© Masson, Paris, 2005 REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-171-178

MISE AU POINT

Pneumopathies infiltrantes diffuses : les auto-anticorps en pratique clinique

Thomas PAPO

Service de Médecine Interne, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18.

RÉSUMÉ

Les aspects cliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie auto-immune peuvent ne présenter aucune spécificité. La recherche d’auto-anticorps sériques se justifie donc au décours de l’étape dia-gnostique essentielle qui reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant à déterminer les éléments extra-thora-ciques d’une éventuelle pathologie auto-immune systémique. L’étendue et la réalisation systématique d’un panel biologique assezlarge sont discutées ici, dans une quadruple visée diagnostique, pronostique, éventuellement thérapeutique, voire conceptuelle. Danstous les cas, une analyse simplifiée des principales méthodes et de l’interprétation des tests immunologiques disponibles en routinepeut être utile au clinicien, à côté des « nouveautés » en cours de validation.

Mots-clés : Maladies systémiques auto-immunes. Vascularites primitives.

SUMMARY

Interstitial lung disease: auto-antibodies in routine practice

The clinical, computed tomography, cytological, and histological aspects of interstitial lung disease complicating an autoim-mune disease lack specificity. Search for autoantibodies in the serum is thus warranted once the essentially clinical diagnosis hasbeen established. An exhaustive history taking should aim at identifying extrathoracic elements of a possible systemic autoimmunedisease. The battery of the biological tests which can be useful are discussed here in light of the diagnostic, prognostic, therapeutic,and even conceptual aspects of the disease. For the clinician, a simplified analysis of the main methods and the interpretation ofimmunological tests is discussed together with new tools currently under development.

Key-words: Systemic autoimmune disorders. Systemic vasculitis.

La détermination des auto-anticorps dans l’enquêteétiologique des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID)n’obéit malheureusement pas à la classification pneumolo-gique actuelle. Une même maladie auto-immune peut don-ner lieu aux différentes catégories de PID. Les aspectscliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histolo-giques des pneumopathies compliquant une maladie auto-

immune peuvent ne présenter aucune spécificité. Ainsi, leplus souvent, le tableau respiratoire en soi ne fournit pasde « puce à l’oreille » pour le diagnostic d’une maladieauto-immune particulière. Ce découplage peut indiquer laréalisation systématique d’un panel biologique assez large,d’ailleurs incomplètement codifié, à la recherche d’unepathologie auto-immune sous-jacente. Les méthodes etl’interprétation des tests immunologiques sont complexes,en constante évolution, et il paraît utile d’en présenter uneversion simplifiée et utilisable par le clinicien, sans entrerdans le détail technique. Volontairement, cette revueinsiste sur les tests biologiques diagnostiques, disponiblesen routine au laboratoire d’immunologie de l’hôpital.

Tirés à part : T. Papo, à l’adresse ci-dessus.E-mail : thomas.papo@bch.aphp.fr

Réception : 1er septembre 2004. Acceptation définitive : 3 septembre 2004.

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GÉNÉRALITÉS SUR LES ANTICORPS ANTINUCLÉAIRES — LUPUS SYSTÉMIQUE — SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN

Les facteurs ou anticorps anti-nucléaires forment(encore) la pierre angulaire de l’immunopathologie clini-que. Ces anticorps reconnaissent les constituants dunoyau, y compris, par extension, certaine molécules anti-géniques nucléaires qui peuvent avoir migré dans le cyto-plasme. Il s’agit d’un excellent outil de dépistage d’unemaladie auto-immune, en particulier du lupus érythéma-teux systémique, et il a été récemment démontré qu’ilsétaient décelables avant l’apparition des symptômes clini-ques [1]. La présence isolée de facteurs anti-nucléairesn’est pas diagnostique [2]. Par contre, la négativité desfacteurs anti-nucléaires a une très bonne valeur prédictivenégative.

La technique la plus employée est l’immunofluores-cence sur cultures de cellules humaines épithéliales éma-nant d’un cancer laryngé (ou cellules HEp-2).

