Perspectives de recherche

et d'évolution de la vaccination Philippe Sansonetti

Professeur au Collège de France

Professeur à l'Institut Pasteur

XIXème siècle

XXème siècle

XXIème siècle

? 23/01/2017

Audition HCAAM

Paris

Evolution des maladies infectieuses:

implications prévisibles sur la vaccination

Vaccination universelle de l'enfant:

plus large, plus efficace, plus acceptable

Impact de l'émergence infectieuse et de l'antibiorésistance sur les

programmes de développement vaccinaux

De vaccination universelle à un peu de vaccination personnalisée

Nouvelle vaccinologie: de la vaccination pasteuro-jénérienne

à la vaccinomique

Défis: adjuvants, maintien du meilleur rapport coût-bénéfice en

santé

Grandes lignes

Les maladies infectieuses de demain:

impact sur la vaccination

Infections de l’enfance

- Montée en puissance des virus et des pathobiotes suite à l'élimination (y compris en

portage) des grands pathogènes

- Echappement aux vaccins conjugués polyosidiques (switch sérotypique)

Extension planétaire de l’antibiorésistance en dépit des contrôles nationaux: risque de

perte (d’efficacité) des antibiotiques...

- Infections nosocomiales et communautaires

- Rôle croissant des vaccins/immunothérapies dans trilogie hygiène-vaccin-antibiotique

Infections et pauvreté/précarité. Comment maintenir une couverture universelle ?

- "Poches" de non vaccination associées à une couverture vaccinale "limite"

causant la résurgence d'épidémies (rougeole en France, 2008-2015)

Changements climatiques, écologiques, vecteurs et infections émergentes

Infection et immunosuppression

Infections et vieillissement de la population

Exemple: dengue en France métropolitaine ?

Aedes albopictus

Obtention d’une couverture exhaustive de la population, réduisant

le nombre de cas individuels et induisant une « immunité de

groupe » avec réduction du portage qui bloque la circulation de

l’agent pathogène et permet d’envisager l’élimination de la

maladie (voire l’éradication de l'agent étiologique)

Même vaccin, même dose, même nombre de doses pour tous

Peu de préoccupation de la qualité/niveau de la réponse à

l'échelon individuel

Pari sur bon rapport tolérance-effets secondaires = acceptabilité

A globalement très bien fonctionné et éliminé l'essentiel de ses

cibles Ce modèle est-il encore tenable au XXIème siècle ?

Vaccination universelle des enfants

Larson H et coll.

Vaccine Confidence Project

London School of Hygiene and Tropical Medicine

EBioMedicine, 2016

41 % = vaccins pas sûrs

17% = doutes sur efficacité

12% = vaccins infantiles

pas importants

Rougeoles

01/01/08-31/07/2015

Nb. cas: 24 000

Pneumopathies graves: 1500

Compl. neuro: 34

Décès: 10

Effet du relâchement de la couverture vaccinale

Efficacité:

Epidémie de rougeole, 24000 cas 2008-2015 (InVs/Santé Publique France)

sur cas renseignés:

A surtout touché les enfants < 1 an pas encore vaccinés = insuffisance de la

"bulle de protection"

80,2% = pas vaccinés

14,5 % = une seule dose

5 % = 2 doses, donc échec à vaccination bien menée = rare

Négligeable si couverture vaccinale globale satisfaisante, peut devenir un

paramètre significatif si couverture sous le seuil de protection

Tolérance:

Essentiellement problématique des adjuvants pour vaccins sous-unités

Pas de place pour personnalisation (sauf exceptions), incompatible avec

le modèle coût-efficacité

Place pour globalisation de l'immunogénicité et de la protection

- Inclusion dans les vaccins universels d'antigènes améliorés, additionnels

couvrant les sujets portant des haplotypes non-répondeurs

- Amélioration des adjuvants pour effets quantitatifs, qualitatifs et tolérance

Vaccination universelle des enfants

Nouveaux vaccins pédiatriques à

considérer:

Virus respiratoire syncytial

Paramyxovirus, ARN monobrin, enveloppé

460 000 cas par an chez les enfants en France en période hivernale

Gravissime chez les prématurés

Peut être grave chez le nourrisson (bronchiolite), réinfections de gravité

croissante (imunopathologie ?), formes chroniques, DDB

Pas de traitement, immunothérapie passive (Palivizumab) réservée aux

prématurés.

