NASH : diagnostic et prise en charge

Lorraine Blaise, DES 08/06/2013

Définitions

NAFLD : non alcoholic fatty liver disease Comprend : - NAFL : non alcoholic fatty liver = stéatose hépatique

pure Excellent pronostic - NASH : non alcoholic steato-hepatitis = composante

inflammatoire Evolution vers fibrose hépatique, cirrhose

Définitions

IR : conséquence métabolique d'une surcharge en graisse viscérale

indice HOMA : évalue l'insulinorésistance. Formule incluant la glycémie et l'insulinémie à jeûn Indice Homa < 2,4 tolérance normale

Indice Homa > 2,4 résistance à l’insuline

Diagnostic de NAFLD Stéatose : définie par l'imagerie ou par l'histologie + Exclusion d'autres causes secondaires de stéatose ou d'hépatopathie chronique

Stéatose secondaire

Consommation excessive d'alcool Médicamenteuses : corticoïdes, tamoxifène, amiodarone,

methotrexate

VHC génotype 3 Maladie de Wilson Lipodystrophie

Nutritionnelles : nutrition parentérale, by-pass, cachexie

Y penser quand... FDR : sd métabolique / IR obésité viscérale, diabète de type 2, dyslipidémie, HTA

Perturbations biologiques : Cytolyse modérée prédominante sur les ALAT

Élévation des gammaGT

Hyperferritinémie

Signes cliniques : Hépatomégalie

Douleur de l'hypochondre droit

PBH : le gold standard l  NAFL : stéatose macro-vésiculaire (> 5% des

hépatocytes avec vacuoles graisseuses) l  NASH : stéatose macrovésiculaire + infiltrat inflammatoire lobulaire + nécrose hépatocytaire avec ballonisation +/- corps de Mallory +/- fibrose périportale périsinusoidale modérée à sévère,

voire cirrhose

Score histologique de Kleiner Stéatose : < 5% 0

5-33% 1

> 33-66% 2

> 66% 3

Inflammation lobulaire : Absente 0

Minime 1

Modérée 2

Importante 3

NAS > ou = 5 : NASH 3-4 : borderline < 3 : pas de NASH

Ballonisation : Absente 0

Modérée 1

Importante 2

Staging en fibrose :

0 : pas de fibrose

I : fibrose périsinusoidale ou périportale

II : fibrose périsinusoidale et périportale

III : fibrose en ponts

IV : cirrhose

Intérêt du diagnostic non invasif

PBH : Examen invasif et à risque - mortalité 0,01%, - complication sévère 0,3%, - douleur 30 % Erreur d'échantillonnage car étudie 1/50000ème du foie L'objectif est d'éviter une biopsie lorsque la probabilité de

fibrose est faible !

Biomarqueurs : stéatose

l  Steato-test quel que soit l'origine de l'hépatopathie l  Paramètres du fibro-test / acti-test + Âge, sexe, IMC, ASAT, glycémie, triglycérides,

cholestérol l  Variable linéaire de 0 à 1 l  Cut-off de 0,7 : Sp 0,89, VPP 0,78

Poynard et al, Comparative Hepatology 2005

Biomarqueurs : stéato-hépatite

l  NASH-test Stéato-test positif l  13 paramètres : Fibro-test / Acti-test + âge,

sexe, taille, poids, TG, cholestérol, ASAT, glycemie

l  Pas de cut-off défini

• Poynard et al, BMC Gastroenterology, 2006

Biomarqueurs : stéato-hépatite

l  Cytokeratine 18 l  CK18 est un marqueur apoptotique : le processus

apoptotique des hépatocytes stimule Caspase 3 qui détruit différents substrats dont CK 18. Ses fragments plasmatiques sont quantifiés. Marqueur de l'apoptose et de l'inflammation.

l  Tous les 50 UI/l : le risque de NASH augmente de 30%.

Feldstein, Hepatology, 2009

Biomarqueurs : fibrose

l  Fibrotest-Acti-Test l  6 paramètres : alpha2 macroglobuline, haptoglobine,

apolipoprotéine 1, bili totale, GGT, ALAT

l  Variable linéaire entre 0 et 1

Biomarqueurs : fibrose

l  Fibromètre Stéatose l  8 paramètres : Acide hyaluronique, plaquettes, taux

de prothrombine, ASAT, ALAT, ferritine, glycémie,poids

l  Variable entre 0 et 1 Donne la probabilité d'être atteint de fibrose

Biomarqueurs : fibrose

l  NAFLD score l  6 paramètres : âge, ASAT/ALAT ratio, albumine,

plaquettes, IMC, hyperglycémie l  Cut-off : < -1,455 VPN 88% > 0,676 VPP 82% , Sp 96% (groupe validation) Éviterait une PBH dans 75% des cas

»  Angulo et al, Hepatology, 2007

Elastométrie

FibroScan : évaluation de la fibrose, validé pour la NAFLD ?

