place de la collagénase dans le traitement de la maladie de dupuytren henri lellouche la ciotat 15...

Place de la collagénase dans le traitement de la maladie de Dupuytren

Henri LelloucheLa ciotat

15 mai 2011

Rappel anatomique

Aponévrose Palmaire Moyenne loge palmaire moyenne

NERFS ET VAISSEAUX SUPERFICIELS DE LA PAUME

Dessins J.P. Teyssedou

Rappel anatomique

le doigt

RappelL’aponévrotomie percutanée

à l’aiguille

Technique palmaire et digitale

Le matériel

• aiguille 16mm---5/10èmes• rigide et peu traumatisante• Selon la position du biseau : coupe gratte ou

pique • Pré découpage en timbre poste

Le principe

• réaliser une ou plusieurs sections des cordes aponévrotiques à l’aide du biseau de l’aiguille utilisée pour l’anesthésie locale

Principe de l’aponévrotomie à l’aiguille

Dessins J.P. Teyssedou

Le geste

ordre topographique des points de piqûres palmaires:

proximal, médian (entre les 2 plis palmaires),distal, cordes palmantes

1

23

2 séances

Aponévrotomie à l’aiguille:le film

Résultats

– Résultats à court terme• B et TB résultats (Tubiana) : 79-81%• % amélioration MP : 79-100 ; IPP : 46-76

– Résultats à 2-5 ans• B et TB résultats (Tubiana) : 69%• % amélioration MP : 70-74 ; IPP : 35-41• Satisfaction : 80% ; Récidive : 50-65%

Badois 1993, Lermusiaux 1997, 2001

Foucher 2003, van Rijssen 2006, Cheng 2008, Lee 2009

Aponévrotomie à l’aiguille

Complications de l’aponévrotomie à l’aiguille

Nb.cas

% Mains % Séances % Aponévrotomies

Fissure cutanée 75 7.6 4.8 2.0

Dysesthésietransitoire

29 2.9 1.9 0.8

Douleur 12 1.2 0.8 0.3

Infection locale 7 0.7 0.4 0.2

Malaise 6 0.6 0.4 0.2

Inflammation locale 4 0.4 0.3 0.1

Hématome 3 0.3 0.2 0.08

Rupturetendineuse

2 0.2 0.1 0.05

Total 138 13.9 8.8 3.7

URAM 1997Nb. Mains = 992

La chirurgie

• Aponévrectomie

• Nombreuses variantes

- cicatrices en Z

- mac cash

- greffe cutanée

La chirurgie1

La chirurgie2

La chirurgie3

Van Rijssen 2006

Aponévrotomie à l’aiguille vs aponévrectomie

Complications Aponévrotomie (n=60) Aponévrectomie (n=57) Infection (antibio-thérapie)

0 1

Hématome 0 1

Fissure cutanée (?) 29 ! Non évaluable

Algodystrophie 0 0

Paresthésies 4 13 *

Hypoesthésie 0 1

Section d’un nerf (reprise)

0 1

Rupture d’un tendon 0 0

Total 50% ! 30%* p<0,05

1 cas d’anévrysme : patient sous avk ( T. SIMES 2008

Revue chirurgicale récente 2008

A review of published reports by surgeons shows that surgical fasciectomy for Dupuytren's disease has a high number of

complications• 3.6% to 39.1% selon les séries• Complications sévères 15.7%, • lésion du nerf 3.4%, • lésion arterielle 2%,• infection 2.4%, • hematome 2.1%, • complex regional pain syndrome 5.5%.• Effets indésirables bénins 22.9%, dont 9.9%, de réaction

inflammatoire douloureuse .. • Keith Denkler, Surgical Complications Associated With Fasciectomy for Dupuytren's Disease: A 20-Year Review of the English

Literature

La collagénase

• 1er traitement pharmacologique injectable de la maladie de Dupuytren– AMM européenne (28 février 2011)

– Pré-lancement France : ~ septembre 2011

– Lancement France : ~ mars 2012

– Déjà lancé en Autriche (3 patients traités)

Collagénase : la technique

Graisse sous cutanée

Peau

Corde de Dupuytren

Graisse profonde TendonfléchisseurMetacarpien

• Injection intra-cordale– 0,25 ml pour MCP et 0,20 ml pour IPP

• Répartition du volume en 3 sites adjacents

Badalamente 2000

Corde

Peau

Corde

Peau

Collagénase : 13 Etudes

Open Label StudyProof of concept

N=29

AUX-855PK – Safety

N=16

Dupy-101Efficacy – Safety

N=25

Dupy-202Efficacy – Dose Response

N= 73

Dupy-404Open Label Extension of 303

N=12

Dupy-303Efficacy – Safety

N=23

AUX- 851/852Efficacy – Safety – Open Label

N= 5

AUX-854Efficacy – Safety – Open Label

N=379

AUX-853Efficacy – Safety – Open Label

N=17

AUX- 856Efficacy – Safety – Open Label

N=195

AUX-858Open Label Extension of 857

N=95

AUX-857Efficacy – Safety

N=204

AUX-859Efficacy – Safety

N=45

Phase I Phase II Phase III

Phase I

Phase II

Phase III

Phase I

M. Ripert Pfizer

Journal of Hand Surgery 2002; 27A: 788-798Journal of Hand Surgery 2007; 32A: 767-774