Vaccins candidats, glycoprotéine de surface/VLP/phases I/II

Pneumocoque cross-sérotypes

Vaccination universelle des enfants

Polyosides purifiés-conjugués

Liaison covalente du polyoside capsulaire à une protéine

« carrier » assurant une réponse T-auxiliaire

particulièrement utile chez le nourrisson.

Après injection parentérale, les anticorps (IgG) induits sont

protecteurs au niveau systémique, mais aussi muqueux.

Protection contre la colonisation !

1987 - 1993 : Haemophilus influenzae b (Hib)

(Schneerson & Robbins)

2001 : Neisseria meningitidis C

2001 : Streptococcus pneumoniae (7/23 sérotypes)

1946 : Streptococcus pneumoniae

1989 : Salmonella typhi Ag Vi

Polyosides purifiés

Antigène polyosidique capsulaire purifié.

T-indépendant, faiblement immunogène chez le nourrisson.

Vaccins polyosidiques capsulaires

Modification du taux d'incidence des infections pneumococciques Invasives, tous sérotypes confondus

Enfants < 5 ans

Adultes> 65 ans

Modification du taux d'incidence des infections pneumococciques Invasives, selon les sérotypes

Barocchi M et coll. 2006. PNAS,103:2857-2862 Nelson AL et coll. 2007. Mol. Microbiol.,66: 329-340

Des pili chez le pneumocoque…

S. pneumoniae a deux adhésines avec ancrage covalent LPXTGX. Elles sont codées

par des ilôts de pathogénicité retrouvés dans une grande variété d’isolats, en

particulier invasifs, mais pas constamment… Le mieux étudié est le pilus Rlr.

3 sous-unités 3 sortases régulateur

DAPI/nucléoïde

Capsule

Fimbriae

Antibiorésistance / infections hospitalières

Réflexion sur la nécessité de développer des vaccins dédiés aux

pathogènes nosocomiaux

Agents infectieux hospitaliers/nosocomiaux: E. coli (UPEC, STEC)

S. aureus (SARM)

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Immunisation active ? Passive ? Combinaison ?

Vaccination protège contre l'antibiorésistance (vétérinaire, humain)

Impact de l'antibiorésistance sur la vaccination

et vice versa...

Anticiper les éventuels besoins vaccinaux,

Du sud: dengue, CHIK, Zika, Crimée Congo (Espagne)

De l'est: Encéphalite à tiques

Des forêts: Maladie de Lyme

Place de la vaccination dans la prise en charge d'une nouvelle

émergence

Risque = H1N1 (narcolepsie)

Changements climatiques, écologiques,

infections émergentes métropolitaines = vaccins ?

Outre la rubéole (contrôlée), d'autres virus causent des fœtopathies:

Cytomégalovirus (CMV) = Herpesvirus: infecte un individu sur deux puis

entre en latence.

Infections largement asymptomatiques mais porteurs du virus transmetteurs,

y compris mère à fœtus

Infection congénitale = dégâts cérébraux fetaux dramatiques et irréversibles

Hors grossesse, le CMV peut donner lieu à des sorties de latence sous

forme d’infections dramatiques à l’occasion d’une immunosuppression, de

greffe d’organe ou de moelle

CMV suspecté de participer à la sénescence du système immunitaire

CMV clairement sur l’écran radar de la recherche et du développement

vaccinal. Des études récentes de vaccinomique exploitant la mémoire B de

sujets protégés ont révélé l’existence d’un complexe multiprotéique viral

donnant lieu à l’induction de très hauts titres d’anticorps protecteurs.

Vaccin en vue ?

Femme enceinte:

infections foetales et néonatales: CMV

Septicémie/méningite à Streptococcus agalactiae (StreptoB) = gravissimes

Colonise gorge, tube digestif et vagin: 30 % des femmes (> si enceintes)

Infection = une naissance sur mille.

Survient en post partum (contamination lors du passage vaginal) ou dans

les trois mois qui suivent

Méningite mortelle dans 20% des cas ou lourdes séquelles neurologiques

Protocole rôdé d’identification/traitement du StreptoB chez la mère avant la

naissance: fait passer le portage de l’enfant de 1/200 à 1/4000

- Certaines mères y échappent ou le reçoivent trop tardivement

- Résistance croissante aux béta-lactamines

Considérée comme infection émergente

En France, chaque année, 250 formes graves, 50 décès

Vaccins candidats en cours de développement (phases I / II): polyoside

capsulaire conjugué (5 sérotypes majeurs...), protéines de surface/facteurs

de virulence: C5a-peptidase, pili...

Moment de la vaccination ?

