlaquettaire

► À intégrer aux autres facteurs : À intégrer aux autres facteurs : type de chirurgie (haut risque hémorragique)type de chirurgie (haut risque hémorragique) autres médications AINS, aspirine, AVK … autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromesattention Cytochromes

Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles interruption transitoire (chirurgie)possibles interruption transitoire (chirurgie)

► Question d’un éventuel avantage anti thrombotique Question d’un éventuel avantage anti thrombotique (pas validé)(pas validé)

► Pas un problème de santé publique majeurPas un problème de santé publique majeur

clinique

► Eur. J Clin Pharmacol. 2012 Eur. J Clin Pharmacol. 2012 Apr 15.Apr 15.

► Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients exposed to antiplatelet plus Sexposed to antiplatelet plus Serotonin erotonin RReuptake euptake IInhibitornhibitor drugs: analysis of the drugs: analysis of the FrenchFrench Spontaneous Spontaneous Reporting DatabaseReporting Database for a controversial ADR. for a controversial ADR.

► MaschinoMaschino F F, , Hurault-DelarueHurault-Delarue C C, , ChebbaneChebbane L L, , Fabry VFabry V, , MontastrucMontastruc JL JL, , BagheriBagheri H H; ; French Association French Association ofof RegionalRegional Pharmacovigilance Pharmacovigilance CentersCenters..

► CONCLUSION: CONCLUSION: « The data« The data did not demonstratedid not demonstrate any any significantsignificant

association between bleeding ADRs and exposure to SRI + association between bleeding ADRs and exposure to SRI + antiplatelet agents versus antiplatelets alone.antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering Considering other conflicting results, other conflicting results, this risk this risk should be should be kept in mindkept in mind by physiciansby physicians when treatingwhen treating patients with several patients with several risk factorsrisk factors » »

Étude de Coupland UK 2011Étude de Coupland UK 2011

► Patients de plus de 65 ans Patients de plus de 65 ans (moyenne 75 ans)(moyenne 75 ans)

► Diagnostic de dépression entre 1996 et Diagnostic de dépression entre 1996 et 20072007

► Risque de décèsRisque de décès à 1 an : à 1 an : 7,04 % sans antidépresseur7,04 % sans antidépresseur 8,12 % antidépresseurs tricycliques8,12 % antidépresseurs tricycliques 10,61 % SSRIs10,61 % SSRIs 11,43 % 11,43 % autre classeautre classe

… … phase de Sensibilisation …phase de Sensibilisation …

►Dall 2012 DanemarkDall 2012 Danemark►Étude de la Étude de la re prescription après une re prescription après une

hémorragiehémorragie gastro-intestinale gastro-intestinale hospitalisée : hospitalisée : À 1 anÀ 1 an

►82% des SSRIs82% des SSRIs►25% AINS25% AINS►43% aspirine faible dose43% aspirine faible dose►68% AVK68% AVK►55% clopidogrel55% clopidogrel►71% dipyridamole71% dipyridamole

En association inh pompe à proton

75%97%95%99%83%94%

… … Phase de précaution …Phase de précaution …

►Banque de sangBanque de sang ne prélevant pas ou ne ne prélevant pas ou ne conservant pas de CP de donneurs sous conservant pas de CP de donneurs sous SSRIsSSRIs

►Étude de plaquettes conservées 5 j (8 Étude de plaquettes conservées 5 j (8 donneurs SSRIs vs 10 contrôle) donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012)(Reikvam 2012)

Taux intra plaquettaire effectivement plus Taux intra plaquettaire effectivement plus faiblefaible

Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans différencedifférence

… … phase de recherche …phase de recherche …

► étude de lIferanserin en étude de lIferanserin en application localeapplication locale sur sur hémorroïdeshémorroïdes vs placebo : Phase II vs placebo : Phase II (Herold (Herold 2012)2012)

Antagoniste sélectif 5-HTAntagoniste sélectif 5-HT2A2A

100% de saignement dans chaque bras100% de saignement dans chaque bras Mais moins importants (p<0,0001)Mais moins importants (p<0,0001)

► Étude antagoniste 5HTR2A Étude antagoniste 5HTR2A (APD791 Arena Pharmaceuticals)(APD791 Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de dans modèle canin de thrombose thrombose coronariennecoronarienne : maintien flux coronarien : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)(Przyklenk 2010)

S’ils favorisent le saignement S’ils favorisent le saignement

les SSRIs les SSRIs diminuent-il diminuent-il les processus les processus

thrombotiques ?thrombotiques ?

