protocole national de diagnostic et de soins (pnds)4 prise en charge thérapeutique 18 4.1 objectifs...

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Cystinurie

Synthèse à destination du médecin traitant

Texte du PNDS

Argumentaire


La Cystinurie

Centre de référence des maladies rénales rares MARHEA

Néphrogones SORARE

Filière ORKiD

NOVEMBRE 2019

PNDS Cystinurie

Centres de Références Maladies Rénales rares sous l’égide de la filière ORKiD 2

Sommaire

Liste des abréviations 4

Synthèse à destination du médecin traitant 5

Texte du PNDS 8

1 Introduction 8

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins 9

3 Diagnostic et évaluation initiale 10 3.1 Objectifs 10 3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 10

3.3 Circonstances de découverte/suspicion du diagnostic 10

3.4 Confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel 11 3.4.1 Etude de la cristallurie 11 3.4.2 Analyse d’un calcul 12 3.4.3 Dosage de la cystine urinaire 12 3.4.4 Place de l’analyse génétique 13 3.4.4.1 Gènes impliqués 13 3.4.4.2 Hétérogénéité génétique 14 3.4.4.3 Patients hétérozygotes 14 3.4.4.4 Risque de transmission et conseil génétique 14 3.4.4.5 Diagnostic anténatal (colon hyperéchogène) 16 3.4.4.6 Syndrome hypotonie-cystinurie 16 3.4.5 Diagnostics complémentaires 16

3.5 Annonce du diagnostic 17

4 Prise en charge thérapeutique 18 4.1 Objectifs 18

4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 18

4.3 Prise en charge du calcul 18 4.3.1 Prise en charge chez l’adulte 18 4.3.2 Particularités pédiatriques 20

4.4 Prise en charge médicale au long cours 21 4.4.1 L’hyperdiurèse 22 4.4.2 La diététique 23 4.4.3 L’alcalinisation 23 4.4.4 Prise en charge médicamenteuse 25 4.4.5 Situations particulières 26 4.4.6 Education thérapeutique du patient (ETP) 27 4.4.7 Particularités pédiatriques 28 4.4.7.1 Le traitement préventif 28

PNDS Cystinurie


4.4.7.2 Le traitement médicamenteux 28 4.4.7.3 Cas particulier en cas de diagnostic anténatal 29 4.4.8 Recours aux associations de patients 29

5 Suivi 30 5.1 Objectifs 30

5.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 30

5.3 Rythme et contenu des consultations 30 5.3.1 Suivi des calculs 30 5.3.2 Suivi biologique 31 5.3.3 Suivi clinique 32

Annexe 1. Liste des participants 34

Annexe 2. Coordonnées des centres de référence, de compétence et des associations de patients 36

Annexe 3. Protocole de prélèvement de la cristallurie et liste des laboratoires pour l’analyse 37

Annexe 4. Photos de calculs et cristaux de cystine 42

Annexe 5. Normes de la concentration de cystine urinaire chez l’enfant en fonction de l’âge 43

Annexe 6. Teneur en méthionine de quelques aliments 43

Annexe 7. L’indice PRAL : potentiel acidifiant/alcalinisant des aliments 44

Annexe 8. Solubilité de la cystine en fonction du pH 46

Annexe 9. Feuille d’auto surveillance des urines 47

Annexe 10. Les différentes formes de citrate de potassium 48

Annexe 11. Tableau récapitulatif des recommandations diététiques 49

Annexe 12. Calcul de la consommation de sel et de protéines sur les urines de 24h 50

PNDS Cystinurie


Liste des abréviations AIRG Association pour l’Information et la Recherche sur les

maladies Rénales Génétiques

AINS Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens

ALD Affection de Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des

produits de santé

ASP Abdomen Sans Préparation

ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation

CC Centre de Compétences

CPDPN Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal

CRMR Centre de Référence Maladies Rares

DFG Débit de Filtration Glomérulaire

ETP Éducation Thérapeutique du Patient

HAS Haute Autorité de Santé

HGMD Human Gene Mutation Database

HTA Hypertension Artérielle

IRC Insuffisance Rénale Chronique

LEC Lithotritie Extracorporelle

MRC Maladie Rénale Chronique

NFP Numération Formule Plaquettes

NLPC Néphrolithotomie Percutanée

ORKiD Filière de santé des maladies rénales rares

PAI Projet d’Accueil Individualisé

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

PRAL Potential Renal Acid Load

PREPL Prolyl Endopeptidase Like

SA Semaines d’Aménorrhée

SLC3A1 Solute Carrier Family 3 member 1


URSS Urétérorénoscopie Souple

VCys Volume cristallin correspondant aux cristaux de Cystine

présents dans 1 mm3 d’urine

PNDS Cystinurie


Synthèse à destination du médecin traitant

La cystinurie est une maladie héréditaire rare dont la prévalence est estimée à 1 personne sur 7000 (avec des variations géographiques importantes). La cystinurie est liée à un défaut de réabsorption par le tube proximal rénal de la cystine et des acides aminés dibasiques (lysine, arginine, ornithine). La cystine étant très peu soluble dans les urines, cette excrétion massive aboutit a la formation de cristaux qui s’accumulent progressivement pour former des calculs, souvent de grandes tailles, avec de fréquentes récidives. La cystinurie est la lithiase d’origine génétique la plus fréquente : < 1 % des lithiases de l’adultes et 3 à 4 % des lithiases de l’enfant. L’âge médian de découverte se situe autour de 15-20 ans mais peut varier de la période anténatale à plus de 60 ans. Bien que dans la majorité des cas le diagnostic de cystinurie se fasse après un épisode de colique néphrétique, un diagnostic anténatal est de plus en plus souvent posé devant la découverte d’un colon hyperéchogène sur l’échographie fœtale du 3ème trimestre de la grossesse.

► Le diagnostic de cystinurie peut être fait par :

L’identification de cystine dans des calculs analysés par spectrophotométrie infrarouge ou par diffraction des rayons X ;

L’identification de cristaux de cystine dans les urines a l’aide d’un microscope (cristallurie) ;

Le dosage de la cystinurie (dans les urines de 24h ou rapport cystinurie/créat pour les enfants) au moyen d’une technique de chromatographie liquide d’échange d’ions ou par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

Le génotypage, permettant l’identification de variants pathogènes dans les gènes codant pour les 2 sous-unités du transporteur membranaire des acides aminés dibasiques, pourra être discuté par le néphrologue.

PNDS Cystinurie


► Complications de la maladie

La cystinurie expose au risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique (IRC) et le développement d’une hypertension artérielle (HTA). Dans la cohorte française publiée en 2015, 1.1 % de patients avaient une IRC nécessitant une épuration extra rénale.

► Le traitement

Le traitement doit être poursuivi à vie, afin de prévenir les récidives de lithiases et l’apparition d’une maladie rénale chronique (MRC). Il consiste en :

Une hyperdiurèse (> 3 L/jour chez l’adulte et 2 à 3L/m²/j pour l’enfant) pour diminuer la concentration de cystine urinaire, la densité urinaire cible est à 1005.

Une alcalinisation des urines pour augmenter la solubilité de la cystine ; un carnet permettant de suivre le pH urinaire à différents moments de la journée est souhaitable afin d’adapter le traitement alcalinisant et d’obtenir un pH urinaire optimal sur tout le nycthémère (une surveillance attentive sera notamment portée au pH du réveil), ciblé de 7.5 à 8.

Une diminution des apports en méthionine pour diminuer la production de cystine.

Une diminution des apports sodés pour diminuer le débit urinaire de cystine.

L’utilisation de médicaments dérivés sulfhydrylés uniquement en seconde intention.

► Le traitement concomitant

Dans le cadre des crises de coliques néphrétiques, les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) sont les antalgiques les plus souvent utilisés. Cependant il faudra rester vigilant à leur utilisation en cas de dégradation de la fonction rénale.

► Le suivi de la maladie

Il doit comporter une surveillance des récidives de calcul ainsi que de la bonne conduite du traitement. Au diagnostic, le suivi doit être réalisé tous les 3 mois, puis tous les 6 mois quand la maladie est stable. Une surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale, des urines de 24h (volume, natriurèse, créatininurie, urée) et si possible de la cristallurie sur les urines du matin doit être réalisée lors de la consultation.

Une échographie rénale doit être réalisée régulièrement à la recherche d’une récidive lithiasique.

PNDS Cystinurie


Si un dérivé sulhydrylé est introduit, une surveillance étroite des

effets secondaires (en particulier la neutropénie et la protéinurie) doit

être prescrite : NFS-Plaquettes, protéinurie, bilan hépatique.

Les coordonnées des centres de références, de compétences, de la filière ORKiD et des associations de patients se trouvent dans l’Annexe 2.

PNDS Cystinurie


Texte du PNDS

1 Introduction La cystinurie est une maladie héréditaire rare dont la prévalence est estimée à 1 personne sur 7000 (avec des variations géographiques importantes). Le diagnostic moléculaire de la cystinurie peut être établi par l’analyse de deux gènes, SLC3A1 (Solute Carrier Family 3 Member 1) et SLC7A9 (Solute Carrier Family 7 Member 9).

La cystinurie est liée à un défaut de réabsorption par le tube proximal rénal et par le tube digestif des acides aminés dibasiques (lysine, arginine, ornithine) et de la cystine par dysfonctionnement du transporteur de ces acides aminés. Il peut y avoir une anomalie d’une des 2 sous-unités du transporteur :

- soit une anomalie de la sous-unité régulatrice de ce transporteur (rBAT codé par SLC3A1 : cystinurie de type A)

- soit une anomalie du transporteur en lui-même (b0,+AT codé par SLC7A9 : cystinurie de type B).

Contrairement à celle des autres acides aminés dibasiques, seule l’excrétion urinaire élevée de cystine a des conséquences pathologiques. En effet, la solubilité de la cystine est dépassée au pH habituel des urines (environ 250 mg/L, soit 1 mmol/L pour un pH < 7) pour une excrétion de l’ordre de 600 a 1400 mg/jour (2 à 6 mmol/j) chez les patients atteints de cystinurie. Cette solubilité s’élève au-dessus de 500 mg/L (2 mmol/j) quand le pH urinaire est a 7,5 d’où la nécessité d’avoir une diurèse élevée et d’alcaliniser les urines. Cette excrétion massive de cystine peu soluble aboutit à la formation de calculs récidivants.

La cystinurie est la maladie lithiasique d’origine génétique la plus fréquente, responsable de moins de 1 % des lithiases de l’adulte et 3 à 4 % des lithiases de l’enfant. L’âge médian de diagnostic se situe autour de 15-20 ans mais peut varier de la période anténatale à plus de 60 ans.

La cystinurie nécessite une prise en charge multidisciplinaire avec un suivi néphrologique, urologique, diététique et biochimique.

PNDS Cystinurie


Le traitement médical est basé sur l’hyperhydratation et l’alcalinisation, voire le recours à un traitement plus spécifique par sulfhydrylé. La surveillance doit être clinique, biologique et échographique. L’ensemble de la prise en charge et du suivi est détaillé dans la suite de ce PNDS.

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’expliciter aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d’un patient atteint de cystinurie. Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de la maladie rare sur l’ensemble du territoire. Il permet également d’identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication non prévue dans l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou prestations nécessaires à la prise en charge des patients mais non habituellement pris en charge ou remboursés.

Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d’assurance maladie) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au moment d’établir le protocole de soins.

Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole décrit cependant la prise en charge de référence d’un patient atteint de cystinurie. Il doit être mis à jour en fonction des données nouvelles validées.

Le présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Un document plus détaillé ayant servi de base a l’élaboration du PNDS et comportant notamment l’analyse des données bibliographiques identifiées (argumentaire scientifique) est disponible sur le site internet de la HAS (www.has-sante.fr).

PNDS Cystinurie


3 Diagnostic et évaluation initiale

3.1 Objectifs

Confirmer le diagnostic de cystinurie le plus précocement possible.

Annoncer le diagnostic et informer le patient (et les parents le cas échéant) de l’histoire naturelle de la maladie, de sa prise en charge et de son mode de transmission autosomique récessif.

Evaluer l’éventuel retentissement familial, scolaire ou socio-professionnel au cours du suivi.

Informer de l’existence d’associations de patients.

Faire un dépistage intrafamilial

3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

Le diagnostic est généralement évoqué par le pédiatre, le médecin

généraliste, l’urologue ou le néphrologue, ou l’échographiste du

centre de diagnostic prénatal.

Le néphropédiatre ou le médecin de l’adulte doit organiser la prise en

charge multidisciplinaire du patient en faisant intervenir les autres

professionnels des secteurs sanitaires ou médico-sociaux selon les

besoins du patient (diététicien, psychologue, médecin scolaire,

infirmière scolaire).

Pour les patients diagnostiqués en pédiatrie, il faudra mettre en place

un processus de transition afin de préparer le transfert vers une

équipe multidisciplinaire de médecins pour adultes. Cette dernière

doit être formée à cette maladie rare et coordonnée par un médecin

référent (néphrologue le plus souvent).

3.3 Circonstances de découverte/suspicion du diagnostic

Le diagnostic de cystinurie est le plus souvent évoqué devant une colique néphrétique, la découverte fortuite d’un calcul urinaire (échographie, scanner ou plus rarement ASP), ou devant une hématurie, une infection urinaire ou lors d’un dépistage familial. Dans de rares cas, le diagnostic peut être évoqué en anténatal par la mise en évidence échographique d’un côlon hyperéchogène du fœtus

PNDS Cystinurie


avant la 36ème semaine de grossesse. L’évolution post-natale de ces cas est pour l’instant peu décrite. La suspicion du diagnostic ne nécessite aucun examen anténatal complémentaire. Toutefois une consultation d’information avec un néphrologue pédiatre pourra être réalisée dans le cadre d’un CPDPN. Une fois l’enfant né, il sera adressé à un néphropédiatre afin de confirmer le diagnostic et de mettre en place une prise en charge adaptée. L’âge de découverte peut varier de la période anténatale à plus de 60 ans, l’âge médian se situe autour de 15-20 ans ; 60% des diagnostics sont posés avant 40 ans.

3.4 Confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel

La confirmation du diagnostic de cystinurie repose sur l’un des trois premiers examens suivants :

1. L’identification de cristaux de cystine dans les urines a l’aide d’un microscope (cristallurie). (la liste des laboratoires effectuant cette analyse se trouve dans l’Annexe 3) ;

2. L’identification de cystine dans des calculs analysés par spectrophotométrie infrarouge ou par diffraction des rayons X ;

3. Le dosage de la cystine dans les urines de 24h ou sur échantillon pour les enfants en bas âge (rapport cystinurie/creat), au moyen d’une technique de chromatographie liquide d’échange d’ions ou par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

4. Le recours a l’analyse moléculaire n’est pas nécessaire pour la confirmation diagnostique ; l’intérêt de l’identification des variants pathogènes dans les gènes codant pour les 2 sous-unités du transporteur membranaire des acides aminés dibasiques est discuté plus loin.

3.4.1 Etude de la cristallurie

La présence de cristaux de cystine (Annexe 4) dans les urines atteste d’une concentration anormalement élevée de cystine qui ne s’observe que chez les patients cystinuriques. La cristallurie de cystine peut être mise en évidence par l’examen des urines a l’aide d’un microscope optique. Il s’agit d’un examen simple qui peut être réalisé sur urines du réveil ou urines fraîches, de préférence à jeun. L’analyse de la cristallurie doit être envoyée dans un laboratoire

PNDS Cystinurie


spécialisé qui propose l’analyse qualitative et quantitative de la cristallurie, disponible dans peu de centres. Chez des patients cystinuriques méconnus, donc non traités, la fréquence de la cristallurie de cystine est voisine de 83%. Elle est même proche de 88% dans les premières urines du réveil, qui sont souvent les plus concentrées, ce qui permet donc de dépister la cystinurie dans l’immense majorité des cas. On peut augmenter encore la sensibilité de cet examen par conservation des urines au froid (+4°C) pendant 48 heures. Les cristaux de cystine sont alors observés dans plus de 95% des prélèvements. Cet examen non invasif et facilement reproductible n’est cependant pas disponible dans tous les laboratoires de biologie. Il nécessite une formation spécifique des techniciens de laboratoire ou des biologistes.

3.4.2 Analyse d’un calcul

Tout premier calcul émis par un patient quel que soit son âge et recueilli après expulsion spontanée ou traitement urologique devrait être analysé. Il existe plusieurs techniques d’analyse : la spectrophotométrie infrarouge ou la spectroscopie Raman ou la diffraction des rayons X. En France, l’analyse par spectrophotométrie infrarouge est devenue la technique de référence. Elle est pratiquée par une trentaine de laboratoires qui collectent les calculs de toutes les régions de France (B100, soit 27 euros). Le spectre infrarouge de la cystine est spécifique et ne peut être confondu avec aucun autre. L’intérêt de cette analyse, outre d’apporter la preuve de la nature cystinique du calcul, est de détecter d’éventuelles autres anomalies métaboliques cristallogènes par la présence d’autres composants que la cystine dans le calcul, par exemple de l’oxalate de calcium, du phosphate de calcium, de l’acide urique ou de la struvite, autant de marqueurs de pathologies associées qu’il conviendra d’explorer et de prendre en charge par ailleurs. Les calculs de cystine sont cependant purs ou très majoritaires en cystine dans plus de 85% des cas (photos en Annexe 4).

3.4.3 Dosage de la cystine urinaire

Idéalement, l’examen est réalisé sur une collection de la totalité des urines émises pendant une période de 24 heures, ce qui permet d’apprécier l’excrétion journalière de cystine, information importante pour optimiser la prise en charge thérapeutique ultérieure. Les

PNDS Cystinurie


difficultés posées par le recueil correct des urines de 24h conduisent, notamment chez les enfants, a exprimer l’excrétion urinaire de la cystine par le rapport molaire cystine/créatinine. Chez un sujet sain adulte, l’excrétion urinaire de cystine est faible, en pratique inférieure à 0.4 mmol/24h (100 mg/24h), chez l’enfant il est estimé à 4-12 µmol/mmol de créat (< 21 mg/g créat). Chez un adulte atteint de cystinurie, cette excrétion est très augmentée, généralement supérieure à 2,1 mmol/24h (>500 mg/24h), chez l’enfant atteint, le rapport cystine/créatininurie est > 100 µmol/mmol. Certains laboratoires rendent le résultat en cystéine (« hémi-cystine ») et non pas en cystine (diviser par 2 le dosage de cystéine pour avoir celui de cystine). Ce type de dosage est hors nomenclature et donc non remboursé. Il faudra faire attention a l’interprétation du rapport cystinurie/creat du nourrisson à la naissance qui peut être physiologiquement élevé. L’avis d’un spécialiste est nécessaire. A titre indicatif, les normes de la cystine chez l’enfant en fonction de l’âge se trouvent en Annexe 5. Les sujets qui présentent un rapport supérieur à 100 µmol/mmol (soit 210 mg/g de créatinine) sont considérés comme porteurs de variations pathogènes sur les 2 allèles (paternels et maternels) d’un des 2 gènes impliqués dans la cystinurie. Pour les patients hétérozygotes, la valeur du rapport cystine/créatininurie est : • Cystinurie de type A : classiquement normal • Cystinurie de type B : rapport moyen 50 µmol/mmol (de 10 à 100 µmol/mmol)

3.4.4 Place de l’analyse génétique

3.4.4.1 Gènes impliqués

Le diagnostic moléculaire de la cystinurie est établi par l’analyse de deux gènes, SLC3A1 (Solute Carrier Family 3 Member 1) et SLC7A9 (Solute Carrier Family 7 Member 9), codant pour rBAT et b0, + AT respectivement. Jusqu'à présent, un total de 241 et 159 variants pathogènes ou probablement pathogènes ont été caractérisés respectivement dans les gènes SLC3A1 et SLC7A9 et listés dans la base de données HGMD- pro (janv 2019).

PNDS Cystinurie


3.4.4.2 Hétérogénéité génétique

La classification de Dello Strologo décrit un génotype AA ou cystinurie de type A avec la présence de deux variants dans le gène SLC3A1 (un variant porté par chaque allèle) et un génotype BB ou cystinurie de type B due à deux variants dans le gène SLC7A9 (également sur chacun des deux allèles). Une éventuelle hérédité digénique ou génotype AB (un variant de A sur un allèle et un variant de B sur un allèle) avait été suggérée mais il a été démontré que, chez les patients classés AB par le passé, l’identification d’une troisième variation permettait finalement de les classer en génotype AAB ou BBA. En outre, des individus apparentés à des patients atteints de cystinurie, totalement asymptomatiques, présentent un génotype AB. Des études ont rapporté une distribution équivalente des génotypes AA et BB dans les populations européennes alors que l’étude récente d’une cohorte française incluant 112 patients atteints de cystinurie a mis en évidence une fréquence plus élevée du génotype AA par rapport au génotype BB. En effet, 74 patients sur 99 présentaient une cystinurie de type A (70 génotypes AA, 3 AAA, 1 AAB), tandis que 22 patients avaient une cystinurie de type B. Les réarrangements de grandes tailles incluant les délétions et les insertions dans les gènes SLC3A1 et SLC7A9 représentent une proportion importante des variants décrits chez les patients atteints de cystinurie allant de 11% à 33%. Dans la cohorte française, ces altérations représentent 18% des allèles mutés.

