PRISE EN CHARGE DE L'INFECTION PAR LE VHC: PLACE DES NOUVEAUX

ANTIVIRAUX D'ACTION DIRECTE (AAD)

Reine KIMBIDIMA

Manuela SANCHEZ

Simon SCODALVOPE

Internes en pharmacie hospitalière UE pharmacie clinique spécialisée

Jeudi 16 avril 2015

GENERALITES

QUELQUES RAPPELS

- VHC découvert en 1989

- Virus à ARN

- Transmission: sang contaminé, soit par contact direct, soit par un

objet contaminé

• Usage de drogues par injection avec partage de matériel

• Avant 1992: transfusions de sang, culots globulaires, greffes de tissus,

cellules, organes …

• Avant 1997: transmission par des actes invasifs (endoscopie, dialyse)

• Transmission sexuelle extrêmement faible

• Transmission maternofeotale faible

- 7 génotypes et plusieurs sous génotypes ( >80)

- France: pays de faible endémie

EPIDEMIOLOGIE

Institut National de Veille Sanitaire

• Enquête épidémiologique nationale en 2004:

- 365 055 séropositifs au VHC

- 232 196 (65%) personnes étaient atteintes d’une infection

chronique dont 23 000 co-inféctées par le VIH

- Seulement 60% des personnes diagnostiquées

• Génotype 1 majoritaire > 55%

- 1b ≈ 30%

- 1a ≈ 20%

• Génotype 3 > 2 > 4 > 5 > 6

• Mode de contamination diffère selon les génotypes

• 1b, 2, 5 ↔ transfusion de produits sanguins

• 1a, 3, 4 ↔ usagers de drogue

UN TOUR DU MONDE

LA CLINIQUE

≈ 25%

≈ 50%

PBH lésions d’activité et fibrose F0 ou F1

≈ 25%

≈ 20% en 20 ans

2ième cause de

transplantation

hépatique

LA CLINIQUE

Manifestations extra-hépatiques:

- Cryoglobulinémie

- Glomérulonéphrite

- Neuropathie

- Lymphomes

- Insulinorésistance et diabète

DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE

TRAITEMENT

Diagnostic :

- Recherche d’AC anti-VHC par des techniques immunoenzymatique

- Recherche ARN viral par PCR

• Pas de relation charge virale / degré d’ activité ou de fibrose

• Le génotype n’influence pas non plus la sévérité , ni l’évolutivité de

la maladie

Evaluation de l’activité et de la fibrose par outils d’évaluation non

invasive de la fibrose (Fibrotest®, Fibroscan®, FibroMètre®,

hépascore®) (ou par ponction biopsie hépatique - non recommandé)

Le génotype et le degré de fibrose détermine la prise en charge

ACTIVITÉ FIBROSE

ABSENTE A0 F0

MINIME A1 F1

MODEREE A2 F2

SEVERE A3 F3

CIRRHOSE F4

DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE

TRAITEMENT

Score METAVIR:

DIAGNOSTIC, SUIVI, PRONOSTIC, EFFICACITE

TRAITEMENT

Suivi et efficacité du traitement :

- Quantification de la charge virale par des mesures répétées de

l’ARN viral par PCR

- But: obtenir une inhibition rapide et persistante de la réplication virale éradication virale

La réponse virologique soutenue (VRS) ARN indétectable 12

semaines (VRS12) ou 24 semaines (VRS24) après l’arrêt du traitement

Facteurs prédictifs de bonne réponse aux traitements:

1) Charge virale faible (< à 2000000 de copies/ml)

2) Fibrose peu sévère (F0-F1-F2)

TRAITEMENT AVANT 2011

1) INTERFÉRONS PÉGYLÉS ALPHA (PEG-IFN α):

Cytokines antivirales (inhibent la réplication virale)

1/ semaine en SC (6 mois si génotype 2, 3 et 5)

12 mois si génotype 1, 4, 6

EI principaux: syndrome speudogrippal, asthénie, perte de poids,

troubles psychiatriques (dépression, suicide, anxiété…), neutropénie,

dysthyroidie, réaction cutanée au site d’injection

2) RIBAVIRINE:

Analogue nucléosidique de la guanosine (effets immunomodulateurs

2 fois /jours PO au moment des repas (6 mois si génotype 2, 3 et 5)

12 mois si génotype 1, 4, 6

EI principaux: Anémie, troubles cardiaques

TRAITEMENT AVANT 2011

Inconvénients

- Problème de tolérance/d’observance Arrêt du traitement

dans 10 à 30 % des cas dans les 6 premiers mois

- Durée du traitement

- Moindre efficacité : Réponse virologique soutenue (RVS) sous

traitement faible , à peine ≈ 55% pour les bithérapies PEG-INF/RIBA pour le génotype 1

A PARTIR DE 2011: PREMIERS AAD

- Apparition des antiprotéases de 1ère génération:

BOCEPREVIR/TELAPREVIR

= inhibiteurs puissants de la sérine protéase NS3 4A du VHC génotype 1.

