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les données rapportées à l’ASCO 2012en population globale en faveur de l’ad-jonction de bévacizumab à la chimio-thérapie. Ainsi, en cas de chimiothérapiepar paclitaxel, la médiane de survie sansprogression passe de 3,9 mois à 10,4 mois(HR = 0,46) ; avec doxorubicine liposo-male pégylée, de 3,5 mois à 5,4 mois(HR = 0,57) ; et avec topotécan de 2,1mois à 5,8 mois (HR = 0,32). L’attribu-tion du type de chimiothérapie n’étantpas randomisée dans cette étude, il n’estpas possible de faire de comparaisondirecte entre les différentes cohortes. Goff a rapporté les résultats de la troi-sième analyse intermédiaire de l’essaiOCEANS, comparant en rechute sensi-ble au platine l’association carboplatine-gemcitabine avec ou sans bévacizumab.Ceux-ci sont en faveur de la persistanced’un rapport bénéfice/risque en faveurdu bras avec bévacizumab ; il est notéune survie après re-progression permet-tant la reprise d’un grand nombre de lignesde traitements, le bras contrôle recevantplus de bévacizumab, ce qui pourraitavoir un impact sur l’analyse de la survieglobale.

Colombo, discutant de cette session,conclut à la démonstration du bénéficeclinique apporté par le bévacizumab quece soit en première ligne ou en rechutesensible ou non au platine. Cependant,plusieurs zones d’ombre persistent, notam-ment en ce qui concerne sa dose et lemeilleur moment de son introduction.La longueur de la survie après progres-sion ainsi que le taux important de cross-over risquent d’être responsables de l’ab-sence de bénéfice statistiquementsignificatif sur la survie globale.

Enfin, Eisenhauer, lors du symposiumintitulé « De la science à la pratique clini-que », a repris l’état des lieux sur l’ap-port des anti-angiogéniques dans le cancerde l’ovaire. C’est avec le bévacizumabque le plus grand nombre de donnéesest disponible à ce jour, d’autres molé-cules sont en cours d’évaluation en phaseIII (pazopanib, cediranib, nintedanib). Sices traitements n’améliorent pas la survieglobale, sont-ils en mesure d’améliorerle confort et d’avoir un impact sur lecontrôle des symptômes et la qualité devie ? La recherche de facteurs prédictifsde réponse à ces traitements onéreux etnon dénués d’effets secondaires resteégalement à ce jour un but à atteindre.

Conflits d’intérêts : essais cliniques (ICON7, AURELIA, ROSIA) ; interventions ponc-tuelles (Roche).

Glioblastome

Les glioblastomes primaires ou de novosont les tumeurs cérébrales primitivesmalignes les plus fréquentes chez l’adulte.Ils surviennent le plus souvent autour dela soixantaine. Le traitement de référenceactuel des patients, en bonne forme clini-que (indice de performance de Karnofsky–KPS- ≥ 70 %), âgés de moins de 70 ans,présentant un glioblastome nouvelle-ment diagnostiqué repose sur : (i) la chirur-gie aussi complète que possible, (ii) laradiothérapie encéphalique combinéeavec le temozolomide – témoradiation –et (iii) six cycles mensuels de temozolo-mide adjuvants.

Malgré ce traitement lourd, le pronosticreste réservé. En effet, la survie sansprogression (SSP) médiane, la survieglobale (SG) médiane et le taux de survi-vants à 12 mois (SG12) sont respective-ment de 6,9 mois, 14,6 mois et 61 % [1].En cas de récidive, les patients ont unpronostic encore plus sombre avec uneSSP médiane de 2,1 mois, une SG médianede 5,8 mois et un SG12 de 21 %. Le tauxde réponse radiologique tumorale (RR)rapporté dans la littérature est alors de 6 % avec les chimiothérapies conven-tionnelles [2] (tableaux 1 et 2).

De nouvelles stratégies thérapeutiquessont donc nécessaires pour prolonger lasurvie de ces patients tout en préservantleur qualité de vie. L’émergence des théra-pies moléculaires ciblées suscite doncbeaucoup d’espoirs en termes d’effica-cité et de tolérance.