3.4.4.3 Patients hétérozygotes

Les hétérozygotes de type A ont généralement une excrétion urinaire de cystine normale (des exceptions ont été rapportées). Les hétérozygotes de type B ont une excrétion urinaire de cystine variable, souvent élevée, et un surrisque de calculs conduisant certains auteurs à écrire que la cystinurie de type B est une maladie autosomique dominante avec une pénétrance incomplète. Toutefois la grande majorité des individus hétérozygotes B ne développeront pas de lithiase cystinique.

3.4.4.4 Risque de transmission et conseil génétique

Le conseil génétique est celui d’une maladie autosomique récessive : pour un couple ayant eu un premier enfant atteint, le risque de transmission de la maladie à la descendance est de 25% pour chaque grossesse du couple, quel que soit le sexe de l’enfant. Pour un individu atteint, le risque de transmission à la descendance est

PNDS Cystinurie


très faible (limité au risque que le conjoint présente une variation pathogène dans le même gène que l’individu atteint). L’union entre apparentés conduit a un risque plus important d’avoir un enfant portant la mutation a l’état homozygote, et donc atteint par la maladie. Pour un individu atteint de cystinurie de type B, tous les descendants seront porteurs d’une variation SLC7A9 a l’état hétérozygote. Pour les formes de type B, l’enquête familiale doit sensibiliser les individus hétérozygotes (parents et enfants des patients atteints, apparentés plus éloignés) à un risque théorique augmenté de lithiase sans de réelle preuve épidémiologique. Ces patients pourront être adressés en consultation spécialisée afin d’évaluer leur excrétion de cystine et leur risque lithogène et de mettre en place des mesures préventives. Le diagnostic génétique n’étant pas réalisé de manière systématique, il conviendra donc de mesurer le rapport cystinurie/creat chez les descendants. Chez l’adulte et le grand enfant, il n’y a pas de place bien définie actuellement pour les demandes de recherche génétique puisque ce résultat n’est pas indispensable pour le diagnostic de la maladie. Cependant cet examen pourrait être proposé aux patients ayant une augmentation intermédiaire de cystine dans le cadre d’un bilan exhaustif d’une maladie lithiasique récidivante pour savoir s’ils portent une variation hétérozygote ou une (ou des) variation(s) sur chacun des deux allèles. Cet examen peut également avoir de l’importance dans le cadre d’un protocole de recherche mais aussi ouvrir potentiellement de nouvelles perspectives de reclassification moléculaire de la pathologie et de potentielles corrélations génoytype-phénoype permettant de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées.

En cas de colon hyperéchogène mis en évidence lors de l’échographie du 3ème trimestre ou de suspicion de cystinurie chez le très jeune enfant, seule l’analyse moléculaire permet de confirmer le diagnostic précocémment, puisque le dosage de cystine est difficilement interprétable en raison de l’immaturité des transporteurs tubulaires. (cf paragraphe suivant).

Dépistage familial Il est nécessaire également de dépister les autres enfants d’une mêmes fratrie.

PNDS Cystinurie


1) Il est indiqué de réaliser une quantification de la cystinurie/24 heures (ou d’un rapport cystinurie/ créatininurie), 2) Si cet examen est normal après l’âge de 4 ans, le diagnostic de cystinurie est écarté. Avant l’âge de 4 ans, si la cystinurie est élevée, un avis spécialisé est indiqué puisque ceci ne témoigne pas toujours d’une maladie.

3.4.4.5 Diagnostic anténatal (colon hyperéchogène)

Une présentation prénatale a été décrite chez des fœtus chez qui l’échographie du 3ème trimestre retrouve une hyperéchogénicité du côlon, secondaire à une accumulation et à une précipitation de cristaux de cystine. Dans les cas où l’aspect de colon hyperéchogène est difficilement différencié d’un aspect d’intestin grêle hyperéchogène, le couple doit être adressé à un CPDPN afin d’identifier les diagnostics différentiels (aneuploïdie, mucoviscidose, infections). Il n’y a pas d’indication d’amniocentèse en cas de suspicion de cystinurie anténatale. Le diagnostic de cystinurie doit être confirmé après la naissance le plus souvent par une étude moléculaire pour permettre une prise en charge précoce.

3.4.4.6 Syndrome hypotonie-cystinurie

De grandes délétions emportant tout ou une partie des 2 gènes (SLC3A1 et PREPL) sont associées, lorsqu’elles sont présentes a l’état homozygote sur les deux chromosomes, au syndrome d'hypotonie-cystinurie. Dans ce syndrome, les patients présentent une atteinte neurologique au premier plan (hypotonie néonatale, faiblesse musculaire, trouble de la déglutition), des caractéristiques dysmorphiques ainsi qu’une cystinurie de type A. Lorsque la délétion emporte d’autres gènes, une déficience intellectuelle peut être présente.

3.4.5 Diagnostics complémentaires

Compte tenu de la fréquence des anomalies métaboliques favorisant les lithiases rénales chez les patients porteurs de cystinurie (hypercalciurie, hyperuricurie, hypocitraturie), nous conseillons la réalisation d’une évaluation métabolique complète à la recherche d’autres facteurs de risque de lithiases (calcium, acide urique, oxalate, citrate).

PNDS Cystinurie


3.5 Annonce du diagnostic

Les circonstances de découverte d’une cystinurie peuvent être très différentes selon les individus et les familles, du diagnostic anténatal a une découverte chez l’adulte. Aussi, les modalités de l’annonce du diagnostic devront être adaptées à chaque situation. Celle-ci pourra être faite après la confirmation du diagnostic : élevation significative de la cystine urinaire sur un échantillon, analyse spectrophotométrique d’une lithiase de cystine et/ou cristallurie positive de cystine. Elle doit faire l’objet d’une consultation a part entière, dans un lieu dédié, calme, en présence d’un proche si l’adulte le désire, ou des deux parents si cela est possible et de l’enfant en cas de diagnostic à l’âge pédiatrique. Elle doit être faite par un médecin expérimenté dans la maladie. Seront abordés progressivement et souvent en plusieurs étapes : les modes de transmission génétique, les mécanismes physio-pathologiques, la prise en charge diététique, médicale et chirurgicale ainsi que les complications possibles (complications obstructives des lithiases urinaires, risque accru d’HTA et d’IRC, risque très faible mais non nul d’insuffisance rénale terminale). Le médecin aborde l’organisation du suivi médical et met en place le réseau de soins autour du patient et de sa famille selon son âge : urologue, néphrologue, dietéticien, généticien, assistante sociale, psychologue, médecin/infirmière scolaire. Des rendez-vous spécifiques seront programmés selon les demandes et attentes. L’importance de la coordination entre le binôme néphrologue-urologue est primordial dans la prise en charge du calcul de cystine, et tout patient diagnostiqué après analyse du calcul en urologie doit avoir un suivi néphrologique régulier. Le formulaire de prise en charge en ALD est complété et donné aux patients. Ce formulaire sera rempli par le médecin traitant chez l’adulte. La cystinurie est reconnue au titre des maladies métaboliques héréditaires dans le cadre de l’ALD30. Les coordonnées des associations de patients sont données aux parents/patients ainsi que le lien du livret dédié à la maladie élaboré par l’association AIRG. www.airg-france.fr / www.cystinurie.com.

PNDS Cystinurie


4 Prise en charge thérapeutique

4.1 Objectifs

L’objectif de la prise en charge est de prévenir la survenue de lithiase et l’apparition d’une maladie rénale chronique.

Mettre en place précocement l’hyperhydratation et les règles hygiéno-diététiques adaptées.

Mettre en place précocement une alcalinisation et une surveillance du pH des urines.

Mettre en place un traitement par dérivés sulfhydrylés si nécessaire.

Prévenir et traiter les complications.

Prévenir les récidives lithiasiques.

Eduquer le patient et/ou ses parents pour la surveillance et le traitement de la maladie.


Nécessité d’un avis spécialisé du néphrologue adulte ou pédiatre.

Prise en charge multidisciplinaire médicale et paramédicale coordonnée par le néphrologue avec l’urologue, le radiologue, le biologiste, le diététicien, nutritionniste, médecin généraliste, infirmières, que ce soit en service adulte ou pédiatrique.

Le médecin scolaire doit être impliqué, notamment pour un Projet d’Accueil Individualisé (PAI), dans le cadre d’une adaptation du repas de l’enfant.

4.3 Prise en charge du calcul

La prise en charge d’une colique néphrétique dans le cadre de la cystinurie ne diffère pas d’une colique néphrétique d’une autre origine et ne sera pas détaillée dans ce chapitre.

4.3.1 Prise en charge chez l’adulte

Chez les patients cystinuriques, les indications de traitement chirurgical ne diffèrent pas par rapport aux autres patients lithiasiques. Il faut simplement retenir que les calculs de cystine ont tendance à récidiver ou à grossir de façon beaucoup plus rapide que

PNDS Cystinurie


des calculs standards. Ces patients ont donc un risque d’interventions urologiques multiples au cours de leur vie.

► Le traitement par lithotritie extracorporelle (LEC) :

Il s’agit du traitement des calculs par ondes de choc externes, ne nécessitant pas nécessairement d’anesthésie. C’est un traitement non invasif, les fragments étant ensuite éliminés spontanément par le patient, par les voies naturelles. La particularité de la cystine est qu’elle est moins sensible aux ondes de chocs que d’autres calculs, avec une efficacité évaluée de 30 à 50%, en raison de la composition moléculaire des cristaux (les ponts disulfures amortiraient les ondes de choc). Ce traitement peut être proposé en première intention car peu invasif. Pour les calculs de cystine, il est préconisé de se limiter aux calculs de moins de 15 mm. Si une 1ère LEC reste inefficace, il faut changer de stratégie thérapeutique.

► Urétéroscopie souple (URSS), par voie rétrograde :

Il s’agit d’une endoscopie par les voies naturelles, traitement réalisé sous anesthésie générale. La fragmentation par laser Holmium est très efficace sur les calculs de cystine, les fragments sont ensuite extraits a l’aide de pinces a panier. L’urétéroscopie souple est à privilégier pour les calculs de 5 à 20 mm. Au vu du risque de multiples interventions chez ces patients, les limites de taille pourraient être augmentées à 30 mm dans les centres experts.

► La néphrolithotomie percutanée (NLPC) :

Il s’agit d’un traitement plus invasif, par ponction rénale et dilatation du trajet pour permettre l’introduction d’un endoscope rigide directement dans le rein après mise en place d’une gaine de 10 mm de diamètre environ. Le traitement se fait sous anesthésie générale. Les sondes à ultrasons sont remarquablement efficaces sur les calculs de cystine, les lithotripteurs balistiques également. Les recommandations préconisent un traitement par NLPC pour les calculs plus volumineux, supérieurs à 20, voire 30 mm. Par ailleurs, avec la miniaturisation des instruments, les calculs d’accès difficile pour l’urétéroscopie souple (déflexion importante), peuvent être

PNDS Cystinurie


traités par mini percutanée (mini LPC), avec une fragmentation des calculs par laser holmium, ou par énergie balistique. L’intérêt de la chirurgie percutanée réside notamment dans le fait de l’aspiration possible des fragments. L’extraction de tous les calculs demeure un objectif prioritaire pour éviter de conserver une matrice sur laquelle les calculs ont plus de risque de récidiver. Certaines équipes expertes combinent les techniques comme l’URSS et la NLPC ou la mini-percutanée en un temps pour optimiser les chances d’obtenir un état « sans fragment »

4.3.2 Particularités pédiatriques

La stratégie thérapeutique chez l’enfant rejoint celle de l’adulte, a deux conditions près : la nécessité d’un plateau technique adapté et d’une miniaturisation du matériel chez le petit enfant. De plus, le caractère récidivant de cette maladie lithiasique pose le problème des interventions itératives dans l’enfance, qui peuvent retentir sur la fonction rénale du patient. L’urologue pédiatre aura de ce fait recours aux interventions les moins invasives. Les calculs de cystine ayant spontanément tendance à augmenter rapidement et à récidiver, en l’absence de prise en charge adéquate, il est essentiel de les dépister précocement lorsqu’ils sont encore de petite taille par un suivi rigoureux. Quelle que soit l’intervention, il est important de ne pas laisser de fragment résiduel. Tout fragment est l’amorce d’un calcul qui va rapidement augmenter de taille. La prise en charge médicale doit être particulièrement rigoureuse dans les suites de toute intervention urologique.

► La lithotritie extracorporelle (LEC)

Selon les centres pédiatriques ayant beaucoup d’expérience dans la lithiase cystinurique de l’enfant, la LEC pourrait être plus efficace sur les lithiases, comparée a l’adulte. Selon l’expérience de certains centre de référence, la LEC combinée au traitement médical est efficace sur les calculs de cystine du nourrisson (moins de deux ans), la ou les techniques d’endo urologie interventionnelle sont plus délicates et associées à une morbidité plus élevée que chez les enfants plus âgés. Il n’y a cependant que très peu de littérature sur le sujet. La LEC reste le traitement de première intention chez l’enfant, parce que non sanglant, non invasif et en raison de la malléabilité des voies urinaires qui permet la progression et l’élimination de fragments volumineux. La LEC est réalisée sous anesthésie générale, en ambulatoire. La présence d’une équipe d’anesthésie pédiatrique est

PNDS Cystinurie


par conséquent nécessaire. Elle est indiquée pour les lithiases rénales de moins de 15mm. Il ne faut pas multiplier les procédures si le traitement est inefficace.

► L’urétéroscopie souple couplée au laser Holmium

C’est la technique « reine » pour les calculs dont la taille est inférieure à 20 mm. Un calcul de petite taille peut être extrait en un seul morceau a l’aide d’une sonde panier. Un calcul plus volumineux, ne pouvant passer dans l’uretère, est fragmenté par laser Holmium-YAG. Le développement d’urétéroscopes souples de diamètre réduit permet leur utilisation chez le petit enfant (dès l’âge de 1 an).

► Néphrolithotomie percutanée

Elle est indiquée lorsque les calculs situés dans les cavités rénales sont volumineux, leur diamètre atteignant 20 - 30 millimètres, multiples, ou coralliformes. Des instruments de petit diamètre permettent son utilisation chez le petit enfant.

► Drainage des urines

Il est habituel d’utiliser une sonde urinaire double J sous couverture antibiotique pour faciliter l’écoulement d’urine après une intervention endo-urologique. Dans la cystinurie, cette sonde joue le rôle de corps étranger sur lequel les cristaux de cystine auront tendance à s’incruster. Cependant, lorsque le drainage est indispensable, il est conseillé de laisser la sonde un temps très court (<15 jours). Il est important de minimiser l’exposition aux rayons X pour ces jeunes patients.

4.4 Prise en charge médicale au long cours

La prise en charge d’un patient cystinurique a pour objet de prévenir la survenue de crise de colique néphrétique et de la MRC en réduisant ou retardant les complications rénales liées à la cristallisation de cystine (calculs, insuffisance rénale pouvant être d’origine iatrogène ou le fait d’une possible néphropathie cristalline, HTA). Le traitement doit être envisagé comme un traitement à long terme devant être poursuivi à vie.

L’objectif des mesures préventives est quadruple :

Diminuer la concentration de cystine urinaire (hyperdiurèse)

PNDS Cystinurie


Augmenter la solubilité de la cystine (alcalinisation des urines en première intention et dérivés sulfhydrylés uniquement en seconde intention)

Diminuer la production de cystine (diminution des apports en méthionine)

Diminuer l’excrétion urinaire de cystine (diminution des apports sodés)

Il est important de signaler que le traitement médical préventif doit reposer avant tout sur l’hyperdiurèse alcaline dont les cibles sont détaillées ci-dessous.

4.4.1 L’hyperdiurèse

► Maintien d’une diurèse supérieure à 3 litres par jour chez l’adulte

L’hyperdiurèse permet de diminuer la concentration urinaire de cystine. Les patients adultes doivent avoir un volume de diurèse supérieur à 3 litres par jour, bien réparti sur le nycthémère (jour plus nuit), avec une prise de boisson abondante (1/2l) le soir au coucher et a nouveau a l’occasion de chaque réveil nocturne et après chaque miction. S’agissant d’un objectif de volume de diurèse, les apports hydriques doivent tenir compte des pertes insensibles (sueurs et perspiration, environ 700 ml/j chez l’adulte a 20 °C et 400 mL/m² chez l’enfant a 20°C) et être d’avantage augmentés dans les situations de perte hydrosodée d’origine extra-rénale (vomissements, diarrhées, sudation importante), d’efforts physiques, de chaleur excessive. L’objectif est d’avoir en permanence une densité urinaire ≤ 1.005, en particulier sur les urines du lever qui sont physiologiquement les urines les plus concentrées (une densité urinaire à 1.005 correspond en effet à un volume de diurèse de 3 litres par jour bien réparti sur le nycthémère). La densité urinaire fera l’objet d’une auto-surveillance à l’aide de bandelettes urinaires a différents moments de la journée ou par la reconnaissance par le patient de la couleur de ses urines.

Le diagnostic de la cystinurie doit conduire à une prise en charge thérapeutique adaptée a l’intensité de la fuite de cystine. Il est donc important, à la prise en charge initiale, même si l’excrétion quotidienne de cystine est sujette a variations, de connaître l’ordre de grandeur de la cystinurie des 24 heures qui peut être très variable.

PNDS Cystinurie


4.4.2 La diététique

► Diminution des apports sodés

L’effet de la restriction sodée sur le débit de cystinurie a été peu étudié et semble relativement modeste. Il semble raisonnable de conseiller aux patients d'avoir des apports en sel n'excédant pas 6 g (100 mmol de Na), soit une natriurèse des 24h correspondant à moins de 100 mmol/j.

► Contrôle des apports en protéines et méthionine

La diminution de la production de cystine peut être obtenue par la limitation de la consommation de protéines animales (0,8 à 1 g/kg/jour), c’est-à-dire par une alimentation contrôlée en protéines et par l’adaptation quantitative des aliments riches en méthionine, celle-ci étant un précurseur de la cystine. S’agissant d’un acide-aminé essentiel, sa suppression complète n’est pas possible. Les besoins physiologiques en méthionine sont d’environ 1200 a 1400 mg/jour. L’effet d’un régime riche ou pauvre en protéine sur le débit de cystine urinaire a été peu étudié. La liste des aliments riches en méthionine et leurs teneurs est présentée dans l’Annexe 6.

► Impact de l’alimentation sur le pH urinaire

L’alimentation a également un impact sur le pH urinaire et cet aspect doit également être expliqué au patient. La classification des aliments a l’aide d’un indice PRAL (« Potential Renal Acid Load » ou « Charge Rénale Acide Potentielle ») pourra ainsi faciliter la compréhension de l’incidence des aliments sur le pH urinaire. L’alimentation doit être alcalinisante (indice PRAL négatif) sur l’ensemble de la journée : légumes et/ou pommes de terre et/ou fruits à chaque repas et par la consommation de boissons alcalinisantes. Les aliments acidifiants (à indice PRAL positifs) sont consommés en quantité adaptée aux besoins indispensables de chacun et bien fractionnée sur la journée : viande, volaille, poisson, œufs, fromages, céréales… (Liste des aliments et leur indice PRAL en Annexe 7).

4.4.3 L’alcalinisation

La solubilité de la cystine augmente lorsque le pH urinaire augmente (Annexe 8). L’hyperdiurèse alcaline doit être prescrite à tous les patients cystinuriques. Il s’agit en effet de la pierre angulaire du traitement médical préventif. L’objectif est d’avoir un pH urinaire compris entre 7.5 et 8. La posologie des traitements alcalinisants

PNDS Cystinurie


sera adaptée en fonction du pH urinaire qui devra être surveillé par le patient (papier pH, bandelette urinaire, voire pHmètre mais plus onéreux). Les traitements alcalinisants devront être répartis sur l’ensemble du nycthémère (ne pas oublier une prise au coucher, et prendre par exemple de l’eau alcaline au moment d’un lever nocturne). Une feuille de suivi est proposée en Annexe 9.

Concernant les traitements alcalinisants, le citrate de potassium ou le bicarbonate de potassium (gélules en préparation officinale ou sachets) sont à préférer au bicarbonate de sodium puisqu’ils permettent d’alcaliniser les urines sans apport de sodium. Les gélules sont à dissoudre ou non à raison de 2 à 4 g/L. L’utilisation de bicarbonate de sodium est toutefois possible, le bénéfice de l’alcalinisation restant supérieur au faible effet de l’augmentation des apports sodés sur le débit de cystinurie. Les différentes formes de citrate de potassium sont dans l’Annexe 10. La posologie initiale de citrate de potassium pourra être, par exemple, de 4g/j à diluer dans 1,5 a 2 litres d’eau, a répartir sur l’ensemble du nycthémère. Si l’objectif de pH urinaire n’est pas atteint après les 2 premières semaines de traitement, la posologie sera augmentée de 2g/j. Habituellement, la posologie efficace pour atteindre un pH urinaire supérieur à 7.5 est variable selon les patients, de 4 jusqu’a parfois 16g/j. On peut rencontrer un problème de prise en charge du citrate de potassium en préparation magistrale.