Femme enceinte:

infections fetales et néonatales: Strepto B

Vaccination des sujets immunodéprimés

On ne peut compter uniquement sur la bulle protectrice créée autour de ces

patients par la vaccination universelle, surtout pour les vaccins vivants

Idéal = vaccination individuelle: en rémission, ces patients peuvent voyager

dans des zones où la couverture vaccinale est insuffisante (ils n’ont parfois

pas à aller très loin : sept rougeoles mortelles chez sujets immunodéprimés

lors de la récente épidémie en France)

Etudes récentes: les sujets immunodéprimés sont sous-vaccinés

Sujet incontournable, souffre de nombreux handicaps : manque de

protocoles solidement établis, rareté des vaccins permettant d’obtenir une

meilleure réponse immunitaire sans multiplication des rappels, faiblesse des

corrélats biologiques de protection

Problème sensible, car nécessitant des vaccins dédiés à dosage accru, plus

immunogènes, en particulier par l’utilisation de nouveaux adjuvants plus

puissants, et utilisant des voies d’inoculation différentes (voie intradermique)

Réalités sociétales, des vaccins mieux adaptés à une population en évolution: vaccinations des personnes âgées

Rappuoli R et coll. 2011. Nat. Rev. Immunol.

En 2050: >25 %

de la population européenne > 65 ans

Vaccination antigrippale chez le sujet âgé

L'efficacité protectrice du vaccin antigrippal est considérée comme "modeste"

25 % - 60 % selon les études

En France:

Jeunes = 60 %

Personnes âgées = < 40 %

Hiver 2014-15: épidémie particulièrement sévère

Surmortalité élevée dans une population mal vaccinée (43 % des > 65 ans)

Vaccin peu efficace (23 % d'efficacité de protection)

Cause: H3N2 nouveau et particulièrement virulent, "drift" antigénique

diminuant nettement la protection induite par le vaccin

Surmortalité 2016-2017: pas de problème avec vaccin, problème avec

vaccination

Plus grand nombre d’injections/rappels, plus fort dosage Ag

« Nouvelles » voies d’immunisation

Renouveau de la vaccination intadermique

(Combadiere & Liard, 2011, Hum Vaccin)

Nouveaux adjuvants compensant les déficits d'activation du système

immunitaire sénescent.

Ex.: MF59 = émulsion huileuse induisant le « priming » rapide des

lymphocytes T CD4+ spécifiques des Ag Influenza (HA et Neu) pour le vaccin

antigrippal

Induisant une mémoire B & T renforcée au delà de la souche virale utilisée

(O’Hagan & coll., 201, Expt. Rev. Vaccines)

Nouveaux vaccins: élargissement du répertoire d’épitopes B reconnus sur HA

et Neu.

Evaluation du rôle des infections virales chroniques dans le

vieillissement du système immunitaire (CMV ?) et leur prévention

(vaccinale ?)

Vaccination des personnes âgées: des pistes

A Broadly Neutralizing Human Monoclonal

Antibody That Recognizes a Conserved, Novel

Epitope on the Globular Head of the Influenza

H1N1 Virus Hemagglutinin

J. Virol. 2011

A Human Antibody Recognizing a Conserved

Epitope of H5 Hemagglutinin Broadly

Neutralizes Highly Pathogenic Avian Influenza

H5N1 Viruses J. Virol. 2012

Un vaccin universel contre la grippe ?

Bagnoli F et coll. 2011. OMICS

Conception des vaccins de prochaine génération:

émergence de la vaccinomique

Isolement d'anticorps monoclonaux humains

de cellules B mémoire et de plasmocytes

Influenza virus (Kallewaard NL et al., 2016, Cell; Xiong X et al., PNAS, 2015)

Zika (Stettler K et al., 2016, Science)

CMV (Gerna G et al., 2016, J Virol; Kabanova A et al., 2015, PNAS))

Rage (De Benedictis P et al., 2016, EMBO J)

Ebola (Corti D et al., 2016, Science)

MERS (Corti D et al., 2016, PNAS)

Norovirus (Lindesmith LC et al., 2015, Open For Infect Dis)

Paramyxoviruses (Corti D et al., 2013, Nature)

Isolement d'anticorps monoclonaux humains

de cellules B mémoire et de plasmocytes

Vers le "tout synthétique": polyosides conjugués

synthétiques, où la vaccinologie rejoint la pharmacologie

Bras B Oligosides synthétiques

mimant les épitopes

protecteurs dans leur exacte

conformation active

Bras T Carrier

(protéine, peptide)

Point unique d'attachement

Avantages des Oligosides synthétiques:

- Eviter les contaminations bactériennes (endotoxine, etc...)

