nouveaux antibiotiques : y a-t-il de l’espoir · burkholderia cepacia ... o émergence rapide de...
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15/11/2017
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Rémy GauzitUnité de réanimation thoracique
Equipe mobile d’infectiologieCHU Cochin - Paris V
Nouveaux antibiotiques :y a-t-il de l’espoir ?
La référence en matière de désinformation surles antibiotiques
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Du neuf avec du vieux…
Témocilline (NEGABAN®)
« Molécule orpheline »
Milieu des années 80
AMM 23 décembre 2014
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Témocilline (NEGABAN®)
• Dérivé de la ticarcilline : 6- α- méthoxy ticarcilline
• Spectre étroit :
entérobactéries
Burkholderia cepacia
H. influenzae
M. catarrhalis
N. gonorrhoeae
• Pas d’activité sur :
Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, S.maltophilia
Gram +
AnaérobiesLivermore DM JAC 2009 ; 63 : 243
Activité microbiologique
• CMI des entérobactéries « élevées » (CMI90 : 16 mg/l) Mais stables dans le temps
Non hydrolysée par -lactamases (BLSE, AmpC) et céphalosporinases
• Pas de breakpoint « officiels » de l’EUCAST
Breakpoints UK : urines 32 mg/l
systémique 8 mg/l
Breakpoint CA-SFM 2014 : 8 mg/l
Livermore DM JAC 2009; 63 : 243Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981
Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37
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Fournier F Med Mal Infect 2013
• CHU Besançon (juin 2009 - septembre2010)• IU ; 100 souches de E. coli BLSE
Sensibilité(%) BreakpointS UK :
• Urinaire 32 mg/l• Sytémique 8 mg/l
CMI90 des 100 souches 16 mg/l
Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382
CMI90
2 g x 2/j
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Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382
CMI90
2 g x 2/j 4 g en continu/j
Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382
CMI90
2 g x 2/j 4 g en continu/j
• 2 g x 3 ou 6 g en continu ?
• Données limites pour breakpoint à 16 mg/l, en raison variations inter-individuelles +++
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Laterre PF JAC 2015; 70 : 891
En faveur breakpoint à 16 mg/l
Pyélonéphrite expérimentale de la souris
Argument Pk/Pd en faveur d’un breakpoint à 16 mg/l
Soubirou JF JAC 2015
Quelle place ?
• BLSE +++ (alternative aux carbapénèmes)
• Efficacité clinique semble acceptable
• Breakpoint 16 mg/l ?
• Infections urinaires : certainement
Etude observationnelle dans les IU (PNA, IU à la posologie de 2 g/8h (demande de l’ANSM)
• Evolution(s) prévue(s)/prévisibles dans futur « proche » du libellé d’AMM
Augmentation des posologies, perfusion continue
Patients de réanimation ?
• Besoin urgent études contrôlées
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Du neuf et du très neuf…
Ceftazidime-avibactam
Ceftolozane-tazobactam
Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)
AMM oct 2015(IIA et IU)
(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)
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Ceftazidime-avibactam
Ceftolozane-tazobactam
Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM)(2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)
AMM oct 2015(IIA et IU)
(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)
Forces Activité sur :
• BLSE
• AmpC
• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)
Activité sur :
• BLSE (coli +++, Kp ±)
• P. aeruginosa - R cefta et imipénème
Ceftazidime-avibactam
Ceftolozane-tazobactam
Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)
AMM oct 2015(IIA et IU)
(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)
Forces Activité sur :
• BLSE
• AmpC
• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)
Activité sur :
• BLSE (coli +++, Kp ±)
• P. aeruginosa - R cefta et imipénème
Faiblesses Pas d’activité sur :
• Anaérobies
• Metallo-carbapénèmases
• Oxacillinasesd’Acinetobacter
Pas d’activité sur :
• Anaérobies
• Carbapénèmases
• AmpC hyperproduite
• Oxacillinasesd’Acinetobacter
Pk ≠ molécule et l’inhibiteur
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Ceftolozane + tazobactam(Zerbaxa)
• Sur le pyo : ceftolozane >>> pipéracilline/tazo
Cabot G AAC 2014; 58 : 13091
