nathan peiffer-smadja -porteur projet antibioclic-afrique

Nathan PEIFFER-SMADJA - Porteur projet Antibioclic-Afrique

SMIT CHU Bichat Paris, IAME Inserm, HPRU HCAI and AMR Imperial College London

25/06/2020

COVID-19 : Etat des lieux de la recherche sur les traitements

Plan général

• Recherche thérapeutique durant une pandémie liée à une maladie nouvelle

• Quelques résultats de RCT • Lopinavir/ritonavir +/- IFN ß-1• Hydroxychloroquine• Remdesivir• Corticothérapie

• Conclusion

Stratégie globale face à une maladie nouvelle

• Tester des traitements repositionnés, seuls ou en combinaison, à différents stades de la maladie

• Développer de nouvelles thérapies

• Créer un vaccin

Plan de l’OMS - 2017

Merci à Prof Florence Ader pour la diapositive

Choisir les candidats repositionnés

• Exemples de maladies comparables

• Données in vitro

• Modèles animaux

• Études cliniques initiales, à réaliser de façon très rigoureuse, afin d’avoir des pistes thérapeutiques à évaluer ensuite

• EN PARALLELE si possible de la mise en place d’essais cliniques randomisés qui sont les seuls à même d’apporter des réponses fiables

L’exemple des autres maladies virales aiguës

• SARS 1• Pas de traitement spécifique efficace

• Zika• Pas de traitement spécifique efficace

• Dengue• Pas de traitement spécifique efficace

• Chikungunya• Pas de traitement spécifique efficace

• Grippe sévère• Traitement efficace sur la durée de symptômes = oseltamivir

Fragkou, Belhadi, Peiffer-Smadja et al. Review of trials currently testing treatment and prevention of COVID-19. Clinical Microbiology and Infection, 2020

Candidats initiaux repositionnés

• Lopinavir/ritonavir

• Interferon ß-1a

• Remdesivir

• Hydroxychloroquine

Différentes molécules candidates à différents stades

• Importance de larges collaborations pour les essais cliniques afin de finir le recrutement

• Importance de protocoles adaptatifs

Collaborations


Solidarity

Patients hospitalisés pour COVID-19 avec besoin de support en oxygène

(service conventionnel ou réanimation)

Traitement habituel ("Standard of Care" (SoC))

SoC +Remdesivir IV

200 mg au 1er jour puis 100 mg pendant 9 jours

SoC +Lopinavir/ritonavir PO

400/100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours

SoC +Lopinavir/ritonavir PO

400/100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours+ IFN-ß-1a SC

44 μg au 1er jour, 3ème jour et 6ème jour

SoC +Hydroxychloroquine PO

400 mg x 2 le 1er jourpuis 400 mg une fois par jour pendant 9 jours

Randomisation

3100 patients

620 patients

620 patients

620 patients

620 patients

620 patients

Niveaux de preuve

Djulbegovic et al. The Lancet. 2017

Lopinavir / ritonavir - Interferon ß-1

199 patients

800 patients

nécessaires pour

80% puissance

The Lancet. Published Online May 8, 2020https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 31042-4

127 patients

Infection

SymptomatiqueAsymptomatique

Excrétion virale

DécèsHospitalisation

Besoin oxygène

Optiflow

Ventilation non invasive

Ventilation

invasiveECMO

~5 jours ~8 jours

Prophylaxie

Maladie « virale »

Maladie « inflammatoire »

COVID-19

?RCT manquant de

puissance : résultat négatif

Cao et al. NEJM

?

Pas de données

de RCT à ma

connaissance

Lopinavir/ritonavir + IFN ß-1 +

Ribavirine

Amélioration symptômes mais

« petit » essai

Hung et al. Lancet

Hydroxychloroquine

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

• Randomized, double-blind, placebo-controlled trial (United States / Canada)• Adults with high- or moderate-risk exposure to patient with confirmed Covid-19 • Within 4 days after exposure, participants randomized between placebo (n=407) or

hydroxychloroquine (n=414) (800 mg once, followed by 600 mg in 6 to 8 hours, then 600 mg daily for 4 days).