Le bicarbonate de sodium existe sous forme de gélule (gélule de 1g en préparation officinale, 4 à 8 g/jour) ou d’eau bicarbonatée [Vichy Célestin® (2989 mg/L de bicarbonate, 1172 mg/L de sodium), Vichy Saint-Yorre® (4368 mg/L de bicarbonate, 1708 mg/L de sodium)]. A noter que l’eau Salvétat® qui contient 500 mg/L de bicarbonate et uniquement 5 mg/L de sodium peut être une alternative pour alcaliniser les urines sans apports de sodium mais son effet alcalinisant est bien moindre que celui de l’eau de Vichy St Yorre. La tolérance digestive peut être médiocre (inconfort digestif, épigastralgie, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée, ulcération buccale, ulcération gastrique). La dilution du citrate de potassium en préparation officinale contribue à améliorer la tolérance digestive et donc l’observance au traitement. Le bicarbonate de sodium est mieux toléré que le citrate de potassium et le bicarbonate de potassium. Afin d’améliorer la tolérance digestive, il est possible d’associer les traitements alcalinisants.

PNDS Cystinurie


L’alcalinisation peut, en partie, être obtenue par un régime riche en aliments alcalinisants/alcalins, riche en fruits et légumes.(récapitulation des conseils diététiques dans l’Annexe 11)

Actuellement une étude sur un nouvel alcalinisant à longue durée d’action est en cours dans la cystinurie (B126B13).

Le risque théorique de l’alcalinisation est de favoriser la précipitation du phosphate de calcium qui devra être surveillée (cristallurie, analyse systématique des calculs). Cependant la proportion de patients qui développent des calculs de phophate de calcium purs ou contenant une grande quantité de phosphate de calcium est faible.

4.4.4 Prise en charge médicamenteuse

Lorsque les mesures diététiques et l’alcalinisation semblent bien conduites mais que la lithiase récidive, il est important dans un 1er temps de réévaluer les apports diététiques et de s’assurer de l’observance, avant de débuter un traitement pharmacologique par dérivés sulfhydrylés. Les dérivés sulfhydrylés forment des disulfures mixtes cystéine-sulfhydrylés qui sont 50 fois plus solubles que la cystine, constituée de deux cystéines reliées par un pont disulfure (Cystéine-SS-Cystéine). Actuellement, la seule molécule encore commercialisée en France est la D-pénicillamine (Trolovol®, comprimés de 300 mg). L’α mercaptopropionylglycine ou tiopronine n’est plus commercialisée en France. De ce fait, l’ANSM a autorisé temporairement son remplacement par le Thiola et le Captimer, en importation. Le Captimer est disponible avec une date de péremption de 2 ans, par l’intermédiaire des pharmacies hospitalières uniquement après épuisement du stock de Thiola déjà importé. Six cents mg de D-pénicillamine (= 2 comprimés) solubilisent environ 250 mg de cystine alors que 500 mg de tiopronine (= 2 comprimés) solubilisent 200 mg de cystine. La posologie maximale est de 6 comprimés par jour pour la D-pénicillamine et de 8 comprimés par jour pour la tiopronine. Ce traitement doit être débuté à posologie progressivement croissante et réparti en 2 ou 3 prises par jour (la moitié de la dose étant prise au coucher).

PNDS Cystinurie


Une contraception doit être prescrite aux femmes en âge de procréer en raison d’un effet tératogène. Les sulfhydrylés sont utilisés comme chélateurs en cuivre ou en zinc et peuvent donc entrainer des carences en cuivre ou en zinc. Il n’est pas recommandé de doser les taux sériques de cuivre ou zinc sous traitement par sulfhydrylés. De même, la D-pénicillamine induit une diminution de l’activité de la vitamine B6 qui pourrait nécessiter une supplémentation en pyridoxine. Les agents sulfhydrylés ont de nombreux effets indésirables qui devront être recherchés notamment digestifs (nausée, vomissement, diarrhée), hépatiques (élévation des transaminases, hépatites), néphrologiques (protéinurie, syndrome néphrotique), hématologiques (thrombopénie, leucopénie/agranulocytose, pancytopénie, aplasie médullaire), pulmonaires, immunologiques, allergiques, dysgueusie…. Une surveillance biologique systématique étroite est indispensable (cf suivi biologique). L’utilisation de captopril, seul inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine a posséder un groupement thiol, n’est plus recommandée.

4.4.5 Situations particulières

En cas d’insuffisance rénale de stade 4-5, le traitement de la cystinurie est inutile puisque le débit de cystine urinaire est alors négligeable. Dès que le DFG est < 45 mL/min/1.73m² ou en utilisation conjointe avec un inhibiteur du système rénine angiotensine, il faudra être vigilant a l’utilisation du citrate de potassium.

En cas de transplantation rénale, aucune récidive n’est a craindre sur le greffon puisque la cystinurie est la conséquence de la tubulopathie affectant les reins propres du sujet (les tubules proximaux du rein transplanté expriment normalement b0,+).

Grossesse : Le traitement par D-pénicillamine ou Tiopronine doit être arrêté. Il est important d’informer les femmes en âge de procréer désirant une grossesse de la démarrer dans la mesure du possible sans aucun calcul, celui-ci pouvant croitre plus rapidement sous l’effet de la grossesse. La diurèse doit être optimisée car le risque de lithiase est augmenté par une

PNDS Cystinurie


hypercalciurie physiologique et les conditions anatomiques pendant la grossesse. Concernant l’utilisation du citrate de potassium, peu de données sont disponibles. Les données issues de la littérature et de l’expérience de suivi de grossesse sous citrate de potassium du CRAT ne soulèvent pas d’inquiétude quant a une augmentation du risque malformatif par rapport à celui de la population générale en cas d'exposition au citrate de potassium au 1er trimestre de la grossesse. Etant donné que l’abstention thérapeutique expose la patiente à un surrisque de lithiase (augmentant le risque d’accouchement prématuré) et un risque d’altération de la fonction rénale, l’utilisation et la poursuite du traitement en cours de grossesse est recommandée. Il sera préféré une administration du citrate de potassium en préparation officinale (présence d’excipients non évalués dans les compléments alimentaires).

4.4.6 Education thérapeutique du patient (ETP)

La principale difficulté du traitement médical est l’obtention d’une observance prolongée. L’hyperdiurèse alcaline, est la condition sine qua non du succès thérapeutique, mais est très contraignante au départ. Elle doit faire l’objet d’une attention particulière afin qu’elle soit bien répartie sur l’ensemble du nycthémère. Les patients devront faire des auto-mesures du pH urinaire et de la densité urinaire qu’ils noteront dans un carnet afin de réajuster les posologies de traitement (Annexe 9). En cas de rein unique fonctionnel, nous conseillons de remettre aux patients une carte le mentionnant. L’éducation thérapeutique du patient est ainsi cruciale dans le cadre de la cystinurie, car il est essentiel que le patient puisse s’approprier pleinement la connaissance disponible sur sa pathologie pour lui permettre d’adapter au quotidien ses habitudes. Outre le fait de permettre au patient de devenir acteur principal de son traitement préventif tout au long de sa vie, l’ETP devra également répondre aux besoins des patients concernant par exemple la gestion du stress et de la douleur, l’acceptation de la maladie, sans oublier l’insertion professionnelle. Il est important de pouvoir proposer des ateliers sur ces aspects psycho-sociaux dans la prise en charge de la maladie chronique. Le Bilan Educatif Partagé (ou diagnostic éducatif) doit permettre de cerner les besoins individuels du patient afin de l’orienter sur les ateliers qui lui seront utiles au sein d’un programme d’ETP.

PNDS Cystinurie


Les interactions entre les patients, mais aussi avec les professionnels de santé hors du temps de soin, sont également à privilégier, comme par exemple des journées nationales dédiées aux personnes atteintes et à leur entourage (films sur youtube).

4.4.7 Particularités pédiatriques

4.4.7.1 Le traitement préventif

Il repose sur les mêmes principes que chez l’adulte. L’hyperhydratation doit être supérieure a 2 à 3L/m²/jour à bien répartir sur l’ensemble du nycthémère. Lorsque l’enfant n’arrive pas a atteindre cet objectif et en cas de maladie lithiasique active, on pourra proposer une hydratation nocturne dans un premier temps par sonde naso-gastrique. La gastrostomie doit être discutée en fonction du contexte et de l’évolution. Le citrate de potassium sera privilégié comme alcalinisant sur la base de 150 mg/kg/jour à répartir en 3-4 prises par jour et dans l’hydratation nocturne éventuellement. Le régime alimentaire est limité en sel et normoprotidique (sans excès). On préconise de façon simple des apports en protéines animales une fois par jour plutôt à midi. Les protéines végétales ne sont pas comptabilisées car non source de méthionine. Il est indispensable de proposer un suivi diététique régulier tous les 3 a 6 mois en particulier chez le nourrisson afin d’éviter les carences.

4.4.7.2 Le traitement médicamenteux

La D-pénicillamine (Trolovol®) a l’AMM chez l’enfant de plus de 6 ans. Etant donné qu’il s’agit de la seule forme galénique disponible en cas de maladie lithiasique active n’ayant pas répondu aux mesures préventives bien conduites, on peut proposer son utilisation chez l’enfant plus jeune. Le traitement sera initié par un néphropédiatre hospitalier, membre des CRMR ou CC. La dose habituelle est de 20 à 30 mg/kg/j. Le traitement doit être débuté entre 5 et 10 mg/kg/j, puis augmenté de manière progressive toutes les 2 à 3 semaines en absence d’effets secondaires. Des gélules adaptées pourront être préparées en pharmacie de ville. La surveillance est la même que celle de l’adulte.

PNDS Cystinurie


4.4.7.3 Cas particulier en cas de diagnostic anténatal

En cas de forme anténatale, le diagnostic peut être posé plusieurs années avant le premier épisode lithiasique, ce qui pose le problème de la prise en charge de ces patients pré-symptomatiques. On peut recommander avant tout épisode lithiasique d’habituer le jeune enfant à une hyperhydratation surtout nocturne en laissant un biberon la nuit dans le lit. Il n’y a pas d’indication d’hydratation par sonde naso-gastrique chez un enfant n’ayant fait aucun épisode lithiasique. L’alimentation doit être peu sodée avec des apports normaux en protéines animales, une fois par jour. La place de l’alcalinisation est discutable en particulier chez le jeune enfant ayant souvent un pH urinaire alcalin dans les premiers mois de vie. Etant donné la mauvaise tolérance digestive du citrate et sa faible palatabilité, on recommande de le débuter après le premier épisode lithiasique ou en cas de cristallurie positive. On propose une surveillance échographique tous les 3 mois au cours des 2 premières années puis tous les 6 mois. Le patient doit être vu en consultation de néphrologie pédiatrique au moins tous les ans même en absence d’épisode lithiasique.

4.4.8 Recours aux associations de patients

L’Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétiques, AIRG (www.airg-france.fr ; www.cystinurie.com) fournit des informations aux patients sur la cystinurie et organisent régulièrement des journées d’information en partenariat avec l’association LUNNE (Lithiases UriNaires Network), association mixte patients-soignants spécialisée dans la prévention des récidives et dans l’élaboration d’outils d’ETP .

PNDS Cystinurie


5 Suivi

5.1 Objectifs

Surveiller l’observance des règles hygiéno-diététiques et du pH urinaire

Dépister les facteurs de risques de récidive Surveiller l’activité lithiasique Surveiller les complications de la maladie en elle-même Surveiller les complications du traitement

Evaluer l’éventuel retentissement familial, scolaire ou socio-professionnel au cours du suivi.


Le suivi de la maladie est multi-disciplinaire puisqu’il nécessite l’intervention d’un urologue, d’un néphrologue, d’un radiologue, d’un diététicien et d’un psychologue. La présence d’un biologiste est également nécessaire pour la réalisation de la cristallurie.

5.3 Rythme et contenu des consultations

5.3.1 Suivi des calculs

Après le traitement d’une lithiase, une surveillance médicale rapprochée est nécessaire pour dépister une éventuelle récidive. En plus de la cristallurie, qui permet d’évaluer l’activité lithiasique, il est nécessaire de proposer une échographie de l’appareil urinaire régulière, tous les 3 ou 4 mois au cours des deux premières années puis tous les 6 mois. Le rythme est à adapter au cas par cas selon l’activité lithiasique du patient et dans certains contextes de situations de vie particulières. Plus ces périodes sont anticipées, plus l’accompagnement se fait de manière rapprochée et meilleur sera le résultat en terme de prévention. On ne propose pas de suivi par scanner en raison de l’irradiation, et du nombre d’examens nécessaires au cours de la vie du patient, d’autant plus chez les enfants. Le scanner pourra être réalisé en pré opératoire pour l’évaluation de la taille, du nombre et de la position des calculs.

PNDS Cystinurie


5.3.2 Suivi biologique

► Suivi pour la prévention des récidives

La cristallurie est un excellent examen pour juger de l’efficacité des mesures thérapeutiques et apprécier le risque de récidive de calculs. L’étude du volume cristallin correspondant aux cristaux de cystine présents dans 1 mm3 d’urine (VCys) permet de surveiller le risque de récidive. En effet, il a été montré que si le VCys était maintenu constamment au-dessous du seuil de 3000 µm3/mm3, le risque de récidive de lithiase était très faible. Ce risque devenait en revanche très élevé (plus de 90% de récidive) lorsque ce seuil était dépassé. Le volume cristallin est déterminé idéalement sur la première urine du réveil qui est souvent la plus concentrée et la plus acide, donc celle où le risque cristallogène est le plus élevé. Le VCys se calcule par une relation simple prenant en compte le nombre de cristaux/mm3 et leur taille moyenne exprimée en micromètres et déterminée à partir de la mesure des tailles d’au moins 20 cristaux consécutifs. Même si cette mesure n’est pas facilement réalisée et notamment en routine, il s’agit du seul indicateur associé au risque de récidive. La concentration de cystinurie a elle seule n’est pas un bon indicateur du risque de récidive. Cependant, le simple fait d’avoir une cristallurie positive doit faire renforcer le traitement. Les urines des 24h doivent être régulièrement demandées pour mesurer la diurèse. Une fois le diagnostic de cystinurie établi, il n’est pas recommandé dans le suivi de répéter le dosage de la cystinurie des 24h. La créatininurie permettra de vérifier le bon recueil urinaire, la natriurèse et l’urée urinaire de vérifier la consommation en sel et en protéines des dernières 24h (Annexe 12).

► Recherche des complications de la cystinurie

La prévalence de l’insuffisance rénale chronique est augmentée chez les patients cystinuriques. Il est donc indispensable de dépister l’insuffisance rénale par un dosage de la créatininémie et l’estimation du débit de filtration glomérulaire. La fréquence du dosage dépendra de l’âge du patient, de l’activité de la maladie lithiasique et de la fonction rénale. Chez les patients ayant une maladie peu active, on recommande au minimum une mesure annuelle. L’hypertension artérielle étant fréquente, une mesure de la pression artérielle sera également réalisée à chaque consultation. Il existe également une augmentation de la protéinurie chez ces patients compte tenu de la réduction néphronique. Une surveillance de la protéinurie est préconisée au moins annuellement.

PNDS Cystinurie


► Recherche d’autres facteurs de risque de lithiase rénale

Compte tenu de la fréquence des anomalies métaboliques favorisant les lithiases rénales retrouvées chez les patients lithiasiques dans la population générale, nous conseillons la réalisation d’une évaluation métabolique complète (calciurie, uricurie, citraturie) une fois par an.

► Recherche des effets indésirables médicamenteux

- La kaliémie devra être mesurée sous citrate de potassium et bicarbonate de potassium. La fréquence de la surveillance dépendra notamment de la présence ou non d’une insuffisance rénale.

- La précipitation du phosphate de calcium sera recherchée (cristallurie, analyse systématique des calculs, même si les calculs précédents ont été analysés).

- Concernant les sulfhydrylés, la réalisation d’un bilan biologique systématique avec une surveillance initiale rapprochée est recommandée : contrôle de la NFS et du ratio protéinurie/créatininurie sur un échantillon urinaire de façon hebdomadaire (sous D-pénicillamine) ou tous les 15 jours (sous tiopronine) durant les premiers mois du traitement, puis bimensuelle pour la D-pénicillamine et mensuelle pour la tiopronine pendant la première année de traitement, puis de manière plus espacée.

5.3.3 Suivi clinique

Lors de la découverte de la maladie ou lorsque la maladie est sévère, il est souhaitable de voir les patients tous les 2 – 3 mois en consultation. Lorsque les objectifs thérapeutiques sont atteints et que l’activité lithiasique est faible, les consultations peuvent être espacées à une consultation tous les 6 mois. A chaque consultation, il est nécessaire d’évaluer :

- La survenue de colique néphrétique, d’expulsion spontanée de calcul, d’émission de sable, d’hématurie macroscopique, d’infection urinaire.

- La pression artérielle, l’hypertension artérielle étant fréquente chez les patients cystinuriques.

- L’observance des mesures diététiques et des traitements ainsi que la répartition des apports hydriques et des prises des traitements sur l’ensemble du nycthémère. Un suivi conjoint avec un diététicien est particulièrement important.

- Si les cibles thérapeutiques sont atteintes pour la densité urinaire et le pH urinaire. Ces mesures peuvent être réalisées par du papier pH ou bandelette urinaire ou pH

PNDS Cystinurie


mètre électronique dont le coût est plus élevé. Toutes les auto mesures doivent être consignées dans un carnet par le patient. Ces mesures sont réalisées initialement par exemple 4 fois par jour, le temps de déterminer les posologies du traitement alcalinisant (Annexe 9). Par la suite, ces mesures pourront être espacées mais réalisées à différents moments de la journée (notamment au réveil, lorsque les urines sont les plus concentrées et les plus acides habituellement).

- La tolérance clinique des traitements.

PNDS Cystinurie


Annexe 1. Liste des participants

Ce travail a été coordonné par le Dr LEMOINE, Centre de référence des maladies rénales rares – Néphrogones sous la direction du Professeur Pierre Cochat et par le Dr HEIDET, Centre de référence MARHEA sous la direction du Professeur Rémi Salomon.

Ont participé a l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs

Dr Nadia Abid, chirurgien urologue, Lyon Pr Soumeya Bekri, généticienne, Rouen Dr Aurélia Bertholet-Thomas, néphropédiatre, Lyon Dr Caroline Bertoye, néphrologue, Paris Dr Marie Courbebaisse, néphrologue, Paris Dr Michel Daudon, biologiste, Paris Dr Delphine Demede, chirurgien urologue, Lyon

Groupe de travail multidisciplinaire Madame Sophie Bercot, puéricultrice, Besançon Pr Dominique Chauveau, néphrologue, coordonnateur du centre

de référence Sorare, Toulouse Pr Pierre Cochat, néphropédiatre, coordonnateur du centre de

référence Néphrogones, Lyon Dr Noëlle Cognard, néphrologue, Strasbourg Monsieur Jérôme Defazio, patient-expert association de patients

AIRG-France, Paris Madame Dousseaux Marie-Paule, diéteticienne, Paris Dr Marion Gougain, généraliste, Voiron

Pr Bertrand Knebelmann, néphrologue, coordinateur de centre

expert, Paris Dr Henri Lottmann, chirurgien urologue infantile, Paris Monsieur Maxime Paturel, diététicien, Lyon Dr Aude Servais, néphrologue, Centre de référence MARHEA

Paris Dr Isabelle Tostivint, néphrologue, présidente de l’association

LUNNE,Paris Pr Olivier Traxer, chirurgien urologue, Paris Pr Cécile Vigneau, néphrologue, Rennes

PNDS Cystinurie


Gestion des intérêts déclarés

Tous les participants a l’élaboration du PNDS sur la Cystinurie ont rempli une déclaration d’intérêts disponible sur le le site internet de la filière ORKiD. Les déclarations d’intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d’éviter les conflits d’intérêts, conformément au guide HAS « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » (HAS, 2010).

