olivier lesens maladies infectieuses et tropicales utiliser les fluoroquinolones à bon escient date...

Olivier LesensMaladies Infectieuses et Tropicales

Utiliser les fluoroquinolones à

bon escient

date de révision

DU DU

« « Bien utiliser les antibiotiques en Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »pratique clinique »

2011-122011-12

CHU de Clermont-FerrandCHU de Clermont-Ferrand

PLANPLAN

HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales

indicationsindications ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »

actuelle des FQactuelle des FQ RésistancesRésistances Sélection de Sélection de C difficileC difficile

HISTORIQUEHISTORIQUE

1962: 11962: 1èreère utilisation de l’acide nalidixique = utilisation de l’acide nalidixique = quinolone de 1ère génération (ou quinolone quinolone de 1ère génération (ou quinolone urinaire)urinaire) Agent de synthèseAgent de synthèse Effet bactéricide sur la plupart des Effet bactéricide sur la plupart des

entérobactériesentérobactéries Années 80: FQAnnées 80: FQ

Addition d’une fluorine en position C6Addition d’une fluorine en position C6 Addition de piperazinyl en C7Addition de piperazinyl en C7 Plus grandes concentrations sériquesPlus grandes concentrations sériques Plus grande efficacité sur les entérobactériesPlus grande efficacité sur les entérobactéries

Mécanisme d’actionMécanisme d’action

Interfèrent avec l’état topologique Interfèrent avec l’état topologique de l’ADN bactérien en se fixant sur de l’ADN bactérien en se fixant sur deux enzymes:deux enzymes: l’ADN-gyrase (=topoisomérase II)l’ADN-gyrase (=topoisomérase II) la topoisomérase IV la topoisomérase IV

inhibition inhibition de l’élongation de l’ADNde l’élongation de l’ADN de la réplication de l’ADN bactérien.de la réplication de l’ADN bactérien.

PLANPLAN


indicationsindications FQ urinairesFQ urinaires FQ systémiquesFQ systémiques FQ dites antipneumococciquesFQ dites antipneumococciques

ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »

actuelle des FQactuelle des FQ

FQ urinairesFQ urinaires

Permettent un traitement de 3j dans la Permettent un traitement de 3j dans la cystite aiguë simplecystite aiguë simple

Intérêt limité par rapport à la monodoseIntérêt limité par rapport à la monodose

DCIDCI spécialitéspécialité VoieVoie PosoPoso

NorfloxacineNorfloxacine Noroxine®Noroxine® Po 2x/jPo 2x/j 800mg/j800mg/j

EnoxacineEnoxacine Enoxor®Enoxor® Po 2x/jPo 2x/j 400-800 400-800 mg/jmg/j

LoméfloxaciLoméfloxacinene

LogifloxLogiflox Po 1x/jPo 1x/j 400mg/j400mg/j

PLANPLAN HistoriqueHistorique Mécanisme d’actionMécanisme d’action Les différentes FQ et principales Les différentes FQ et principales

indicationsindications Quinolones de 1Quinolones de 1èreère génération génération FQ urinairesFQ urinaires FQ systémiquesFQ systémiques

MoléculesMolécules Principales indicationsPrincipales indications

FQ dites antipneumococciquesFQ dites antipneumococciques ESIESI Conséquences de la « sur-utilisation » Conséquences de la « sur-utilisation »

actuelle des FQactuelle des FQ

Fluoroquinolones systémiquesFluoroquinolones systémiques


PéfloxacinePéfloxacine PéflacinePéflacine®®

Po, IV 2x/jPo, IV 2x/j 800mg/j800mg/j

OfloxacineOfloxacine Oflocet®Oflocet® Po, IV 2x/jPo, IV 2x/j 400-600 400-600 mg/jmg/j