L’étude des facteurs anti-nucléaires (FAN) chez lesujet sain a montré une positivité du test de fréquencedécroissante en fonction de la dilution du sérum : ainsi,au 1/40e, 31,7 % des sujets sains ont des facteursanti-nucléaires ; ils ne sont plus que 13,3 % au 1/80e, 5 %au 1/160e et 3,3 % au 1/320e [3]. La valeur-seuil quipermet de séparer le normal du pathologique, c’est-à-dired’« éliminer » les sujets sains en conservant une bonnesensibilité pour le diagnostic de maladie auto-immune(dans les groupes contrôle de la même étude :94,7 % pour le lupus érythémateux systémique, 86,5 %pour la sclérodermie, 73,7 % pour le Gougerot-Sjögren)est le 1/160e (tableau I) [3, 4].

La positivité des FAN chez les sujets asymptomati-ques augmenterait aussi avec l’âge, le sexe féminin, etl’existence au sein de la famille d’un frère ou d’une sœurlupique.

Le type de fluorescence a fait couler beaucoup d’encreet souffrir de nombreux étudiants. En réalité, dans la plu-part des cas, il faut déterminer la cible antigénique desanticorps anti-nucléaires par des techniques complémen-taires (tableau II) [5, 6].

De façon très pratique, les antigènes nucléaires sontsoit solubles, soit insolubles dans l’eau salée.

Antigènes nucléaires insolubles

Les antigènes insolubles sont les acides nucléiques(ADN, ARN) et les histones. Les anticorps dirigés contrel’ADN simple brin n’ont pas de valeur en clinique, aucontraire de ceux qui sont spécifiques de l’ADN doublebrin, non dénaturé, encore appelé « natif » ou dsDNA(double-stranded DNA). Les anticorps IgG anti-ADNdouble brin, de haute affinité, ont une bonne spécificité(de l’ordre de 95 %) et une faible sensibilité (de l’ordrede 40 %), pour le diagnostic de lupus systémique. Lestrois méthodes de référence donnent des résultatsdifférents : la spécificité du test radio-immunologique deFarr et de l’immunofluorescence sur Crithidia luciliae estmeilleure que celle du test ELISA, qui a une grande sen-sibilité car il dépiste aussi des anticorps anti-ADN d’affi-nité plus faible [2, 7]. Un des problèmes posés chezcertains patients par les ELISA de haute sensibilité est lapossibilité d’un taux significatif d’anticorps anti-ADNnatif, alors même que la recherche de facteurs anti-nucléaires est négative : cette réactivité anti-ADN doitalors être remise en cause et testée impérativement par lesautres techniques, le plus souvent négatives dans cettesituation [8]. Le taux des IgG anti-ADN apparaît corréléà l’activité de la maladie lupique et à la présence d’uneatteinte rénale [9].

La recherche des anticorps anti-histone a peu d’intérêten pratique courante car, contrairement à ce qui a étéavancé, ils ne sont absolument pas spécifiques du lupusinduit (par les médicaments) puisqu’on les retrouve dans80 % des cas de lupus systémique « spontané ».

Le nucléosome résulte du découpage de la chromatinepar des endonucléases au moment de l’apoptose (ou mortcellulaire programmée) et forme un segment d’ADN dou-ble brin de taille fixe (200 paires de bases) enroulé à unoctamère de protéines histones [10]. Les nucléosomespeuvent logiquement être reconnus par des anticorps anti-histones et des anti-ADN. En réalité, certains anticorpsanti-nucléosomes sont restreints et ne reconnaissent nil’ADN, ni les histones isolément, mais seulement lenucléosome. Le nucléosome serait une structure auto-antigénique primordiale dans le lupus : les anticorps anti-nucléosomes apparaissent dans les modèles animauxavant les anti-ADN et les anti-histones dans l’évolutionde la maladie, et ce sont les complexes nucléosomes/anti-nucléosomes qui seraient néphritogènes [11]. En pratique

Tableau I. — Sensibilité des anticorps anti-nucléaires. D’après [4].

Maladie %

Lupus érythémateux systémique 95-100

Sclérodermie 60-80

Connnectivite mixte 100

Polymyosite/dermatomyosite 60

Syndrome de Gougerot-Sjögren 50-70

Lupus induit 100

Polyarthrite rhumatoïde 50

Thyroïdite de Hashimoto 50

Hépatite auto-immune de type 1 70-100

PID ET AUTO-ANTICORPS 173

clinique, les IgG anti-nucléosomes auraient une sensibi-lité supérieure à celle des anti-ADN pour le diagnostic delupus et une spécificité assez restreinte (lupus, scléroder-mie, connectivite mixte). Leur utilisation n’est cependantpas généralisée à tous les laboratoires, probablement dufait d’une valeur diagnostique ajoutée incomplètementappréciée.