- Supériorité des trithérapies TÉLAPRÉVIR et BOCÉPRÉVIR, avec un gain

thérapeutique de 30% par rapport à la bithérapie en plus de la

possibilité de diminuer la durée de traitement à 24 semaines chez

près de la moitié des malades (Études de phase 3: SPRINT-2/

bocéprévir-peg-riba et étude ADVANCE/ téléprévir-peg-riba)

A PARTIR DE 2011: PREMIERS AAD

Les pourcentages de RVS étaient significativement plus élevés dans

les bras trithérapies que dans le bras bithérapie.

Mauvaise tolérance: complications dermatologiques (TELAPREVIR) et

de l’anémie (TELAPREVIR ou BOCEPREVIR), amplifiée par l’utilisation

concomitante de la RIBAVIRINE.

Nombreuses interactions médicamenteuses !!!!

EVOLUTION DES TRAITEMENTS VHC (LE GÉNOTYPE 1)

LA REVOLUTION

1) INHIBITEURS DE LA POLYMERASE NS5B : - Sofosbuvir (SOVALDI®) NUC, AMM en 01/ 2014 + prix fixé le 20/11/14

- Dasabuvir (EXVIERA®) Non NUC AMM le 15/01/2015

2) INHIBITEURS DE LA PROTEINE NS5A : - Daclatasvir (DAKLINZA®) AMM 22/08/2014

- Ledipasvir

- Ombitasvir

- Asunaprevir

3) INHIBITEURS DE PROTÉASE NS3/A4 - Simeprevir (OLYSIO®) AMM le 14/05/2014

- Paritaprevir/r

4) COMBINAISONS - Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI®) AMM le 17/11/2014

- Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) AMM le 15/01/2015

LES NOUVEAUX AAD

Meilleure efficacité, VRS >85% + meilleur profil de tolérance

Pan génotypique (Sofosbuvir, daclatasvir)

Modalité d’administration (voie, prise) +++

Traitement de durée plus courte (3/6 mois)

Toujours en association (biThérapie, trithérapie, quadrithérapie)

Possibilité de traiter sans utilisation de Ribavirine et/ou PEG-INF

Efficacité plus faible : génotype 3, cirrhotiques, réponse nulle à un

traitement antérieur

AAD DE DEUXIEME GÉNÉRATION

QUI TRAITER ?

HAS:

- Les cirrhotiques, F3, F4 (2004: sur 230 000 infectés: 49% stade F2 à F4

et 8% au stade de complications (cirrhose décompensée ou

carcinome hépatocellulaire).

- Si co-infectés VIH/VHC + si cryoglobulinémie et si lymphomes B

associé

- F2 sévère (F2F3)

Avis d’experts (Septembre 2014) disponibles sur le site de l’AFEF

COMMENT TRAITER ?

Avis d’experts n°5 (janvier 2015) disponibles sur le site de l’AFEF

48 000 €

45 000 €

75 000 €

62 000 €

- Rétrocession (coût)

- ATU puis AMM pour tous

- Fixation du prix seulement pour le SOVALDI ® conditionne le

rembousement par la sécurité sociale

- 100% : dispensés d’avance de frais par le patient

- Remboursement conditionné par un RCP ( validé par un centre

d’experts)

LA DISPENSATION

Exviera ® Viekirax ®

Olysio ®

Daklinza ®

Sovaldi ®

21 € 246 €

250 €

408 €

488 €

571 €

Harvoni®

Ribavirine 200mg: 1 €

Pegasys 90 µg: 94.07 €

Télaprevir: 50 euros

LE COUT

AAD ET COMISSION

DE LA

TRANSPARENCE

SOFOSBUVIR

L’efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études cliniques de

phase III, chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6 :

SOFOSBUVIR

2 études réalisées dans des populations particulières (co-infection

VHC/VIH et patients en attente d’une transplantation hépatique) :

PHOTON 1 (GS-US-334-0123) : efficacité de 12 ou 24 semaines

sofosbuvir + RBV , génotype 1 (naïfs), 2 ou 3 (naïfs ou prétraités)

TRANSPLANT 2 (P7977-2025)

Dans les 5 études évaluant l’efficacité :

Maladie hépatique compensée (cirrhose compensée)

Sofosbuvir administré à la dose de 400 mg une fois par jour.