PNDS Cystinurie


Annexe 2. Coordonnées des centres de

référence, de compétence et des

associations de patients

► Des centres de référence :

NEPHROGONES Responsable : Pr Cochat Pierre Néphrologie pédiatrique, CHU de Lyon - Hôpital Femme Mère Enfant, 59, boulevard Pinel 69677 BRON Cedex Tel: 04 72 11 93 38 – Fax : 04 27 85 67 68

SORARE Responsable : Pr Chauveau Dominique 330, avenue de Grande-Bretagne 31059 TOULOUSE Cedex 09 Tel (Enfants) : 05 34 55 86 64 Tel (Adultes) : 05 61 32 32 83 - Fax : 05 34 55 86 00 Email : [email protected]

MARHEA Responsable : Pr Salomon Rémi Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149 rue de Sèvres 75743 PARIS Cedex 15 Tel : 01 44 49 44 63 Email : [email protected]

► Des centres de compétence et autres :

Filière de santé maladies rénales rares : www.filiere orkid.com

Coordonnées du centre le plus proche sur le serveur www.orphanet.org

Coordonnées des associations de professionnels : APNP : association des personnels de néphrologie pédiatrique : www.asso-apnp.org SNP : Société de néphrologie pédiatrique : www.sfndt.org

Maladies Rares Info Services : Tel : 0 810 63 19 20

► Des associations de patients

AIRG : Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies rénales Génétiques : www.airg-france.fr / www.cystinurie.com

France REIN : www.francerein.org LUNNE : Lithiases UriNaires Network : www.lunne.fr

mailto:[email protected]



http://www.sfndt.org/

http://www.airg-france.fr/

http://www.lunne.fr/

PNDS Cystinurie


Annexe 3. Protocole de prélèvement de

la cristallurie et liste des laboratoires pour

l’analyse

► Protocole de prélèvement

Choix du prélèvement

Il est très important pour effectuer une étude de la cristallurie. En raison de l'instabilité de l'urine, on ne doit jamais utiliser les urines de 24 heures. Il est préférable de choisir un prélèvement recueilli à distance des repas pour éviter que ceux-ci n'aient une influence excessive sur la cristallurie observée. C'est pourquoi on étudie préférentiellement la cristallurie de l'urine du réveil qui, de plus, reflète le degré de dilution des urines, notamment pendant la période nocturne. Cette urine doit être acheminée rapidement au laboratoire et examinée dans les 2 heures suivant la miction. Une urine fraîche peut également convenir si celle-ci est recueillie à distance des repas. En pratique, il faut recueillir l’intégralité de la miction dans un flacon propre de capacité suffisante (500 ml ou 1 L) qui est refermé de manière étanche (bouchon à vis) après le recueil.

Conservation du prélèvement

Idéalement, l'urine devrait être conservée à 37°C jusqu'au moment de l'examen. En pratique, cette condition est souvent difficile à remplir. A cause de cela, des études ont été conduites pour évaluer l'influence des conditions de conservation des urines sur la nature, la fréquence et l’abondance de la cristallurie. Elles ont conclu à un effet limité de la température si le prélèvement est examiné dans les deux ou trois heures suivant la miction, sous réserve que la température ne s'abaisse pas durablement au-dessous de 20°C.

PNDS Cystinurie


► Laboratoires

Région Auvergne-Rhône-Alpes

- Laboratoire BOUVIER-HACHE, 3-5, Petite Rue des Tanneries,

42300 ROANNE

- Laboratoire de Biochimie Pédiatrique, Hôpital DEBROUSSE, 29,

Rue Soeur Bouvier, 69322 LYON CEDEX 05

- Fédération de Biochimie et Biologie Spécialisée, Hôpital E.

HERRIOT, Place d'Arsonval, 69437 LYON CEDEX 03

- Laboratoire de Biologie, Hôpital Lyon-Sud, 69495 PIERRE-

BENITE

Région Bourgogne-Franche-Comté

- Laboratoire de Biochimie Médicale, CHU, 2, rue Angélique du

Coudray, 21070 DIJON CEDEX

- Laboratoire de Biochimie, Centre Hospitalier, 2, Rue du Dr

Flamand, 25209 MONTBELIARD

- Laboratoire FERRAND 13, rue de Charleville, 58000 NEVERS

- Laboratoire BOUCICAUT, 136, Avenue Boucicaut, 71106

CHALON SUR SAONE

- Service de Biologie, Centre Hospitalier, 7, Quai de l’Hôpital,

71321 CHALON SUR SAONE

- Laboratoire de Biologie, Centre Hospitalier, Boulevard Louis

Escande, 71018 MACON CEDEX

Région Bretagne

- Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU, 5,

Avenue Foch, 29609 BREST CEDEX

- SELARL CASTEL-BIOLOGIE, 10, Boulevard P. et J. Gourdel,

35410 CHATEAUGIRON

PNDS Cystinurie


Région Centre-Val-de-Loire

- Laboratoire de Biologie, Hôpital Louis Pasteur, B.P. 30407,

28018 CHARTRES CEDEX

- Medibio site Oréliance - 755 avenue Jacqueline Auriol 45770

SARAN.

Région Grand-Est

- Laboratoire de Biochimie Générale et Spécialisée, Hôpitaux

Civils, 1, Place de l’Hôpital, 67091-STRASBOURG CEDEX

- Laboratoire de Biochimie, Centre Hospitalier, 64, Avenue du Pr

Leriche, 67504 HAGUENAU CEDEX

- Laboratoire de Biochimie, Centre Hospitalier Louis Pasteur, 39,

Avenue de la Liberté, 68024 COLMAR CEDEX

- Fondation de la Maison du Diaconat, Laboratoire multi-sites –

Site Diaconat, 14, boulevard Roosevelt, 68067 MULHOUSE

CEDEX

- L.A.B.M. du Bollwerk, 4, Avenue Roger Salengro, 68100

MULHOUSE

- Laboratoire de Biochimie, Centre Hospitalier de Troyes, 101,

Avenue Anatole France, 10003 TROYES

- Laboratoire de Bactériologie, Virologie et Hygiène, CHU de

Reims, Avenue du Général Koenig, 51092 REIMS CEDEX

- Laboratoire GILLARD, 27, Rue du Clou dans le Fer, 51100

REIMS

- Laboratoire de Biochimie A, Hôpital Central, 29, Av. de Lattre-de-

Tassigny, 54000 NANCY

- Laboratoire Central de Biologie, C.H.R. METZ-THIONVILLE,

Hôpital Bel-Air, 57312 THIONVILLE CEDEX

PNDS Cystinurie


Région Ile-de-France

- Fédération de Biochimie, GH Pitié-Salpêtrière, 47-83, Bd de

l’Hôpital, 75651 PARIS CEDEX 13

- Service de Biochimie A, Groupe Hospitalier Necker-Enfants

Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 PARIS CEDEX 15

- Hopital Tenon Service de biochimie

Secteur jaune batiment Joliot 1er étage porte 4 à 6

4 rue de la Chine 75020 PARIS

Région Nouvelle-Aquitaine

- BIOGAM, 30 Place Gambetta, 33010 BORDEAUX CEDEX

- Laboratoire de Biochimie - Secteur de Biochimie spécialisée,

Hôpital Pellegrin, C.H.R.U. de Bordeaux, Place Amélie Léon

Raba, 33076 BORDEAUX CEDEX

- Laboratoire LEYMARIE-LABRO-CHAMBON, 13, Avenue Pierre

Sémard, 19100 BRIVE

- BIOLYSS-LBM MERVEILLE-AUPETIT, 2bis avenue Garibaldi,

87000 LIMOGES

- Laboratoire de Biochimie A, Centre Hospitalier SAINT-LOUIS,

Avenue du Docteur Schweitzer, 17019 LA ROCHELLE CEDEX

Région Occitanie

- Laboratoire de Biologie Cellulaire, Hôpital Purpan, 330, avenue

de Grande-Bretagne, 31059 TOULOUSE CEDEX

- Service des Explorations Fonctionnelles, CHU de Rangueil, 1

avenue du Pr Jean Poulhès, 31400 TOULOUSE CEDEX

- Service de Biochimie, CHU Lapeyronie, 325, Avenue Doyen

Guiraud, 34295 MONTPELLIER CEDEX 5

- Laboratoire d’Anatomie Pathologie, Centre Hospitalier

Caremeau, Place du Professeur Debré, 30029-NIMES CEDEX 9

PNDS Cystinurie


- Laboratoire de la Primaube, 7, Avenue de Rodez, 12450 LA

PRIMAUBE

- Laboratoire de Biologie, Centre Hospitalier, 1, Rue Combarel,

12000 RODEZ

- BIOLAB 81-LAM CARAMEL, 40, Boulevard de Strasbourg,

81000 ALBI

- L.B.M. ODENT-SOUQUET, 1, rue E. Rossignol, 81600 GAILLAC

Région Pays de la Loire

- Laboratoire DEHORNE & Associés, 8, Rue de l’Europe, 44240

LA CHAPELLE-SUR-ERDRE

- L.A.B.M. GRANDJEAN-LEBRETON, 7, Rue de la Loire, 44430

LE LOROUX BOTTEREAU

- L.A.B.M. DECIRON, 24, Rue Pape Carpentier, 72200 LA

FLECHE

- Laboratoire C+BIO, 51, avenue du Général de Gaulle, 72400 –

LA FERTE BERNARD

Région Provence-Alpes-Côte-D’azur

- Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHU La

Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 MARSEILLE CEDEX 5

- Centre d’Examens de Santé, Espace Santé Social, 7, rue

Pertinax, 06000 NICE

- Laboratoire Central, Hôpital Princesse Grâce, Avenue Pasteur,

98012 MONACO CEDEX

- L.A.B.M. BILLIEMAZ, 9, Boulevard de Strasbourg, 83000

TOULON

- L.A.B.M. AYGLON, Le Val Gardénias, 44 montée Saint Michel,

83150 BANDOL

PNDS Cystinurie


Annexe 4. Photos de calculs et cristaux de cystine

Les calculs de cystine sont formés par empilement de mâcles de cystine, d’où leur aspect superficiel rugueux, voire granuleux, légèrement translucide, de couleur miel, brun-jaune pâle. La section des calculs peut être inorganisée et compacte, mais présente le plus souvent une organisation grossièrement rayonnante en raison de l’empilement des mâcles de cristaux de cystine qui forment des travées a partir d’un centre souvent moins structuré. La couleur de la section est très comparable a celle de la surface, c’est-à-dire brun-jaune clair, avec un caractère légèrement translucide des cristaux.

Les cristaux de cystine se présentent sous la forme de lamelles hexagonales plus ou moins régulières avec une forte tendance au mâclage, c’est-à-dire à la nucléation et à la croissance de cristaux les uns sur les autres. Dans cette éventualité, les cristaux formés ont tous la même orientation spatiale.

PNDS Cystinurie


Annexe 5. Normes de la concentration de

cystine urinaire chez l’enfant en fonction de

l’âge

0 à 1

mois

1 à 6

mois

6 à 12

mois

1 à 2

ans

2 à 4

ans

4 à 7

ans

7 à

10

ans

10 à

13

ans

≥13ans

1/2Cys 24-78

(49)

13-48

(27)

12-29

(19)

10-

26

(17)

8-30

(15)

8-22

(13)

8-21

(13)

7-53

(12)

6-34

(13)

Valeurs minimales, maximales et (moyenne),en µmol par mmol de créatinine urinaire. Ces valeurs sont données à titre indicatif et dépendent du laboratoire.

Annexe 6. Teneur en méthionine de

quelques aliments

Apport recommandé : 1100 à 1500 mg de méthionine par jour suivant le poids

Aliment mg de méthionine /100g

mg de méthionine pour une part standard conseillée d’aliment

Morue séchée 2300

Viande de cheval 1300

Escargots 1000

Ecrevisses 1000

Gruyère/parmesan 900 1 part de 30 g = 300 mg

Emmental, gouda 750 1 part de 30 g = 250 mg

Sardines, thon a l’huile ou poissons fumés

700 1 part en entrée de 50 g = 350 mg

Viandes, volailles, poissons 500 à 700 1 part de 100 g = 500 à 700 mg

Camembert, bleu, munster 500 à 600 1 part de 30g = 150 à 200 mg

œufs entiers 450 2 œufs = 450 à 500 mg

Amandes, noix, cacahuètes 200 à 300 20 g soit 10 amandes = 50 mg

Lait, yaourt 100 1 yaourt =120 mg

pain 140 50 g = 1/5 de baguette = 70 mg

Lentilles, haricots blancs cuits 60 à 70 200 g = 8 c à soupe = 120 à 140 mg

Pâtes, riz cuits 35 à 50 200 g = 8 c à soupe = 70 à 100 mg

Légumes, pommes de terre cuits

10 à 30 200 g = 2 poings = 20 à 60 mg

fruits 10 à 20 150 g =1 fruit moyen = 15 à 25 mg

PNDS Cystinurie


Annexe 7. L’indice PRAL : potentiel

acidifiant/alcalinisant des aliments

L’indice PRAL évalue la charge acide d’un aliment en se basant sur la quantité de minéraux acides et basiques, apportée par 100 g de cet aliment mais aussi sur sa quantité de protéines.

Aliments à indice PRAL

négatif :

Alcalinisants

Aliments à indice

PRAL 0 : Neutres

Aliments à indice PRAL positif :

Acidifiants

Légumes : tous (PRAL : -2 à -10) Herbes aromatiques, épices, piments, poivres (-15 à -20) Féculents : pommes de terre (-5), châtaignes, patate douce, igname, manioc, banane plantain (-4 à -6) Légumineuses : haricots blancs (-2,4) et rouges (-1) Fruits frais (-2 à -7), cuits, secs (-10 à -27) Fruits oléagineux : noisettes (-2), noix de coco, noix de Macadamia Boissons : eaux du robinet, de source (-1), minérales, eaux bicarbonatées : Vernière (-4,6), Badoit (-4,9), Salvetat et San Pellegrino (-3,7), Vittel (-3,7), Vichy Célestin (-3), Vichy St Yorre (-4.2), Hépar, Contrex, Courmayeur (-8 à -10) thé, café, infusions, vin, bière, cacao Jus de citron (-2)

Lait, yaourt

Huiles

Sucre

Boissons : cola (+0,5) Féculents : Céréales : blé, riz (+2), sarrasin, épeautre sous forme de farine (+10), semoule, pâtes (+2,5), ou pain (+4), viennoiseries, biscuits, pâtisseries Légumineuses : lentilles (+2), pois chiches Fruits oléagineux : Noix (+5), amandes (+2), pistaches Viandes (+15), volailles, poissons (+12), Œufs (+7), Charcuteries (+3 à 5) Fromages (+10 à +27) Graines de courge, tournesol (+36)

PNDS Cystinurie


Exemples de menus alcalinisants contrôlés en protéines et en méthionine suivant le poids Code couleur aliments : alcalinisants acidifiants neutres Femme 60 kg = 48 à 50 g de protéines par jour (0,8 g de protéines/kg/jour)

Petit déjeuner Déjeuner Diner

café pain beurré 150 ml de lait orange eau

concombres 80 g de poulet pâtes ou pain haricots verts 1 yaourt eau

potage de légumes salade de pommes de terre ou pain tomates 1/8 de camembert Compote eau

Besoin en méthionine : 780 mg/j Apport Nutritionnel recommandé : 1140 mg/j Apport en méthionine pour cette journée : 1100 à 1200 mg Homme 80 kg = 62 à 64 g de protéines par jour (0,8 g de protéines /kg/jour)

Petit déjeuner Déjeuner Diner

café pain beurré 150 ml de lait orange eau

concombres 100 g de poulet pâtes haricots verts 1 yaourt pain eau

potage de légumes salade de pommes de terre tomates 1/8 de camembert compote pain eau

Besoin en méthionine : 1040 mg/j Apport Nutritionnel recommandé : 1520mg/j Apport en méthionine pour cette journée : 1400 à 1500 mg Rappel sur la teneur en protéines de quelques aliments : 100 g de viande = 100 g de poisson = 100 g de volaille = 2 œufs = 20 g de protéines 150 ml de lait = 1 yaourt = 30 g de protéines = 5 à 7 g de protéines 150 g de légumes secs cuits = 10 à 12 g de protéines 50 g de pain = 150 g de pâtes cuites ou riz cuit ou semoule cuite ou pommes de terre = 4 à 6 g de protéines

PNDS Cystinurie


Annexe 8. Solubilité de la cystine en

fonction du pH

La solubilité de la cystine est dépassée au pH habituel des urines

(environ 250 mg/L, soit 1 mmol/L pour un pH < 7) pour une excrétion de l’ordre de 600 a 1400 mg/jour (2 à 6 mmol/j) chez les patients atteints de cystinurie. Cette solubilité s’élève au-dessus de 500 mg/L (2 mmol/j) quand le pH urinaire est à 7,5 d’où la nécessité d’avoir une diurèse élevée et d’alcaliniser les urines.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

4 5 6 7 8

Cys

tin

uri

e (

mg/

L)

pH urinaire

Solubilité de la cystine

Sujet normal < 50 mg/j Cystinurie (variable) > 600 mg/j (600-1440 mg/j) (2,5-6

mmol/j)

250 mg/L=1 mmol/L

PNDS Cystinurie


Annexe 9. Feuille d’auto surveillance des

urines

date heure pH densité Traitement

Cibles : pH entre 7.5 et 8

PNDS Cystinurie


Annexe 10. Les différentes formes de

citrate de potassium

En préparation magistrale sous forme de poudre à diluer dans l’eau ou de gélule (préciser sur l’ordonnance : « préparation officinale magistrale, en absence de spécialité médicale équivalente, à visée thérapeutique »). Selon les caisses, le remboursement est parfois refusé. En complément alimentaire sous forme de comprimé non remboursable (Lithosolv®, 1 gramme de citrate de potassium par comprimé). L’Urocit-K® (comprimé) peut également être obtenu après une demande d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU nominative) auprès de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM). Il existe également des associations de citrate de sodium et de citrate de potassium :

o le Foncitril® (association de citrate de potassium, de citrate de sodium et d’acide citrique) : forme la moins recommandée,

o l’Alcaphor® (association de citrate de potassium, de citrate de sodium et de trométamol).

Toutes ces prescriptions doivent être adaptées au pH urinaire et à la tolérance du patient.

PNDS Cystinurie


Annexe 11. Tableau récapitulatif des

recommandations diététiques

Recommandations objectifs

Hyper hydratation

Diurèse > à 3 litres/j chez l’adulte

2l/m²/j chez l’enfant

Bien répartie sur le nycthémère, avec une prise de boisson abondante le soir au coucher et a l’occasion d’un réveil nocturne (eau du robinet, minérales « plates », de source, infusions, thé, café léger) A augmenter dans les situations de perte hydro sodée d’origine extra rénale type vomissements, diarrhées, sudation importante (activité physique et sportive, professions exposées à des températures extrêmes, les voyages prolongés …)

Augmentation des aliments alcanisants / alcalins pH urinaire compris entre

7.5 et 8

Augmentation de la consommation de légumes et féculents alcalinisants au déjeuner et au dîner. Répartition de 2 à 3 fruits frais ou secs par jour Ajout de citron pressé ou pulco® citron dilué dans l’eau de boisson au cours de la journée/soirée Utilisation d’eaux riches en bicarbonates

Contrôle des aliments acidifiants pH urinaire compris entre 7.5 et 8

Limitation de la portion de viande ou volaille ou poisson à son besoin optimal journalier. Limitation à une part de fromage par jour. Complément calcique avec un à deux produits laitiers frais suivant les apports en calcium des eaux. Consommation exceptionnelle de Cola

Contrôle des apports en protéines et en méthionine Protéines : 0,8 à 1 g/kg/jour

pour les adultes et sans excès pour les enfants

Limitation en protéines animales (sauf chez les enfants) et bonne répartition journalière Optimisation de l’apport en méthionine en connaissant les teneurs et en utilisant les équivalences pratiques

Apport en protéines alimentaires reflété par l’urée urinaire

Diminution des apports sodés 6g/j (100 mmol/j) à 8g/j

Limitation en sel d’ajout et des aliments industriels : aides culinaires (bouillon, maggi...), plats cuisinés, conserves, charcuterie, fromages en excès, biscuits salés …Utilisation plus importante des épices et des herbes aromatiques.

Apport de sel reflété par la natriurèse des 24 h< 120 mmoles

PNDS Cystinurie


Annexe 12. Calcul de la consommation de

sel et de protéines sur les urines de 24h

Rappels des conditions de recueil des urines de 24 h

- Récupérer un bocal de collecte des urines au laboratoire et le rapporter dans les plus brefs délais après le recueil des 24h

- 1er jour : 1ère urines du matin, au lever, émises aux toilettes (noter la date et l’heure)

- Par la suite : toutes les urines doivent être émises dans le bocal y compris la nuit

- 2ème jour : 1ère urines du matin (même heure que la veille) recueillies dans le bocal

► Estimation des apports quotidiens en protéines (viandes, poissons, œufs) :

Objectifs : - Adultes : 0.8 – 1g/kg/jour ou urée urinaire < 5.5mmol/kg/j

(en poids idéal) - Enfants : Pas de protéine en excès

► Estimation des apports sodés quotidiens :

Objectif : 6g/j ou natriurèse < 100mmol/j environ

Ure e urinaire en mmol/24h

5

Ure e urinaire en g/24h x 3,5

Ou

Apports en grammes/j =

Sodium urinaire en mmol/24h

17 Apports en grammes/j =

Argumentaire – La cystinurie

Centres de Références Maladies Rénales rares sous l’égide de la filière ORKiD/août 2019 1


La cystinurie

Argumentaire scientifique

Centres de référence des maladies rénales rares MARHEA

Néphrogones SORARE

Filière ORKiD

Août 2019



Cet argumentaire a été élaboré par les centres de référence MARHEA, Néphrogones et SORARE. Il a servi de base à l’élaboration du PNDS sur la cystinurie.

Le PNDS est téléchargeable sur le site de la filière ORKiD.