Substratum pré cliniqueSubstratum pré clinique

► Souris KO Souris KO ApoEApoE-/--/- avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche

en graisse 16 semaines : 100 % de sténoseen graisse 16 semaines : 100 % de sténose ApoEApoE-/--/- et HPS3 et HPS3-/--/- : complètement résistante : complètement résistante (King 2009)(King 2009)

► Alors que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non Alors que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non obtenus avec aspirine, inh de P2Yobtenus avec aspirine, inh de P2Y1212

► Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes vs pas de sténose vs pas de sténose (avant coronarographie)(avant coronarographie) : OR : OR 3,43,4 (1,2-9,8),(1,2-9,8), et et surtout < 70 ans surtout < 70 ans 15,2915,29 (1,58-147,6), (1,58-147,6), (Vikenes 1993)(Vikenes 1993)

► tabagisme 4,8 tabagisme 4,8 (1,9-12,2),(1,9-12,2), hypercholestérolémie 2,9 hypercholestérolémie 2,9 (1,1-(1,1-

7,6),7,6), thrombocytose 3,0 thrombocytose 3,0 (1,0-9,5),(1,0-9,5), pathologie pathologie coronarienne familiale 2,3 coronarienne familiale 2,3 (1,0-5,2) (1,0-5,2)

► Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino 1991, 1994)(Golino 1991, 1994)

En effet la sérotonine En effet la sérotonine intervient :intervient :

► Participe à agrégation et adhésion Participe à agrégation et adhésion plaquettaireplaquettaire Mais aussi : Mais aussi :

► Puissant mais complexe vasoconstricteurPuissant mais complexe vasoconstricteur► Effet toxique direct Effet toxique direct (Kishi 1989)(Kishi 1989) et mitogénique et mitogénique

sur cell endothéliales et cell musc lisses sur cell endothéliales et cell musc lisses (réf 29 de King)(réf 29 de King)

► Avec l’histamine augmente la perméabilité Avec l’histamine augmente la perméabilité vasculairevasculaire

► Synergie avec TXA2Synergie avec TXA2► Avec ADP renforce le burst oxidatif sur : Avec ADP renforce le burst oxidatif sur :

leukocyte-platelet interactionleukocyte-platelet interaction► ……

Les nouveaux AAP de demain Les nouveaux AAP de demain …!…!

► 1°1° Risque cardio vasculaire augmenté Risque cardio vasculaire augmenté chez le patient déprimé chez le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009)(cf revue Pozuelo 2009)

► 2°2° Taux de 5-HT élevé dans la Taux de 5-HT élevé dans la dépressiondépression

► 3°3° SSRIs font baisser le taux de 5-HT SSRIs font baisser le taux de 5-HT►Les SSRIs peuvent ils faire baisser le Les SSRIs peuvent ils faire baisser le

risque vasculaire …risque vasculaire …

Études cliniquesÉtudes cliniques

►En En Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque : peut être : peut être selon étude dédiée à autre chose lors selon étude dédiée à autre chose lors de Sd dépressif post chirurgie de Sd dépressif post chirurgie cardiaquecardiaque Durée d’hospitalisation plus courte, même Durée d’hospitalisation plus courte, même

mortalité ; mortalité ; morbidité saignement/thrombose non morbidité saignement/thrombose non

précisée dans l’abstract précisée dans l’abstract (Hata 2011)(Hata 2011)

► En En post pathologie coronariennepost pathologie coronarienne aigue aigue Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs

placebo placebo (Strik 2000)(Strik 2000)

SADHART 2003 : ORSADHART 2003 : OR 0,77 (0.51-1.16),0,77 (0.51-1.16), ENRICHD 2005 ENRICHD 2005 (Taylor)(Taylor) : bénéfice mortalité : bénéfice mortalité 0,57 (0.38-0.84)0,57 (0.38-0.84), ,

récidive IDM récidive IDM 0,53 (0.32-0.90)0,53 (0.32-0.90), , mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres antidépresseus, témoins)autres antidépresseus, témoins)