Dose de RBV calculée en fonction du poids : 1 000-1 200 mg/jour en

deux doses

Dose de pegIFN alfa 2a : 180 μg par semaine.

SOFOSBUVIR

Résultats :

Patients avec un VHC de génotype 1, 4, 5 et 6 :

Neutrino : réponse virologique (RVS12) avec la trithérapie

sofosbuvir + peginterféron alfa 2a + ribavirine pendant 12

semaines (durée recommandée par l’AMM)

90,5% dans la population globale (tous génotypes confondus)

Environ 80% chez les patients cirrhotiques

bithérapie sofosbuvir + RBV 24 semaines (durée recommandée par

l’AMM pour les patients inéligibles ou intolérants au pegIFN alfa)

efficace RVS12 allant de 50 à 76% selon les études.

SOFOSBUVIR

sofosbuvir non étudié chez patients avec infection à VHC de

génotype 1, 4, 5, 6 et préalablement traités.

Patients de génotype 2 :

traitement de 12 semaines par sofosbuvir + RBV

Efficace : RVS12 de 97% chez les patients naïfs (versus 78% avec un

traitement de 24 semaines par la bithérapie pegIFNalfa 2a + RBV)

RVS12 : 93% chez les sujets inéligibles, intolérants ou refusant

l’interféron.

Chez les patients ayant déjà reçu un traitement à base d’IFN

RVS12 : 82% avec un traitement de 12 semaines et 89% avec un

traitement de 16 semaines.

SOFOSBUVIR

Pour les patients de génotype 3 :

Traitement de 24 semaines par sofosbuvir + RBV

Efficace : RVS12 de 93% chez les patients naïfs et 77% chez les

patients prétraités.

L’efficacité du sofosbuvir a également été montrée chez les patients

co-infectés VIH/VHC et chez les patients en attente de

transplantation hépatique.

Aucun cas de résistance au traitement n’a été observé chez les

patients traités par sofosbuvir dans les études de phase III.

SOFOSBUVIR

Le profil de tolérance du sofosbuvir :

« Aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n’a été

détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les

sujets sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et

peginterféron alfa ont été la fatigue, les maux de tête, les

nausées et l’insomnie »

Peu d’interactions médicamenteuses

Aucune avec les traitements contre le VIH

Aucune avec les traitements immunosuppresseurs (patients

transplantés+++).

Pas d’interaction avec la méthadone (toxicomanes++)

SOFOSBUVIR

Intérêt du sofosbuvir :

SMR important/ ASMR

importante (ASMR II) dans la prise en charge de l’ensemble des

patients adultes infectés par le VHC (sauf génotype 3 naïfs de traitement

antiviral).

modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients adultes

infectés par un VHC de génotype 3 naïfs de traitement antiviral.

Efficacité virologique quel que soit le génotype du VHC ou la sévérité de

l’atteinte hépatique et profil de tolérance satisfaisant

Nouveau traitement de référence des patients atteints d’hépatite C

chronique

DACLATASVIR

Daclatasvir en association au sofosbuvir

L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude

randomisée ouverte (AI444040) de phase II, chez 211 adultes sans

cirrhose.

génotype 1, 2, ou 3

Daklinza 60mg une fois par jour en association au sofosbuvir 400 mg

une fois par jour ± RBV

167 patients infectés par un VHC de génotype 1 : 126 naïfs de tout

traitement et 41 en échec de traitement antérieur par inhibiteur de

protéase (bocéprévir ou télaprévir).

44 patients infectés par un VHC de génotype 2 (n=26) ou 3 (n=18) :

naïfs de tout traitement.

DACLATASVIR

La durée du traitement :

12 semaines: 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de

tout traitement

24 semaines pour tous les autres patients dans l’étude.

RVS12 atteinte chez 99 % des patients VHC génotype 1

96 % des patients VHC génotype 2

89% des patients avec un génotype 3

Patients naïfs de tout traitement , VHC de génotype 1 : réponse observée pour groupe avec 12 semaines de traitement =

groupe avec 24 semaines de traitement

DACLATASVIR

Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine :

Etudes AI444042 et AI444010 = randomisées, en double aveugle, phase

III

Evaluer l’efficacité et la tolérance de daclatasvir +pegIFN alfa + RBV

Patients adultes, naïfs de traitement et avec une maladie hépatique

compensée (incluant la cirrhose).