Antigènes nucléaires solubles

Les antigènes nucléaires solubles peuvent être facile-ment extraits du noyau (dans une solution tampon saline),dont rend compte la terminologie anglo-saxonne d’anti-corps anti-ENA (extractable nuclear antigens, aussiappelés anti-ECT). Les anti-ENA peuvent être détectéspar une méthode de screening globale. Le taux des anti-ENA, contrairement aux anti-ADN, a peu d’intérêt. Parcontre, la connaissance de la cible des anti-ENA a unimpact clinique. Le laboratoire doit systématiquementchercher à déterminer la spécificité antigénique des anti-ENA. Les principaux anti-ENA sont les anticorps anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB. Certaines tech-niques (immunoblot) permettent d’analyser d’emblée lessous-spécificités d’anti-ENA.

L’antigène Smith (Sm) est un complexe de protéines etde petits ARNs nucléaires. Les anticorps anti-Sm sontretrouvés dans le lupus avec une fréquence de 10 % chezle sujet caucasien et de 40 % chez le malade de race noireou chinois ; ce test, peu sensible, est, par contre, très spé-cifique (> 95 %).

L’antigène ribonucléoprotéine (RNP) est de mêmestructure globale que Sm. Ces auto-antigènes sont classésselon le type d’ARN associé, numéroté de 1 à 6.L’anticorps couramment appelé anti-RNP s’intitule

précisément : sn U1-RNP (small nuclear U1RNA ribonu-cleoprotein). La quasi-totalité des patients ayant des anti-Sm ont des anti-RNP. Le contraire n’est pas vrai. Lesanticorps anti-RNP sont peu spécifiques, rencontrés parexemple dans le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclé-rodermie. Les anticorps anti-RNP sont présents enl’absence d’anti-Sm chez 100 % des malades atteints deconnectivite mixte : il s’agit du critère biologique de défi-nition de cette entité.

L’antigène Ro/SSA est, en réalité, constitué de deuxprotéines non homologues de 52 et 60 kilodaltons(kDa) : Ro/SSA 52 et Ro/SSA 60, codées par des gènesdifférents, qui peuvent aussi se complexer à de petitsARNs, et qu’on retrouve dans le noyau et dans le cyto-plasme. Les anticorps anti-Ro sont rencontrés essentiel-lement dans le lupus et le syndrome de Gougerot-Sjögren. Les anti-Ro sont observés dans la moitié des casde lupus, alors associés à la présence d’une PID, de pho-tosensibilité, de lésions cutanées subaiguës, de purpurainfiltré, à la transmission d’un lupus néonatal cutané oucardiaque. Ils sont retrouvés dans 75 % des cas de syn-drome de Gougerot-Sjögren primitif, contre 10-15 % descas de Gougerot-Sjögren secondaire à la polyarthriterhumatoïde. De façon plus marginale, on les retrouveaussi dans la sclérodermie, la polymyosite, la connecti-vite mixte, la cirrhose biliaire primitive et l’hépatitechronique auto-immune de type 1. Parfois, de façonparadoxale, les anti-Ro sont positifs alors que les fac-teurs anti-nucléaires sont négatifs : ainsi, en cas de fortesuspicion clinique (syndrome sec, par exemple), il fautinsister auprès du laboratoire pour qu’il recherche lesanti-Ro même si le dépistage des facteurs antinucléairesest négatif. Les anti-La/SSB sont retrouvés avec unemoindre fréquence dans les mêmes situations, associés à

Tableau II. — Anticorps anti-nucléaires, type de fluorescence et spécificités antigéniques. D’après [5].

Fluorescence homogène mouchetée centromère nucléolaire cytoplasmique négative

Lupus ds DNAnucléosome

Ku/Ki

Sm, U1RNPSSA/Ro, SSB/La

rare nucleolineASE-1

P-ribosomeSS-56

SSA/Ro

Sclérodermie topoisomérase 1RNA pol II, III

Ku

U1RNPU2RNP

CENP-A,B,CRNA pol INOR-90

PM/SclTh/To

fibrillarine

rare SSA/Ro

Myosites Ku Mi-2SSA/RoU1-RNP

rare Pm/Scl SRPJo-1

Jo-1

Syndrome de Gougerot-Sjögren

rare SSA/RoSSB/La

SL

CENP-A,B,C nucléoline SS-56 SSA/Ro

Connectivite mixte

rare U1RNPSSA/RoSSB/La

rare rare rare rare

Certaines spécificités (nucléoline, ASE-1, SL, NOR-90…) sont seulement mentionnées dans ce tableau et pas dans le texte (pour plus de détail, cf.Bibliographie).