CiprofloxaciCiprofloxacinene

Ciflox®Ciflox® Po 2x/jPo 2x/j

IV 2 ou IV 2 ou 3x/j3x/j

1000 à 1000 à 1500mg/j1500mg/j

400 à 1200 400 à 1200 mg/jmg/j

Points importantsPoints importants

- La ciprofloxacine est la plus régulièrement La ciprofloxacine est la plus régulièrement active sur active sur Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa; c’est ; c’est également l’antibiotique de choix pour le également l’antibiotique de choix pour le Charbon (en cas d’attaque bactériologique)Charbon (en cas d’attaque bactériologique)

de ce fait l’usage de la ciprofloxacine doit de ce fait l’usage de la ciprofloxacine doit être réservé au traitement des infections à être réservé au traitement des infections à pyopyo


-- Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité par Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité par voie orale (ofloxacine : 90%, ciprofloxacine 70 à 80%, voie orale (ofloxacine : 90%, ciprofloxacine 70 à 80%, levofloxacine 100%)levofloxacine 100%)

Les fluoroquinolones administrées Les fluoroquinolones administrées par voie orale sont aussi par voie orale sont aussi efficacesefficaces que lorsqu’elles sont administrées par voie veineuse. que lorsqu’elles sont administrées par voie veineuse.

Avantages de la voie orale: moindre coût, plus efficace que la Avantages de la voie orale: moindre coût, plus efficace que la voie parentérale dans les infections intestinales, diminue la voie parentérale dans les infections intestinales, diminue la charge de travail de l’infirmière, moins d’infection sur cathétercharge de travail de l’infirmière, moins d’infection sur cathéter

PRESCRIVONS LES FLUOROQUINOLONES PAR VOIE ORALE !N’UTILISONS LA VOIE VEINEUSE QUE LORSQUE TOUTE PRISE ORALE EST IMPOSSIBLE !

FQ orales et IVFQ orales et IV

DCIDCI Nom Nom commercialecommerciale

posologieposologie Coût oralCoût oral Coût IVCoût IV

OfloxacineOfloxacine Oflocet®Oflocet® 200mg x2/j200mg x2/j 2,42 euros2,42 euros 22,24 euros22,24 euros

CiprofloxacineCiprofloxacine Ciflox®Ciflox® 500 à 750 mg x2/j po500 à 750 mg x2/j po200mg x2/j IV200mg x2/j IV

2,96 euros2,96 euros 24,90 euros24,90 euros

LevofloxacineLevofloxacine Tavanic®Tavanic® 500mg à 1g/j500mg à 1g/j 2,42 euros2,42 euros 22,25 euros22,25 euros

MoxifloxacineMoxifloxacine Izilox®Izilox® 200mg x2/j200mg x2/j 3,33 euros3,33 euros --

Fluoroquinolones Fluoroquinolones systémiquessystémiques

SpectreSpectre Bactéries intracellulaires : chlamydiae, Bactéries intracellulaires : chlamydiae,

rickettsies, mycoplasmes, légionelles,rickettsies, mycoplasmes, légionelles, Nombreux bacilles à Gram- Nombreux bacilles à Gram- Actifs sur staph méti S , méningocoque, Actifs sur staph méti S , méningocoque,

gonocoque, corynébactéries, gonocoque, corynébactéries, Haemophilus Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacillus anthracisanthracis

activité modérées sur les mycobactéries activité modérées sur les mycobactéries (M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)(M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)

Fluoroquinolones Fluoroquinolones systémiquessystémiques

Inactives surInactives sur:: Strepto pneumoniaeStrepto pneumoniae Staph aureus Staph aureus métiRmétiR EnterococcusEnterococcus Listeria monocytogenesListeria monocytogenes NocardiaNocardia La plupart des anaérobiesLa plupart des anaérobies

Infections urinaires et génitales

ttt minute de la cystite simple Ciprofloxacine Uniflox® 500 mg Ofloxacine, Monoflocet® 400 mg

