pneumopathies sous anti-pd-1/pd-l1 recommandations › assets › files › ... · • 915 pts...

Delphine Loirat, MD, PhD18 dec 2016

Oncologie Médicale Unité d’Investigation Clinique Institut Curie, Paris

Pneumopathies sous anti-PD-1/PD-L1

Recommandations

Conflits d’intérêt :

- Consultante : MSD

- Participation congrès : BMS

combinaisons d’immunothérapieAnticorps Nom Cible Pharma Approuvé France Approuvé FDA

Ipilimumab YERVOY CTLA-4Bristol-Myers

SquibbMélanome

métastatiqueMélanome Association avec

Nivolumab

Tremelimumab - CTLA-4MedImmune/Astra Zeneca

- -

Nivolumab OPDIVO PD-1Bristol-Myers

Squibb

Mélanome métastatique

CBNPC

Mélanome métastatiqueCBNPC

Carcinome rénalLymphome Hodgkin

ORL

Pembrolizumab KEYTRUDA PD-1 MDSMélanome

métastatique

Mélanome métastatiqueCBNPC

Carcinome Merkel

Avelumab - PD-L1 Merck Serono - -

Durvalumab - PD-L1MedImmune/Astra Zeneca

-Vessie (Breakthrough Therapy

Designation)

Atezolizumab TECENTRIQ PD-L1Genentech/

Roche-

Vessie (accelerated approval)

Récepteursactivateurs

Récepteursinhibiteurs

Anticorpsagonistes

Anticorps antagonistes

Activation de l’immunité � mort des cellules tumorales

Activité antitumorale > autoimmunité

Pardoll, Nature Review, 2012

Les toxicités des anti-PD-1 et anti-PD-L1

Fréquentes

Fatigue

Prurit

Perte appétit

Eruption

Arthralgie

Nausées

Diarrhées

Hypothyroidie

AE Grade 3-4

Fatigue

Dyspnée/pneumopathie

Perte appétit/poids

Diarrhées/Colite

Endocrinopathie

Elévation ASAT/ALAT ou Hépatite

Les toxicités dysimmunitaires

Immune-related AE

Cutané Rash

Prurit

Vitiligo

Pulmonaire Dyspnée/pneumopathie

Digestif Diarrhées/Colite

Endocrine Hypo/hyperthyroidie

Hypophysite

Diabète type 1

Hépatique Elévation des transaminases/hépatite

Rhumatologique Arthralgie/myalgie

Ophtalmologique Uvéite

Autres Neurologiques, péricardite…

Champiat et al. (2015). Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune

Toxicities: a collaborative position paper. Annals of Oncology

ENDOCRINEHyper or

hypothyroidismHypophysitis

Adrenal insufficiencyDiabetes

EYEUveitis

ConjunctivitisScleritis, episcleritis

BlepharitisRetinitis

REPIRATORYPneumonitis

PleuritisSarcoid-like

granulomatosis

GASTRO INTESTINAL

ColitisIleitis

PancreatitisGastritis

NEUROLOGICNeuropathy

Guillain BarréMyelopathyMeningitis

EncephalitisMyasthenia

MUSCULO SKELETAL

ArthritisDermatomyositis

BLOODHemolytic anemiaThrombocytopenia

NeutropeniaHemophilia

SKINRash

PruritusPsoriasisVitiligoDRESS

Stevens Johnson

CARDIOVASCULAR

MyocarditisPericarditisVasculitis

RENALNephritis

LIVERHepatitis

Anti PD-1 / PD-1 et pneumopathiesAnticorps Cible Ref TUMEURS Tout grade Grade 3/4

Ipilimumab CTLA-4Hodi S. NEJM

2010Mélanome (540 pts) 0% 0%

Nivolumab PD-1

Robert C. NEJM 2015

Mélanome 0,5% 0,3%

Borghaei H. NEJM 2015

CBNPC (287pts) 1% 1%

Motzer R.J.NEJM 2015

Rein (401 pts) 4% 1%

Nivolumab + Ipilimumab

PD-1+CTAL-4

Larkin J.NEJM 2015

MélanomeNivo + Ipi 313 pts

Nivo 313 ptsIpi 311 pts

6,1%1,3%1,6%

1%0,3%0,3%

Pembrolizumab PD-1Herbst RS. The

Lancet 2016CBNPC (682 pts) 3,8 % 1,8 %

Avelumab PD-L1 - - - -

Durvalumab PD-L1 - - - -

Durvalumab + Tremelimumab

PD-L1+ CTLA4

Antonia S.Lancet Oncology

2016CBNPC (99 pts) 1% 4%

Atezolizumab PD-L1Rosenberg JE

The Lancet 2016Vessie (310 pts) 2 % 1 %

Cinétique des AE dysimmunitaires : Nivolumab (mélanome)

Weber et al., Poster, ASCO 2015.

