quelques données récentes sur limmunopathologie de la maladie de crohn. perspectives. franck...
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Quelques données récentes sur l’immunopathologie de la maladie
de Crohn. Perspectives.Franck Carbonnel,
Service de gastroentérologie et nutrition, CHU Jean Minjoz,
Besançon
Drainage Seton
Signes extra digestifs de la MC
Corrélés/activité de la MC
Indépendants activité MC
Arthrite Pyoderma gg
E noueux Uvéite
Aphtes
Episclérite
Sacroiliéite
Spondylarthrite
Cholangite sclérosante Itive
Evolution de la MC
Maladie chronique : poussées-rémission
Rechute = 40 % par an, + chez le fumeurComplications : occlusions, perforations,
hémorragies, abcès, fistules, cancer digestif
Chirurgie : 50% des malades.
Récidive lésionnelle (70 % à un an),
clinique (10 % par an)
Traitement médical de la MC en 2005
Poussées Budésonide, Prednisone, (Salicylés, antibiotiques)
Formes corticorésistantes Infliximab (Nutrition artificielle)
Formes chroniques actives Azathioprine, Méthotrexate Infliximab si échec
Fistules anopérinéales Antibiotiques, Azathioprine Infliximab
Prévention récidives postops
Arrêt du tabac (Salicylés, Antibiotiques, Azath)
Maladie de Crohn
RCH
Combien de MICI en France en 2005 ?
• Crohn : environ 60000
• RCH : environ 40000
Incidences selon l’Age et le Sexe
MC pour 100 000
habitants
ALD
EPIMADGower-Rousseau,
Gut 1994
ABERMAD Pagenault,
GCB 97
EC-IBDShivananda,
Gut 1996
0
5
10
15
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Hommes EPIMAD MC
Femmes EPIMAD MC
0
2
4
6
8
10
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Hommes ABERMAD MC
Femmes ABERMAD MC
0
2
4
6
8
10
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65
Hommes EC-IBD MC
Femmes EC-IBD MC
0
5
10
15
20
25
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+
hommes
femmes
Facteurs d’environnements incriminés dans les MICI
• Listeria, rougeole, mycobactéries, Pseudomonas Fluorescens,
E Coli adhérent-invasif, Yersinia
• Antibiothérapie• (Absence) d’allaitement
maternel• Infections (extra) intestinales
dans la petite enfance• Hygiène domestique• Absence de parasitose
intestinale
• Tabac • Appendicectomie• Contraception orale• Vaccins• Stress• Absence d’exercice
physique• Sodas et sucreries• Microparticules alimentaires
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48
Quitters (n=59)
Continuing smokers (n=59)
Non-smokers (n=59)
m
% o
f pa
tien
ts w
ith fl
are
-up
months after inclusion
Effect of stopping smoking on the course of CD
P<0.001
Cosnes et al Gastroenterology 2001
Colites expérimentales chez des souris manipulées génétiquement
Perturbations épithéliales Déficit en Gaie
Chimère transgénique porteuse d'une mutation dominante négative pour la N-cadhérine Perturbation des cytokine/récepteur régulateurs et des cellules T Déficit en IL2 Déficit en chaine alpha du récepteur à l'IL2 Déficit en IL10 Déficit de la chaine alpha du TcR Rat transgénique HLA B27 Déficit dans la région riche en AU du TNF SAMP/Yit FC CD45 RB SCiD
Macrophage
Plasmocyte
Polynucléaire
Lymphocyte T CD4+
TH1TNF, IL1, IL8, IL12, IFN
Tr1
TGF, IL10,
Immunité cellulaire
Tolérance
•Réponse TCD4+ mal régulée à des antigènes de la flore intestinale
Altérations épithéliales
Flore bactérienne
E Coli adh/invasif, Ps Fluorescens
IL12 IL104
Macrophage
Immunité innéePolynucléaire
Lymphocyte T CD4+
TH1TNF, IL1, IL8, IL12, IFN
Tr1
TGF, IL10,
Immunité cellulaire
Tolérance
Altérations épithéliales
Flore bactérienne
E Coli adhérent-invasif, I2
IL12 IL104
Locus de susceptibilité génétique au cours des MICILocus de susceptibilité génétique au cours des MICI
Liaisons signific.Liaisons signific.