- Eviter la dégradation / masquage des épitopes protecteurs

- Propose des vaccins moléculairement définis du niveau d'un

médicament

reproducibilité des lots / standards élevés de contrôle de

qualité

- Possible modulation des performances immunogènes…

rationalisation possible de la protection croisée

Mulard L, Phalipon A, Sansonetti PJ

Adjuvants

The dirty little secret of immunologists (Charles Janeway)

Antigènes protéiques ou polyosidiques injectés seuls à l'animal d'expérience

donnent lieu à une faible réponse immunitaire

Problème réglé expérimentalement en utilisant les adjuvants complets ou

incomplets de Freund = extraits de mycobactéries dans lesquels sont

émulsionnés les antigènes étudiés

L'adjuvant induit une réponse innée (inflammatoire) au site d'immunisation qui

est indispensable à amplifier et orienter la réponse immunitaire spécifique

En vaccinologie, tout ce qui n'est pas vaccin vivant atténué ou vaccin cellulaire

= vaccins sous-unités nécessite un adjuvant (évident dès le développement du

DT dans les années 30)

Pour certains d'entre eux = conjugués polyosidiques, virus tué, la nécessité est

"limite" et ce sont les essais cliniques de phase II qui renseigneront sur la

nécessité ou non d'adjuvanter le vaccin

Sels d'aluminium

Stimulent réponse humorale, adsorbent antigènes, retardent libération des antigènes

Réponse Th2, surtout IgG, mais aussi IgE

Faible réponse Th1 cellulaire

Pro-inflammatoire localement

Phosphate de calcium

moins pro-inflammatoire localement, faible adjuvanticité

Réétudié récemment comme alternative, peu encourageant

Liposomes

Emulsions de protéines dans des couches lipidiques

Virosomes, ISCOM, etc

Ralentissent la diffusion de l'antigène, mais effet adjuvant modeste

Emulsions d'huile dans l'eau = squalène = précurseur de la vitamine D (MF59)

additionné de Vit E (AS03)

Excellent recrutement local des cellules présentatrices d'antigènes, orientation humorale

Effet sur immunité cellulaire en cours d'étude

Efficacité dans la vaccination anti-grippale: augmente la réponse anticorps en titre

(dose-sparing), en reconnaissance d'antigènes éloignés (cross-clade)

Adjuvants

Retour aux molécules immunostimulantes microbiennes

Pathogen/Microbe-associated molecular patterns (P/MAMPs = LPS, peptidoglycane,

flagelline, lipoprotéines, ADN non méthylé) activant des Pathogen-recognition

receptors (PRR = TLR, Nod, autres...)

Molécules propres au monde procaryote stimulant l'immunité innée et faisant le socle de

la réponse adaptative en induisant signaux d'activation, de recrutement et d'alarme du

système immunitaire

Réponse plutôt globale Th2 et Th1 vu l'éventail de cytokines induites

Monophosphoryl lipide A proche de l'endotoxine des bactéries G-/TLR4, mais moins

actif que l'endotoxine.

Commence à être utilisé dans les vaccins Hépatite B, HPV, transition possible.

Autres stimulants à l'étude: flagelline/TLR5, nucléotides/TLR3, TLR9

Toxines microbiennes atténuées = dmLT = programmation muqueuse de la réponse

Meilleure tolérance ? meilleure acceptabilité car nous hébergeons des quantités

astronomique de ces composants dans nos flores microbiennes

Sujet en marche. Difficile de changer pour les vaccins existants et pas le recul de 90 ans

sur les sels d'aluminium

Adjuvants

Des vaccins nouveaux basés sur des approches de "vaccinomique" prenant

en compte diversité humaine et microbienne, simplification par l'utilisation

de sous-unités assurant tolérance optimale, protection croisée à travers les

divers sérotypes, réponses optimisées (humorales/cellulaires) par la

définition d'une gamme d'épitopes immunogènes et protecteurs chez

l'ensemble des individus

Adjuvants de nouvelle génération, rationnellement dessinés et calibrés

Généralisation de la synthèse = médicaments

Optimisation des voies d'administration par une meilleure connaissance de

l'immunologie cutanée et muqueuse

Question:

L'industrie de vaccin va-t-elle suivre la tendance du "biomedicine business"

?

Le paradigme fondamental d'intervention de santé publique à meilleur

rapport coût-efficacité pourra-t-il être maintenu ?

Paradigme vaccinal (idéal) du XXIème siècle

Merci