Sommaire

Liste des abréviations ............................................................................................................ 4

Préambule ............................................................................................................................... 5

Argumentaire .......................................................................................................................... 6

1 Recommandations de bonne pratique ......................................................................... 6

2 Revues systématiques de la littérature ....................................................................... 8

3 Etudes cliniques ............................................................................................................ 21

Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles ....................................... 42

Annexe 2. Liste des participants ..................................................................................... 43

Références bibliographiques ................................................................................................ 44



Liste des abréviations

AA Acide Aminé

ADN Acide Désoxyribonucléique

AIRG Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales

Génétiques

ALD Affection de Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

ASP Abdomen Sans Préparation

ATU Autorisation Temporaire d’Utilisation

ATCD Antécédent

ATR-FTIR Attenuated Total Reflectance - Fourier Transform InfraRed spectroscopy

CAA Chromatographie des acides aminés

CC Centre de Compétences

CHS Syndrome Hypotonie –Cystinurie

CMDE Cystine Dimethyl Ester

CPDPN Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal

CRMR Centre de Référence Maladies Rares

DFG Débit de Filtration Glomérulaire

EMG Electromyogramme

ETP Éducation Thérapeutique du Patient

ExAC Exome Aggregation Consortium

HAS Haute Autorité de Santé

HTA Hypertension Artérielle

IRC Insuffisance Rénale Chronique

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

KO Knock-Out

LEC Lithotritie Extracorporelle

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

MRC Maladie Rénale Chronique

NLPC Néphrolithotomie Percutanée

ORKiD Filière de santé des maladies rénales rares

PA Pression Artérielle

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

PRAL Potential Renal Acid Load

PREPL Prolyl Endopeptidase Like

SA Semaines d’Aménorrhée

SH Composants Médicaments sulfhydrylés (D-pénicillamine, Tiopronine, MESNA)



SPIR Analyse Spectrophotométrique par Infrarouge

URS Urétérorénoscopie

URSS Urétérorénoscopie souple

VCys Volume cristallin correspondant aux cristaux de cystine présents dans 1 mm3

d’urine



Préambule

Le PNDS sur la cystinurie a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Le présent argumentaire comporte l’ensemble des données bibliographiques analysées pour la rédaction du PNDS.

http://www.has-sante.fr/



Argumentaire

1 Recommandations de bonne pratique Tableau 1. Recommandations de bonne pratique

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de recherche

bibliographique

renseignée

(oui/non)*

Recueil de l’avis des

professionnels (non, oui, lesquels)

Recueil de l’avis

des patients

(non, oui)

Populations et techniques

(ou produits) étudiées

Résultats (avec grade des recommandations si disponible)

Türc C., 2019 {1}

International

Recommandations de diagnostic et de prise en charge des lithiases d’origine urologique

Oui

Recherche du 01/07/2017 au 01/05/2018

Medline, EMBASE, Ovid, Cochrane Libraries

Méta-analyses, études randomisées contrôlées, études comparatives prospectives non randomisées

En anglais

Oui

Cliniciens internationaux impliqués dans la prise en charge des lithiases

Non précisé

Situation aigue (colique néphrétique) et prise en charge au long terme

Adulte et pédiatrique

cas particulier de la grossesse

- l’échographie est la 1ère

imagerie à faire chez l’enfant en cas de suspicion de colique néphrétique et doit explorer tout l’arbre urinaire (grade 2b)

- chez tous les enfants, faire une analyse métabolique du calcul (recommandation forte)

- collecter le calcul chez les enfants pour définir le type de calcul (reco forte)

- tenir compte de la composition du calcul avant de décider de la méthode d’extraction (reco forte)

Calculs urétéraux :

- en cas de petit calcul urétéral, en l’absence d’indication d’extraction, le patient peut être surveillé initialement (forte)

- les α-bloquant sont une option de traitement médical expulsif pour les calculs urétéraux distaux > 5 mm. (forte)

- informer les patients que l’urétéroscopie (URS) est la meilleure chance d’obtenir un statut “sans calcul” en 1 seule procédure (forte)

- informer les patients que l’URS a des taux de complications plus élevés comparés à la LEC (forte)

- dans les cas d’obésité sévère, utiliser URS en 1ère

ligne pour les calculs urétéraux et rénaux (forte)

Calculs rénaux :



Tableau 1. Recommandations de bonne pratique

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de recherche

bibliographique

renseignée

(oui/non)*

Recueil de l’avis des

professionnels (non, oui, lesquels)

Recueil de l’avis

des patients

(non, oui)

Populations et techniques

(ou produits) étudiées

Résultats (avec grade des recommandations si disponible)

- LEC et traitements endo-urologiques (NLPC et URSS) sont des options pour les calculs < 2 cm dans la partie moyenne du rein et les calices supérieurs ou moyens (forte).

- NLPC en 1ère

intention dans les calculs > 2 cm (forte)

- si NLPC non possible, traiter les calculs de > 2 cm avec URS souple ou LEC (forte)

- pour le pole inférieur, NLPC ou URSS même pour les calculs > 1 cm (forte)

Chez l’enfant :

- patients avec calcul urétéral seul < 10 mm : LEC en 1ère

ligne si localisation le permet (forte)

- URS est faisable en alternative (forte)

- enfants avec calculs rénaux jusqu’à 20 mm de diamètre (~300 mm

2) : LEC (forte)

- enfants avec calculs caliciels et du rein moyen > 20 mm (~300 mm

2) : NPLC (forte)

- Chirurgie rénale par voie rétrograde est une alternative pour les calculs rénaux < 20 mm quelle que soit la localisation (faible)

1. Turk C, Skolarikos A, Neisus A, Petrik A, Seitz C, Thomas K. Guidelines on Urolithiasis 2019. 2019. Available at: http://uroweb.org/guideline/urolithiasis

http://uroweb.org/guideline/urolithiasis



2 Revues systématiques de la littérature Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de

recherche renseignée

(oui/non)*

Critères de sélection des études

Populations et

techniques (ou produits)

étudiées

Critères d’évaluation

Résultats et signification

H. Bouzidi, M. Daudon

2007

{1}

Revue générale sur la cystinurie /avis d’expert

non non non non -Solubilité urinaire ≤ 250 mg/L (1,05 mmol/L) à pH < 6, ≤ 500 mg/L (2,1 mmol/L) à pH > 7,5.

-Excrétion quotidienne de cystine chez les patients cystinuriques homozygotes : entre 600 et 1 200 mg/j (2,5 à 5 mmol/j)

-Calculs de cystine : faiblement radio-opaques, contours lisses arrondis en « taches de bougies » en échographie, souvent multiples et bilatéraux (67 % des cas)

- apparition du 1er

calcul dans les 20 1ères années de vie dans plus de 80 % des cas

- 25% de rein atrophiés, environ 20% d’évolution vers l’insuffisance rénale

- 4 méthodes diagnostiques : analyse des calculs par SPIR (spectrophotométrie infrarouge), cristallurie sur urines fraiches, chromatographie des AA (CAA) urinaires, diagnostic moléculaire.

- thérapeutique médicamenteuse :

1/ traitement de base : Hyperhydratation avec 3l/j min réparti sur la journée et la nuit avec une prise abondante avant le coucher et aux réveils nocturnes.

+ Alcalinisation des urines pour pH entre 7 et 8 (plutôt citrate de potassium entre 6 et 8g/j)

+ Eviter ou réduire les aliments riches en méthionine (environ 1000 mg/j max)

2/ si échec traitement de base bien conduit : D-pénicillamine (entre 600 et 1200 mg par jour) mais effets secondaires importants, Tiopronine (entre 500 et 1500 mg/j en 2 à 3 prises). CI durant la grossesse.



Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



Objectif cystinurie < 200 mg/l ou Vcys < 3000 µ3/mm3

-thérapeutique urologique :

Lithotritie très peu efficace, chirurgie ou urétéroscopie pour ablation du calcul.

-Suivi :

pH urinaire, Vcyst et densité urinaire 1.015

A répéter tous les 2 à 3 mois dans les formes sévères et avec des consultations tous les 4 à 6 mois au début de la prise en charge.

Chillaron J., 2010, {2}, Espagne

-Mieux définir les effets moléculaires et mécaniques au niveau cellulaire des différents types de mutation entrainant une cystinurie.

-Décrire les traitements actuels pour éviter la récurrence de lithiase dans la cystinurie

oui * Pas de critères d’années ou de langages

* Pour la section génétique :

- Les entrées dans OMIM: “cystinuria (MIM220100)”,

“Hypotonia Cystinuria Syndrome (MIM606407)”, “solute

carrier family 3 (MIM104614)”, “solute carrier family 7 (604,144)”

-les entrées dans PubMed

“cystinuria Type I”,

“cystinuria non-Type 1”, “SLC3A1”, “SLC7A9”.

* Pour la section du

Non applicable

Non défini Génétique/Physiopathologie

* Epidémiologie : 1 à 2% des lithiases rénales et 6 à 8% chez l’enfant. prévalence moyenne de 1/7000 naissances (variation géographique importante : de 1/2500 naissances chez les juifs d’origine libanaises à 1/100 000 en Suède).

* Maladie autosomique récessive

* 133 et 95 mutations respectivement sur SLC3A1 and SLC7A9 décrites en 2010. Types de mutations : nonsense,

missense, splicing, frameshifts, et réarrangement de large séquence

* Le transporteur b0,+ est le principal acteur de la réabsorption de de la cystéine au niveau du rein. C’est un co-transporteur au niveau apical du tubule qui réabsorbe les AA dibasiques et la cystine en échange d’AA neutres.

C’est un hétérodimère composé de 2 unités rBAT = neutral and basic amino acid transport protein (codé par SLC3A1) et b0,+AT = b(0,+)-type amino acid transporter 1 (codé par SLC7A9), liées entre elles par un pont disulfure

* Les mutations de ces 2 sous-unités peuvent donner une cystinurie. Les mutations de SLC3A1 qui codent pour rBAT causent des anomalies de trafic au niveau du transporteur probablement par anomalie de repliement de la protéine. Les mutations de SLC7A9 qui codent pour b0,+AT causent soit des anomalies du trafic au




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



système b0,+: - les entrées dans PubMed : “rBAT”, “NBAT”, “cystinuria”, “SLC7A9”,

“SLC3A1”, “cystine transport”, “LeuT transporter”, “vSGLT”, “Mhp1”, “BetP”, “AdiC transporter”, “ApcT”

niveau du transporteur soit une inactivation complète de b0,+

* Il existe 2 modèles murins génétiquement modifiés: 1 type avec une mutation missense sur le gène SLC3A1 mimant une cystinurie de type I de l’homme, 1 type Knockout pour le gène SLC7A9 mimant le Type Non-I

* Il y aurait un background génétique qui jouerait un rôle dans la formation de lithiase ou non, pour une même mutation

Thérapeutique :

* Aucune étude n’a montré une efficacité directe sur les lithiases (amélioration ou diminution des récurrences) des mesures diététiques (régime pauvre en Na et/ou pauvre en protéines animales) qui permettent en revanche une diminution de l’excrétion urinaire de cystine

*Hyperhydratation (3-4l/j) répartie sur les 24h en buvant de façon importante avant le coucher pour une concentration de cystine urinaire < 1 mmol/l (ou 250 mg/l)

*Alcalinisations des urines pour pH urinaire > 7.5 avec citrate de potassium.

Eviter le citrate de sodium qui augmente l’excrétion de cystine.

Pas d’indication à l’acetazolamide qui est mal toléré, entraine une acidose métabolique à long terme et ne montre pas une efficacité supérieure au citrate

*Les médicaments sulfhydrylés (D-pénicillamien et Tiopronine) sont à utiliser en 2

e ligne. L’incidence des effets secondaires comme

l’allergie sont très légèrement plus bas avec la Tiopronine. Le bilan hépatique, la NFS et la protéinurie doivent être dosées régulièrement

* Pour le suivi du traitement le dosage de la cystéine libre urinaire semble être un bon outil mais doit être validé par un essai prospectif contrôlé.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



* Traitement urologique : en cas de lithiase > 5 mm,

Lithotritie peu efficace.

Technique de 1ère

intention : urétéroscopie avec un laser holmium

Peu utilisé : alcalinisation du tractus urinaire avec une solution de tromethamine-E par nephrostomie ou urétéroscopie

Moe O.W., 2011, {3}, USA

Faire un point sur les thérapies médicamenteuses des différents types de lithiases existant en 2011

non Essais prospectifs, contrôlés, randomisés mis en avant.

Et essais non contrôlés et études rétrospectives peuvent être mentionnés

Non défini Non * Pour l’élimination d’un calcul par les voies naturelles :

- Les calcium-bloqueurs, type Nifédipine, et les α-bloqueurs, type Tamsulosine, Terazosine ou Doxazosine, augmentent le taux de passage des lithiases par les voies urinaires.

- Les corticoïdes augmentent la rapidité de passage.

* Cystinurie :

- Objectif de pH urinaire à 6.5 – 7 (devant risque de formation de calcul de phosphate de calcium) avec alcalinisants.

- Les SH composants sont préconisés dans les formes sévères et ont montré leur efficacité avec une diminution du nombre de calculs de 32 à 65% selon les études et jusqu’à 80% dans 1 étude en comparaison à un traitement par hyperhydratation et alcalinisation simple. Aucune étude contre placebo n’a pu montrer leur efficacité.

- La Tiopronine a moins d’effets secondaires que la D-pénicillamine pour une efficacité semblable.

- Le captopril n’a pas montré d’efficacité.

Claes D. J., 2012, {4}, USA

Revue générale sur la cystinurie /avis d’expert sur les pratiques aux USA

non non non Non - Epidémiologie : Le diagnostic < 2 ans doit être prudent devant l’immaturité des transporteurs d’AA de la membrane tubulaire rénale. Cystinurie génétique prouvée : un patient à > 50% de risque de faire au moins 1 lithiase dans sa vie ; dans ¾ des cas elles seront bilatérales ; 60% de risque de récidives. Serait plus précoce et plus sévère chez les garçons, avec formation d’une nouvelle lithiase tous les 3 ans contre tous les 5 ans chez les filles.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



Risque d’insuffisance rénale 5 à 17%. Plus important que dans les autres maladies lithiasiques. Risque augmenté si patient homme, nombres de chirurgie ouverte pour ablation de lithiase, néphrectomie - Diagnostic : Recherche de cristaux hexagonaux en lecture microscopique. Dosage du taux de cystine urinaire (Cyst U) excrété sur 24h ou sur échantillon chez l’enfant. (N : ≈ 30 mg/l ou 100 mg/mmol de créatinine) Analyse d’un calcul et bilan radiologique (ASP + échographie +/- Scanner abdominal) - Traitement médical: But : empêcher les calculs de se créer ou grossir, diminuer les interventions chirurgicales. Diététique : 2 à 3 L par jour de diurèse chez l’adulte, 2 L/ 1.73 m² chez l’enfant. Régime pauvre en sodium (car risque associé prouvé de faire des calculs calciques). Pas de régime pauvre en protéine chez l’enfant. Diminution des apports protéiques à partir de l’adolescence peut se discuter Alcalinisation des urines : pH urinaire recherché > 7, utilisation préférentielle du citrate de potassium >> bicarbonates de sodium, Acetalozamide peut être utilisé en adjonction au coucher (mais souvent arrêté devant effets secondaires). Si pH trop haut, risque de calculs de phosphates de calcium. S.H. composants en 2

ème intention pour objectif de concentration en

Cyst U < 300 mg/L: D-Pénicillamine (30 mg/kg/j en 4 prises avec dose max 4 g/j) à associer à une supplémentation en vitamine B6 ou Tiopronine (15 mg/kg/ j en 3 prises avec dose max 800 mg/j) Effets secondaires identiques pour les 2 : altération de la perception du gout qui diminue avec le temps, déficit en zinc et/ou cuivre, lésions cutanéomuqueuses, protéinurie (complexes immuns, membrano-glomérulopathie, syndrome néphrotique), maladie




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



immune (lupus-like, myasthénie-like), éruption cutanée (type pemphigus ou elastosis perforans serpiginosa rash), rarement neutropénie, thrombocytopénie, aplasie L’apparition d’effet secondaire pour l’un des 2, n’est pas prédictif d’effet secondaire pour l’autre Captopril : résultat conflictuel selon les études. Peut être utilisé en cas de contre-indication des 2 autres SH composants ou en cas d’hypertension artérielle (HTA) ou de protéinurie (6.25 à 12.5 mg/dose 1 à 2 fois par jour, max 6 mg/kg/j en 2 à 4 prises) - Traitement chirurgical : But : enlever tous les calculs pour que les patients soient alithiasiques. Techniques choisies en fonction de la taille et aspect radiologique du calcul au scanner, de l’anatomie du patient Calcul < 12 mm : lithotritie (peu efficace si calcul lisse et homogène au scanner) Calcul entre 12 et 20 mm : URS ou fragmentation au laser Holmium Calcul > 20 mm : NPLC Néphrolithotomie par chirurgie ouverte : à éviter, à réserver aux patients avec difficultés anatomiques d’abords ou calculs complexes. - Surveillance : Surveillance du taux de cystine dans les urines 1 à 2 fois par an (en prenant en compte dans le type de dosage si existence d’un traitement de type SH-composant) Suivi radio-échographique tous les 6 à 12 mois. Si traitement par SH composants : bandelette urinaire quotidienne pour dépistage protéinurie, NFS toutes les 2 semaines le 6 premiers mois puis tous les mois, bilan hépatique, dosage cuivre et zinc tous les 6 mois Chez l’enfant : surveillance médicale et échographie 2 à 4 fois/an




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



Le Tavernier E., 2012, {5}, France


non non non non - Mutation type A : 45% des cas, mutation type B : 53% des cas, mutation type AB : 2% des cas Mutation SLC7A9 : risque de lithiase même chez les hétérozygotes, ce qui n’est pas le cas en cas de mutation SLC3A1 -Diagnostic : analyse SPIR, cristallurie des urines fraiches du matin au microscope à lumière polarisé (si pas de cristaux, peuvent apparaître après 48h de conservation à 4°C), CAA urinaires (en particulier si cristallurie non disponible), recherche génétique après confirmation biochimique. -Complications : coliques néphrétiques à répétition, infection rénale sur obstruction, IRC (liée à la maladie, aux obstructions et aux interventions urologiques), conséquences psycho-sociales liées aux apports en eau importants, traitements et fréquents arrêts de travail. -Traitement urologique : retirer tous les calculs car même sur petit calcul, si pas d’expulsion spontanée, sa croissance est inéluctable. Chirurgie ouverte exceptionnelle, NPLC et URSS (avec laser si besoin) sont préférés à la LEC chez l’adulte. - Traitement médical préventif : régime pauvre en protéine, éviter les aliments riches en méthionine, diurèse> 3L/j, au mieux un lever nocturne pour prise de boissons est recommandé, régime pauvre en sel (max 8g/j) Densité nocturne visée < ou = à 1.010 Alcalinisation des urines par apport en bicarbonates de sodium ou de potassium pour un pH > 7 (environ 10g/j) sans dépasser 8. Les apports peuvent se faire en gélule ou en buvant de l’eau alcaline type eaux de Vichy, Saint-Yorre®, Salvetat®. Le citrate de potassium est associé au bicarbonate si besoin (8g par jour dans 1,5 L d’eau) Si échec des mesures précédentes, traitement par S.H. composants : D-pénicillamine (Trolovol®) ou Tiopronine (Acadione®). Plutôt Tiopronine car aurait moins d’effets secondaires digestifs : objectif de dose choisi environ 20 mg/kg/j.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



- Surveillance : faire des échographies régulières et éviter les scanners. Recueil des urines des 24h (pour voir le volume de diurèse, le taux d’excrétion du sodium et donc les apports, la cristallurie, le volume cristallin global, le pH et la densité urinaire), créatininémie, protéinurie et NFS si utilisation de S.H. composants. A domicile, BU quotidienne pour suivre le pH et la densité urinaire. Fréquence du suivi en fonction de la sévérité de la maladie. - Suivi par un(e) diététicien(ne) pour le régime pauvre en méthionine.