Cystite compliquée: FQ pdt 5-7 jours

Pyélonéphrite : ofloxacine 200 mg x2-3, [lévofloxacine,

ciprofloxacine] Durée: 10-14 jours, 3 semaines si

compliquée


Prostatite aiguë: Formes sévères

FQ ou C3G + AG (initialement) Formes non sévères

FQ = ttt de choix au moins 3 semaines

Prostatite chronique FQ ou Bactrim® pdt 4 à 12 semaines


Salpingite: TTT efficace sur C trachomatis, N

gonorrhoeae, entérobactéries, anaérobies L’association FQ+Augmentin® n’est plus

recommandée (R des entérobactéries aux FQ, R des gono à l’Augmentin®)

C3G + Doxycycline + métronidazole, 2-3 semaines

IST 10% des gono sont R aux FQ Rocéphine®

IM 250 mg C trachomatis: les FQ sont une alternative aux

cyclines

Infections digestivesInfections digestives

Fièvre typhoïdeFièvre typhoïde Ofloxacine 5 à 7 joursOfloxacine 5 à 7 jours 11èreère ou 2 ou 2èmeème intention chez l’enfant (ttt intention chez l’enfant (ttt

court)court) Risque d’échec si Risque d’échec si SalmonellaSalmonella R acide R acide

nalidixiquenalidixique Diarrhée aiguë bactérienneDiarrhée aiguë bactérienne

Ofloxacine 3 joursOfloxacine 3 jours

Infections ORLInfections ORL

Pas d’indicationPas d’indication SaufSauf

Dans certains cas de sinusites Dans certains cas de sinusites chroniques (en association, sur chroniques (en association, sur documentation bactério)documentation bactério)

Otite externe à pyo en association Otite externe à pyo en association

Infections respiratoires basses

Pneumonies aiguës communautaires: Traitement de référence de la

légionnellose (+/- en association avec la rifampicine)

Infections pulmonaires à pseudomonas, en association (Ciflox®)

EBC: pas d’indication Pneumonie nosocomiale: en

association avec béta-lactamine

Infections ostéo-articulaires

Toujours en association Fortes posologies Pour les infections à staphylocoques

sensibles, à entérobactéries. Pour le pyo, la ciprofloxacine est

privilégiée.

Neutropénie fébrileNeutropénie fébrile

Association Augmentin® et Ciflox® Association Augmentin® et Ciflox® po sipo si Neutropénie fébrile non sévèreNeutropénie fébrile non sévère À domicileÀ domicile

Infections oculairesInfections oculaires

Endophtalmies purulentesEndophtalmies purulentes Pénétration oculaire excellentePénétration oculaire excellente

Autres indicationsAutres indications

Fièvre chez le neutropéniqueFièvre chez le neutropénique Méningites purulentes secondaires Méningites purulentes secondaires

en associationen association Charbon (cipro)Charbon (cipro)

Fluoroquinolones dites Fluoroquinolones dites antipneumococciquesantipneumococciques


LévofloxacineLévofloxacine Tavanic®Tavanic® Po, IV 1 Po, IV 1 à 2x/jà 2x/j

500 à 1000 500 à 1000 mg/jmg/j

MoxifloxaciMoxifloxacinene

Izilox®Izilox® Po 1x/jPo 1x/j 400 mg/j400 mg/j


- Quinolones antipneumococciques : la Quinolones antipneumococciques : la sparfloxacine, la lévofloxacine, la sparfloxacine, la lévofloxacine, la moxifloxacine sont actives sur le moxifloxacine sont actives sur le pneumocoque y compris les souches pneumocoque y compris les souches résistantes à la péni. résistantes à la péni.

- La moxifloxacine a la meilleure activité sur le La moxifloxacine a la meilleure activité sur le pneumocoque. Attention aux ESI (voir plus pneumocoque. Attention aux ESI (voir plus loin).loin).