ConfirméesConfirmées
Non-confirméesNon-confirmées
33 44
55 66 77
1010 1212
1414 1616
1919
11
Adapté d’Ahmad T 2004Adapté d’Ahmad T 2004
IBD1IBD1IBD2IBD2 IBD4IBD4
IBD3IBD3IBD7IBD7 IBD5IBD5
OCTN Peltekova Nat Gen 2004
DLG 5 Stoll
Nat Gen 2004
IBD9IBD9
IBD6IBD6
NOD2Nat 2001
CARD1 CARD2 NBD LRR
Pro268Ser Arg702Trp
Gly 908Arg
1020InsC
NOD2/CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn
(Nature 2001;411:599-603 et 603-6)
Exprimé dans les monocytes, macrophages, cellules de Paneth
Récepteur cytosolique au mDP qui active NFB
Mutations de la MC : perte de fonction de NOD2
ApoptoseApoptose OligomerisationOligomerisation Liaison-bactériesLiaison-bactéries
CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Gastroenterology2002;122:867-74)
Mutations observées chez 40% des malades Surtout MC iléalesRisque relatif = 3 pour les hétérozygotes
= 30 homo/hétéros composites
Les mutations de NOD2 sont associées à un défaut d’activation de NF-B en réponse à une stimulation par PGN (dans un système de cellules rénales en culture)
Bonen, Gastroenterology 2003
?
Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?
• Défaut d’immunité innée activation incontrôlée de l’immunité acquise ?
Les mutations de NOD2 sont associées à une diminution de l’expression muqueuse des -défensines (Wehlkamp, Gut 2004)
• NOD2 a des propriétés anti inflammatoires altérées en cas de mutation
• Watanabe T Nature Immunology 2004• Les splénocytes de souris CARD15 -/- produisent une quantité
augmentée d’IL12 et IFN après stimulation par le PGN, un ligand de TLR2
• Les splénocytes de souris wt, mais pas ceux provenant de souris CARD15 -/- produisent une quantité diminuée d’IL12 et IFN lorsqu’au PGN, un ligand de TLR2, on ajoute du MDP, un ligand de NOD2
• Mêmes résultats si l’on utilise des macrophages de souris CARD15 -/- transfectés avec CARD15 muté (Gly 908Arg)
• CARD15 régule négativement la réponse TH1 médiée par la liaison TLR2-ligand. Les mutations de CARD15 abolissent cette régulation
Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?
• Netea M, Eur J Immunology 2004• Les monocytes produisent moins de TNF et d’IL10 chez 4
malades porteurs d’une des mutations de CARD15 après stimulation par un ligand de TLR2.
• Quand les monocytes sont stimulés avec B fragilis et même S Typhimurium, on observe une diminution d’IL10 et de de TGF- mais pas de TNF
• Profil proinflammatoire chez les malades porteurs de la mutation
Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ?
Propositions
• Etude in vitro des monocytes (niveau et voies de
signalisation de NF-B ; libération de TNF, IL12, IL10, TGF-) stimulées par des germes supposés avoir un rôle favorable ou défavorable chez des malades mutés (homo/doubles hétérozygotes) ou non pour CARD15.
• Malades naïfs de tout traitement, mutés ou non pour CARD15 comparés à des témoins sains appariés
Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la maladie de Crohn dans les 2 sexes
(Louafi et al. JFPD2004)
Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la RCH dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)
Signes digestifs de la MC
Diarrhée, subocclusion, glaires-sang dans les selles, douleurs abdominales, perte de poids, fièvre
Colite : glaires-sang, coliques, diarrhée ou constipation
Iléite : Sd de König, masse abdo sensible, (sub)occlusion
Facteurs de risque de la maladie de Crohn : facteurs
d'environnementHygiène domestique
Vaccins
Mycobactéries, Listeria, Rougeole
Chaîne du froid et Yersinia
Antibiothérapie
Appendicectomie
Tabac
Absence d’exercice physique
Sodas et sucreries
Microparticules alimentaires
Janvier 2003
Incidences selon l’Age et le Sexe
RCH
ALD
0
2
4
6
8
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Hommes EPIMAD RCHFemmes EPIMAD RCH
0
2
4
6
8
10
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Hommes ABERMAD RCH
Femmes ABERMAD RCH
0
2
4
6
8
10
12
14
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >65
Hommes EC-IBD RCHFemmes EC-IBD RCH
0
5
10
15
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+
hommes ALD RCH
femmes ALD RCH
EPIMADGower-Rousseau,
Gut 1994
ABERMAD Pagenault,
GCB 97
EC-IBDShivananda,
Gut 1996
0
10
20
30
40
50
nS-nAn=485
nonS-An=43
S-nonAn=104
S - A n=6
10-yr cumulative risk of colectomy (%)
Tabagisme, appendicectomie et risque de colectomie au cours de la RCH
Cosnes et al Gut 2002
S: smokersA: appendectomized
P<0.01
Mutations de NOD2 et maladie de Crohn
Mutations de NOD2 et maladie de Crohn
Colites induites par des agents chimiques
• TNBS
• Dextran
• acide acétique
• DSS
• indométhacine
• oxazolone
La présence de bactéries intestinales aggrave les besoins