pourquoi les critères de l'eortc pour le diagnostc de l

Pourquoi les critères de l’EORTC pour le diagnos9c de l’aspergillose

pulmonaire invasive sont perfec9bles

Anne Bergeron Pneumologie

1994 1998 2002 2002

Denning, Am J Med, Itraconazole ouvert

Ellis, CID, Randomisée 2 dosages Amphotéricine B liposomale

Denning, CID, Voriconazole ouvert

Herbrecht, Vorico vs Amphotericine B NEJM, randomisée

Facteurs hôte Neutropénie Allogreffe de CSH Autogreffe CSH TransplantaHon organe solide HIV CorHcoïdes

Neutropénie (leucémie, lymphome, cancer solide) Allogreffe de CSH Autogreffe de CSH

Hémopathie maligne Allogreffe de CSH TransplantaHon organe solide HIV Cancers solides

Allogreffe de CSH Autogreffe de CSH Hémopathie maligne Aplasie médullaire Syndrome myélodysplasique HIV CorHcoïdes TransplantaHon organe solide

Avant les critères EORTC/MSG…

Avant les critères EORTC/MSG… 1994 1998 2002 2002





Aspergillose pulmonaire invasive PROUVEE

Filaments mycéliens type Aspergillus ou culture aspergillaire dans 9ssu

OU Culture + par prélèvement invasif (BTB, percutanée..)

Fièvre>3-‐5 jours malgré ATB + hémocs -‐ + pas de diagnosHc différenHel + toux/dyspnée/crépitants/hypoxémie/douleur thoracique/infiltrats alvéolointersHHels/nodule /cavité

ET Culture + dans LBA ou biopsie pulmonaire ou invasion Hssulaire par filaments type aspergillaire

Invasion 9ssulaire par filaments mycéliens type aspergillaire

OU

culture + d’un site habituellement stérile

« clinical compaHble illness »

ET Culture + site stérile et/ou culture+ 9ssu et/ou anomalie radio non aaribuable à autre cause + culture+ LBA chez allogreffé ou neutropénique hémato et/ou lésion trachéo-‐bronchique endoscopique + culture+

Aspergillose pulmonaire invasive PROBABLE

Nodule ou cavité sur RT dans contexte neutropénie, chimio, CS >10 mg/j, déficit immunitaire

ET 2 cultures + expecto ou 1 LBA ou direct évocateur sur LBA

Fièvre>3-‐5 jours malgré ATB + hémocs -‐ + pas de diagnosHc différenHel + toux/dyspnée/crépitants/hypoxémie/douleur thoracique/infiltrats alvéolo-‐intersHHels/nodules /cavité

Nodule ou cavité ET

Culture + dans sécréHons respiratoires

OU Halo ou croissant gazeux si PNN < 500 ou allogreffe de CSH

« clinical compaHble illness »

ET Direct+ Hssu et/ou halo ou croissant gazeux chez allo ou neutropénique ou autre anomalie radio chez allo ou neutropénique non aaribuable à autre diagnosHc + direct+ LBA ou expecto culture+

Objec9fs des critères EORTC/MSG 2002

•  EvaluaHon de populaHons homogènes dans les études cliniques et épidémiologiques

•  Critères –  facilement applicables –  facilement vérifiables

•  « The defini*ons are intended for use in the context of clinical and/or epidemiological research, not for clinical decision making »

•  « Of importance, these guidelines should not be taken as strict rules for making or excluding the diagnosis of an IFI in clinical se@ngs »

Facteurs hôte Clinique Microbiologique

Ascioglu, Clin Infect Dis, 2002

Facteurs hôte

PNN<500/mm3 depuis > 10 jours

Fièvre persistante depuis >96 h réfractaire à une anHbiothérapie à large spectre chez des paHents à haut risque

T° >38°C ou <36°C et au moins 1 des condiHons prédisposantes suivantes: -‐ neutropénie prolongée >10 jours dans les 60 jours précédents, -‐ prise récente ou actuelle d’un traitement immunosuppresseur dans les 30 jours précédents, -‐ IFI prouvée ou probable lors d’un épisode antérieur de neutropénie, -‐ SIDA symptomaHque.

Signes ou symptômes de réacHon du greffon contre l’hôte, parHculièrement quand elle est sévère (grade≥2) ou GVH chronique extensive.