Safety profile of nivolumab in patients with advanced melanoma: A pooled analysis.

Incidence des pneumopathies

915 patients traités par immune checkpoints

• monothérapie vs combinaison 716/199 pts

• PD-1 vs PDL-1 742/173 pts

� Incidence des pneumopathies 5% :• 10% combinaison vs 3% monothérapie (p=0,001)

• 4% anti-PD1 monothérapie vs 1% anti-PD-L1 monothérapie (p=0,13)

• pas de différence entre les différents types tumoraux

d’après Naidoo J., JCO 2015,

915 pts

Délai d’apparition

Délai médian d’apparition 2,8 mois (9 semaines à 19,2 mois)

• 915 pts traités par anti PD-1/PD-L1 ou association (Naidoo, JCO 2015)

• 496 pts traités par nivolumab (études CA209017 et CA209063)Délai médian de survenue était de 11,6 semaines (de 2,6 à 85,1 semaines).

Pneumopathie : anti-PD-1 versus anti-PD-L1

Lymphocyte T

PD-1 PD-L1

Cellule tumorale

Pneumopathie : anti-PD-1 versus anti-PD-L1Lymphocyte T

PD-1 PD-L1

Cellule tumorale

Pneumopathie dysimmunitaire

1. Symptômes associés- Dyspnée 53% - Toux 35%- Fièvre 12%- Douleur thoracique 7%

2. Asymptomatique 33%

d’après Naidoo J., JCO 2015, 915 pts

•Exacerbation BPCO

•Progression tumorale

•Décompensation cardiaque

•Embolie pulmonaire

•Pneumopathie infectieuse

Diagnostics différentiels

Gestion des pneumopathies

Gestion des toxicités

Information/éducation thérapeutique du patient :- Consultation dédiée (infirmière, ..)- Supports d’information (web, fiche, application smartphone..)

Formation :-Infirmières, médecins traitants, urgentistes etc…

Détection précoce -Surveillance clinique et biologique-Grade/imputabilité

Prise en charge rapide et adaptée-Réseau de médecins spécialistes d’organe-Recommandation/algorithmes-+/-Interrompre le traitement selon le grade-Immunosuppresseurs � décroissance lente-Arrêt définitif si grade 3-4/sevrage impossible des corticoïdes

Déclaration pharmacovigilance

Bilan préthérapeutique

1. Bilan biologique NFS, ionogramme, créatinine, urée, bilan hépatique (ASAT, ALAT, gGT,

bilirubine), TSH, T4, glycémie

Bilan infectieux : VHB, VHC, VIH1-2

Radio thorax

2. Saturation

3. Selon terrain : EFR + DLCO, échographie cardiaque/FEVG

4. Imagerie thoracique

Bilan complémentaire pneumopathie

1. Gaz du sang, saturation +/- test de marche

2. Bilan infectieux : CRP, procalcitonine, ECBC, antigènuries pneumocoque/légionnelle, hémocultures

3. Bilan cardiaque : ECG, troponine, BNP/proBNP +/-Echographie cardiaque

4. Imagerie : (Radio thorax) + TDM thoracique coupes millimétriques et injectés (angio-TDM)

5. Fibroscopie + LBA (cellules/bactério/pneumocystes/mycobactéries/virus)

Imagerie pneumopathie sous anti-PD1/PD-L1

Naidoo J. et al. 2016, JCO

• PneumopathieOrganisée (19%)

• Pneumopathieen verre dépoli(37%)

• PneumopathieInterstitielle(22%)

• Pneumopathie non spécifique(15%)

• Pneumopathie d’hypersensibilité (7%)

(nodules centrolobulaires)

d’après Naidoo J. n=27, JCO 2015,

Pneumopathie CTCAE v4.0

GradeGrade DéfinitionDéfinition

Grade 1Grade 1Asymptomatique

Signe radiologique Asymptomatique

Signe radiologique

Grade 3Grade 3Symptômes importants

HospitalisationOxygène

Symptômes importantsHospitalisation

Oxygène

Grade 2Grade 2Symptomatique

Nécessité d’une prise en chargePas d’oxygène

SymptomatiqueNécessité d’une prise en charge

Pas d’oxygène

Grade 4Grade 4Pronostic vital engagé

Prise en charge en urgence(intubation)

Pronostic vital engagé Prise en charge en urgence

(intubation)