Étudie 1/500ème du foie Cut-off : 7,9 kPa, défini le stade F3 avec Se 91 % et VPN 97 % L'obésité est un facteur prédictif d'échec : 25% si IMC

>30 Préférer les sondes XL aux sondes M usuelles.

Éviterait 75% des biopsies Wong et al, Hepatology, 2010

AU TOTAL : DIAGNOSTIC

1° Population à risque = IR : dépistage par ALAT et US

- ALAT et US normales : surveillance

- ALAT ou US anormales : TESTS NON INVASIFS

•  Si positifs ou discordants : PBH •  Si négatifs : surveillance

- ALAT et US anormales : PBH

2° Hépatopathie chronique : dépistage IR, US

- anormal : PBH

- normal : surveillance

3° Chirurgie bariatrique / cholecystectomie : PBH systématique »  Recommandations EASL 2009

AU TOTAL :

Facteurs de risque de fibrose : Âge > 50 ans, HTA, IR sévère, diabète de type 2, IMC >30

Prise en charge

OBJECTIFS : - diminuer la masse grasse notamment viscérale - corriger l'insulino-résistance - prévenir / faire régresser les lésions hépatiques

Mesures hygiéno-diététiques

l  POUR TOUS : changement de mode de vie l  Repérer les erreurs diététiques, modifier les

habitudes alimentaires l  Régime : diminution des sucres rapides, 1 verre de vin

par jour l  Activité physique : 150 à 200 minutes par semaine

recommandées, de type endurance.

l  HAS 2011 l  Anty, Tran, PEC de la NASH en 2011, Hepato-

Gastro 2011

Perte de poids

l  Objectif : perte de 7-10% du poids initial, pour diminuer de 3 points le score NAS

l  Essai randomisé : lifestyle intervention (LI) vs education (65 patients)

l  67% d'objectif atteint dans le groupe LI, VS 20% (p=0,02)

»  Promrat et al, Hepatology, 2010

Perte de poids

Amélioration des ALAT Amélioration du NAS

Insulino-sensibilisateurs

l  Metformine et thiazolidinediones chez des non-diabétiques

l  Revue de la littérature par Health Technology Assessment 2011

l  15 essais analysés

Pioglitazone

Améliore les paramètres histologiques d'inflammation mais pas la fibrose

Diminue les ALAT, mais prise de poids Pas de dose ni de durée définie

l  Promrat et al, Hepatology, 2004

Metformine

l  Résultats plus hétérogènes selon les études l  Améliore l'IR l  mais pas d'amélioration histo des NASH l  Perte de poids, l  Diminue les ALAT, l  Diminue la stéatose à l'écho

Loomba et al, Aliment. Pharmac. Therap. 2009

Insulino-sensibilisateurs Orlistat : Inhibiteur de lipase, diminue l'absorption des

triglycérides alimentaires Alli 60mg, AMM en 2009, IMC>28, sans PM

Effets secondaires : stéatorrhée, diarrhée N'a pas démontré de bénéfices HAS (sept 2011) : pas de recommandation d'utilisation Mise en garde de l'ANSM (sept 2011) sur hépatotoxicité

potentiellement mortelle »  Zelber-Sagi et al, Clin. Gatro. Hepatology, 2006

Rôle anti-oxydant

Vitamine E Essai PIVENS comparant la vitamine E à la Pioglitazone

et au placebo Amélioration histologique significative des paramètres

inflammatoires par la vit E sans action sur la fibrose Normalisation des transaminases

Sanyal et al, NEJM, 2010

Rôle anti-oxydant

AUDC Pas d'effet démontré à doses faibles ou fortes utilisé seul MAIS : effet positif en association avec la vitamine E

l  Dufour et al, Clin. Gastro. Hepat, 2006 l  Leuschner et al , Hepatology, 2010

AU TOTAL : - MHD TOUJOURS - TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES : Si fibrose stade 0 / 1 : en échec après 6 mois de MHD Si fibrose > ou = stade 2 de Kleiner : directement

Pioglitazone ou vitamine E+/- AUDC en 1ère intention,

pendant 1 à 2 ans

Chirurgie bariatrique

l  Indications : IMC >40 ou >35 (+ FDR cardiovasculaire) l  Améliore les paramètres histologiques d'inflammation

mais pas la fibrose l  Améliore l'insulino résistance

l  Mathurin et al, Gastroenterology, 2009

CONCLUSION

NASH : à dépister dans les populations à risques Diagnostic : éviter les PBH inutiles

Faire des PBH si forte suspicion de fibrose Marqueurs non invasifs si faible suspicion :

biomarqueur et élastométrie en association

PEC : réduire les lésions hépatiques Perte de poids et activité physique pour tous Pioglitazones ou vitamine E si échec Chirurgie bariatrique