Protéinoses alvéolaires de

l’enfant

6ème journée Respirare

Alice HADCHOUEL-DUVERGÉ

Jacques de BLIC

Pneumologie et Allergologie Pédiatriques

Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris

17 mars 2014

Protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)

Décrit pour la première fois en 1958 par Rosen et al.

Accumulation intra-alvéolaire de matériel lipo-protéinacé

Anomalies du métabolisme du surfactant

Diagnostic par la coloration PAS du liquide de LBA

Macrophages alvéolaires volumineux et spumeux

Matériel lipo-protéinacé intra-macrophagique et extra-

cellulaire PAS+ abondant

Imagerie caractéristique :

« Crazy-paving »

Condensations alvéolaires déclives

Très rare chez l’enfant

Expérience à Necker : 41 cas en 20 ans

Auto-immune Génétique

Formes secondaires

Auto anticorps anti-GMCSF

90% des formes de l’adulte

Exceptionnelle chez l’enfant (Latzin, Thorax 2005)

CSF2RA

CSF2RB

PAP « réunionnaise »

Déficits immunitaires

Hémopathies

Intolérance aux protéines

dibasiques

Niemann Pick C2

Dermatomyosite juvénile

Infections (P. jiroveci)

Toxiques (amiodarone)

Auto-immune Auto anticorps anti-GMCSF

90% des formes de l’adulte

Exceptionnelle chez l’enfant (Latzin, Thorax 2005)

Élimination des

pathologies secondaires

aux mutations des

protéines du surfactant

PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (1)

Chaînes α et β du récepteur du GM-CSF

CSF2RA: région pseudo-autosomique du Chr X, CSF2RB: Chr 22

Souris GM -/- (Stanley, PNAS 1994)

Souris βc -/- (Robb, PNAS 1995)

Diminution du catabolisme du surfactant par les macrophages alvéolaires

Défaut d’activation du récepteur du GM-CSF et de ses gènes cibles, dont les

facteurs de transcription PU.1, PPARγ et le transporteur lipidique ABCG1 (Shibata,

Immunity 2001, Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2014)

PAP phenotype

Adapté de

Trapnell, New Eng J Med 2003

Phénotype sauvage restauré par

- Administration de GM-CSF

- Administration de PU.1

- Greffe de moelle osseuse

(Souris GM -/-)

(Souris βc -/-)

CSF2RA : 10 cas publiés

(Martinez, J Exp Med 2008, Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2010, Griese BMC Pediatr 2011)

1ers symptômes: 3 ans (1,5 à 9 ans) – 2 patients asymptomatiques (dyspnée progressive / tachypnée, dyspnée d’effort, mauvaise prise pondérale)

Diagnostic : 4,5 ans ( 2,5 à 11 ans) – 9 filles / 1 garçon

Aspects radiologiques et histologiques typiques

Syndrome restrictif et baisse de la DLCO (n=5/5)

Mutations récessives, 2 délétions associées à un syndrome de Turner

CSF2RB: 5 cas publiés

(Dirksen J Clin Invest 1997, Tanaka J Med Genet 2010, Suzuki, Eur Respir J 2011)

1ers symptômes : détresse respiratoire aigue, dyspnée d’effort, dyspnée

progressive

Diagnostic: période néonatale pour 2 cas, 1 mois, 9 ans et 36 ans

Mutations récessives

PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (2)

Caractéristiques communes:

Absence d’auto-anticorps anti-GM-CSF

Taux élevés de GM-CSF dans le sérum et le LBA

Études en cytométrie de flux sur les leucocytes sanguins:

Absence d’augmentation de la phosphorylation de STAT5

Absence d’augmentation d’expression du CD11b à la surface des cellules

Expression membranaire des chaînes α ou βc du GM-CSF récepteur diminuée

ou indétectable

Altérations confirmées sur des macrophages alvéolaires en culture obtenus à

partir de cellules iPS (Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2014)

Traitements:

Efficacité des LBA thérapeutiques (pour tous les patients)

Corticoïdes, azathioprine (n=1), GM-CSF (n=2): inefficaces

Greffe de moelle osseuse: 1 patient, décès 4 semaines après la greffe (infection

respiratoire)

Perspectives: thérapie génique, transplantation pulmonaire de macrophages

matures (Suzuki, AmJ Respir Crit Care Med 2012, Suzuki ATS 2013)

PAP génétique: gènes CSF2RA and CSF2RB (3)

en présence

de GMCSF

PAP génétique:

Cohorte de l’Île de La Réunion (1)

Incidence élevée de PAP primitive chez l’enfant :