• Incidence of new illness compatible with Covid-19 not significant between

hydroxychloroquine (49 of 414 [11.8%]) and placebo (58 of 407 [14.3%]); absolute

difference −2.4% (95% confidence interval, −7.0 to 2.2; P=0.35).

• Side effects were more common with hydroxychloroquine than with placebo (40.1% vs. 16.8%), but no serious adverse reactions were reported.

Infection


Viral shedding


Besoin oxygène

Optiflow


Ventilation

invasiveECMO

~5 jours ~8 jours

Prophylaxie



RCT Barcelona

En attente

publication

COVID-19

?Pas de données

de RCT

RCT NEJM US/Canada

Boulware et al.

RCT RECOVERY

En attente publication

Méta-analyse de > 15 000 patients

Fiolet et al. Preprint

Remdesivir

Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial at ten hospitals in Hubei, China.

Eligible patients: adults hospitalized with COVID-19 and oxygen saturation of 94% or less on room air

237 patients enrolled and randomly assigned to a treatment group (158 to remdesivir and 79 to placebo)

Primary endpoint = time to clinical improvement up to day 28, defined as the time (days) fromrandomisation to two levels decline on six-point ordinal scale of clinical status

Early termination because of the lack of new patients, with the actual enrolment of 236 participants, statisticalpower was thus reduced from 80% to 58%

Remdesivir use was not associated with a difference in time to clinical improvement (median remdesivir21·0 days [IQR 13·0–28·0] vs placebo 23·0 days [15·0–28·0]; HR 1·23 [95% CI 0·87–1·75])

Although not statistically significant, patients receiving remdesivir had a numerically faster time to clinicalimprovement than those receiving placebo among patients with symptom duration of 10 days or less: median18·0 days[IQR 12·0–28·0]vs 23·0 days [15·0–28·0]; HR 1·52 [0·95–2·43]

28-day mortality was similar between the two groups (22 [14%] died in the remdesivir group vs 10 (13%) in the placebo group; difference 1·1% [95% CI –8·1 to 10·3])

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

Double-blind, randomized, multicentre placebo-controlled trial mainly in the USA

Adults hospitalized with Covid-19 and evidence of lower respiratory tract involvement

538 patients assigned to remdesivir and 521 to placebo

Primary outcome = the time to recovery, defined by either discharge from the hospital or hospitalization for infection-control purposes only

The data and safety monitoring board recommended early unblinding of the results on the basis of findings from an analysis that showed shortened time to recovery in the remdesivirgroup

Patients who received remdesivir had a median recovery time of 11 days (95% confidence interval [CI], 9 to 12), as compared with 15 days (95% CI, 13 to 19) in those who received placebo (rate ratio for recovery, 1.32; 95% CI, 1.12 to 1.55; P<0.001)

The Kaplan-Meier estimates of mortality by 14 days were 7.1% with remdesivir and 11.9% with placebo (hazard ratio for death, 0.70; 95% CI, 0.47 to 1.04).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

ACTT-1

?RCT : résultat positif sur

durée hospitalisation

ACTT-1. NEJM

?

Pas de données

de RCT à ma

connaissance

RCT manquant de

puissance : résultat négatif

Wang et al. Lancet

Infection


Excrétion virale


Besoin oxygène

Optiflow


Ventilation

invasiveECMO

~5 jours ~8 jours

Prophylaxie



COVID-19

Corticoïdes

Infection


Viral shedding


Besoin oxygène

Optiflow


Ventilation

invasiveECMO

~5 jours ~8 jours

Prophylaxie



COVID-19

? ?

Pas de données

de RCT à ma

connaissance

RCT RECOVERY : baisse 30% mortalité

En attente publication

Messages clés

• Nécessité de choisir des candidats thérapeutiques face à une maladie nouvelle• Précédentes maladies comparables• Données in vitro

• Mettre en place des études rigoureuses et fiables de petite taille en parallèle d’essais cliniques randomisés de bonne qualité

• Privilégier les larges collaborations nationales et internationales

• Attention à la communication des résultats en contexte pandémique

nathan peiffer-smadja -porteur projet antibioclic-afrique

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