Ziegelstein 2007Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence : plus de saignement mais moins de récurrence coronarienne cardiaque ORcoronarienne cardiaque OR 1,65 (1.02-2.66) 1,65 (1.02-2.66), ,

Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011)Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011) MétanalyseMétanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : retenant 5/20 études randomisées vs placebo :

simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne majeure coronarienne majeure (Mazza 2010)(Mazza 2010)

Méta analyseMéta analyse retenant 5/11 études randomisées vs retenant 5/11 études randomisées vs placebo : diminution réH pour cause coronarienne ORplacebo : diminution réH pour cause coronarienne OR 0,63 0,63 (0.46-0.86)(0.46-0.86), décès , décès 0,56 (0.35-0.88)0,56 (0.35-0.88), score de dépression , score de dépression (Pizzi 2011)(Pizzi 2011)

Améliorerait anti agrégation post stent Améliorerait anti agrégation post stent ► Pourrait rattraper 30% résistant clopidogrelPourrait rattraper 30% résistant clopidogrel► question question triple antiagrégationtriple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs : ASA-clopidogrel-SSRIs

(Duerschmied 2012)(Duerschmied 2012)

► En En prépré pathologie pathologie coronariennecoronarienne : : Étude Étude Meier 2001Meier 2001 chez patients à risque : pas de chez patients à risque : pas de

modification délai 1er IDM OR modification délai 1er IDM OR 1.1 (0.7-1.6).1.1 (0.7-1.6).► Dans Dans Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, PFA100PFA100®, marqueurs membranaires plaq ®, marqueurs membranaires plaq (CD31/PECAM-(CD31/PECAM-1, CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1, 1, CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1,

CD107b/LAMP-2)CD107b/LAMP-2) et microparticules et microparticules (CD151 et CD14) (CD151 et CD14) (Serebruany 2003)(Serebruany 2003)

Pas d’étude cliniquePas d’étude clinique

► Risque Risque AVC ischémiqueAVC ischémique Bak 2002Bak 2002 : : RR 1,1 (0,9-1,4)RR 1,1 (0,9-1,4)

► En En post AVCpost AVC ischémique ischémique Meilleure récupération neurologique ? (étude Meilleure récupération neurologique ? (étude

FLAME FLAME Chollet 2011Chollet 2011)) récidive récidive (Lorge 2003)(Lorge 2003)

►Recherche pharmaceutique de Recherche pharmaceutique de nouvelle molécules versant prévention nouvelle molécules versant prévention des thrombosesdes thromboses effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL65.0472 effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL65.0472

(Berry 2001)(Berry 2001)

Étude antagoniste 5HTR2A : APD791Étude antagoniste 5HTR2A : APD791 (Arena (Arena

Pharmaceuticals)Pharmaceuticals) dans modèle canin de dans modèle canin de thrombose thrombose coronariennecoronarienne : maintien flux coronarien : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)(Przyklenk 2010)

Domaines non encore bien Domaines non encore bien évalués dans les saignements évalués dans les saignements

(ECM)(ECM)

meilleure meilleure méthodologie/puissance des méthodologie/puissance des

étudesétudes

potentiel anti agrégant potentiel anti agrégant bénéfiquesbénéfiques

Tout n’est pas dit

5-HT et hémorragies5-HT et hémorragies

Anomalies desplaquettes

Anomalies de la

Coagulation

Anomalies desCellules endothéliales

Anomalies du sous endothélium : matrix Extra cellulaire

SIRs

?

► Psychopharmacology (Berl). 1994 Nov;116(3):385-7.Psychopharmacology (Berl). 1994 Nov;116(3):385-7.► Platelet serotonin uptake sites increased in Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of drinkers of

ayahuascaayahuasca..► Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS.Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS.► Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio,

Finland.Finland.

► The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine (5-HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers (5-HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a of ayahuasca, a psychoactive sacrament indigenous to Amazoniapsychoactive sacrament indigenous to Amazonia, , and a group healthy male controls. An increased number of binding and a group healthy male controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these results would indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these results would suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a response to increased production and release of 5-HT. Such changes response to increased production and release of 5-HT. Such changes in 5-HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted in 5-HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of developing neurological or psychiatric illness.as an indication of developing neurological or psychiatric illness.