CorHcothérapie prolongée > 3 semaines dans les 60 jours précédents.


Critères cliniques

Critères majeurs: critères scanographiques: ü  signe du halo, ü  signe du croissant gazeux, ü  opacité alvéolaire excavée En l’absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion

Critères mineurs: ü  Toux, ü  dyspnée, ü  douleur thoracique, ü  hémoptysie, ü  froaement pleural, ü  Toute anomalie parenchymateuse autre que

celles définies dans les critères majeurs, ü  épanchement pleural.


Critères microbiologiques

Tests directs ü  Culture + (expectoraHon ou LBA) ü  Culture + dans site habituellement stérile

(plèvre)

Tests indirects ü  Ag GM + (LBA ou 2 prélèvements sanguins)


Facteurs hôte

PNN<500/mm3 depuis > 10 jours





Critères cliniques Critères majeurs: critères scannographiques: ü  signe du halo, ü  signe du croissant gazeux, ü  opacité alvéolaire excavée En l’absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion

Critères mineurs: ü  Toux, ü  dyspnée, ü  douleur thoracique, ü  hémoptysie, ü  froaement pleural, ü  Toute anomalie

parenchymateuse autre que celles définies dans les critères majeurs,

ü  épanchement pleural.

Critères microbiologiques

Tests directs ü  Culture +

(expectoraHon ou LBA)

ü  Direct + dans site habituellement stérile (plèvre)

Tests indirects ü  Ag GM + (LBA ou 2

prélèvements sanguins)

API prouvée API probable API possible

Invasion Hssulaire culture + ou direct +

1 critère« hôte » ET

1 critère microbiologique ET

1 critère majeur clinique ou 2 critères mineurs cliniques


(1 critère microbiologique OU

critère clinique)

Incluable dans essais thérapeuHques anHfongiques

Incluable dans études traitement empirique,

épidémiologiques et médico-‐économiques


Après les critères 2002… Cornely, CID, 2007 Ambiload Randomisée N=201

Herbrecht, BMT, 2010 Non randomisée, ouverte, allogreffe Caspofungine N=24

Période d’inclusion 2003-‐2004 2005-‐2008

Critères d’inclusion

Dilemme crit

ères inclus

ion essais

cliniques=p

opula9ons

homogèn

es ayant ré

ellement la

maladie test

ée mais no

mbre suffisant

pour cond

uire à bien

ces essais

cliniques

Propor9on API prouvée/probable

1994 1998 2002 2002 2007 2010





Cornely, Ambiload, CID Randomisée

Herbrecht, BMT, Caspofungine Non randomisée, ouverte, allogreffe

% API prouvées 76% (n=76)

42% (n=87)

41% (n=116)

39% (n=277)

9% (n=201)

0% (n=24)

67 Allogreffes CSH 986 sérums 24 API prouvées/probables

Objec9fs de la révision des critères

•  Rendre encore plus homogène les populaHons de paHents incluses dans les études de recherche clinique et épidémiologique

•  Rendre les « possibles » plus probables… •  Recentrer les facteurs liés à l’hôte sur l’hôte •  Elargir les facteurs d’immunodépression associés au risque fongique

•  Prendre en considéraHon la cinéHque d’évoluHon scanographique et microbiologique

Borlenghi, Ann Hematol, 2007

Monocentrique 50 LA consécuHves nouvellement diagnosHquées ApplicaHon des critères EORTC/MSG à tout paHent développant des opacités pulmonaires parenchymateuses 27 épisodes d’anomalies pulmonaires/ 24 paHents

API API /infiltrats

Prouvée 1/50 (2%) 1/27 (3%)

probable 7/50 (14%) 7/27 (30%)

possible 13/50 (26%) 13/27 (48%)

Total 21/50 (42%) 21/27 (78%)

Infiltrats

Critères hôte 100%

Critère microbiologique

30%

Critères cliniques 1 majeur 2 mineurs

78% 26% 52%

1 critère majeur associé à microbiologie + contrairement à 2 critères mineurs

Objec9fs de la révision des critères

•  Rendre encore plus homogène les populaHons de paHents incluses dans les études de recherche clinique et épidémiologique