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la présence d’anticorps anti-Ro/SSA dans l’immensemajorité des cas.

Volontairement, les réactivités auto-anticorps dirigéescontre de nombreux antigènes nucléaires (Ku, U2-ouU3-RNP, protéine P ribosomale, cycline, ARNs messa-gers…) sans impact clinique important ne seront pasabordées ici [5].

SCLÉRODERMIES SYSTÉMIQUES

Deux entités sont distinguées cliniquement selon quela sclérose cutanée est limitée (sous les coudes et lesgenoux, touchant parfois la face) ou diffuse (atteinte dutronc). La sclérodermie limitée se confond avec leCREST (calcinosis — Raynaud’s phenomenon — eso-phageal — sclerodactily — telangectasia) syndrome.

De façon très intéressante, cette classification cliniqueest recoupée biologiquement [12]. Schématiquement, lesanticorps anti-centromères sont rencontrés dans leCREST syndrome (50-98 %) et les anticorps anti-Scl70dans la sclérodermie diffuse (40-80 %). Les anticorpsanti-centromère sont des facteurs anti-nucléaires dépistéssimplement par leur fluorescence caractéristique ; ils sontspécifiques de protéines des kinétochores (centromereprotein ou CENP -B et -C) du centromère. Les anticorpsanti-Scl 70 (sclérodermie, 70 kDa) sont aussi anti-nucléaires, dirigés contre l’ADN topoisomérase-1,actuellement recherchés par ELISA. Le sérum d’unpatient donné ne contient quasiment jamais à la fois desanti-centromères et des anti-Scl70 : ces anticorps sontmutuellement exclusifs, et il y a réellement une dichoto-mie clinique et biologique.

Ce découpage a aussi un impact sur les complicationsviscérales, le pronostic et la mortalité. Ainsi la complica-tion la plus grave de la sclérodermie limitée avec anti-centromères est l’hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire, similaire à l’HTAP primitive, survenant tardi-vement dans 10-15 % des cas, alors que dans la scléro-dermie diffuse avec anti-Scl70 les deux atteintesmortelles essentielles sont la microangiopathie thrombo-tique (de survenue en règle précoce, touchant 10 %des patients) et la PID, retrouvée chez 70 % des casautopsiques. Un lien statistiquement significatif existeentre, d’une part, la présence d’anti-Scl70 et, d’autre part,la présence d’une atteinte cutanée diffuse, d’une PIDet, quand il y a pneumopathie, d’une atteinte tomodensi-tométriquement et spirométriquement plus sévère(tableau III) [13].

Un autre anticorps antinucléaire, connu de longue datepour donner une fluorescence nucléolaire, est retrouvédans la forme limitée de la sclérodermie systémique.Parmi les nombreuses cibles antigéniques des anticorpsanti-nucléolaires, l’antigène Th/To (complexe protéique

ARNase) est le plus important [14]. La présence d’anti-corps anti-Th/To, retrouvée dans 10-15 % des cas de sclé-rodermie systémique, identifierait un petit sous-groupe depatients avec une forme limitée (> 90 %) mais égalementune PID (48 %), complication habituellement associée àla forme diffuse… Cette sérologie n’est pas réalisée enroutine clinique.

D’autres spécificités non développées en pratique ontpu être associées à des manifestations cliniques(tableau II). Les anticorps dirigés contre les U3-RNP(fibrillarine) sont retrouvés en cas de sclérodermie dif-fuse. Les anticorps dirigés contre l’ARN polymérase IIIsont associés à un atteinte diffuse, sévère au plan cutané,compliquée de microangiopathie thrombotique (« criserénale sclérodermique »).

POLYMYOSITE-DERMATOMYOSITE

Les myopathies inflammatoires idiopathiques sontclassées en trois entités : polymyosite, dermatomyosite,et myosite à inclusions [15]. La myosite à inclusionsn’est pas associée à la survenue de PID, ni à la présencerégulière d’auto-anticorps, au contraire de la polymyositeet de la dermatomyosite qui, seules, nous intéresserontdonc ici. Il faut rappeler que le simple dosage des CPKest utile dans l’enquête diagnostique des PID dans lamesure où la maladie musculaire peut être concomitante,mais cliniquement inapparente [16].