Gestion des pneumopathies

GradeGrade Prise en chargePrise en charge Surveillance Surveillance

Grade 1Asymptomatique

Signe radiologique


Signe radiologique

Envisager l’interruptionde l’anti-PD-1

Discuter une cause infectieuse (ATB

d’épreuve)/Avis pneumo



d’épreuve)/Avis pneumo

Contrôler les signes cliniques Contrôle de l’imagerie

à 3 semainesSi aggravation (cf grade 2)

Contrôler les signes cliniques Contrôle de l’imagerie

à 3 semainesSi aggravation (cf grade 2)

Grade 3-4Symptomatique/

oxygénodépendant

Grade 3-4Symptomatique/

oxygénodépendant

Interrompre l’anti-PD-1Hospitalisation

Corticothérapie IV+/- fibroscopie+ LBA ATB prophylactique

Interrompre l’anti-PD-1Hospitalisation

Corticothérapie IV+/- fibroscopie+ LBA ATB prophylactique

Réduction des corticoïdes sur minimum 6 semaines

Si aggravation : immunosuppresseur

Pas de reprise de l’anti-PD1




Grade 2SymptomatiquePas d’oxygène

Grade 2SymptomatiquePas d’oxygène

Interrompre l’anti-PD-1Corticothérapie per os/iv

+/- hospitalisation+/- fibroscopie + LBA

Interrompre l’anti-PD-1Corticothérapie per os/iv

+/- hospitalisation+/- fibroscopie + LBA

Contrôle de l’imagerie Si amélioration des symptômes réduction des corticoïdes sur

minimum 1 mois Discuter la réintroduction

de l’anti-PD1

Contrôle de l’imagerie Si amélioration des symptômes réduction des corticoïdes sur

minimum 1 mois Discuter la réintroduction

de l’anti-PD1

Gestion des pneumopathies grade 1



Signe radiologique


Signe radiologique


Contrôle des symptômes tous les

2-3 jours


d’épreuve)Avis pneumo


Contrôle des symptômes tous les

2-3 jours


d’épreuve)Avis pneumo

Contrôler les signes cliniques

Contrôle de l’imagerieà 3 semaines

Si aggravationcf grade 2

Contrôler les signes cliniques

Contrôle de l’imagerieà 3 semaines

Si aggravationcf grade 2


Gestion des pneumopathies grade 2


Grade 2Symptomatique

Pas d’oxygène

Grade 2Symptomatique

Pas d’oxygène

Interrompre l’anti-PD-1

Corticothérapie per os/iv1mg/kg

+/- hospitalisation

+/- fibroscopie + LBA

ATB prophylactique

Interrompre l’anti-PD-1

Corticothérapie per os/iv1mg/kg

+/- hospitalisation

+/- fibroscopie + LBA

ATB prophylactique

Contrôle de l’imagerieÀ 3 jours

Si amélioration des symptômes réduction

des corticoïdes sur minimum 1 mois

Discuter la réintroductionde l’anti-PD1

Si aggravationcf grade3/4

Contrôle de l’imagerieÀ 3 jours

Si amélioration des symptômes réduction

des corticoïdes sur minimum 1 mois

Discuter la réintroductionde l’anti-PD1

Si aggravationcf grade3/4


Gestion des pneumopathies grade 3-4


Grade 3-4Symptomatique

=oxygène

Grade 3-4Symptomatique

=oxygène

Interrompre l’anti-PD-1 définitive

Hospitalisation

Corticothérapie IV2 à 4 mg/kg

+/- fibroscopie+ LBA

ATBprophylactique

Interrompre l’anti-PD-1 définitive

Hospitalisation

Corticothérapie IV2 à 4 mg/kg

+/- fibroscopie+ LBA

ATBprophylactique



(infliximab, cyclophosphamide …)




(infliximab, cyclophosphamide …)



Evolution des pneumopathies

d’après Naidoo J., JCO 2015,915 pts

Evolution des pneumopathies

d’après Naidoo J., JCO 2015,915 pts

88%

2 weeks before the first dose of nivolumab

Tasuku Sano et al. Jpn. J. Clin. Oncol. 2016;46:270 -272

at occurrence of pneumonia (4 weeks after

third dose)

at the improvement of pneumonia

(3 months after third dose)

70-year-old woman with vaginal melanoma and multiple metastases in the lung

Dexamethasone

Conclusion

• Education thérapeutique

• Diagnostic précoce

• Introduction des corticoïdes

• Recommandations standardisées

• Réseau de spécialistes d’organe

• Incidences augmentées pour les combinaisons d’immunothérapie ?

• Rechallenge pour les Grade 3 ?

Merci de votre attention

Institut Curie, Département Oncologie médicale

Dr Delphine Loirat [email protected]

Dr Catherine Daniel

Dr Emanuela Romano

Pr Christophe Le Tourneau

Pr Jean-Yves Pierga

Institut Gustave Roussy

Dr Stéphane Champiat

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