Etude AI444042 : patients génotype 4

Etude AI444010 : patients avec un génotype 1 ou 4.

DACLATASVIR

Etude AI444010 :

Daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 158) ou placebo (n

= 78) + pegIFN/RBV jusqu'à la semaine 12.

Patients du groupe daclatasvir avec un taux d’ARN du VHC <LIQ à la

semaine 4 et indétectable à la semaine 10

+12 semaines daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV ou placebo +

pegIFN/RBV pour une durée totale de 24 semaines.

Ceux qui n’avaient pas un taux d’ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et

indétectable à la semaine 10 (groupe daclatasvir et placebo)

Poursuite pegIFN/RBV jusqu’à 48 semaines de traitement.

DACLATASVIR

Résultats :

Génotype 1 :

RVS24 60 % pour les patients traités avec daclatasvir + pegIFN/RBV

38 % pour les patients traités avec placebo + pegIFN/RBV

Gain absolu 30%

DACLATASVIR

Génotype 4 :

RVS24 = 100 % daclatasvir + pegIFN/RBV

RVS24 = 50 % avec placebo + pegIFN/RBV

Profils de tolérance :

Daklinza + sofosbuvir :

EI les plus fréquents: fatigue, céphalées et nausées. Aucun effet

indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.

Daklinza + IFN + RBV :

Les EI les plus fréquents: fatigue, céphalée, prurit, insomnie, syndrome

pseudo-grippal, sécheresse cutanée, nausées, appétit diminué,

alopécie, rash, anémie….

Au moins de grade 3 : neutropénie, anémie, lymphopénie (>1%)

daclatasvir

SMR important / ASMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge

Place dans la stratégie thérapeutique :

En association au pegIFN alfa + RBV

alternative thérapeutique dans la prise en charge des patients ayant une hépatite chronique C de génotype 4.

En association au sofosbuvir

intérêt pour éviter l’administration d’interféron voire de ribavirine.

« Cependant, sa place dans la stratégie thérapeutique est actuellement difficile à préciser du fait de données cliniques limitées et de la rapide évolution des stratégies de traitement du VHC. »

« Le daclatasvir en association au sofosbuvir ne doit donc être utilisé que chez les patients intolérants ou inéligibles à un traitement par interféron, et devant être traités de façon urgente »

ARYTHMIES SOUS SOFOSBUVIR ET DACLATASVIR

Des cas graves bradycardies sinusales ou de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire ont été rapportés chez des patients traités par sofosbuvir/ daclatasvir et par sofosbuvir/ autres médicaments antiviraux, (facteurs favorisants++, médicaments bradycardisants en particulier l’amiodarone).

A titre de précaution l’ANSM recommande aux prescripteurs:

Vigilance lors de toute initiation de sofosbuvir et/ou de daclatasvir chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque.

Alerter ces patients sur la nécessité de consulter immédiatement en cas de survenue de symptômes pouvant faire évoquer un trouble du rythme (malaise, essoufflement, étourdissement...)

A ce jour, les liens entre les arythmies et les antiviraux (pris isolément ou en association), les facteurs favorisants possibles ou une interaction médicamenteuse potentielle, ne sont pas formellement établis

SIMEPREVIR

classe : 3ème génération des inhibiteurs de la sérine protéase

NS3/4A du VHC (extension aux génotypes 2, 4, 5 et 6/ Boce/Tela)

Efficacité évaluée pour génotypes 1 et 4

PO, 1 gélule à 150 mg/jour, pendant 12 semaines, en association

(TT ou BT)

SIMEPREVIR

6 études de phase III évaluant la trithérapie : Génotype 1 naïfs ou

ayant rechuté de la BT (QUEST-1, QUEST-2, PROMISE), non répondeurs

ou répondeurs partiels à la BT (ATTAIN), Co-inf VIH (C212), génotype 4

naïfs (RESTORE)

1 étude phase IIa évaluant l’association sofosbuvir ± riba chez HCV + génotype 1 (cosmos)

Critère principal : réponse virologique soutenue (RVS) ; ARN < 25

UI/mL (LIQ) 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

SIMEPREVIR

gain de RSV12 de 30% chez naïfs (vs. PR, QUEST1 et 2) et 44% chez patients ayant rechuté après BT (vs. Tela/PR, étude promise)

efficacité de la TT chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 semble comparable à celui décrit chez les patients de génotype 1 (étude restore)

co-infectés par le VHC et le VIH-1 (naïfs ou rechuteurs), doivent être traités de la même façon que les patients infectés uniquement par le VHC (étude C212)