=>1/10000 naissances vivantes à Cilaos

Analyse rétrospective de 34 cas sur une période de 42 ans (Hadchouel, Enaud soumis)

Cinq formes familiales (13 patients)

Sexe ratio : 22 garçons / 12 filles

Début précoce: 2,8 mois (1m – 6a) - retard staturo-pondéral (91%), dyspnée (47%)

Diagnostic : 8,9 mois (1,8 m – 22 a) - dyspnée/tachypnée (100%), RSP (79%)

Imagerie: « crazy paving »: 94% / condensations « déclives »: 76%

Atteinte hépatique (30/34) :

HMG hyperéchogène, ASAT, ALAT, GGT

Stéatose : 9/14 (64%) – cirrhose : 6/14 (43%) dont 5 avec HTP modérée, pas d’IHC

Évolution fréquente vers la fibrose pulmonaire: 19 cas documentés (56%) – probabilité de fibrose de 50% à l’âge de 14 ans

Pronostic sombre : 20 décès (59%) (10<2ans, 2 dans l’enfance, 4 à l’adolescence et 4 à l’âge adulte) – survie à 5 ans : 65%

Traitement : LBA thérapeutiques, bolus SMD, transplantation pulmonaire (n=4, 3 décès post-op)

n=34

LBAT+ n=21

Décès n=10

Réa <2 a

n=7

Enfance

n=1 Ado n=2

1 IRC Tale

1 post-TP

Vivants n=11

11,9 a (1,8-21,9)

4 IRC, 3 désat exercice,

3 asymptomatiques, 1 TP

LBAT- n=13

Décès n=10

Réa<1 a

n=3

Enfance

n=1 IRC Tale

Ados et adultes n=6

22,9 a, (15– 36)

5 IRC Tale, 1 post-TP

Vivants n=3

1 IRC, 26 a

1 désat exercice , 20 a

1 asymptomatique, 34 a

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Girls Boys

Age (years) S

urv

iva

l (%

)

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40

WLLs -

WLLs +

Age (years)

Su

rviv

al (%

)

Intolérance aux protéines dibasiques (IPD)

Aminoacidurie autosomique récessive

Défaut de transport des acides aminés cationiques au niveau digestif et rénal

Mutations du gène SLC7A7 codant la sous-unité y + LAT1 du complexe

hétérodimèrique de transport des acides aminés (aa)

SLC7A7: aussi exprimé dans les lymphocytes, les macrophages alvéolaires et les

pneumocytes de type II

Diagnostic: taux plasmatiques faibles des aa dibasiques associés à une excrétion

urinaire augmentée

Maladie multisystémique, expression clinique très variable:

Retard SP, hépato-splénomégalie

Atteinte rénale

Atteinte neurologique et musculosquelettique

Atteinte hématologique

Atteinte pulmonaire: PAP responsable d’une insuffisance respiratoire

progressive ou aiguë : seule atteinte pouvant mettre en jeu le pronostic vital

Traitement métabolique: supplémentation en citrulline et régime hypoprotidique

Sebastio, Am J Med Genet part C 2011 & DiRocco, Eur J Pediatr 1993

PAP dans l’intolérance aux protéines dibasiques

Une série pédiatrique de 10 cas à Necker (Valimahamed-Mitha, soumis)

Premiers symptômes respiratoires: 2,5 ans (0,5 – 13)

Variabilité: dyspnée d’effort (n=2), DRÄ (n=5), IRC (n=1), asymptomatique (n=2)

Anomalies scannographiques variables

EFR (n=7): syndrome restrictif chez 3 patients, mais DLCO normale

Traitements: LBAT (n=2): inefficaces / corticoïdes (n=2): inefficaces

Évolution:

6 décès : 4 DRÄ, 1 IRC terminale, 1 défaillance multi-organe (3,2 a ; 0,6 – 10)

Fibrose pulmonaire documentée chez 2 des 6 patients

Patients vivants: 3 avec un sd restrictif, 1 asymptomatique

Mécanisme de la PAP dans l’IPD ?

Expression de SLC7A7 induite par le GM-CSF

Défaut important d’activité phagocytique des

macrophages de patients

Barilli, Mol Genet Metab 2012

PAP de l’enfant

Pathologie très rare

Causes multiples

Évolution et pronostic variables

Pas de traitement curatif

LBA thérapeutiques

GM-CSF sérique

+/- expression des chaînes

α and β du GM-CSFR

STAT5 – CD11b assays

+/- séquençage

CSF2RA et CSF2RB

Screening génétique

SFTPB, SFTPC, ABCA3

Phénotypage lymphocytaire

Dosage IgG/A/M

Ammoniémie

CAA sang et urine

Suivi

EFR

TDM

Histologie