Une caractéristique frappante de l’auto-immunitéhumorale des myosites est la sur-représentation d’auto-antigènes, surtout cytoplasmiques, appartenant à lamachinerie cellulaire qui traduit les protéines à partir desARNs messagers. De nombreux auto-anticorps identifiésdans les myosites qui reconnaissent des aminoacyl tRNAsynthétases ne relèvent d’ailleurs pas d’un dépistage en

Tableau III. — Sclérodermie systémique chez 48 patients. Associations entre le type de sclérodermie (limitée ou diffuse),

la présence d’anticorps anti-Scl 70 (anti-topo1), l’existence d’une PID et sa sévérité. D’après [13].

Sclérodermie limitée diffuse

Ac-topo1 6,5 % 70,6 % p < 0,0001

Atteinte pulmonaire 17,8 % 60 % p < 0,005

Atteinte pulmonaire oui non

Ac-topo1 91,7 % 20 % p = 0,01

Sévérité Ac + Ac -

CPT 69 % 97 % p = 0,01

TDM score 1-30 12 5 p = 0,005

DLCO 80 % 64 % NS

PID ET AUTO-ANTICORPS 175

pratique courante (tableau IV). Le seul auto-anticorpshabituellement recherché en clinique est l’anti-Jo1 (ainsidénommé car identifié chez un patient qui s’appelait JohnP...) qui reconnaît l’histidyl-tRNA synthetase, car ilreprésente à lui seul 80 % des anticorps anti-synthétases[17, 18]. Cet anticorps est retrouvé plus fréquemmentdans la polymyosite (40 %) que dans la dermatomyosite(< 5 %). Sa présence définit le syndrome des anti-synthé-tases qui associe une fièvre, un syndrome de Raynaud,une polyarthrite, un aspect « de main de mécanicien »(peau des doigts et de la paume épaissie, craquelée) et,surtout, l’existence d’une atteinte pulmonaire [19]. Ainsi60 % des patients qui ont une myosite avec présenced’anti-Jo1 développent une PID, le plus souvent précoce-ment, contre 10 % en l’absence d’anti-Jo1. Si la myopa-thie inflammatoire précède ou accompagne le plussouvent la PID, il faut savoir qu’une myosite peut sedéclarer plusieurs années après la survenue de la maladiepulmonaire, et qu’il y a même des PID avec anti-Jo1 sansmaladie musculaire.

D’autres auto-anticorps sont spécifiques des myosites,comme ceux dirigés contre une ribonucléoprotéine duréticulum endoplasique (SRP, signal recognition protein),ou une enzyme hélicase/ATPase nucléaire (Mi-2), ouencore directement contre certains ARN de transfert. Lesanti-SRP sont présents dans 5 % des polymyosites deprofil particulier, avec amyotrophie majeure et cortico-résistance, mais sans atteinte cardiaque, au contraire dece qui avait été avancé initialement [20]. Les anti-Mi-2seraient retrouvés principalement dans la dermatomyosite(20 %). La recherche d’anti-SRP et anti-Mi-2 n’est pas depratique courante.

Là encore, il est rare d’avoir plusieurs auto-anticorpsspécifiques des myosites associés chez un même malade

À côté des anti-synthétase, anti-ARNt, anti-SRP, etanti-Mi-2 qui sont spécifiques des myosites, il est aussipossible de retrouver des anticorps associés comme lesanti-Ro/SSA, anti-La/SSB ou anti-sn U1 RNP.

FORMES DE CHEVAUCHEMENT DES CONNECTIVITES

Elles intègrent habituellement des éléments de scléro-dermie et peuvent toutes se compliquer de PID. La princi-pale est la connectivite mixte (mixed connective tissuedisease) (doigts boudinés, Raynaud, arthrite…), associéeaux anticorps anti-snU1RNP (anti-RNP) [21]. Citonségalement l’anticorps anti-nucléaire Pm/Scl dirigé contreun exosome, non recherché en routine, associé à certainesdermatomyosites avec symptômes de sclérodermie.