•  Rendre les « possibles » plus probables… •  Recentrer les facteurs liés à l’hôte sur l’hôte •  Elargir les facteurs d’immunodépression associés au risque fongique

•  Prendre en considéraHon la cinéHque d’évoluHon scanographique et microbiologique

Facteurs hôte 2002 Facteurs hôte 2008

PNN<500/mm3 depuis > 10 jours PNN<500/mm3 depuis > 10 jours


Déficits immunitaires congénitaux


Immunosuppresseurs T ≥ 90 jours: Ciclosporine An9 TNF An9 CD52 Analogues nucléosidiques


Receveur d’allogreffe de CSH


Cor9cothérapie ≥ 0.3 mg/kg/j prednisone pdt > 3 semaines

Lortholary, CMI, 2012. SAIF : Surveillance des aspergilloses invasives en France

22,4 %

Critères cliniques 2002 Critères cliniques 2008

Critères majeurs: critères scanographiques: ü  signe du halo, ü  signe du croissant gazeux, ü  opacité alvéolaire excavée En l’absence de microorganisme autre associé à ce type de lésion

Critères scanographiques: ü  Lésion dense, bien circonscrite avec ou

sans halo ü  Signe du croissant gazeux ü  Lésion excavée ü  Anomalie endobronchique

(trachéobronchite)

Critères mineurs: ü  Toux, ü  dyspnée, ü  douleur thoracique, ü  hémoptysie, ü  froaement pleural, ü  Toute anomalie parenchymateuse autre

que celles définies dans les critères majeurs,

ü  épanchement pleural.

Critères microbiologiques 2002 Critères microbiologiques 2008

Tests directs ü  Culture + (expectoraHon ou LBA) ü  Culture + dans site

habituellement stérile (plèvre)

Tests directs ü  Direct + expecto ou LBA ü  Culture + expecto ou LBA ü  Culture + dans site

habituellement stérile

Tests indirects ü  Ag GM + (LBA ou 2 prélèvements

sanguins)

Tests indirects ü  Ag GM + plasma, sérum ou LBA ü  Β D Glucan dans le sérum

De Pauw, Clin Infect Dis, 2008

Hématos Non hématos

Ag GM sérum 175/282 (62%) 22/63 (35%)

Direct + 116/237 (49%) 66/88 (75%)

Culture + 162/237 (68%) 84/88 (95%)

Lortholary , CMI, 2012.

API prouvée API probable API possible

Invasion Hssulaire et culture +


1 critère clinique ET

1 critère microbiologique


1 critère clinique SANS

critère mycologique ET

Exclusion diagnosHc alternaHf

Incluable dans essais thérapeuHques anHfongiques

Incluable dans études thérapeuHques

Effort pour augmenter la probabilité d’API pendant toute la période à risque

après inclusion

De Pauw, Clin Infect Dis, 2008

Mycoses, 2011

201 IFI paHents probable ou prouvée 2002

RandomisaHon

AMBILOAD

107 Ambisome 3 mg/kg/j

94 Ambisome 10 mg/kg/j 14 jours puis

3 mg/kg/j

Réponse en fin de traitement Survie 6 et 12 semaines

118 (59%) IFI possible 2008

AMBILOAD

Mycoses, 2010

Probabilité de survie Bras 3 mg/kg

Probabilité de survie Bras 10 mg/kg

Aspergillose invasive ou pas ?

InducHon LAM Aplasie J20 Fièvre malgré ATB large spectre Ag GM sérum + LBA négaHfs Mycologie négaHve Apyrexie après introducHon voriconazole

Possible mais très probable!!

Hôte Clinique Mycologie

X X 0

F, 40 ans M8 ACSH pour myélome GVH extensive, corticothérapie

Toux, expectoration, apyrétique PNN 3400

AB, LBA positifs au direct et culture (Aspergillus fumigatus) Ag GM sang et LBA +


X 0 X

Lymphome de Hodgkin Allogreffe de CSH Rejet du greffon; pancytopénie Fièvre, toux Ag GM sg +; Aspergillus flavus dans expectoration


X 0 X


X X X

Lymphome lymphocyHque; 4ème ligne de chimiothérapie; aplasies de < 7 jours au décours des 2 précédentes cures AEG; apyrexie au décours; maladie mal contrôlée; poursuite chimio

M+1: Fièvre persistant au décours de l’aplasie < 7 jours de la cure suivante

Ag GM sérum 0.28 J+4 anHfongiques: abcès cérébral + lésion cutanée Ag GM sérum 1,21; API prouvée peau + poumon


0 0 ?