Après 7 j d’exposition, développement d’un haut niveau de résistance <<<• ceftazidime• meropénème• ciprofloxacine
Apparition d’un haut niveau résistance nécessite plusieurs mutations conduisant à une surexpression et à des modifications structurelles de AmpC
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Cabot G AAC 2014; 58 : 13091
Après 7 j d’exposition, développement d’un haut niveau de résistance <<<• ceftazidime• meropénème• ciprofloxacine
Nécessité de plusieurs mutations (aboutissant à une surexpression et à des modifications structurelles de AmpC) pour acquisition haut niveau-R
• Moins de risque d’émergence de P. aeruginosa-R sous traitement qu’avec les autres antipyo
• Conservation fréquente activité sur souches-R aux autres anti-pyo
Ceftolozane + tazobactam(Zerbaxa)
• Sur le pyo : ceftolozane >>> pipéracilline/tazo
• Sur EBLSE : ceftalozane/tazo >> pipéracilline/tazo
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van Duin CID 2016 ; 63 : 234
CMI50 CMI90 % S
Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10
• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 mg/l
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Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10
• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 MG/L
1/0,5 g x 3 2/1 g x 3
fT > CMI : ≥ 50 %... objectif modeste…
Xiao AJ J Clin Pharmacol 2015 Jun 10
• Rapport concentration ceftolozane plasma/alvéole : 2/1• P. aeruginosa dans plus de 30 % des PAVM• P. aeruginosa R si CMI > 4 MG/L
1/0,5 g x 3 2/1 g x 3
fT > CMI : ≥ 50 %... objectif modeste…
• Il faut sans doute x 2 la posologie dans les PAVM
• Surtout que dans ce cas, la concentration du tazobactam reste > MEC (concentration minimale efficace) pdt plus de 100 % du temps entre 2 injections
Etude actuellement en cours
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• Inhibiteur des β-lactamases (classe A, classe C et certaines classe D)
• Pas d’activité intrinsèque antibactérienne
Table 1 Inhibition of β-lactamaseactivity by NXL104 and reference inhibitors
IC50 (nM) for inhibition of β-lactamase activity
NXL104 Clavulanate Tazobactam Sulbactam
TEM-1 8 58 32 1500
SHV-4 1.5 5 120 ND
CTX-M-15 5 12 6 230
KPC-2 38 6500 80000 ND
P99 100 >10000 1300 21140
Avibactam (NLX-104)
Zhanel GG Drugs 2013; 73 : 159Atkas Z Int J Antimicrob Agents 2012; 29 : 86
Ceftazidime + avibactam(Zavicefta)
• Activité sur BLSE >>> pipéracilline/tazobactam
• Activité sur AmpC
• Carbapénemases (KPC et Oxa-48…)
• Activité limitée sur Acinetobacter spp
• Pas d’activité sur anaérobie, métallo- carbapénémases
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van Duin CID 2016 ; 63 : 234
CMI50 CMI90 % S
• IU et IIA à entérobactéries ou P.aeruginosa ceftazidime-R
• Cefta/avibactam
(144 IU et 10 IIA)
vs • Meilleur traitement possible
(carbapénème dans 97 % des cas)
(137 IU et 11 IIA)
Carmeli Y LID 2016; 16 : 661
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van Duin D CID 2017 online first
• Cefta/avibactam n = 38, monothérapie 37 %Colistine n=99, monothérapie 6 %
• Bactériémie 46 %, Infection respi 22 %, IU 14 %• KPC 97 %
Cefta/avibactam Colistine
Shields RK AAC 2017; 61 : e00883
Rétrospectif : 109 bactériémies à KPC (50 % ICU)
N=13 N=25 N=30 N=11
Bithérapie genta x 5 Mais…
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Shields RK CID 2016; 63 : 1615
• Etude rétrospective monocentrique (même équipe que dia d’avant)
• 37 inf. à EPC (dont 31 KPC) traitées par cefta/avibactam
IGS II = 34, SOFA = 5
12 inf. pulmonaires (dont 6 PAVM), bactériémies (n=10)
• Monothérapie dans 70 % des cas• J30 : succès clinique 59 %, avec 23 % récurrence à J90
• Mortalité globale : 24 % à J30, 38 % à J90
• Echecs microbiologiques 27 %
Dont 33 % de souches cefta/avibactam-R
• Meilleur tolérance (rénale) que alternatives (coli et/ou carbapénèmes et ou aminosides
Spellberg B CID 2016; 63 : 1619
Editorial qui souligne :
• Ceftazidime pas forcément le meilleur partenaire (émergence de BLSE +++)
• Dans les études pivot du dossier d’AMM : très peu de souches carbapénème-R
• Résultats décevants de cette 1ère série en « en vraie vie »
o mortalité élevée (alors que IGS II à 34 et SOFA à 5 prédiction mortalité entre 5 et 10 %)
o émergence rapide de la résistance
• Question : utilisation en monothérapie sur les carbapénémases ?