Association sofosbuvir ± Riba : statut par rapport aux traitements antérieurs et l’utilisation de la ribavirine n’impactent pas l’efficacité du traitement (étude Cosmos)

SIMEPREVIR

Résistance : le même que celui des 1er IP (polymorphisme Q80K du

génotype1a à rechercher avant le début du traitement)

Tolérance : pas de dégradation de tolérance au passage BT → TT

Principaux EI de la TT : éruptions cutanées, prurit, réactions de

photosensibilité et augmentations de la bilirubine

SIMEPREVIR

SIMEPREVIR

Place dans la stratégie thérapeutique

Difficile à situer (peu de données)

En avril 2014, son ATU a été modifiée et étendue au traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées.

Alternative thérapeutique dans la prise en charge des patients HCV + génotype 1 ou 4 :

Association Peg-INF/riba chez HCV + génotype 1 ou 4.

Patient inéligibles à l’INF (EI +++) et SSI : association simeprevir/sofosbuvir ± Riba

Non indiqué chez : muté Q80K génotype 1a

SIMEPREVIR

SMR important : liste agrée à l’usage des collectivités (remb 65%) :

visée curative, rapport efficacité/EI important

amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la

prise en charge de l’hépatite C chronique de génotypes 1 et 4

(risque de R, IM +++, EI équivalents à ceux de boce/tela).

AAD ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Sofosbuvir substrat de la PgP/protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein)

Daclatasvir : substrat du Cyp3A4 et de la P-gp

(inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1, des transporteurs de cations organiques (OCT)1 et de la BCRP)

Simeprevir : substrat CYP3A, inhibiteur du CYP1A2 et du CYP3A4 intestinal (n'affecte pas l'activité du CYP3A4 hépatique !), Inhibe les transporteurs OATP1B1 et P-gp

EFFETS DES MOLÉCULES CO-ADMINISTRÉES SUR

LES IP :

mécanisme molécules Effets sur [ ] d’ IP et CAT

inducteurs de la PgP (AE (phénytoine, carbamazepine, phénobarbital), rifampicine, millepertuis)

↘ sofosbuvir

Inducteur du CYP3A4 EFZ (etra/nevi, cobicistat, macrolides), AE, rifampycine, DXM,

millepertuis

↘ daclatasvir, ↘ simeprevir (sauf millepertuis)

Inhibiteur du CYP3A4 Boce/tela ↗ daclatasvir,

Ritonavir/ataza, AF azolés, (inhib calciques)

↗ daclatasvir, ↗ simeprevir

EFFETS DES IP SUR LES MOLÉCULES CO-ADMINISTRÉES :

mécanisme IP Effets sur [ ] des molécules

co-administrées

Sutrats P-gp daclatasvir Propable : dabigatran

Daclatasvir/simeprevir ↗ digoxine (drug monitoring)

Inhib calcique (dihydropyr,)

Inhibition du CYP3A4 int simeprevir ↗ antiHist (Astémizole Terfénadine), inhibiteurs de la PDE-5 (Sildénafil Tadalafil), triazolam

Inhibition du transporteur

OATP1B1 simeprevir ↗ statine (rosuva, prava,

atorva, lova, simva +++) = diminution de dose et surveillance de la tolérance ++++

pas d’IM avec la méthadone et la buprénorphine (important chez

les patients toxicomanes prenant ces médicaments)

VERS UNE ERADICATION ?

Efficacité VRS proche de 100% Eradication ?

-Modélisation de WEDMEYER (publication 2014 dans le journal of Viral

hepatitis) Réduction de 90% du nombre total d’infections d’ici 2030

Limites:

-Dépistage TROD (personnel qualifié soignant et non soignant)

-Accès aux soins de tous les patients infectés

- Réinfections

-Circulation des personnes infectés

-VRS ≠ 100% dans la vraie vie

- Prix

Molécules anti-VHC (DAA) en développement en 2013 (Marc Bourlière, avril

2013)

BIBLIOGRAPHIE

- Rapport Dhumeaux

- Avis experts AFEF Mars 2014-septembre2014-janvier2015

- Recommandations HAS -Prise en charge de l’hépatite C par les

médicaments anti-viraux à action directe

- Dhumeaux- Prise en charge des personnes infectées par les virus de

l’hépatite B ou de l’hépatite C -Rapport de recommandations 2014

- John w. Ward-Hepatitis C Virus: The 25-Year Journey From Discovery

to Cure -hepatololy-novembre 2014

MERCI POUR VOTRE

ATTENTION