New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979CORD II data – in submission, Journal of Hand Surgery 2010

études CORD I et CORD II

• Etudes randomisées en double aveugle, contrôlées vs placebo, 90 jours suivis d’une période d’extension en ouvert de 9 mois.

• Objectif principalévaluer l’efficacité et la tolérance, après 1 à 3 injections de collagénase pour réduire le flessum

(Collagenase Option for the Reduction of Dupuytren’s)

Critères de sélection

• Âge ≥ 18 ans• flessum entre 20 et 100° pour les articulations MP ou

20 et 80° pour les articulations IPP • corde palpable. • Test de la table positif• pas d’AVK.

Critères d’évaluation

Critère principal% de patients ayant un flessum ≤5°,

30 jours après la dernière injection

Critères secondaires • Variation en % du degré du flessum, à 1 mois• Variation de l’amplitude de mouvement, à 1 mois

CORD I: caractéristiques démographiques à l’inclusion

VariableTous

Patients

(n=308)

collagènase

(n=204)

Placebo

(n=104)

Age – ans – Moy (ET) 62.7 ± 9.5 62.3 ± 9.7 63.3 ± 9.1

Age moyen au dg – Moy (ET) 52.9 ± 12.6 53.0 ± 12.6 52.6 ± 12.2

Sexe M – N (%) 245 (79.5) 171 (83.8) 74 (71.2)

Nombre moyen d’articulations ayant un flessum par patient – Moy (ET)

3.0 ± 2.2 3.0 ± 2.2 3.0 ± 2.1

Nombre moyen d’articulations MP ayant un flessum par patient– Moy (ET)

1.7 ± 1.5 1.6 ± 1.5 1.7 ± 1.4

Nombre moyen d’articulations IPP ayant un flessum par patient– Moy (ET)

1.3 ± 1.3 1.4 ± 1.3 1.3 ± 1.3

Courbure du doigt 124 (40,3) 81 (39,7) 43 (41,3)

Nodules 177 (57,5) 120 (58,8) 57 (54,8)

Douleur 7 (2,3) 3 (1,5) 4 (3,8)

New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979

caractéristiques démographiques à l’inclusion

VariableTous Patients

(n=308)collagenase

(n=204)

Placebo

(n=104)

Antécédents familiaux de la maladie de Dupuytren, N (%)

138 (44.8) 85 (41.7) 53 (51.0)

Consommation d’alcool, N (%) 247 (80,2) 167 (81,9) 80 (76,9)

Tabagisme 123 (40) 83 (40,7) 40 (38,5)

Aucun 179 (58.1) 125 (61.3) 54 (51.9)

Chirurgie 117 (38.0) 73 (35.8) 44 (42.3)

Physiothérapie 44 (14.3) 28 (13.7) 16 (15.4)

Injection 8 (2.6) 5 (2.5) 3 (2.9)

Autre 12 (3.9) 8 (3.9) 4 (3.8)


Et les diabétiques ?

Etude CORD I: Résultats

• Succès clinique pour l’articulation principale

64,0

76,7

40,0

6,8 7,2 5,9

0102030405060708090

100

Toutes articulations MP IPP

% d

e s

uc

ce

s c

lin

iqu

e

Xiapex

Placebo


p<0.001

Meilleurs résultats sur la MP si flessum <50

Difference from placebo p<0.001

76,7

88,9

57,7

7,211,6

0,00

102030405060708090

100

MP ≤50 >50

% d

e s

uc

ce

s c

liniq

ue

Xiapex placebo

40,0

80,9

22,45,9 11,1 4,0

0102030405060708090

100

IPP ≤40 >40

% d

e s

uc

ce

s c

liniq

ue


Etude CORD I: Résultats

Variation moyenne en % du degré du flessum 30 jours après la dernière injection

collagènase

(n=203)

Placebo

(n=103)

Toutes articulations 79.3 8.6

Articulations MP 87.1 7.2

Articulations IPP 64.5 11.4


Variation moyenne de l’amplitude de mouvement

36,740,6

29,0

4,0 3,7 4,7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Va

ria

tio

n m

oy

de

l'a

mp

litu

de

de

mo

uv

em

en

t

(°) Xiapex

Placebo


Tolérance• 96.6% des patients traités par collagénase et 21.2% des

patients traités par placebo ont eu au moins un EI lié au traitement

Les plus fréquents– œdèmes périphériques, – hémorragie au site d’injection, – douleur au site d’injection, – douleur aux extrémités, – sensibilité– ecchymose, – gonflement au site d’injection, – prurit, lacération de la peau, lymphadénopathie et érythème,

En majorité • intensité légère ou modérée• Résolution spontanée


Effets indésirables graves

• 3/203 liés au traitement • 1 syndrome douloureux régional complexe • 2 ruptures tendineuses

au niveau de l’articulation IPP du V : tendons fléchisseurs superficiels et profonds.