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE — FACTEUR RHUMATOÏDE — ANTICORPS ANTI-PEPTIDE CITRULLINE

Le facteur rhumatoïde est probablement l’auto-anti-corps le mieux étudié avec les anticorps antinucléaires[22]. Il s’agit d’anticorps anti-anticorps, c’est-à-dire diri-gés contre le fragment Fc des immmunoglobulines IgG.La méthode classique de dépistage passe par l’agglutina-tion de billes de latex recouvertes d’IgG humaines(méthode du latex) ou de globules rouges recouvertsd’IgG de mouton (méthode de Waaler-Rose, moins sensi-ble que le latex). Elles sont souvent couplées et dépistentsurtout les IgM anti-IgG. D’autres méthodes (néphélomé-trie laser, ELISA) sont également utilisées.

Les facteurs rhumatoïdes sont présents dans 60-80 %des cas de polyarthrite rhumatoïde, mais leur spécificitéest faible puisqu’on les rencontre aussi dans d’autrespathologies auto-immunes (Gougerot-Sjögren primitif,cryoglobulinémies, lupus systémique, sclérodermie,myosites, cirrhose biliaire primitive) et les infectionschroniques (HCV, HBV, HIV, endocardite, tréponémato-ses, mycobactérioses…).

En situation pneumologique, la positivité du facteurrhumatoïde est d’interprétation délicate à différentsniveaux. En effet, plusieurs maladies non auto-immunesresponsables de pneumopathie diffuse sont associées àune sérologie positive, incluant la sarcoïdose (3-33 %), lasilicose (30-50 %), l’asbestose (30 %), et même les PIDd’allure idiopathique (10-50 %) [4, 23]. Dans cette der-nière éventualité, la présence du facteur rhumatoïde, sielle ne préjuge pas du caractère idiopathique ou non, doitprobablement être appréciée comme marqueur de risqued’une polyarthrite rhumatoïde future puisque ces anti-

Tableau IV. — Auto-anticorps dans la polymyosite (PM) et la dermatomyosite (DM).

Anticorps Antigène Fc Type

Spécifique*

Anti-Jo1 histidyl-tRNA synthetase 20-30 % PM/DM

Anti-PL-7 threonine-tRNA synthetase < 5 % PM/DM

Anti-PL-12 alanyl -tRNA synthetase < 5 % PM/DM

Anti-OJ isoleucyl-tRNA synthetase < 5 % PM/DM

Anti-SRP signal recognition particle 5 % PM

Anti-Mi2 helicase 218 – 240 kDa 5 % DM

Associé

Anti –Ku proteine kinase 70 kDa U 20-30 % PM-SS, LS

Anti-Pm/Scl complexe nucléolaire 10 % PM-SS

Anti-U1-RNP U1 small nRNP 70 kDa 4-17 % MTCD, LS, PM/DM

SS : sclérodermie systémique ; LS : lupus systémique ; MTCD :mixed connective tissue disease.* Le plus souvent, un seul type d’anticorps spécifique par patient.

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corps peuvent précéder de plusieurs années l’apparitiondes symptômes articulaires [24]. En outre, les rapportsentre pneumoconiose et polyarthrite rhumatoïde (dont lesyndrome de Caplan et Colinet) sont également intriqués.

Un outil d’appoint puissant pour le diagnostic biologi-que de polyarthrite rhumatoïde est apparu, ces dernièresannées, sous différentes appellations en fonction desauto-antigènes identifiés qui tous contiennent de la citrul-line. La citrulline est un acide aminé obtenu par transfor-mation post-traductionelle des résidus arginine. Ainsi, lesanticorps anti-kératine sont en réalité dirigés contre lafilaggrine, elle-même reconnue car elle contient des épi-topes citrullinés [25]. Les anticorps anti-peptide citrul-liné ou anti-ccp (cyclic citrullinated peptide) ont unespécificité de 95 % pour le diagnostic de polyarthrite rhu-matoïde et une sensibilité qui augmente en fonction del’optimisation des techniques, de l’ordre de 70 %. La plu-part du temps, ils sont présents chez des patients qui ontdéjà un facteur rhumatoïde : il s’agit donc surtout d’unetechnique de confirmation diagnostique, sûrement inté-ressante en cas de PID avec facteur rhumatoïde.

MICROVASCULOPATHIE ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE DIFFUSE — ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES ET ANTICORPS ANTI-CYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES

Les rapports entre la pathologie microvasculaire et cer-taines maladies pulmonaires diffuses paraissent à lamarge de la discussion sur les PID, mais méritent unemention succincte dans ce cadre, du fait de leur associa-tion à une auto-immunité humorale et à la possibilité defibrose pulmonaire.