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Temkin E AAC 2017 ; 61 : e01964-16
Ceftazidime-avibactam
Ceftolozane-tazobactam
Statut AMM juin 16(IIA, IU,HAP dont PAVM) (2 g/500 mg x 3/j, en 2 h)
AMM oct 2015(IIA et IU)
(1 g/500 mg x 3/j, en 1 h)
Forces Activité sur :
• BLSE
• AmpC
• Carbapénèmases (KPC, OXA 48)
Activité sur :
• BLSE (coli +++, Kp ±)
• P. aeruginosa - R cefta et imipénème
Faiblesses Pas d’activité sur :
• Anaérobies
• Metallo-carbapénèmases
• Oxacillinases d’Acinetobacter
Pas d’activité sur :
• Anaérobies
• Carbapénèmases
• AmpC hyperproduite
• Oxacillinasesd’Acinetobacter
Pk ≠ molécule et l’inhibiteur
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Farrell D, ECCMID 2016, Abs. P0340
Activité in vitro de l’association ceftolozane‐tazobactam (TOL‐TAZ) sur P. aeruginosa
CMI50 (mg/l) CMI90 (mg/l)% sensible (critère EUCAST 2015 :
≤ 4 mg/l)
Toutes les souches (n = 502) 1 4 90,2 %
CAZ-R (n = 147) 4 > 32 68 %
PIP-TAZ-R (n = 163) 4 > 32 70,6 %
FEP-R (n = 125) 4 > 32 64,8 %
MER-R (n = 70) 8 > 32 45,7 %
Lévofloxacine-R (n = 175) 2 > 32 73,7 %
Gentamicine-R (n = 104) 2 > 32 64,4 %
MDR (n = 197) 2 > 32 75,1 %
XDR (n = 88) 4 > 32 52,3 %
Activité de TOL‐TAZ sur P. aeruginosa
• TOL‐TAZ : taux de sensibilité > PIP‐TAZ, CAZ, FEP, MER, LEV, GEN sur P. aeruginosa
• Evaluation de l’activité de TOL‐TAZ sur P. aeruginosa chez des patients de réanimation, 20 pays Europe + Israël (2013‐2014)
• TOL‐TAZ testé avec une concentration de 4 mg/l de TAZ
165
Souches résistantes à la ceftazidime
Août 2016
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β-lactamines/inhibiteur ?
EBLSE AmpC
Carbapénémases Pseudomonas spp
Acinétobacter
Phase
KPC Oxa-48 like
MBL
Ceftaroline/avibactam ++ ++ + - - - -Aztréonam/avibactam ++ ++ ++ + ++ + - 3Imip/relebactam(MK 7655)
++ ++ ++ - - + - 3
Mero/vaborbactam(RPX 7009)
++ ++ ++ - - +/- - 3
Cefépime/zidebactam(WCK 5222)
++ ++ ++ ++ ++ ++ - 2
Céfidérocol (S 649266)(sidérophore cephalosporinAB)
++ ++ ++ ++ ++ ++ + 3
• Eravacycline : fluorocycline
o très large » spectre… active sur MBL o pas d’activité anti-pyo… ni Acinétobactero MAIS cycline…donnée Pk limites (Cmax peu
élevées proches des CMI…)Zhanel GG Drugs 2016
Solomkin J JAMA Surg 2017
• Plazomicine : super AMK Lopez-Diaz MD AAC 2017Rodriguez-Avial I IJAA 2015
Garcia-Salguero C AAC 2015
• Bactériocines ou pyocines : petits peptides antimicrobiens produits par certaines bactéries
• Thuricidine, ABP 118, LL16
• Brilacidine : peptide de défense naturelleMensa B AAC 2014
Scott RW Curr Opin Med Chem 2017
Cotter PD Nature Rev Microbiol 2013
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• Ribaxamase : β-lactamase dégradation β-lactaminesdans tube digestif
• Administré en même temps que CTX concentration CTX indétectable dans l’ileon
• Versus placebo : réduction significative des ICD : RR 71 % (p=0.045) et colonisation à ERV (p=0.0002)
• Approche encourageante pour protéger le microbioteintestinal
• Effet favorable sur émergence de résistance ?
• En cours d’exploration : chélateur des ATB dans le tube digestif