Daudon M. et Junger P., 2015, {6}, France


non non non non - Classification génétique en Type A (mutation homozygote de SLC3A1) et type B (mutation homozygote de SLC7A9) plus utile que classification biochimique car pas de corrélation génétique phénotype et donc prise en charge identique. Les rares patients AB ont une excrétion de cystine urinaire 30% plus faible que les patients AAB ou BBA. > 130 mutations sur SLC3A1 et 100 sur SLC7A9 ont été décrites - pas de récurrence de la maladie après transplantation - Scanner abdominal sans injection est la méthode de référence pour trouver tous les calculs et voir leur aspect. Echographie méthode la plus utilisée aux vues de l’accès et d’absence d’irradiation (mais difficulté pour détecter les calculs < 5 mm) - Analyse calcul et urine : Méthode de référence pour l’analyse des calculs : SPIR Cristallurie + étude au microscope efficace chez patient non traité. Cyanide-nitroprusside : à éviter car peu sensible et peu spécifique CAA urinaire permet le diagnostic formel et de doser le taux de cystine excrété - Recherche génétique : utile pour conseil génétique et dépistage de la famille, pas pour la prise en charge thérapeutique - Chez l’enfant avec parent atteint : CCA urinaire pour dépistage, mais à refaire à 18-24 mois devant immaturité tubulaire et faux positifs possibles.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



- Traitement urologique : * LEC : 1

ère intention pour calculs urétéraux et calculs rénaux < 15

mm. Plus efficace si calcul rugueux plutôt que lisse, chez l’enfant et sur les calculs urétéraux (élimination > 80% contre 30% pour les intra-rénaux) * URS semi-rigide : pour calcul de la partie basse ou moyenne de l’uretère * URSS avec laser Holmium : pour calculs de la partie haute de l’uretère ou pyéliques, et les calculs caliciels < 15-20 mm * NPLC : pour les larges calculs intra-rénaux -Traitement médical : * Réduction des apports en méthionine : diminution des apports en viande, poisson et volaille à 150g/j. Eviter la viande de cheval, les œufs, le gruyère, parmesan, sardine à l’huile… * Pas de réduction des apports en protéine chez l’enfant * Boire > 3L d’eau par jour (2l/1.73m² chez l’enfant) à répartir sur la journée avec un apport important d’eau au coucher * Alcalinisation des urines : par citrate de potassium (40 à 80 mEq par jour) et si effets secondaires digestifs ou insuffisance rénale par bicarbonate de sodium (8 à 12 g/j). objectif pH entre 7.5 et 8. Soit en plusieurs prises, soit dilués dans les apports en eau. * Acetazolamide n’est pas recommandé. * S.H. composants en 2

ème intention : Tiopronine 500-1000 g/j ou D-

Pénicillamine (600 à 1200 mg/j) en 2 prises dont 1 au coucher. * Captopril n’est pas recommandé. * Supplémentation en vit B6 (50 mg/j) en cas de traitement par D-pénicillamine - Surveillance : Clinique et biologique 2 à 4 fois par an, pas de conseil sur la surveillance radiologique Doser fréquemment pH, densité urinaire sur les urines du matin. Cristallurie (pour efficacité) et volume des cristaux de cystine (pour




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



risque de récurrence) à chaque rendez-vous. Si prise de S.H. composants : bilan hépatique, NFS et recherche de protéinurie régulièrement

Martell H.J., 2017, {7}, Royaume-Uni

Identification de toutes les différentes mutations rapportées dans la cystinurie, modélisation de toutes les mutations ponctuelles de rBAT et b (0+)AT pour tester leur effet sur la structure ou la fonction protéique et comparaison de ces mutations avec les variations naturelles des 2 gènes

Oui

Base de données : Pubmed

Mots-clés :

“cystinuria” “cystinuria mutation” et “SLC3A1” et “SLC7A9”.

Pas de critère d’année ou de langage

Article original (revues exclues)

Tri selon la pertinence de l’étude par lecture du résumé

Articles traitant de la cystinurie avec mutation incriminée décrite

Non renseigné

49 articles, 94 mutations ponctuelles dans SLC3A1, 58 dans SLC7A9

Comparaison avec ExAC (60000 individus) :

- grande majorité des variants associés à la cystinurie dans les 2 gènes survient très rarement, avec une fréquence de l’allèle < 0.01% ; la plupart ne sont pas présents dans ExAC => probablement délétères

- qqs variants associés à la cystinurie sont décrits avec une fréquence entre 0.27 et 31% ; notamment p.Val142Ala dans SLC7A9 a une fréquence de 31% indiquant qu’il survient régulièrement chez des individus ; vu sa fréquence élevée, il a probablement un effet limité sur la fonction de SLC7A9.

- de nombreux variants non pathogènes dans SLC3A1 et dans SLC7A9 ont également une fréquence < 0.01%, indiquant qu’il y a peu de variations dans ces gènes dans la population

- concernant la protéine rBAT, il semble y avoir des regroupements de variants pathogènes dans certaines positions de la protéine alors que les variants ExAC ne sont pas localisés dans ces régions

- les variant associés à la cystinurie pour les 2 gènes prédominent dans des régions très conservées (notamment 80 % des mutations dans SLC7A9 ont un ConSurf score 6 à 9), ce qui suggèrent des zones fonctionnelles importantes pour la protéine

- inversement, une grande partie des variants non associés à la maladie ont un ConSurf score à 1

Modélisation de la structure protéique :

- modélisation pour b(0+)AT : pour 22 mutations ponctuelles sur 58, le type d’acide aminé (AA) est inchangé ; la majorité des AA mutés




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



est hydrophobe, et pour plus de la moitié des changements, l’AA devient polarisé ou chargé ; l’effet des mutations est réparti en 3 catégories : 1- rôle fonctionnel ou AA près d’un site fonctionnel 2- altération de la conformation protéique 3- localisé à la surface de la protéine (rôle d’interaction ?)

- modélisation pour rBAT : peu d’information concernant la partie fonctionnelle de la protéine, peu de mutations présentes dans ou près des AA présumés du site fonctionnel ; les mutations résultent souvent dans la perte des liaisons hydrogènes et peuvent avoir un rôle sur la structure ou la stabilité de la protéine ; regroupements de mutations sur la structure protéique, suggère que ces zones ont un rôle fonctionnel ou structurel important

Prédiction automatisée de l’effet des mutations (avec 6 méthodes connues et utilisées de prédiction) : pour 20 mutations b(0+)AT (sur 58) et 31 rBAT (sur 94), les 6 méthodes donnent les prédictions les plus délétères pour la protéine ; aucune mutation, quelle que soit la protéine, était prédite comme ayant un effet faible ou modéré sur la fonction protéique

Comparaison de l’effet fonctionnel prédit avec le phénotype :

- chaque mutation est classée selon la méthode de prédiction en 1 (léger) ou 2 (sévère), les patients sont classés selon un score de sévérité global calculé par les différentes mutations portées

- le score de sévérité des mutations par prédictions calculées est corrélé de façon significative au phénotype clinique des patients

Sahota A., 2019 {8}, USA

Revue globale sur la physiopathologie de la cystinurie, les

non Non défini Non défini non Cystinurie :

- pathologie chronique caractérisée par une hyper-excrétion urinaire de cystine et le développement de calculs de cystine dans le rein et les voies urinaires, le plus souvent dans les 2 1ères décennies de vie ; évolution vers la MRC décrite dans jusqu’à 70% des cas

- diagnostic le plus souvent fait par la confirmation de calcul fait de cystine




Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de


(oui/non)*


Populations et


étudiées



limitations des traitements actuellement disponibles, les relations génotype-phénotype, les modèles murins existants et les perspectives thérapeutiques

- 2 génotypes : A par mutation SLC3A1, B par mutation SLC7A9

- traitements : hyperdiurèse (mais nécessite apports hydriques > 4L/j), D-Pénicillamine et Tiopronine (mais effets secondaires) ; interventions urologiques répétées (mais risque d’IRC et calculs de cystine quelque peu résistants à la LEC)

- essais thérapeutiques en cours avec bucillamine, tolvaptan et acide α-lipoique

- qualité de vie : moins bonne vs population générale ou patients avec autres types de lithiases

- troubles associés : syndrome de microdélétion 2p21, syndrome d’hypotonie-cystinurie et syndrome d’hypotonie-cystinurie atypique

- découvertes récentes concernant les relations génotype-phénotype (localisation ou type de la mutation, effet sur la protéine) et le lien entre la cystinurie et le gène SLC7A13 (codant pour un nouveau transporteur de la cystine)

Modèles murins : 4 modèles murins de cystinurie avec formation de calcul dans les 1ers mois de vie, males plus sévèrement et plus fréquemment atteints sauf dans le modèle de souris Slc7a9 KO où il n’y a pas de différence ; variabilité phénotypique dans un même modèle, suggérant des gènes modificateurs ou effets de l’épigénétique ; baisse des taux plasmatiques de cystine, ornithine, lysine, arginine lignée et sexe dépendante ; atteinte histologique rénale décrite chez les souris ; localisation des calculs différentes chez la souris vs humain (vessie vs rein)

Inhibition de la croissance du calcul comme cible thérapeutique :

- CDME (cystine dimethyl ester), molécule mimant la cystine, peut se fixer à la surface du calcul et inhiber sa croissance in vitro

- baisse du poids du calcul de 50% chez des souris traitées par CDME



1. Bouzidi H, Daudon M. Cystinurie : du diagnostic à la surveillance thérapeutique. Ann Biol Clin 2007; 65:473-481.

2. Chillaron J, Font-Llitjos M, Fort J, Zorzano A, Goldfarb DS, Nunes V and Palacin M. Pathophysiology and treatment of cystinuria. Nat Rev Nephrol 2010

6(7): 424-434.

3. Moe OW, Pearle MS, Sakhaee K. Pharmacotherapy of urolithiasis: evidence from clinical trials. Kidney Int 2011; 79: 385–92. 4. Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012 Nov;27(11):2031-2038. 5. Letavernier E, Traxer O, Haymann JP, Bazin D, Daudon M. Cystinurie. Prog Urol-FMC 2012; 22(4), F119-123. 6. Daudon M, Jungers P. Cystine stones. In : Turner N, Lameire N, Goldsmith DJ, Winearls CG, Himmelfarb J, Remuzzi G (Eds) Oxford Textbook of Clinical

Nephrology, 4th edition, Oxford University Press, 2016, section 9, pp. 1666-1670. 7. Martell HJ, Wong KA, Martin JF, Kassam Z, Thomas K, Wass MN. Associating mutations causing cystinuria with disease severity with the aim of providing

precision medicine. BMC Genom 2017; 18(Suppl 5): 550 8. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, Ward MD and HU L. Cystinuria: genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019

Feb;47(1):57-66.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30515543



3 Etudes cliniques

Tableau 3. Etudes cliniques

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Méthodologie, niveau de

preuve

Population Intervention

Critères de jugement


Labeeuw M, 1981,

{1}, France

Non explicité. Mieux décrire les caractéristiques des urines des patients faisant des calculs de cystine.

Etude prospective non randomisée, monocentrique, ouverte.

-6 patients producteurs de calculs cystiniques (CSF)

-Patients contrôles pour la cristallurie : 80 patients non producteurs de calculs cystiniques (NCSF) + 20 volontaires sains

-Patients contrôles pour le taux relatif de saturation urinaire en cystine (RS) : 15 patients NCSF

Comparer le taux de cristaux urinaire de cystine et le RS entre les patients CSF et les patients contrôles selon le niveau d’hydratation et de l’alimentation

Dosages sur 4 échantillons de 10ml d’urine fraiche pour chaque patient :

-du nombre de cristaux de cystine par microscopie optique

- du SR calculé par le nomogramme de Marshall et Robertson

Non retrouvé Jamais de cristaux de cystine retrouvés chez les patients sains ou faisant d’autres types de calculs.

Le taux de saturation des urines en cystine est toujours sous -0.8 chez les patients contrôles, et presque toujours au-dessus de 0 chez les patients CSF

L’alimentation ne semblerait pas augmenter les valeurs d’excrétion dans les urines chez les patients CSF.

Sur 6 patients : 4 ont une moyenne de SR aux alentours de 0.5 et 2 aux alentours de 2, mais tous ont des cristaux de cystine dans les échantillons.

Barbey F., 2000, {2}, France

Devenir à long terme des patients cystinuriques traités par hyperhydratation, alcalinisation des urines et +/- D-pénicillamine ou Tiopronine

Etude rétrospective, monocentrique

- 27 patients adultes cystinuriques (12 F/15 M)

Moyenne d’âge au diagnostic : 19.6 ans, à l’arrivée dans le service : 30.2 ans

Moyenne de suivi :

-avant d’être dans le

Description de la population.

Comparaison d’un groupe succès du ttt (pas de nouvelles lithiases sous ttt bien conduit et pas de ttt urologique) à un groupe échec (au moins une intervention

Critère primaire : absence de nouvelles lithiases

Critère secondaire :

Absence d’intervention chirurgicale

Le seul facteur prédictif significatif de succès : une diurèse de plus de 3l par jour.

Le traitement par D-pénicillamine ou Tiopronine diminue significativement le taux moyen quotidien d’excrétion de cystine urinaire mais pas le nombre de lithiases + 40% effets secondaires




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




service : 10.6 ans

-dans le service : 11.2 ans

urologique sur le suivi)

Kirsch-Noir F., 2000, {3}, France

- Préciser l’histoire naturelle de la maladie

- Dégager des critères diagnostics performants

- Proposer un schéma thérapeutique simple

Etude monocentrique,rétrospective, descriptive

116 patients suivis pas le même praticien de 1953 à 1999.

Description de la population, des techniques diagnostics, des traitements et techniques utilisés, du devenir

Non donné - Souvent diagnostiqué chez l’adulte jeune - A rechercher si lithiases récidivantes, histoire familiale, échec de lithotritie - Traitement médico-chirurgical permet de faire disparaitre 70% des calculs, 42% de récidives à 5 ans - Traitement : mesures diététiques +/- traitement médicamenteux à vie - Suivi à vie avec ASP et/ou échographie bi annuel. - Proposer la recherche aux autres membres de la famille

Fjellstedt E., 2001, {4},

Suède

Evaluer l’indication d’un double recueil sur 12h (jour et nuit) plutôt que sur 24h pour adapter le traitement. (alcalinisation, hyperhydratation +/- SH composants)

Etude prospective multicentrique

- 26 patients cystinuriques adultes (12 F/14M)

Moyenne d’âge 48 ans (28-72)

Suivi 3.5 ans

Comparaison de l’évolution de la prise en charge en dosant le taux de cystine libre sur 24h (période 1 sur 3.5 ans avant l’étude) ou sur 2 dosages (1 la nuit et 1 le jour) (période 2)

Nombre de nouveaux calculs, le nombre d’intervention urologique, le taux de cystine libre dans les urines, le dosage des SH composants

Le double recueil augmente significativement la détection d’épisode de sursaturation en cystine libre dans les urines.

L’évaluation du ttt en fonction de ce double recueil permet une diminution significative du nombre de calculs/patients, du nombre d’interventions urologiques/patient, une augmentation du volume urinaire/24h et de la dose de Tiopronine qu’il serait indiqué de donner en 2 prises.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Fjellstedt E., 2001, {5}, Suède

Evaluer l’efficacité du citrate de potassium pour alcaliniser les urines chez les patients cystinuriques

Etude prospective monocentrique

14 patients (10 sous Tiopronine et 4 sans traitement S.H. composants)

Période 0 : 1ère

semaine sans agent alcalinisant Puis Période 1 : 2 semaines sous bicarbonates de sodium Suivi de Période 2 : 2 semaines sous citrate de potassium. Dosage à chaque période de la kaliémie et dans les urines : pH, volume d’urine, excrétion de Na, K, citrate et cystine libre

Comparaison de l’effet sur le pH urinaire du citrate de potassium à celui du bicarbonate de sodium (pris comme gold standard)

- Le citrate de potassium est efficace comme agent alcalinisant des urines et ne montre pas de de différence d’efficacité sur le pH comparé au bicarbonate de sodium. - Durant la période 1 : augmentation de l’excrétion urinaire de sodium même avec régime pauvre en sodium bien conduit. - Durant la période 2 : augmentation de l’excrétion urinaire de K et de citrate - Pas de différence significative sur le taux d’excrétion de cystine entre les 3 périodes. - Chez les patients sous Tiopronine, corrélation significative entre le taux de sodium et le taux de cystine excrété au niveau urinaire - Durant la période 2, le taux plasmatique de K augmente, mais 1 seul patient sur 14 présente une hyperkaliémie modérée à 5 mmol/l => le citrate de potassium est efficace comme agent alcalinisant chez les patients cystinuriques et peut être recommandé en l’absence d’insuffisance rénale.

Dello Strogolo L., 2002

{6},

Avoir une meilleure classification des patients atteint de cystinurie en fonction de leur type

Etude rétrospective multicentrique

- 224 patients atteints de cystinurie

- 47 apparentés avec une mutation hétérozygote SLC3A1

Comparaison des caractéristiques cliniques et biologiques en fonction du type de mutation

Comparaison du taux

Nouvelle classification selon le génotype :

- Type A : Cystinurie par mutation SLC3A1 sur les 2 allèles. (50%)




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Italie, Espagne, Israël

de mutation génétique (SLC3A1 chromosome 2, SLC7A9 chromosome 19)

-142 patients avec une mutation hétérozygote SLC7A9

- 83 patients apparentés contrôles, sans mutation retrouvée.

urinaire de cystine et AA dibasiques entre les patients sains et les hétérozygotes

-Type B Cystinurie par mutation SLC7A9 sur les 2 allèles (50%)

-Type AB : Cystinurie avec 1 allèle muté de chaque type (rarissime <1%)

Pas de différence significative entre les types A et B.

Les garçons ont des formes plus précoces et plus sévères.

Les patients hétérozygotes type B ont souvent un taux augmenté d’excrétion de cystine et d’AA dibasiques comparés aux patients contrôles

Daudon M., 2003, {7}, France

Prouver que le calcul du volume des cristaux urinaires de cystine (Vcys) est un bon outil de suivi, corrélé de façon précise avec le risque de récurrence des calculs, et donc d’efficacité du traitement


- 57 patients avec cystinurie homozygotes suivis entre Jan 1990 et Dec 2001.

- 29 M/ 28 F

- Age moyen : 24.5±14.6 ans pour les hommes et 27.0±12.9 ans pour les femmes

- A l’inclusion, 31 patients n’avaient pas de calculs, 26 avaient des calculs uni- ou bilatéraux.

Mesure du pH, du nombre de cristaux de cystine et du Vcys sur chaque échantillon des 1ères urines du matin du patient (en moyenne 7/patient). Comparaison de mesures en fonction de la récurrence ou non des calculs, et du type de traitement.

-Rémission : absence de nouveau calcul ou maintien d’un statut sans calcul

-Récurrence : diagnostic d’un calcul d’au moins 3 mm par échographie ou augmentation de 2 mm d’un calcul préexistant

- Vcys directement corrélé aux nombre de cristaux urinaires et leur taille. - 63 épisodes de récurrences chez 27 patients. La valeur moyenne de Vcys est significativement plus haute chez les patients avec récurrences (8,173±1,544 vs 233±150 l3/mm3, P<0.001) - Les différentes thérapies (hyperhydratation + alcalinisation, SH composants) diminuent significativement la valeur du Vcys. Il ne semble pas y avoir d’efficacité du captopril. -Recommandations : Hyperhydratation > 3l/j, pH urinaire > 7, objectif Vcys< 3000 µ3/mm3, D-




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




pénicillamine (600-1200 mg/j) et Tiopronine (500-1500 mg/j) en 2

nde

ligne de traitement.

Font-Llitjos M, 2005, {8}, Espagne

Mieux définir la corrélation génotype-phénotype dans la cystinurie et déterminer le rôle d’un héritage digénique dans le phénotype

Etude rétrospective multicentrique à partir de la base de données, qui n’est pas un registre, « The International Cystinuria Consortium Datebase) »

- 164 patients atteints de cystinurie

*Classifications selon le phénotype :

- 37 de type I (les parents n’ont pas d’excrétion urinaire de cystine ou d’AA dibasique)

- 43 de type Non-I (les 2 parents ont un taux d’excrétion, d’au moins 2 de ces AA au-dessus de la normale)

- 3 de type Non-I porteur (1 des parents a le même taux d’excrétion que le patient, mais sans être malade)

- 14 de type Mixte (1 des parents est dans la norme, l’autre au-dessus)

- 67 non-typés (pas de notion des valeurs des parents)

- Recherche de nouvelles mutations sur SLC3A1 (Type A) et SLC7A9 (Type B).

- Comparaison des phénotypes en fonction des mutations.

Non défini - 24 nouvelles mutations SLC3A1 (soit un total de 103) et 16 SLC7A9 (soit un total de 66) - Répartition équivalente des mutations sur les allèles de type A et B (44.3 et 55.7% respectivement sur les allèles avec mutations retrouvées) - 13.2% de potentiels allèles mutés non retrouvés - 16 patients avec 1 mutation sur 1 seule allèle - 3 patients sans mutation retrouvée - M467T et G105R : mutations les plus communes respectivement pour le type A (26.4%) et B (27.4%) - Les mutations de type A donnent le plus souvent des phénotypes I (sauf la mutation dupE5-E9 qui donne un phénotype Non-I) - Les mutations de type B donnent le plus souvent un phénotype Non-I - La possible existence d’un 3

ème

gène jouant un rôle est très faible - 1 mutation sur un allèle de type A et 1 sur un allèle de type B n’entraine pas à priori de maladie, même si on peut avoir une excrétion urinaire augmentée.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Brasseur-Daudruy M., 2006, {9}, France

Définir le terme de « colon hyperéchogène

anténatal» et l’utiliser comme outil diagnostic anténatal de cystinurie

Case report 3 patients avec découverte en anténatal d’un colon hyperéchogène au 3

e

trimestre sans autre anomalie constatée

Recherche d’excrétion de cystine urinaire chez le 2

e et 3

e patient avant tout

symptôme.

Non défini Après le 1er

cas, il a pu être diagnostiqué une cystinurie chez les 2 autres patients avant toute manifestation clinique.

Le colon hyperéchogène anténatal semble se diagnostiquer au 3

ème

trimestre de grossesse, sans aucune autre anomalie associée.

IRM : pas indiquée pour confirmer le diagnostic échographique.