0 X X

Critères liés à l’hôte

Neutropénie < 500 PNN depuis plus de 10 jours

Allogreffe CSH

CorHcothérapie -‐  ≥ 0,3 mg/kg/jour prednisone -‐  Pendant > 3 semaines

Immunosuppresseurs T ≥ 90j -‐  Ciclosporine -‐  AnH TNF -‐  AnH CD52 -‐  Analogues nucléosidiques

Déficits immunitaires congénitaux

Aspergillose invasive et hémopathie lymphoïde Critères diagnos9ques EORTC-‐MSG

De Pauw CID, 2008

Critères du pa9ent

Episodes répétés de neutropénie mais courts < 5 jours

MulHples chimiothérapies -‐  CHOP -‐  Rituximab -‐  Fludarabine -‐  BendamusHne

Hémopathie mal contrôlée

TDM évocateur d’ API ou non ?

Critères cliniques 2008

Critères scanographiques: ü  Lésion dense, bien

circonscrite avec ou sans halo

ü  Signe du croissant gazeux ü  Lésion excavée

Limites des critères TDM

•  Moment de réalisaHon du scanner thoracique •  Intrinsèques à l’interprétaHon du scanner thoracique – Variabilité des termes uHlisés / confusion – SubjecHvité – Complexité

•  Co-‐infecHons; coexistence infecHeux/non infecHeux •  InterprétaHon « clinique » du scanner thoracique

Evolu9on des lésions tomodensitométriques

LA neutropéniques API prouvées

J0 Signe du Halo

J7 AugmentaHon du

nodule

J10 Croissant gazeux

Caillot, J Clin Oncol, 2001

Hussenet, ATS, 2014

Signes tomodensitométriques Aus9n, Radiology, 1996 Glossary of terms for CT of the lung

Dense, well-‐circumscribed lesion(s) with ou without a halo sign

Nodule=round opacity, at least moderately well-‐marginated and no greater than 3 cm in maximum diameter. « Mass > 3 cm »

Halo sign Ground glass opacity surrounding the circumference of a nodule or a mass

Air-‐crescent sign Air in a crescenHc shape in a nodule or mass, in which the air separates the outer wall of the lesion from an inner sequestrum

Cavity Non définie; lésion excavée

Critères TDM trop restric9fs ?

Nucci, CID, 2010

Cas = patients ayant API prouvée ou probable sans signes TDM de l’EORTC/MSG 2008 Contrôles = patients ayant API prouvée ou probable avec signes TDM de l’EORTC/MSG 2008

Myélomes

Girmenia, CMI, 2012

Hussenet, ATS, 2014

Lésions d’API au diagnos9c

Bergeron, Blood, 2012

)

Bergeron, Blood, 2012

Critères microbiologiques 2008

Tests directs ü  Direct + expecto ou LBA ü  Culture + expecto ou LBA Tests indirects ü  Ag GM + plasma, sérum ou LBA ü  Β D Glucan dans le sérum

Op9miser les critères mycologiques ?

StandardisaHon du LBA Intérêt de l’aspiraHon bronchique Ag GM semble aujourd’hui le test indirect le mieux validé Seuil dans LBA 0.5 vs 1 Faux posiHfs Ag GM B D Glucan ? PCR ? Sérum ? LBA ?

Pourquoi les critères de l’EORTC pour le diagnos9c de l’l’API sont perfec9bles

•  2 consensus ? –  Hématos –  Non hématos

•  Critères hôte •  Autres immunosuppressions (x lignes de chimiothérapie) •  Pathologie respiratoire sous jacente?

•  Critères TDM •  ClarificaHon des lésions considérées •  Aucune lésion spécifique, mulHples lésions possibles (moins restricHf)

•  Prendre en considéraHon le terrain sous jacent •  Mycologie

•  Combinaison d’ouHls ? •  Nouveaux ouHls?

pourquoi les critères de l'eortc pour le diagnostc de l

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