La maladie pulmonaire habituelle du syndrome desanti-phospholipides est liée à une pathologie thromboti-que macro-vasculaire, avec une atteinte purement lumi-nale et fibrino-cruorique sans atteinte inflammatoire de laparoi du vaisseau, le plus souvent focale, souvent respon-sable d’une maladie veineuse thromboembolique avecembolie pulmonaire. Par contre, une entité distincte etgravissime, le syndrome catastrophique des anti-phos-pholipides, a un substratum complètement différent quiréalise une atteinte micro-vasculaire diffuse avecdéfaillance multiviscérale mortelle [26]. La pathologierespiratoire peut confiner au « dommage alvéolairediffus » avec syndrome de détresse respiratoire aigu [27].Cette pneumopathie aiguë bilatérale est complexe et peutintégrer une fuite capillaire, une hémorragie intra-alvéo-laire et une part hémodynamique. Les anticorps anti-phospholipides associés sont essentiellement les IgGanti-cardiolipine recherchés par ELISA et l’anti-coagu-lant circulant de type lupique (ou anti-prothrombinase)objectivé sur demande au laboratoire d’hémostase [28].

À l’inverse, les vascularites systémiques sont liées àl’inflammation de la paroi vasculaire. Les vascularitesprimitives des petits vaisseaux (micropolyangéite, Wege-ner, Churg-Strauss) sont liées à la présence d’auto-anti-corps ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)(tableau V). Les ANCA sont dépistés par immunofluo-rescence indirecte avec deux aspects essentiels enfluorescence : cytoplasmique périnucléaire (p-ANCA) etdiffuse (c-ANCA). La positivité des ANCA indique lamise en évidence de la cible antigénique par une techni-que ELISA ; le plus souvent, les p-ANCA sont dirigéscontre la myéloperoxydase et les c-ANCA contre la pro-téinase 3. La pathologie pulmonaire classiquement asso-ciée à ces entités (nodules excavés, hémorragie intra-alvéolaire...) est clairement différente des PID. Cepen-dant, une authentique PID a pu être observée en associa-tion à la présence d’ANCA (le plus souvent avec unefluorescence péninucléaire, p-ANCA), avec plusieurs casrapportés de vascularite systémique évoluant vers uneauthentique fibrose pulmonaire [29, 30].

Ainsi, la présence d’ANCA pose la question de lanature éventuellement microvasculaire de certains casde PID.

Signalons également la possibilité d’anticorps anti-cellules endothéliales dans des circonstances variées(rejet de greffe d’organe, microangiopathie thrombotique,sclérose en plaques, vascularite, sclérodermie systémiqueavec ou sans PID…) : ces anticorps n’ont donc aucunevaleur diagnostique [31]. À l’inverse, les anticorps anti-membrane basale glomérulaire sont très spécifiques dusyndrome de Goodpasture, qui réalise principalement unehémorragie alvéolaire aiguë monophasique.

ANTICORPS ANTI-TISSU

Classiquement, on distingue l’auto-immunité systémi-que (lupus et autres connectivites) de l’auto-immunitéd’organe (thyroïdite, diabète, vitiligo, maladie d’Addi-son, maladie de Biermer, hépatite...). Les anticorps anti-tissu relèvent de l’auto-immunité d’organe. La présenced’anticorps anti-thyroperoxydase (anciennement anti-microsome) et d’anticorps anti-thyroglobuline définit une

Tableau V. — Sensibilité des ANCA anti-protéinase 3 (PR3) et anti-myéloperoxydase (MPO) dans les vascularites.

Maladie anti-PR 3 anti-MPO

Maladie de Wegener 80 % 10 %

Micropolyangéite 20 % 50-80 %

Syndrome de Churg-Strauss 10 % 50 %

Périartérite noueuse 0 % 0 %

PID ET AUTO-ANTICORPS 177

thyroïdite de Hashimoto. La maladie de Basedow est liéeà l’activité d’anticorps dirigés contre le récepteur thyroï-dien de la TSH. Les autres anticorps anti-tissu (anti-mus-cle lisse dans l’hépatite auto-immune de type 1, anti-LKM1 dans l’hépatite auto-immune de type 2, anti-mito-chondrie dans la cirrhose biliaire primitive, anti-facteurintrinsèque et anti-cellules pariétales dans l’anémie deBiermer, anti-îlots et anti-GAD dans le diabète de type 1,anti-endomysium et anti-transglutaminase dans la mala-die cœliaque) ont moins d’intérêt pour le pneumologue.