Martens K, 2007, {10}, Belgique, Pays Bas, Italie

Description génotypique et phénotypique du syndrome Hypotonie –Cystinurie (CHS)

Etude descriptive/ case report

4 patients atteints de CHS âgés entre 3 ans 4 mois et 16 ans dont 3 garçons et 1 fille

Analyse génomique de ces patients avec recherche plus spécifique de microdélétions au niveau du locus 2p21 pour les gènes SLC3A1 et PREPL

Non défini Tableau clinique : Cystinurie de type I, hypotonie néonatale et infantile, anorexie, retard de croissance par déficit en IGF1, parfois dysmorphie (dolichocéphalie, ptosis, voix nasonnée). IRM et EMG normaux.

Actuellement 14 familles dont les 4 nouvelles : 5 microdélétions identifiées de A à E (les A et B sont les plus fréquentes). Probable effet fondateur dans la région d’où sont originaires les patients.

Prévalence estimée : 1/106

Dello Strogolo L., 2007, {11}, Italie

Evaluer au long terme l’approche médicale pour empêcher la formation de nouvelles lithiases et réduire le nombre et la dimension de lithiases


18 patients atteints de cystinurie.

*Age moyen:

- au début de l’étude : 12.6 ans (1.8 à 24 ans)

- au diagnostic : 6.3 ans (0.33 à 18.42 ans).

Mise en place d’un traitement de base (alcalinisation des urines avec objectif de pH entre 7 et 8, hyperhydratation par au moins 1l/m²) et ajout d’un traitement par Tiopronine (ou D-pénicillamine si

Evaluation au début et à la fin de l’étude de l’évolution des lithiases présentes et de l’apparition de nouvelles lithiases

- 16 patients traités par Tiopronine (dose moyenne 24.65 mg/kg/j) mais la dose nécessaire pour atteindre l’objectif de Cyst LU variait en fonction de l’âge : dose corrélée inversement au poids (de 13.8 à 51 mg/kg/j).

- 2 patients traités par D-pénicillamine (dose moyenne 16.8 et




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




préexistantes *Temps moyen de suivi : 42 mois avec une médiane à 36 mois (12 à 86.4 mois)

protéinurie) dont la dose est monitorée en fonction du taux de cystine libre urinaire (Cys LU) (objectif < 100 µmol/mmol de créatinine) dosé par chromatographie

17.8 mg/kg/j)

- objectif de CysLU atteint dans 79% des échantillons urinaires et pH urinaire > 7 dans 80%.

- nombre moyen d’épisodes dans les 3 ans avant l’étude comparé à la période de suivi : passé de 0.28 à 0.03 par an (p : 0.004)

- chez les 7 patients n’ayant pas de lithiases au départ, pas de nouvelle lithiase

- chez les 11 patients qui avaient des lithiases : 1 s’est aggravé (mais pas de nouvelle lithiase après ablation chirurgicale), 4 sont restés stables, 6 se sont améliorés

Bisceglia L., 2009, {12}, Italie

Mettre au point 2 sets de sonde synthétique (CYS3A1 et CYS7A9 probemix) pour analyse par MLPA (multiplex

ligation-dependent probe amplification) pour mieux caractériser les mutations sur les SLC3A1 et SLC7A9

Etude prospective

172 patients italiens au sein de 168 familles porteuses d’une mutation (147 étaient déjà répertoriés, 25 sont de nouveaux patients non encore testés)

Comparaison des résultats de recherche de mutations sur les locus de SLC3A1 et SLC7A9 :

- par séquençage de l’ADN, par PCR d’ARN spécifique et par analyse de SNPs arrays

- aux résultats des sets de sonde synthétique fabriquée manuellement par le laboratoire de recherche (CYS3A1 et CYS7A9 probemix) pour analyse par MLPA

Non identifié clairement : même mutation retrouvée et voire nouvelles mutations retrouvées pour les allèles non typés

- Les mutations des patients déjà connues ont été retrouvées.

- Description de 3 nouvelles mutations, de larges réarrangements, certains non décrits

- Population italienne : sur 145 allèles avec une mutation de type A la mutation M467T est la plus fréquente (23.45 %) ; sur 163 allèles avec une mutation de type B G105R et R333W sont les plus fréquentes (respectivement 27% et 11%)

-fréquence des larges réarrangements : 11% des mutations de cette cohorte




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




- 7 patients sans mutation retrouvée, 11 avec 1 mutation sur 1 seul allèle identifiée

=> technique fiable et robuste et est un bon complément du séquençage de l’ADN en particulier pour les duplications et délétions.

Gnisi A., 2010, {13}, France

Montrer qu’un diagnostic anténatal de cystinurie sur colon hyperéchogène, peut permettre une prise en charge précoce et de dépister d’autres cas dans la famille.

Case report 1 patient né à terme avec découverte d’un oligoamnios à l’échographie anténatale du 2

e

trimestre et un colon hyperéchogène isolé à celle du 3

e trimestre.

Exploration après découverte colon hyperéchogène au 3

e

trimestre : IRM fœtale, sérologies maternelles

Non - Définition hyperéchogénicité du colon : échogénicité identique à l’os, doit être isolée au colon, et découverte au 3

e trimestre.

- Bilan de diagnostic différentiel proposé en cas de découverte au 2

e trimestre : enquête

génétique, amniocentèse (caryotype, recherche de mucoviscidose), analyse chromatographique du liquide amniotique et sérologies maternelles.

- IRM indiquée seulement en cas de recherche de malformation associée.

Cobo Costa A., 2011 {14}, Espagne

non Case report 1 patient de 3 ans avec diagnostic prénatal de colon hyperéchogène isolée

non aucun Avant que le diagnostic métabolique soit posé (à l’âge de 1 an), 50 calculs ont été émis.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Amat S, 2011 {15}, France

Déterminer l’incidence des colons hyperéchogènes isolés découverts en anténatal au 2e et 3e trimestre, et explorer l’association avec le diagnostic de cystinurie

Etude prospective multicentrique

19 patients avec colons hyperéchogènes en anténatal diagnostiqués entre 01/2007 et 12/2008.

3 exclus pour refus de participation par les parents.

Dosage des concentrations de cystine et des AA dibasiques à la naissance (ou dans le 1

ere année de vie au plus

tard), examen à la naissance, J8 et 9 mois.

Diagnostic positif de cystinurie si le dosage est 10 x plus important que les valeurs médianes pour l’âge avec un contrôle 1 mois plus tard sur 1 2

nd

échantillon

- 16 patients : 7 M/ 9 F, nés à terme (entre 37 et 41SA)

- Découverte colon hyperéchogène : 1 au cours de la 2

e échographie, 8

au cours de la 3e, 7 durant 1

échographie additionnelle pour détresse fœtale.

- Evolution habituelle des échographies anténatales en dehors de l’hyperéchogénicité. Pas de néphrolithiases.

- Examen clinique normal à la naissance, émission méconium dans les 48h, normalisation échographie abdominale après émission méconium

- 50% (8 patients) présentent un profil chromatographique des AA urinaires compatible avec une cystinurie (pour 3 une amniocentèse avait été effectuée et retrouvait une augmentation du taux de cystine dans le liquide amniotique)

- Chez les 8 patients cystinuriques un colon hyperéchogène avait été découvert sur les échographies systématiques

- Chez les patients non atteints 7/8 cette découverte était au décours d’une échographie sur détresse fœtale après 36 SA.

=> la découverte de colon




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




hyperéchogène avant 36SA à une VVP de 89% pour la cystinurie,

Toutes les cystinuries n’ont pas ce signe en anténatal

Pas d’indication à amniocentèse.

Pas de relation colon hyperéchogène et signe de gravité retrouvé par manque de puissance.

Barbosa M., 2012, {16}, Portugal

- Permettre une caractérisation clinique, moléculaire et biochimique d’une cohorte de patients atteints de cystinurie.

- Objectifs secondaires : trouver une corrélation phénotype-génotype, définir une stratégie de diagnostic moléculaire de cette maladie au Portugal.

Etude prospective avec suivi de cohorte

35 patients : 12 cas index, 23 apparentés de 1er ou 2nd degré.

Recherche du type de mutations chez ces 12 patients index et caractérisation clinique

Corrélation phénotype génotype entre le type de mutation et l’âge de la première lithiase, ATCDs de pyélonéphrite, taux de cystine urinaire et AA dibasique mesurés par chromatographie

- Le gène SLC3A1 (locus 2p16.3) contient 10 exons.

- Le gène SLC7A9 (locus 19q13.1) contient 13 exons.

- en 2011, 128 différentes mutations sur SLC3A1 et 97 sur SLC7A9

- Pas de corrélation phénotype-génotype retrouvé

- pas d’effet fondateur portugais retrouvé

- mutations les plus fréquentes : larges réarrangements dont les délétions et duplications (33.3 %), et une mutation missense c.1400T>C (p.M467T) (11.1%).

=> pas de stratégie diagnostique particulière mise en avant.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Barbosa C.G., 2013, {17}, Brésil

Prouver que l’électrophorèse capillaire couplée à la spectrophotométrie de masse est un outil diagnostique fiable et rapide.

Description de la mise au point de la technique

10 patients sains, 1 patient atteint de cystinurie

Dosages des taux de cystine et d’AA dibasiques urinaires selon différents solvants, tampons, pression ; et plusieurs fois chez les mêmes patients et sur différents échantillons d’urines.

Les urines des patients sains étaient techniquées sans modification et après ajout de 3 concentrations standardisées de cystine.

- Vérification de la précision de la technique et de sa reproductibilité.

- Définition des limites de détection et de quantifiabilité

Technique fiable, reproductible, rapide.

Pas de notion de coût.

Moins polluante que la technique par HPLC car utilisant moins de solvants.

Buxman H., 2014, {18}, Allemagne

Description d’un cas de diagnostic anténatal découvert eu 3

e trimestre par

un colon hyperéchogène

Case report 1 patiente suivie de la naissance jusqu’à l’âge de 1 an 1/2

Dosage répétés après la naissance du taux de cystine et des AA dibasiques

Non - Confirmation du diagnostic.

- Découverte d’une nouvelle mutation c.833T>C au niveau de l’exon 4 du gène SLC3A1.

- Absence d’apparition de lithiase à 1 an ½ de vie avec une hyperhydratation et alcalinisation des urines.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Prot-Bertoye C., 2015, {19}, France

Déterminer chez les patients atteints de cystinurie en France leurs caractéristiques épidémiologiques et cliniques, le type de traitements médicaux et chirurgicaux utilisés, les comorbidités associées.

Etude nationale rétrospective multicentrique

442 patients suivis d’avril 2010 à janvier 2012 :

- 220 M/ 222 F

- Age médian des participants : 16.7 ans (0.3-72.1 ans)

- 128 patients ≤16 ans définis comme patients pédiatriques.

Questionnaire de recueil de données envoyé aux 150 services (adultes et pédiatriques) suivant des patients atteints de cystinurie : 31% de participation.

Comparaison des données épidémiologiques, cliniques, biologiques, des types de traitement et des comorbidités.

* Epidémiologie :

- Age médian au diagnostic : 18.5 ans (0-74.3 ans)

- Temps médian entre les 1er

s symptômes et le diagnostic : 1.3 an (0-45.7), temps moyen à 5.95 ans.

- Aucun patient originaire d’Afrique Noire

- Après 16 ans le diagnostic se fait dans 79.6% des cas sur colique néphrétique. Avant 16 ans dans 31% sur dépistage systématique après découverte cas index et 10.3% sur infection urinaire.

- 90% des patients ont un traitement médicamenteux : 88.8% Alcalinisation des urines, 52.2% SH composants, 12.9% Captopril.

- Au sein de 402 patients : 89.9% ont eu au moins une procédure urologique, 42.6% au moins une lombotomie ou une urétérolithotomie, 80.1% une intervention urologique faiblement invasive.

* Comorbidités :

- MRC : 1.1% évolue vers IRCT (dont 4 M), pour les 128 patients pédiatriques : seulement 7/58 ont un DFG < à 90 ml/min.1.73m²

Au sein des 314 patients adultes :




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




DFG médian de 71.8 ml/min.1.73m² (5.4–171.7) et 26.8% patients avec un DFG < 60 ml/min.1.73m².

IRC associée de façon significative avec l’âge (OR, 1.05), l’hypertension (OR, 3.30), et lésion sévère du parenchyme rénal (OR, 4.39) en analyse multivariée. Corrélation significative également avec la présence d’une protéinurie.

- HTA : patients pédiatriques : seule 1 fille de 10 ans présente une HTA, et 28.6% des patients adultes

HTA associée de façon significative avec les patients de sexe masculin (OR, 2.3), l’âge (OR, 1.06), et un DFG < 60 ml/min.1.73m² (OR, 2.7)

=> proportion plus importante de patients avec une IRC que dans la population générale, et pourcentage plus important d’HTA chez les adultes âgés de 16 à 39 ans.

Daudon M., 2016, {20}, France

Décrire l’utilisation de la cristallurie dans la pratique courante

Etude descriptive monocentrique

non Sur urine fraiche : dosage du pH, densitométrie, études des cristaux au microscope en lumière polarisée et, en cas de difficulté d’identification, par SPIR

Non défini Cristaux de cystine : lames hexagonales formant souvent des macles de large dimension.

Taux de cystine excrété n’est pas recommandé pour le suivi.

Meilleur outil :

- Cristallurie : si > 25 cristaux de cystine/mm3, risque de formation de lithiase important.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




- Calcul du volume global des cristaux (GCV) : si > 3000 μm3/mm3, risque augmenté de récurrence de lithiase

Oliver K. V., 2016, {21}, Royaume uni

Description d’une nouvelle technique de quantification du taux de cystine urinaire : la spectroscopie infrarouge par vibration avec réfléction totale atténuée (ATR-FTIR spectroscopie)


22 patients cystinuriques

5 patients contrôles sains

11 patients contrôles avec d’autres atteintes rénales

Echantillon d’urine récupéré à partir des urines utilisées pour les tests de suivi habituel des patients (urine fraiche, en milieu de jet au moment des consultations de suivi)

Comparaison des taux mesurés par ATR-FTIR à ceux trouvés par la méthode Jaffé pour la créatinine et par chromatographie par échange d’ions (IEC) pour la cystine. pour la comparaison ATR-FTIR, il a été considéré que la fraction soluble était sous les 1 mM.

- Pour la créatinine : ATR-FTIR sous-estime légèrement le dosage en comparaison à la méthode Jaffé mais avec un intervalle de confiance (IC) de 95%

- Pour la cystine : bonne corrélation entre les 2 techniques (IC : 95%), mais ATR-FTIR mesure la fraction insoluble de cystine (qu’on ne retrouve pas chez le patient sain, et qu’on ne retrouve que chez 17 patients sur 22), alors que IEC mesure l’ensemble des 2 fractions (soluble et insoluble).

=> ATR-FTIR spectroscopie ne permet pas un dosage du taux de cystine de tous les patients, puisqu’elle ne peut donner de valeur pour les patients estimés sous le seuil de non-solubilité ; mais technique peu chère, rapide et ne demandant pas d’apprentissage complexe.




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Gaildrat P., 2017 {22}, France

Mieux définir les caractéristiques cliniques et moléculaires d’une cohorte française de patients atteints de cystinurie

Etude prospective

112 patients et 25 apparentés provenant de 99 familles

- Questionnaire pour les données cliniques et une consultation

- Diagnostic confirmé par CAA urinaires.

- Analyse des séquences ADN sur les gènes d’intérêts (SLC3A1 (génotype A) et SLC7A9 (génotype B)) avec analyse de la fréquence des allèles et du type de variants

1- Analyse descriptive de la population

2- Analyse univariée pour définir des facteurs influençant la corrélation génotype – phénotype

3- comparaison des résultats avec 4 études (3 études européennes décrivant la distribution des génotypes, 1 méta-analyse sur la fréquence des variants récurrents)

- 88 mutations identifiées dont 42 nouvelles.

- Génotype A plus fréquent que le B (74 vs 22). 3 patients n’ont pas été caractérisés avec un seul allèle identifié.

- Pas de génotype AB retrouvé. 2 apparentés avec génotype AB mais phénotype sain.

- 2/112 patients : syndrome HCS

- En comparaison à la méta-analyse de Chillaron et al. (2010) sur les variants les plus fréquents, il y a peu de différence au sein de la cohorte française en dehors de 2 mutations sur le gène SLC3A1 : un missense p.(Met467Thr) moins présent (P = 0.01) et une duplication

c.(891+1_892-1)_(1617+1_1618-1)dup – p.(?) plus présente (P = 0.002).

- pas de différence de phénotype en fonction de la sévérité des mutations.

- pas de différence de génotype si diagnostic anténatal sur colon hyperéchogène

- Age au 1er

symptôme plus jeune en cas de génotype B (12 ans vs 17 ans, p : 0.04)

- Taux de cystine urinaire plus élevé




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




chez les femmes que les hommes (290 vs 218 µmol/mmol de créat, p : 0.004)

- les mutations entrainant des anomalies d’épissages sont sous-estimées et fréquentes en particulier celles sur les éléments régulateurs d’épissage exonique.

- 18% des allèles mutés sont des larges réarrangements.

Kum F., 2019 {23}

Royaume-Uni

Décrire la prévalence de l’HTA et de la maladie rénale dans une cohorte de patients cystinurique unicentrique


120 patients inscrits dans une base de données prospective et suivis dans un centre de référence de la cystinurie

Recueil à chaque consultation de données cliniques (PA, poids, taille, prises médicamenteuses) et d’analyses urinaires

- HTA définie par une PA ≥ 140/90 mmHg sur ≥ 2 mesures et/ou documentation d’une HTA, notée dans le dossier

- la MRC est définie par les critères KDOQI, le DFG est estimé par la formule MDRD

120 patients

- 55% d’hommes et 45% de femmes, d’âge médian de 40 ans, 7% de diabétiques

- 45% suivent un traitement de prévention de la lithiase

- prévalence globale de l’HTA : 50.8%, plus élevée chez les hommes (62.1% vs 37%)

- créatininémie moyenne à 88.2µmol/L, et DFGe moyen à 77.6 mL/min/1.73m²

- seuls 24.6% des patients ont une fonction rénale normale ; 57.6% ont une MRC de stade 2 et 17.8% de stade 3

- tous les patients avec rein unique fonctionnel (néphrectomie) ou avec un rein peu ou non fonctionnel ont une dysfonction rénale (MRC stades 2 ou 3)




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




- la proportion de patient avec HTA augmente avec le stade MRC : 34.1% de patients avec fonction rénale normale sont hypertendus, 50% des patients avec MRC 2, 81% des patients avec MRC 3

- patients avec MRC 3 ont subi plus de procédures de traitement de lithiases que les patients avec MRC 1 et 2

Prot-Bertoye C., 2019, {24}, France

- Evaluer les effets secondaires associés aux traitements préventifs - Définir des objectifs thérapeutiques

Etude multicentrique, rétrospective

442 patients (220 M), provenant de 47 centres suivants des patients cystinuriques. Age médian aux 1ers symptômes 16,7 ans.

Recueil rétrospectif des données cliniques, biologiques et chirurgicales entre avril 2010 et janvier 2012

Risque d’avoir une cristallurie positive pour la cystine ou un volume de cristaux de cystine > 3000 µm3/mm3 en fonction du taux du pH, de la densité urinaire, et de la dose de traitement par Cystéine binding thiol (CBT)

- Effets Secondaires : *Agents alcalinisants : Troubles digestifs (douleurs ou inconfort abdominal, vomissements, nausées, diarrhées, ulcération de la bouche ou gastrique) environ 10 % en cas de citrate ou bicarbonate de potassium, seulement 2,6% en cas de bicarbonate de sodium. Disparition après diminution des doses ou arrêt temporaire du traitement. Fluorose (très rare) : 0.8% seulement avec boissons alcalinisantes. * CBT (24,6% avec Tiopronine ou 29,5% avec D-pénicillamine, p=0.45) : Protéinurie, troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, perte de goût, vomissements, nausée, intolérance digestive, ulcération buccale, gingivite).




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Hématologique : thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, aplasie, anémie, methémoglobinémie. Cutané : urticaire, prurit, rash, eczéma, érythème, alopécie. Pulmonaire : dyspnée Autres : crampe, malaise, anomalies du bilan hépatique, plaies de la bouche. L’arrêt temporaire permet de faire disparaitre l’effet secondaire dans la plupart des cas. Les effets secondaires à un des 2 traitements ne permettent pas de prédire le type d’effet secondaire de l’autre traitement (seulement 15% des patients ont des effets secondaires pour les 2). - Evaluation de l’efficacité des traitements pour un suivi en fonction du pH et de la densité urinaire : * sur la cristallurie : Augmenter le pH et diminuer la densité urinaire diminue le risque d’avoir une cristallurie positive. Les CBT ne diminuent pas le risque quelle que soit la dose. Risque multiplié par 27 si densité > ou = à 1.015 * sur le volume des cristaux de cystine : Augmenter le pH et diminuer la densité urinaire diminue le risque




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




d’avoir une cristallurie positive. Les CBT ne diminue pas le risque quelle que soit la dose. * Attention plus le pH augmente plus le risque de calcul de calcium de phosphate augmente => OBJECTIFS de ttt : pH entre 7.5 et 8.5 et analyser tous les calculs pour diminuer le pH si calcul avec calcium phosphate Densité < ou = 1.005 correspondant à 3 L de diurèse

Malieckal D. A., 2019, {25}, USA

Déterminer la dose optimale efficace de Tiopronine ou D-pénicillamine (CBT) qui pourrait permettre de prévenir la formation de calcul

Essai prospectif, en crossover, non contrôlé, non randomisé.