Pour les mycobactéries, la Pour les mycobactéries, la moxifloxacine a la meilleure activité > moxifloxacine a la meilleure activité > levoflo >ciproflolevoflo >ciproflo

Quinolones ophtalmiquesQuinolones ophtalmiques


OfloxacineOfloxacine Exocine Exocine 0,3%®0,3%®

CollyreCollyre 2-4 gouttes 2-4 gouttes x4/jx4/j

NorfloxacinNorfloxacinee

ChibroxinChibroxine®e®

CollyreCollyre 2-4 gouttes 2-4 gouttes x4/jx4/j

Quinolones auriculairesQuinolones auriculaires


OfloxacineOfloxacine Olfocet®Olfocet® Solution Solution auriculaiauriculairere

10 gouttes 10 gouttes x2/jx2/j

PLANPLAN




ESI des FQESI des FQ

De nb FQ De nb FQ ont été ont été retirées du retirées du marché en marché en raison de raison de leurs ESIleurs ESI

Grepaflo.Grepaflo. QTQT

Sparflo.Sparflo. QT, phototoxQT, phototox

Clinaflo.Clinaflo. Phototox., Phototox., hypoGhypoG

Trovaflo.Trovaflo. Hépatotox.Hépatotox.

Tosuflo.Tosuflo. Thrombopénie, Thrombopénie, néphritenéphrite

Lomeflo.Lomeflo. Phototox., ESI Phototox., ESI sur SNCsur SNC

Temaflo.Temaflo. SHUSHU

EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRES

Tendinopathies : risque de rupture Tendinopathies : risque de rupture tendineusetendineuse

Attention si corticothérapieAttention si corticothérapie Accidents de photosensibilisationAccidents de photosensibilisation Troubles digestifsTroubles digestifs Accidents convulsifs, troubles Accidents convulsifs, troubles

neurosensoriels, myocloniesneurosensoriels, myoclonies Arthralgies, myalgiesArthralgies, myalgies Cristallurie si dose élevéeCristallurie si dose élevée Cytolyse hépatiqueCytolyse hépatique

Adaptation posologiqueAdaptation posologique Insuffisance hépatocellulaire: Insuffisance hépatocellulaire:

ciprofloxacineciprofloxacine Insuffisance rénale: ofloxacine, Insuffisance rénale: ofloxacine,

lévofloxacine (et cipro si lévofloxacine (et cipro si insuffisance rénale sévère)insuffisance rénale sévère)

Pour la personne âgée, le calcul de Pour la personne âgée, le calcul de la clairance de la créat est la clairance de la créat est indispensable (formule MDRD)indispensable (formule MDRD)

Diminuer la dose de moitié si Cl <70 Diminuer la dose de moitié si Cl <70 (si infection sévère, débuter pleine (si infection sévère, débuter pleine dose) dose)

ESI des FQ: allongement du ESI des FQ: allongement du QTQT

Blocage des canaux potassiques Blocage des canaux potassiques cardiaques, notamment le composant cardiaques, notamment le composant IKr (codé par le gène IKr (codé par le gène hERGhERG) )

L’inhibition de l’IKr retarde la L’inhibition de l’IKr retarde la repolarisation cardiaquerepolarisation cardiaque

Toutes les FQ sont des antagonistes Toutes les FQ sont des antagonistes de l’IKrde l’IKr

Le risque de torsade de pointe est Le risque de torsade de pointe est faible mais potentiellement mortelfaible mais potentiellement mortel

L’antagonisme de l’IKr est:L’antagonisme de l’IKr est: Dose dépendantDose dépendant

o lévoflo 500mg/j: pas d’↑ du QTlévoflo 500mg/j: pas d’↑ du QTo lévoflo 1g/j: ↑ du QTlévoflo 1g/j: ↑ du QT

Variable selon le type de FQVariable selon le type de FQo Moxiflo.>levoflo., ciproflo., oflo.Moxiflo.>levoflo., ciproflo., oflo.