Premières évaluations du bevacizumab dans les glioblastomes

L’évaluation du bevacizumab, en combi-naison avec l’irinotecan, dans les tumeursgliales de haut grade a été rapportée pourla première fois en 2005. Vingt et unpatients présentant une récidive de gliomede haut grade de malignité (11 présen-taient un glioblastome) ont été traitésavec la combinaison bevacizumab plusirinotecan. La réponse radiologique était

Premiers résultats de l’essai clinique AVAGLIOprésentés lors du congrèsde la société américaine de neuro-oncologie Washington, DC, Etats-Unis

Ahmed Idbaih1,2,3,4,5

1Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et dela Moelle Epinière (CRICM), UMRS 975, Paris, France. 2Inserm U 975, Paris, France. 3CNRS,UMR 7225, Paris, France. 4AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de neurologie2-Mazarin, Paris, France. 5Institut hospitalier universitaire de neurosciences translationnellesde Paris, France<ahmed.idbaih@psl.aphp.fr>

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améliorée de façon spectaculaire : 9/21,soit 43 %, à comparer avec le taux de 6 % après un traitement conventionnel[3]. L’association bevacizumab plus irino-tecan pour le traitement des gliomes dehaut grade en récidive apparaissait doncprometteuse et méritait une évaluationdans le cadre d’essais cliniques.

Premiers essais cliniquesévaluant le bevacizumab dans les glioblastomes

Glioblastome en récidive

Deux essais cliniques de phase II, noncontrôlés, ont évalué le bevacizumabseul ou associé à l’irinotecan chez despatients présentant un glioblastome enrécidive [4, 5]. En termes de survie, lesrésultats de ces deux essais pionniers sontconcordants. La SSP et la SG médianesétaient respectivement proches de 5 moiset 9 mois. Concernant le RR, les résultatsétaient variables, entre 30 % et 60 %,

soulignant les difficultés d’évaluation duRR chez des patients traités par anti-angio-géniques. Ces difficultés ont d’ailleursrécemment conduit à l’élaboration denouveaux critères d’évaluation (RANOResponse Assessment in Neuro-Onco-logy) de la réponse et de la progressiontumorale sous traitement [6]. En somme,ces deux essais ont conforté les premiersrésultats encourageants obtenus par Stark-Vance et al. [3]. L’essai clinique de phase II BRAIN a égale-ment permis : (i) de montrer que l’ad-jonction de l’irinotecan au bevacizumabn’apportait pas de bénéfices significatifssupplémentaires, par rapport au bevaci-zumab seul, notamment en termes desurvie globale et (ii) d’obtenir l’autorisa-tion de mise sur le marché –AMM-, de lapart de la Food and Drug Administration,du bevacizumab, dans les glioblastomesen récidive [5]. L’European MedecinesAgency (EMA), quant à elle, a refusé cetteAMM en l’absence d’essai clinique compa-ratif contrôlé.

Glioblastome nouvellementdiagnostiqué

Le bevacizumab, combiné au traitementstandard, pourrait également avoir unintérêt chez les patients souffrant d’unglioblastome nouvellement diagnostiqué.Deux essais cliniques de phase II, noncontrôlés, ont tenté d’apporter des élémentsde réponse à cette interrogation [7, 8]. Lesrésultats obtenus étaient intéressants avecun taux de SSP et un taux de SG à 12 moisrespectivement de 55 % et de 85 %. Là encore, l’absence de bras contrôlelimite les conséquences pratiques de cesrésultats qui restent néanmoins très encou-rageants.

Premier essai clinique,contrôlé, évaluant lebevacizumab dans lesglioblastomes : AVAGLIO

Un essai clinique contrôlé apparaissaitdonc nécessaire pour valider les résultats

Tableau 1. Glioblastome en récidive.

Wong et al., 1999 Vredenburgh et al., 2007 Friedman et al., 2009

Essai(s) clinique(s) Phase II Phase II Phase II

Agent(s) Variable Beva+Irino Beva+Irino Beva

N 225 35 82 85

SSP6 (%) 15 46 50 43

SG6 (%) ND 77 ND ND

SSP médiane (mois) 2,1 5,5 5,6 4,2

SG médiane (mois) 5,8 9,7 8,7 9,2

RR (%) 6 57 38 28Beva, bevacizumab ; Irino, irinotecan ; N, nombre de patients ; SSP6, taux de survivants sans progression à 6 mois ; SG6, taux de survivants à 6 mois ; SSP, surviesans progression ; SG, survie globale ; RR, taux de réponse radiologique tumorale.

Tableau 2. Glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Stupp et al., 2005 Lai et al., 2011 Narayana et al., 2012 Chinot et al., 2012

Essai(s) clinique(s) Phase III Phase II Phase II Phase III

Radiothérapie+Agent(s) Témo Témo+Beva Témo+Beva Témo+Placebo Témo+Beva

N 287 70 51 463 458

SSP12 (%) 27 % 57 % 51 % 24 % 41 %

SSP12 revue (%) 16 % 32%

SG12 (%) 61 % 84 % 85 % 66 % 72 %

SSP médiane (mois) 6,9 13,6 6,2 10,6

SSP revue médiane (mois) 4,3 8,4

SG médiane (mois) 14,6 19,6Beva, bevacizumab ; Témo, témozolomide ; N, nombre de patients ; SSP12, taux de survivants sans progression à 12 mois ; SG12, taux de survivants à 12 mois ; SSP,survie sans progression ; SG, survie globale ; revue, revue indépendante des investigateurs.