10 patients : - âge moyen 49 (18-80) - 7M/3F - 7 sous Tiopronine, 3 sous D-pénicillamine

Chaque patient garde le même CBT prescrit, pas de modif du régime/diet/apport hydrique ou des alcalinisants. 4 périodes de 1 semaine avec pour chaque semaine une prise de CBT à 0, 1, 2, ou 3 g/j en 2 prises. Recueil urines des 24h à J7 de chaque période. Dosage de la cystine urinaire excrétée par 24h par spectrophotométrie et de la « cystine capacity » (ou capacité de solubilité de la cystine) par dosage de la cystine en phase solide.

Diminution du taux de cystine urinaire excrétée et augmentation de la capacité de solubilité de la cystine urinaire en fonction de la dose de CBT donnée par jour.

La capacité de solubilité augmente si prise de 1g de CBT par rapport à 0 et le taux de cystine excrétée par 24h diminue de façon significative (respectivement p = 0.009 et p < 0.039). Pas de modification significative sur ces marqueurs entre les différentes doses et donc si on augmente les doses. Les patients qui ont eu le plus d’effet sur la capacité de solubilité (et donc la plus grande différence entre les dosages à 0g de CBT contre 1g) sont ceux qui avait au départ les capacités les plus basses. Par ailleurs : le volume d’urine, le taux de créatinine et de phosphore dans les urines sont prédictif de la capacité de solubilité de la cystine. Il n’y a pas eu d’effet secondaire




Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




clinique ou biologique en augmentant les doses. => Au total : Essayer d’utiliser la plus petite dose efficace car augmenter la dose ne serait pas efficace (possible biais car très petit groupe de patient)

1. Labeeuw M, Gerbaulet C, Pozet N, Zech P, Traeger J. Cystine crystalluria and urinary saturation in cystine and non-cystine stone formers. Urol Res.

1981;9(4):163-8.

2. Barbey F, Joly D, Rieu P, Méjean A, Daudon M, Jungers P. Medical treatment of cystinuria: critical reappraisal of long-term results. J Urol, 2000, 163,

1419-1423.

3. Kirsch-Noir F, Thomas J, Fompeydie D, Debre B, Zerbib M, Arvis G. Cystine lithiasis: study of a series of 116 cases. Prog Urol. 2000 Dec;10(6):1135-44.

4. Fjellstedt, E, Denneberg T, Jeppsson JO, Christensson A, Tiselius HG. Cystine analyses of separate day and night urine as a basis for the management

of patients with homozygous cystinuria. Urol Res 2001; 29: 303–10.

5. Fjellstedt E, Denneberg T, Jeppsson JO, Tiselius HG. A comparison of the effects of potassium citrate and sodium bicarbonate in the alkalinization of

urine in homozygous cystinuria. Urol Res 2001; 29: 295–302.

6. Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E, Ricci-Barbini V, de Sanctis L, Ponzone A, Gallucci M, Bisceglia L, Zelante L, Jimenez-Vidal M, Font M,

Zorzano A, Rousaud F, Nunes V, Gasparini P, Palacin M, Rizzoni G. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need

for a new classification. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2547–2553.

7. Daudon M, Cohen-Solal F, Barbey F, Gagnadoux MF, Knebelmann B, Jungers P. Cystine crystal volume determination: a useful tool in the management

of cystinuric patients. Urol Res 2003; 31: 207-211.

8. Font-Llitjos M, Jimenez-Vidal M, Bisceglia L, Di Perna M, de Sanctis L, Rousaud F, Zelante L, Palacin M and Nunes V. New insights into cystinuria: 40

new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype. J Med Genet 2005; 42(1): 58-68.

9. Brasseur-Daudruy M., Garel C, Brossard V, Broux F, Heckettsweiler B, Eurin D. Hyper-echogenic colon: a prenatal sign of cystinuria? Prenat Diagn 2006;

26(13): 1254-1255.

10. Martens K., Heulens I, Meulemans S, Zaffanello M, Tilstra D, Hes FJ, Rooman R, Francois I, de Zegher F, Jaeken J, Matthijs G, Creemers JW. Global

distribution of the most prevalent deletions causing hypotonia-cystinuria syndrome. Eur J Hum Genet 20007; 15(10): 1029-1033.

11. Dello Strologo L, Laurenzi C, Legato A, Pastore A. Cystinuria in children and young adults: success of monitoring free-cystine urine levels. Pediatr

Nephrol. 2007; 22(11):1869-73.



12. Bisceglia L, Fischetti L, Bonis PD, Palumbo O, Augello B, Stanziale P, Carella M, Zelante L. Large rearrangements detected by MLPA, point mutations,

and survey of the frequency of mutations within the SLC3A1 and SLC7A9 genes in a cohort of 172 cystinuric Italian patients. Mol Genet Metab 2010 ;

99(1): 42-52.

13. Gnisci A, Heckenroth H, Garaix F, Gorincour G, Leclaire M, Cravello L. Côlon hyperéchogène et cystinurie. Intérêt du diagnostic prénatal. Rev Méd

périnat 2010; 2(4):219-222.

14. Cobo Costa A, Luis Yanes MI, Padilla Pérez AI, Alvarez de la Rosa M, García Nieto VM, Troyano Luque JM. Foetal hyper-echogenic colon as an early

sign of cystinuria. Nefrologia. 2011; 31(1): 123-4.

15. Amat S, Czerkiewicz I, Benoist JF, Eurin D, Fontanges M, Muller F. Isolated hyperechoic fetal colon before 36 weeks' gestation reveals cystinuria.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(5):543-7.

16. Barbosa M, Lopes A, Mota C, Martins E, Oliveira J, Alves S, De Bonis P, Mota Mdo C, Dias C, Rodrigues-Santos P, Fortuna AM, Quelhas D, Lacerda L,

Bisceglia L, Cardoso ML. Clinical, biochemical and molecular characterization of Cystinuria in a cohort of 12 patients. Clin Genet. 2012 Jan; 81(1):47-55.

17. Barbosa CG, Gonçalves NS, Bechara EJH, Assunção NA. Potential diagnostic assay for cystinuria by capillary electrophoresis coupled to mass

spectrometry. J Braz Chem Soc 2013; 24(4):534-540.

18. Buxmann H, Eggermann T, Lorenz D, Sewell AC, Böhles H, Schlößer RL, Merz E. Cystinuria in a girl presenting with a hyperechogenic colon detected by

prenatal ultrasonography and a new SLC3A1 gene mutation (p.Phe278Ser). Ultraschall Med. 2014; 35(5): 473-4.

19. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, Tostivint I, Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C, Cochat P, Combe C, Conort P, Decramer S, Doré B,

Dussol B, Essig M, Gaunez N, Joly D, Le Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D, N'Guyen HV, Noël C, Normand M, Pietak M, Ronco P, Saussine

C, Tsimaratos M, Friedlander G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M; French Cystinuria Group. CKD and Its Risk Factors among Patients with

Cystinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10 (5): 842-51.

20. Daudon M, Frochot V, Bazin D, Jungers P. Crystalluria analysis improves significantly etiologic diagnosis and therapeutic monitoring of nephrolithiasis.

Comptes Rendus Chimie 2016; 19: 1514-1526.

21. Oliver KV, Vilasi A, Maréchal A, Moochhala SH, Unwin RJ, Rich PR. Infrared vibrational spectroscopy: a rapid and novel diagnostic and monitoring tool for

cystinuria. Scientific Reports 2016; 10;6:34737.

22. Gaildrat P, Lebbah S, Tebani A, Sudrié-Arnaud B, Tostivint I, Bollee G, Tubeuf H, Charles T, Bertholet-Thomas A, Goldenberg A, Barbey F, Martins A,

Saugier-Veber P, Frébourg T, Knebelmann B, Bekri S. Clinical and molecular characterization of cystinuria in a French cohort: relevance of assessing

large-scale rearrangements and splicing variants. Mol Genet Genomic Med 2017; 5(4): 373-389.

23. Kum F, Wong K, Game D, Bultitude M, Thomas K. Hypertension and renal impairment in patients with cystinuria: findings from a specialist cystinuria

centre. Urolithiasis. 2019 Aug;47(4):357-363.

24. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M Tostivint I, Jais JP, Lillo-Le Louët A, Pontoizeau C, Cochat P, Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C,

Combe C, Conort P, Decramer S, Doré B, Dussol B, Essig M, Frimat M, Gaunez N, Joly D, Le Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D, N'Guyen

HV, Normand M, Pietak M, Ronco P, Saussine C, Tsimaratos M, Friedlander G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M; French Cystinuria Group.

Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU

Int. 2019 Feb 24. doi: 10.1111/bju.14721.

25. Malieckal DA, Modersitzki F, Mara K, Enders FT, Asplin JR, Goldfarb DS. Effect of increasing doses of cystine-binding thiol drugs on cystine capacity in

patients with cystinuria Urolithiasis. 2019 Apr 13. doi: 10.1007/s00240-019-01128-y



Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles

Recherche documentaire

Sources consultées Bases de données : PubMed

Sites internet : PubMed

Période de recherche 2000-2019

Langues retenues Anglais, Français

Nombre d’études retenues 34



Annexe 2. Liste des participants

Ce travail a été coordonné par le Dr LEMOINE, Centre de référence des maladies rénales rares – Néphrogones sous la direction du Professeur Pierre Cochat et par le Dr HEIDET, Centre de référence MARHEA sous la direction du Professeur Rémi Salomon.

Ont participé à l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs

Dr Nadia Abid, chirurgien urologue, Lyon Pr Soumeya Bekri, généticienne, Rouen Dr Aurélia Bertholet-Thomas, néphropédiatre, Lyon Dr Caroline Bertoye, néphrologue, Paris Dr Noëlle Cognard, néphrologue ,référente PNDS, Strasbourg Dr Marie Courbebaisse, néphrologue, Paris Dr Michel Daudon, biologiste, Paris Dr Laurène Dehoux, nephrologue, référente PNDS, Paris Dr Delphine Demede, chirurgien urologue, Lyon

Groupe de travail multidisciplinaire Madame Sophie Bercot, puéricultrice, Besançon Pr Dominique Chauveau, néphrologue , coordonnateur du centre de référence SORARE,

Toulouse Pr Pierre Cochat, néphropédiatre, coordonateur du centre de référence Néphrogones, Lyon Monsieur Jérôme Defazio, patient-expert association de patients AIRG-France, Paris Madame Marie-Paule Dousseaux, diéteticienne, Paris Dr Marion Gougain, médecin généraliste, Voiron Pr Bertrand Knebelmann, néphrologue adulte, Coordinateur de centre expert, Paris Dr Henri Lottmann, Chirurgien urologue infantile, Paris Monsieur Maxime Paturel, diététicien, Lyon Dr Aude Servais, néphrologue, Centre de référence MARHEA, Paris Dr Isabelle Tostivint, néphrologue adulte, présidente de l’association LUNNE,Paris Pr Olivier Traxer, chirurgien urologue, Paris Pr Cécile Vigneau, néphrologue, Rennes

Gestion des intérêts déclarés

Tous les participants à l’élaboration du PNDS sur la Cystinurie ont rempli une déclaration d’intérêts disponible sur le le site internet de la filière ORKiD. Les déclarations d’intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d’éviter les conflits d’intérêts, conformément au guide HAS « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » (HAS, 2010).



Références bibliographiques

Amat S, Czerkiewicz I, Benoist JF, Eurin D,

Fontanges M, Muller F. Isolated hyperechoic fetal

colon before 36 weeks' gestation reveals

cystinuria. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;

38(5):543-7.

Barbey F, Joly D, Rieu P, Méjean A, Daudon M,

Jungers P. Medical treatment of cystinuria: critical

reappraisal of long-term results. J Urol, 2000, 163,

1419-1423.

Barbosa CG, Gonçalves NS, Bechara EJH,

Assunção NA. Potential diagnostic assay for

cystinuria by capillary electrophoresis coupled to

mass spectrometry. J Braz Chem Soc 2013;

24(4):534-540.

Barbosa M, Lopes A, Mota C, Martins E, Oliveira

J, Alves S, De Bonis P, Mota Mdo C, Dias C,

Rodrigues-Santos P, Fortuna AM, Quelhas D,

Lacerda L, Bisceglia L, Cardoso ML. Clinical,

biochemical and molecular characterization of

Cystinuria in a cohort of 12 patients. Clin Genet.

2012 Jan; 81(1):47-55.

Bisceglia L, Fischetti L, Bonis PD, Palumbo O,

Augello B, Stanziale P, Carella M, Zelante L.

Large rearrangements detected by MLPA, point

mutations, and survey of the frequency of

mutations within the SLC3A1 and SLC7A9 genes

in a cohort of 172 cystinuric Italian patients. Mol

Genet Metab 2010 ; 99(1): 42-52.

Bouzidi H, Daudon M. Cystinurie : du diagnostic à

la surveillance thérapeutique. Ann Biol Clin 2007;

65:473-481.

Brasseur-Daudruy M., Garel C, Brossard V, Broux

F, Heckettsweiler B, Eurin D. Hyper-echogenic

colon: a prenatal sign of cystinuria? Prenat Diagn

2006; 26(13): 1254-1255.

Buxmann H, Eggermann T, Lorenz D, Sewell AC,

Böhles H, Schlößer RL, Merz E. Cystinuria in a

girl presenting with a hyperechogenic colon

detected by prenatal ultrasonography and a new

SLC3A1 gene mutation (p.Phe278Ser).

Ultraschall Med. 2014; 35(5): 473-4.

Chillaron J, Font-Llitjos M, Fort J, Zorzano A,

Goldfarb DS, Nunes V and Palacin M.

Pathophysiology and treatment of cystinuria. Nat

Rev Nephrol 2010 6(7): 424-434.

Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012 Nov;27(11):2031-2038.

Cobo Costa A, Luis Yanes MI, Padilla Pérez AI,

Alvarez de la Rosa M, García Nieto VM, Troyano

Luque JM. Foetal hyper-echogenic colon as an

early sign of cystinuria. Nefrologia. 2011; 31(1):

123-4.

Daudon M, Cohen-Solal F, Barbey F, Gagnadoux

MF, Knebelmann B, Jungers P. Cystine crystal

volume determination: a useful tool in the

management of cystinuric patients. Urol Res

2003; 31: 207-211.

Daudon M, Frochot V, Bazin D, Jungers P.

Crystalluria analysis improves significantly

etiologic diagnosis and therapeutic monitoring of

nephrolithiasis. Comptes Rendus Chimie 2016;

19: 1514-1526.

Daudon M, Jungers P. Cystine stones. In : Turner N, Lameire N, Goldsmith DJ, Winearls CG, Himmelfarb J, Remuzzi G (Eds) Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 4th edition, Oxford University Press, 2016, section 9, pp. 1666-1670.

Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E,

Ricci-Barbini V, de Sanctis L, Ponzone A, Gallucci

M, Bisceglia L, Zelante L, Jimenez-Vidal M, Font

M, Zorzano A, Rousaud F, Nunes V, Gasparini P,

Palacin M, Rizzoni G. Comparison between

SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and

carriers: a need for a new classification. J Am Soc

Nephrol 2002; 13:2547–2553.

Dello Strologo L, Laurenzi C, Legato A, Pastore A.

Cystinuria in children and young adults: success

of monitoring free-cystine urine levels. Pediatr

Nephrol. 2007; 22(11):1869-73.

Demigné C. Fonctionnalité alcalinisante, In

"Aliments Fonctionnels", Roberfroid M., Coxam

V., Delzenne N., 2008, Editions Tec & Doc,

Cachan, pp 541-562.

Fjellstedt E, Denneberg T, Jeppsson JO,

Christensson A, Tiselius HG. Cystine analyses of

separate day and night urine as a basis for the

management of patients with homozygous

cystinuria. Urol Res 2001; 29: 303–10.

Fjellstedt E, Denneberg T, Jeppsson JO, Tiselius

HG. A comparison of the effects of potassium

citrate and sodium bicarbonate in the

alkalinization of urine in homozygous cystinuria.

Urol Res 2001; 29: 295–302.



Font-Llitjos M, Jimenez-Vidal M, Bisceglia L, Di

Perna M, de Sanctis L, Rousaud F, Zelante L,

Palacin M and Nunes V. New insights into

cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype

correlation, and digenic inheritance causing partial

phenotype. J Med Genet 2005; 42(1): 58-68.

Gaildrat P, Lebbah S, Tebani A, Sudrié-Arnaud B,

Tostivint I, Bollee G, Tubeuf H, Charles T,

Bertholet-Thomas A, Goldenberg A, Barbey F,

Martins A, Saugier-Veber P, Frébourg T,

Knebelmann B, Bekri S. Clinical and molecular

characterization of cystinuria in a French cohort:

relevance of assessing large-scale

rearrangements and splicing variants. Mol Genet

Genomic Med 2017; 5(4): 373-389.

Gnisci A, Heckenroth H, Garaix F, Gorincour G,

Leclaire M, Cravello L. Côlon hyperéchogène et

cystinurie. Intérêt du diagnostic prénatal. Rev Méd

périnat 2010; 2(4):219-222.

Kirsch-Noir F, Thomas J, Fompeydie D, Debre B,

Zerbib M, Arvis G. Cystine lithiasis: study of a

series of 116 cases. Prog Urol. 2000

Dec;10(6):1135-44.

Kum F, Wong K, Game D, Bultitude M, Thomas K.

Hypertension and renal impairment in patients

with cystinuria: findings from a specialist cystinuria

centre. Urolithiasis. 2019 Aug;47(4):357-363.

Labeeuw M, Gerbaulet C, Pozet N, Zech P,

Traeger J. Cystine crystalluria and urinary

saturation in cystine and non-cystine stone

formers. Urol Res. 1981;9(4):163-8.

Letavernier E, Traxer O, Haymann JP, Bazin D, Daudon M. Cystinurie. Prog Urol-FMC 2012; 22(4), F119-123. Malieckal DA, Modersitzki F, Mara K, Enders FT, Asplin JR, Goldfarb DS. Effect of increasing doses of cystine-binding thiol drugs on cystine capacity in patients with cystinuria Urolithiasis. 2019 Apr 13. doi: 10.1007/s00240-019-01128-y Martell HJ, Wong KA, Martin JF, Kassam Z, Thomas K, Wass MN. Associating mutations causing cystinuria with disease severity with the aim of providing precision medicine. BMC Genom 2017; 18(Suppl 5): 550

Martens K., Heulens I, Meulemans S, Zaffanello

M, Tilstra D, Hes FJ, Rooman R, Francois I, de

Zegher F, Jaeken J, Matthijs G, Creemers JW.

Global distribution of the most prevalent deletions

causing hypotonia-cystinuria syndrome. Eur J

Hum Genet 20007; 15(10): 1029-1033.

Moe OW, Pearle MS, Sakhaee K.

Pharmacotherapy of urolithiasis: evidence from

clinical trials. Kidney Int 2011; 79: 385–92.

Oliver KV, Vilasi A, Maréchal A, Moochhala SH,

Unwin RJ, Rich PR. Infrared vibrational

spectroscopy: a rapid and novel diagnostic and

monitoring tool for cystinuria. Scientific Reports

2016; 10;6:34737.

Parvy P. Chromatographie sur colonne des acides

aminés. In: Kamoun P, Fréjaville JP. Guide des

examens de laboratoire. 4ème édition. Paris,

Flammarion Médecine Sciences, 2002, pp. 643-

661.

Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, Tostivint I,

Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C,

Cochat P, Combe C, Conort P, Decramer S, Doré

B, Dussol B, Essig M, Gaunez N, Joly D, Le

Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D,

N'Guyen HV, Noël C, Normand M, Pietak M,

Ronco P, Saussine C, Tsimaratos M, Friedlander

G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M;

French Cystinuria Group. CKD and Its Risk

Factors among Patients with Cystinuria. Clin J Am

Soc Nephrol. 2015; 10 (5): 842-51.

Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M Tostivint I, Jais JP, Lillo-Le Louët A, Pontoizeau C, Cochat P, Bataille P, Bridoux F, Brignon P, Choquenet C, Combe C, Conort P, Decramer S, Doré B, Dussol B, Essig M, Frimat M, Gaunez N, Joly D, Le Toquin-Bernard S, Méjean A, Meria P, Morin D, N'Guyen HV, Normand M, Pietak M, Ronco P, Saussine C, Tsimaratos M, Friedlander G, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M; French Cystinuria Group. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019 Feb 24. doi: 10.1111/bju.14721. Remer T, Manz F. Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH. J Am Diet Assoc. 1995 Jul;95(7):791-7. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, Ward MD and HU L. Cystinuria: genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019 Feb;47(1):57-66.

Turk C, Skolarikos A, Neisus A, Petrik A, Seitz C,

Thomas K. Guidelines on Urolithiasis 2019. 2019.

Available at:

http://uroweb.org/guideline/urolithiasis.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/30515543

http://uroweb.org/guideline/urolithiasis

protocole national de diagnostic et de soins (pnds)4 prise en charge thérapeutique 18 4.1 objectifs...

Documents