↑ ↑ par l’administration d’un par l’administration d’un médicament ↑ le QTmédicament ↑ le QT

↑ ↑ par d’autres FdR associéspar d’autres FdR associés

Principaux médicaments ↑ le Principaux médicaments ↑ le QTQT

MacrolidesMacrolides: erythromycine, : erythromycine, clarithromycineclarithromycine

Pentamidine, halofantrine, chloroquinePentamidine, halofantrine, chloroquine AntiarythmiquesAntiarythmiques: amiodarone, sotalol, : amiodarone, sotalol,

ibutilide, procainamide, disopyramide, ibutilide, procainamide, disopyramide, dofetilide, quinidine, dofetilide, quinidine,

Antidépresseurs Antidépresseurs (fréquence+++): (fréquence+++): chlorpromazine, droperidol, haloperidol, chlorpromazine, droperidol, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazinemesoridazine, pimozide, thioridazine

MethadoneMethadone

FdR associés à une FdR associés à une augmentation du QTaugmentation du QT

Sexe fémininSexe féminin Allongement familial du QTAllongement familial du QT Cardiopathie, IC congestive, Cardiopathie, IC congestive,

bradycardie, bradycardie, Troubles électrolytiques: hypoK, Troubles électrolytiques: hypoK,

hypoMg, hypoCahypoMg, hypoCa Insuffisance rénale aigue, Insuffisance rénale aigue,

insuffisance hépatiqueinsuffisance hépatique

En pratiqueEn pratique

Surveillance ECG si:Surveillance ECG si: Conditions favorisantesConditions favorisantes

Supprimer ce qui peut l’êtreSupprimer ce qui peut l’être Médicaments associés augmentant Médicaments associés augmentant

le QTle QT

Contre-indicationsContre-indications

Femme enceinte ou allaitantFemme enceinte ou allaitant Enfant en période de croissance(- de 15 ans)Enfant en période de croissance(- de 15 ans) Hypersensibilité connue à un dérivéHypersensibilité connue à un dérivé Déficit en G6PDDéficit en G6PD

PLANPLAN




Résistance de Résistance de E coliE coli aux aux FQFQ

Augmentation de la résistance aux FQ des E coli, y compris ceux de ville

De bas niveau

De ht niveau

Résistance au Résistance au pneumocoque: définitionpneumocoque: définition

SensibilitéSensibilité CMICMI

SensibleSensible ≤≤22

IntermédiaireIntermédiaire 44

RésistantRésistant ≥≥88

Fréquence des résistance Fréquence des résistance du pneumocoque aux FQdu pneumocoque aux FQ

MondeMonde <1%<1%

EspagneEspagne 7%7%

Hong KongHong Kong 14,3%14,3%

Sri LankaSri Lanka 9,5%9,5%

PhilippinesPhilippines 9,1%9,1%

CoréeCorée 6,5%6,5%

Amérique du NordAmérique du Nord <2%<2%

Fuller JD et col. CID 2005

Facteurs de risque de Facteurs de risque de résistance du pneumocoque résistance du pneumocoque

aux FQaux FQ

LS ou maisons de retraiteLS ou maisons de retraite BPCOBPCO Infection nosocomialeInfection nosocomiale Traitement par FQTraitement par FQ

Ho PL et col. CID 2001

Vanderkooi OG et col. CID 2005

Mécanisme de résistanceMécanisme de résistance

Mutations Mutations spontanéesspontanées au niveau des au niveau des gènes codant pour des sous-unités gènes codant pour des sous-unités de de la topo-isomérase IV (ParC) la topo-isomérase IV (ParC) ou de l’ADN girase (ou de l’ADN girase (gyrAgyrA))

La résistance apparaît en La résistance apparaît en plrs étapesplrs étapes Bas niveau de résistanceBas niveau de résistance Haut niveau de résistanceHaut niveau de résistance

Conséquence de la Conséquence de la résistance par mutation résistance par mutation

spontanéespontanée N’existe pratiquement pas pour macrolides N’existe pratiquement pas pour macrolides

et béta-lactamines (acquisition d’un ADN et béta-lactamines (acquisition d’un ADN extérieur codant pour la résistance)extérieur codant pour la résistance)