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prometteurs obtenus dans le cadre deplusieurs essais cliniques de phase II etd’études rétrospectives. L’essai clinique AVAGLIO (NCT00943826)est un essai clinique d’enregistrement,multicentrique (plus de 100 centres), inter-national (20 pays), de phase III, rando-misé (1:1), contrôlé (contre placebo), endouble aveugle, dont la promotion estassurée par Roche. Cet essai vise à évaluerl’efficacité et la tolérance de l’adjonctiondu bevacizumab au traitement standardchez les patients présentant un glioblas-tome nouvellement diagnostiqué.Les principaux critères d’inclusion dansl’essai étaient : (i) glioblastome supraten-toriel nouvellement diagnostiqué, (ii) âge≥ 18 ans, (iii) score fonctionnel Organisa-tion mondiale de la santé (OMS) ≤2 et (iv)absence de contre-indication clinico-radio-biologique au bevacizumab, comme unsaignement intracrânien récent notam-ment. Deux co-critères principaux étaientévalués comme objectifs primaires : (i) laSSP déterminée par l’investigateur et (ii) laSG [9].

Les premiers résultats de l’essai AVAGLIOont été communiqués, oralement, ensession plénière, au 17e congrès annuelde la société américaine de neuro-onco-logie (Washington, DC, USA), le 17novembre 2012, par Chinot et al. [10].Les résultats présentés ne sont pour lemoment ni évalués par un comité delecture ni, a fortiori, publiés. Ces résul-tats sont définitifs concernant la SSP etencore préliminaires concernant la SG.L’essai a inclus 921 patients : 463 dans le

bras placebo et 458 dans le bras bevaci-zumab. Les caractéristiques des patientsdes deux groupes étaient globalementcomparables en termes d’âge, de sexe,de statut clinique, de classe recursivepartioning analysis (RPA), de niveau deméthylation du promoteur de MGMT, detype de chirurgie, de statut cognitif (MMSE),de prise de corticoïdes et de traitementanti-épileptique. Une analyse statistiquecomplète sera probablement incluse dansle rapport final.L’essai est positif car un des deux co-critè-res principaux (SSP) est positif. En effet, laSSP est allongée dans le bras bevacizu-mab versus le bras placebo (10,6 moisversus 6,2 mois ; p < 0,0001 ; HR = 0,64(95% CI : 0,55-0,74)) (figure 2). L’analyse

préliminaire semble montrer que tous les sous-groupes de patients bénéficientdu bevacizumab. Une description plusfine incluant d’autres sous-groupes depatients permettra d’approfondir cesrésultats.De manière intéressante, la SSP détermi-née par un comité de relecture indépen-dant (CRI) a été évaluée (comme critèred’évaluation secondaire). Les résultats duCRI confortent l’évaluation des investiga-teurs en termes de différentiel de SSP entreles deux bras de l’essai (4,4 mois pour lesinvestigateurs et 4,1 pour le CRI), maispas en termes de valeur absolue (10,6mois pour les investigateurs et 8,4 moispour CRI). Le CRI renforce donc les résul-tats sur le gain de SSP mais souligne les

Bevacizumab 10 mg/kg Toutes les 2 semaines

Témoradiation encéphalique

Témoradiation encéphalique

Placebo Toutes les 2 semaines

Placebo Toutes les 2 semaines

Bevacizumab 10 mg/kg Toutes les 2 semaines

Témozolomide mensuel 6 cycles

Témozolomide mensuel 6 cycles

Phase concomitante 6 semaines

Phase de maintenance 6 mois

Phase de monothérapie Jusqu’à progression

Placebo Toutes 3 semaines

Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines

Pause 1 mois

R

4 à 7 semaines Post-chirurgie

1,0

0,9

Prob

abili

té d

e PF

S

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12

Nombre de patients exposés au risque de progressionRT/TMZ/Plb 463 349 247 170 110 77 47 23 8 4 0 0 0 RT/TMZ/BEV 458 424 366 278 189 104 71 225 13 2 1 0 0

15 18

Mois

Risque relatif stratifié : 0,64 (95 % CI : 0.55-0,74)p<0,0001 (test du log-rank)

21 24 27 30 33 36

6,2 mois

RT/TMZ/PIb (n=463)

10,6 mois

RT/TMZ/BEV (n=458)

Figure 1. Design de l’essai clinique AVAGLIO.

Figure 2. Survie sans progression des patients inclus dans l’essai clinique AVAGLIO [10].BEV = bevacizumab ; CI = intervalle de confiance ; PFS = survie sans progression ; Plb =placebo ; RT = radiothérapie ; TMZ = temozolomide.