La signification de la présence d’anticorps anti-thy-roïde au cours d’une PID n’est pas univoque. Le premierpoint est la forte prévalence de l’auto-immunité thyroï-dienne dans la population générale (10 % de la populationgénérale nord-américaine, 25 % des femmes de plus de60 ans) : il peut donc s’agir d’une conjonction liée auhasard [32]. En deuxième lieu, la pathologie auto-immuned’organe s’intrique fréquemment à une maladiesystémique ; à titre d’exemple, l’association d’une thyroï-dite de Hashimoto à un syndrome de Gougerot-Sjögren ouà un lupus peut suffire à rendre compte de la survenued’une PID par le biais de l’auto-immunité systémique.Néanmoins, et c’est l’argument qui peut justifier la recher-che de ces auto-anticorps anti-tissu, une association réellesemble établie entre thyroïdite auto-immune et pneumo-pathie (pneumonie organisée, pneumopathie interstitiellelymphoïde, lymphome de type MALT) infiltrante [33].

CONCLUSION

L’étape diagnostique essentielle reste clinique et reposesurtout sur un interrogatoire exhaustif visant à « pister »les éléments extra-thoraciques systémiques d’une éven-tuelle pathologie auto-immune, source de la PID. Unpanel diagnostique biologique auto-immun minimal peutêtre proposé en l’absence d’éléments supplémentaires(tableau VI). Cette « grille » n’est pas validée mais nous

paraît justifiée à plusieurs niveaux. En premier lieu, la pré-sence de certains anticorps peut inciter à élargir les inves-tigations, qu’elles soient biologiques (tableau VII) ou non(biopsie de glandes salivaires accessoires, électromyo-gramme, biopsie musculaire…). En deuxième lieu, leconstat de PID peut agir comme un « signal » : la pneu-mopathie étant la première manifestation d’une maladiesystémique, la présence d’auto-anticorps spécifiques serale motif d’un renforcement de la surveillance pour dépis-ter certaines complications extra-pulmonaires péjoratives(atteinte rénale en cas d’auto-immunité lupique, syndromelymphoprolifératif en cas de suspicion de Gougerot-Sjögren, etc.) ou non [24]. Troisièmement, mêmelorsqu’une maladie auto-immune associée n’est pas com-plètement définie, l’existence d’auto-anticorps peut avoirun impact sur la décision thérapeutique dans une PID.

Enfin, sur un plan plus fondamental, l’immunitéhumorale spécifique d’auto-antigènes pulmonaires pour-rait jouer un rôle dans les PID « idiopathiques » [34].

RÉFÉRENCES

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Tableau VI. — Liste minimale des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) à demander en cas de PID.

Anticorps anti-nucléaires, et si positifs :

- anti-ADN

- anti-ENA

- anti-Ro/SSA*

- anticorps anti-Scl 70

Anti-Jo1

Facteur rhumatoïde, anticorps anti-CCP

ANCA

* À demander, même quand les antinucléaires sont négatifs, si desarguments cliniques extra-thoraciques sont présents.

Tableau VII. — Algorithme dans la prescription des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) en fonction du diagnostic

suspecté (inspiré de [8], modifié).

Diagnostic suspecté

FA

N

Ant

i-A

DN

Ant

i-Sm

Ant

i-U

1RN

P

Ant

i-SS

A/S

SB

Ant

i-Sc

l-70

Ant

i-Jo

1

Fac

teur

rhu

mat

oïde

Ant

i-C

CP

Ant

i-ca

rdio

lipin

e*

AN

CA

Ant

i-M

PO

Ant

i-P

R3

Lupus systémique

Gougerot-Sjögren primitif

Sclérodermie

Connnectivite mixte

Polymyosite/dermatomyosite2

Polyarthriterhumatoïde

Syndrome des anti-phospholipides

Vascularite primitive

* La recherche d’anti-cardiolipine est associée à celle d’un anticoagu-lant circulant, avec deux déterminations à 6 semaines d’intervalle.

en 1re intention, en 2e intention, facultatif.

178 T. PAPO

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