Acquisition de bas niveau de R à bas bruit Acquisition de bas niveau de R à bas bruit (ttt par ofloxacine, ciprofoxacine, (ttt par ofloxacine, ciprofoxacine, levofloxacine)levofloxacine)

Possibilité d’acquisition de résistance en Possibilité d’acquisition de résistance en cours de traitementcours de traitement Risque élevé pour les FQ ayant un ratio Risque élevé pour les FQ ayant un ratio

AUC/CMI<40: cipro, levofloAUC/CMI<40: cipro, levoflo Risque faible pour les FQ ayant un ratio Risque faible pour les FQ ayant un ratio

AUC/CMI>80: moxiflo, gatiflo, gemifloAUC/CMI>80: moxiflo, gatiflo, gemiflo

EffluxEfflux

Augmentation des CMI moins Augmentation des CMI moins importantes que pour les mutationsimportantes que pour les mutations

P. aeruginosa+++P. aeruginosa+++

Résistance plasmidiqueRésistance plasmidique

Décrite récemment pour les entérobactériesDécrite récemment pour les entérobactéries Transmission horizontaleTransmission horizontale ↑ ↑ des CMI, ↑ du risque de résistance en des CMI, ↑ du risque de résistance en

présence de FQprésence de FQ Fréquence de l’association avec les autres Fréquence de l’association avec les autres

mécanisme de résistancemécanisme de résistance Protéines Qnr, Protéines Qnr,

capables de protéger l’ADN gyrase des FQcapables de protéger l’ADN gyrase des FQ AAC(6’)-Ib-cr,AAC(6’)-Ib-cr,

variant des AG acétyltransférase, variant des AG acétyltransférase, capable de modifier la cipro et de ↓ son activitécapable de modifier la cipro et de ↓ son activité Emergence plus récente que Qnr, plus grande Emergence plus récente que Qnr, plus grande

fréquence fréquence

PLANPLAN




C difficileC difficile

Toxines A et BToxines A et B Souches épidémiques résistantes à Souches épidémiques résistantes à

certains antibiotiques (ce qui leur certains antibiotiques (ce qui leur confère un avantage sur les souches confère un avantage sur les souches non épidémiques)non épidémiques)

Actuellement: augmentation des cas Actuellement: augmentation des cas et de la gravité des colites à et de la gravité des colites à C. C. difficiledifficile (USA, Canada) (USA, Canada) émergence émergence d’une nouvelle souched’une nouvelle souche

Régulateur toxines A et B

RésultatsRésultats 187 souches isolées de 8 centres ayant connus des 187 souches isolées de 8 centres ayant connus des

épidémies depuis 2001épidémies depuis 2001 Comparaison à 6000 souches collectés de 1984 à 1990Comparaison à 6000 souches collectés de 1984 à 1990 Une souche épidémique (REA: groupe BI; PFGE: NAP1)Une souche épidémique (REA: groupe BI; PFGE: NAP1)

Toxine binaire CDT type IIIToxine binaire CDT type III Délétion 18-bp dans le tcdCDélétion 18-bp dans le tcdC Résistance aux FQ (moxifloxacine et stt gatifloxacine+Résistance aux FQ (moxifloxacine et stt gatifloxacine+

++ avec une plus grande action anti-anaérobie)++ avec une plus grande action anti-anaérobie) CMI plus élevée pour lévofloxacineCMI plus élevée pour lévofloxacine

Résistance aux quinolones qui pourraient lui conférer un avantage sur les autres souches

ConclusionConclusion

Emergence des résistances pour le Emergence des résistances pour le pneumocoque et les BGNpneumocoque et les BGN

Favorisent l’émergence de C difficile Favorisent l’émergence de C difficile dont le pronostic est redoutabledont le pronostic est redoutable

Limiter au maximum leur Limiter au maximum leur prescriptionprescription

Utiliser les formes orales (à distance Utiliser les formes orales (à distance des anti-secréteurs gastriques)des anti-secréteurs gastriques)

olivier lesens maladies infectieuses et tropicales utiliser les fluoroquinolones à bon escient date...

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