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limites de la SSP comme critère d’éva-luation. Compte tenu de ces limites, l’éva-luation de la SSP a été également conso-lidée par l’utilisation de critèresclinico-radiologiques proches des critè-res RANO (ces derniers n’étaient paspubliés lors de la mise en place de l’es-sai). La concordance au cas par cas, laméthodologie détaillée de l’évaluationde la réponse et de la progression tumo-rale ainsi que le mode de progressiontumorale seront probablement rapportésdans les prochains congrès. La valeur quantitative de SSP étant un critèredifficile à évaluer, une évaluation de laqualité de vie jusqu’à progression a étéréalisée. Globalement, le gain de SSP dansle bras bevacizumab s’accompagne d’unestabilisation et/ou amélioration de la qualitéde vie (i.e. EORTC QLQ-C30, EORTC BN20et HRQoL) et de l’autonomie (i.e. KPS≥70).La méthodologie d’évaluation et l’analysestatistique des résultats de qualité de vieseront vraisemblablement précisées dansle rapport final. Cette étude n’avait paspour objectif d’évaluer le retentissementsur la qualité de vie des perfusions bimen-suelles de bevacizumab à l’hôpital. Cettequestion serait intéressante à évaluer.Comme attendu, dans le bras expérimen-tal, 66 % des patients arrêtent les corticoï-des versus 47 % dans le bras contrôle. L’ins-tauration d’une corticothérapie est différéede 8,6 mois dans le bras bevacizumab parrapport au bras placebo (12,3 mois versus3,7 mois ; p = 0,0018). Les complicationscliniques cortico-induites évitées dans lebras bevacizumab seront probablementprécisées lors de la publication de l’essai.

Enfin, plus d’effets indésirables ont étéobservés dans le bras bevacizumab. Il s’agitessentiellement des effets indésirablesconnus du bevacizumab. Néanmoins, lafréquence des complications thrombo -emboliques artérielles graves (i.e. grade≥3) semble supérieure aux données de lalittérature (4,1 % dans le bras bevacizu-mab avec une médiane de 18,5 cyclesadministrés versus 1,3 % dans le brasplacebo et 2,5 % dans l’essai BRAIN avecune médiane de 12 cycles de bevacizu-mab administrés). Le délai d’apparition deces complications et les conséquences del’arrêt du traitement (1/4 des patients dansle bras bevacizumab) permettraient proba-blement de mieux comprendre l’incidenceet l’impact clinique de ces complications. Les résultats finaux de survie globale prévuspour l’année prochaine sont attendusavec impatience. Des résultats prélimi-naires et partiels de SG, encore immatu-res, ont été présentés. Ils ne permettentpas de se prononcer de manière formelle.Les données de SG vont également êtrecomplexes à analyser notamment en raisondu cross-over réalisé au cours de l’essai.

Conclusion

Les premiers résultats de l’essai de phaseIII AVAGLIO, communiqués oralementau congrès de la SNO, sont positifs. Ilsmontrent pour la première fois un impactfavorable statistiquement significatif, contreplacebo, du bevacizumab associé à laradio-chimiothérapie concomitante (proto-cole Stupp) sur la SSP des patients présen-tant un glioblastome nouvellement

diagnostiqué. La toxicité apparaît accep-table au regard de la gravité de la mala-die et le bénéfice de SSP est associé aumaintien et/ou à l’amélioration de laqualité de vie par rapport au bras placebo.Le recul est encore insuffisant pour évaluerl’impact sur la survie globale. Des préci-sions sur la méthodologie (notammentsur l’appréciation de la qualité de vie etdu bénéfice clinique) et la publicationdes données soumises à un comité delecture permettront de mieux apprécierla valeur de ces résultats prometteurs. Lasuite prévue pour 2013 est attendue avecimpatience.

Conflits d’intérêts : co-investigateur de l'essai AVAGLIO. Roche.

Références

1. Stupp R, et al. N Engl J Med 2005 ; 352 :987-96.2. Wong ET, et al. J Clin Oncol 1999 ; 17 :2572-8.3. Stark-Vance V, et al. Neuro-Oncol 2005 ;7 : 369 (abst 342).4. Vredenburgh JJ, et al. J Clin Oncol 2007 ;25 : 4722-9.5. Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009 ;27 : 4733-40.6. Wen PY, et al. J Clin Oncol 2010 ; 28 :1963-72.7. Lai A, et al. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 142-8.8. Narayana A, et al. J Neurosurg 2012 ; 116 :341-5.9. Chinot OL, et al. Adv Ther 2011 ; 28 :334-40.10. Chinot O, et al. SNO Annual Meeting2012 ; OT-03.

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