Etude CORD II:

CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010

Étude Australienne confirme l’expérience des USA

66 Patients45 collagénase 21 PlaceboMontage similaire à CORD I

Etude CORD II:• Résultats similaire à CORD I

• Mêmes effets indésirables peu sévères

• mais chez 100 % des patients traités par collagénase

• 1 rupture tendineuse

44,4

65,0

28,0

4,89,1

0,00

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


% d

e s

uc

cè

s

Xiapex

Placebo

MP, p=0.003

IPP, p=0.69

CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010

Dernière étude AUX-CC-854 non publiée

• Étude ouverte , d’une durée de 9 mois, évaluant l’efficacité et la tolérance de 1 à 5 injections de collagénase

386 Patients dont 137 Européens

• Critères d’inclusions identiques aux études CORD I & CORD II : confirmation des résultats

Dernière étude AUX-CC-854 non publiée

820 injections dans 589 cordes• 98.2% d’effets indésirables bénins Q.S.• Freq non augmentée si répétition des injections• 39 effets indésirables sévères

Dont une thrombose veineuse profonde Et une tendinite secondaireRupture ?

• Après la 4ème injection, l’ensemble des patients ont développé des anticorps aux collagénases AUX-I et/ou AUX-II sans retentissement clinique ni réaction anaphylactique observée.

Risque à long terme ? maladie auto-immune ?

Pb de la Fréquence des récidives

• Une articulation récidivante est une articulation traitée avec succès par la collagénase :– qui redéveloppe un flessum d’au moins 20° avec une

corde palpable– ou qui nécessite une intervention médicale ou

chirurgicale

Récidive à 1 an et 2 ans pour toutes les articulations - Etude AUX-CC-860

Nombre d’articulations récidivantes

Taux nominal cumulatif de

récidives

Total (n=618 articulations)

1ère année 19 3,1%

2ème année 100 19,3%

Articulations MP (n=448 articulations)

1ère année 8 1,8%


Articulations IPP (n=170 articulations)

1ère année 11 6,5%


Étude du nombre de récidives sur 618 articulations cords I et II

récidives

Récidives à 8 ans• Patients de la première étude de phase II• 8 retrouvés sur 23 traités• 6 sur 8 ont récidivé• 88 % satisfait• Non exploitable

Andrew J. Watt, MD, Catherine M. Curtin, MD, Vincent R. Hentz, MDJ Hand Surg 2010; 35A:534–539

Données issues de la pratique réelle (US)

Observatoire actuellement en cours aux USA • 292 patients traités en 2010

• Nouvelle Problématique : 92,5% des patients traités ont eu recours à un anesthésiant local avant la procédure d’extension du doigt.

• Selon certains investigateurs ayant participé aux essais cliniques, l’interdiction d’utiliser un anesthésiant lors de l’extension a certainement limité la pression exercée sur l’articulation pour casser la corde et a incité à effectuer une injection supplémentaire

• Pas d’effet indésirable grave à ce jour

Conclusions sur la collagénase

• Efficacité de la collagénase.• Articulations MP et IPP, quel que soit le stade de sévérité• Effets indésirables les plus fréquents : bénins et non liés au

nombre d’injections .• Pb des ruptures tendineuses : courbe d’apprentissage ?• Pb de la tolérance du geste ? Anesthésie ?• Fréquence des récidives ?• Auto-immunité ?• Conservation du produit à 4°

Pb de l’enseignement de la technique d’injection

Quelle place pour la collagénase

?

Plus facile que l’aponévrotomie ?

Le test de la table

ARBRE DECISIONNEL

TEST DE LA TABLE surveillance-

+APONEVROTOMIE

OU COLLAGENASE ?

RECIDIVES APONEVRECTOMIE GREFFE

échec

En attente étude européenne

Étude ouverte, multicentrique d’une durée de 5 ans évaluant l’efficacité, le taux de récurrence et les critères de choix de 3 traitements

collagénase aponévrotomie aponévrectomie

Merci

place de la collagénase dans le traitement de la maladie de dupuytren henri lellouche la ciotat 15...

Documents