Mode d'action et utilisation des immunoglobulines polyvalentes

thérapeutiques

Luc Mouthon

Pôle de Médecine Interne, hôpital Cochin, Paris, UPRES EA 4058, Université Paris-Descartes, Paris

• Statut de m édicament (produit d ériv é du sang) en France depuis janvier 1995.

•IgG humaines normales

•Indications :- Traitement substitutif des d éficits immunitaires humoraux- Traitement des maladies auto -immunes ou inflammatoires systémiques

avant 1980

Quelle r églementation ?

Européenne pour la préparation d'IgIVPharmacopée Européenne – 4e édition - 2002

Plasma d'origine : pool > 1000 donneurs

Sécurité de la préparation

– une ou plusieurs étapes éliminant ou inactivant les agents connus d’infection

– ne transmet pas d’infection– Les substances utilisées pour l’inactivation des virus n’ont aucun effet indésirable sur les patients

– Activateur de prékallikréine: au maximum 35 UI/ml

– Hémagglutinines anti-A et anti-B Les dilutions au 1/64 ne présentent pas de signes d’agglutination

Contrôle de qualité

– activité anticomplémentaire ≥≥≥≥ 50 %– teneur totale en protéines ≥≥≥≥ 90%– monomère/dimère > 90 % – Polymères/agrégats < 3 %– contient ≥≥≥≥ 2 anticorps (viral et bactérien) concentration ≥≥≥≥ 3 fois supérieure à celle de la matière première initiale

– distribution définie en sous-classes d’IgG

– satisfait à l’essai de fonction Fc – Anticorps contre l’Ag HBs : taux > 0,5 UI/g d’Ig

Quelle consommation ?

120

100

80

60

40

20

0

Tonnes d’IgIV

1986 20101988 1990 1992 1996 1998 2000 2002 2004 20061994 2008

Evolution de la consommation nationale en IgIV sur 5 ans

Evolution des consommations en IgIV (en kg)à l’AP-HP et en France

0

100

200

300

400

500

600

19

88

19

89

19

90

19

91

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

500

800

1100

1400

1700

2000

2300

2600

2900

3200

3500

3800

AP-HP France hors AP-HP

AP-HP(kg)

France

(kg)

M ise en place du recueil par minitel

(CTS)

Arrêt du recueil par minitel ; poursuite par

les pharmaciens

Transfert du recueil par minitel aux

pharmacies

M ise en place du disposit if de rat ionalisation AP-HP

Période d'interrupt ion de la démarche de régulation M ise en place

de la T2A

immunoglobulines humaines normales

A l’AP -HP en 2006• 22 kg IgSC consommés

(12,7 % de la consommation nationale)

• 491 kg IgIV

2006200620062006 2007200720072007 2008200820082008IgSC (kg)IgSC (kg)IgSC (kg)IgSC (kg) 209 (5,3%)209 (5,3%)209 (5,3%)209 (5,3%) 267 (6,2%)267 (6,2%)267 (6,2%)267 (6,2%) 244 (7,87%)244 (7,87%)244 (7,87%)244 (7,87%)IgIV (kg)IgIV (kg)IgIV (kg)IgIV (kg) 3900390039003900 4300430043004300 3100310031003100

En France de 2006 à aout 2008

Quelles pr éparations ?

IgIV Laboratoire Voie AMMimmunomodulation

IgA

Sandoglobulin Novartis IV OUI 40

égéline LFB IV OUI 17

Octagam Octapharma IV OUI 2

Endobuline Baxter IV OUI 2

Gammagard Baxter IV NON 0.06

Kiovig Baxter VI OUI

Gammanorm Octapharma SC NON 0.05

Subcuvia Baxter SC NON

Vivaglobin ZLB Behring SC NON

Quelles indications ?

Substitutive therapySubstitutive therapy ImmunomodulationImmunomodulation

- Primary humoral immune deficiencies with hypogammaglobulinemia or agammaglobulinemia :

- Immune thrombocytopenic purpura in children and adults with high risk of bleeding or before surgery

• X-linked agammaglobulinemia / constitutive hypogammaglobulinemia• Common variable immune deficiency• Severe combined immune deficiency• Wiskott Aldrich syndrome

-Guillain-Barré syndrome

-Kawasaki disease

- Multiple myeloma and CLL with severe hypogammaglobulinemia and recurrent infections

Bone marrow allograft

Classification des indications des IVIg

Groupe d ’experts du CEDIT IVIg

� Reconnues (groupe 1)

�Pertinentes (groupe 2)

� Non reconnues (groupe 3)

Dernière mise à jour : d écembre 2007

Groupe I (reconnues)

authorized and/or scientifically validated

�Primary immune deficiencies with defective antibody production, including bone marrow allograft in patients with primary immune deficiencies #

�Secondary immune deficiencies with defective antibody production, including chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma with recurrent infections #

�Children HIV infection associated with recurrent bacterial infections #

on the incidence of recurrent infections in patients with primary

hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial. Eijkhout HW et al. Ann Intern Med 2001;135:165-74.

• Forte dose d ’IgIV (adultes, 0.6 g/kg/4 sem; enfants, 0.8 g/kg/4 sem) associée à une réduction du nombre et de la s évérité des infections comparativement à une dose “standard ” (adultes, 0.3 g/kg/4 sem; enfants, 0.4 g/kg/4 sem)

• IgG sériques augmentées significativement de 6.5 g/l (faible dose) à 9.4 g/l (forte dose).

• Objectif: 8 g/l IgG r ésiduelles

Primary immune deficiencies with defective antibody production

�Severe combined immune deficiency�Wiskott-Aldrich syndrome� X-linked agammaglobulinemia�Hyper-IgM syndrome

�Common variable immune deficiency

� IgG2 subclass deficiency (IgG2) and recurrent bacterial infections

Ig sous cutan ées: AMM

• Déficits immunitaires primitifs• Déficits immunitaires secondaires*

* d’autres essais sont recommandés

�Purpura thrombopénique autoimmun de l’enfant et de l’adulte #; PTI associé àl’infection par le VIH

�Alloimmunisation foeto-maternelle �Maladies de Kawasaki #�Dermatomyosite corticorésistante #

�Crise aiguë myasthénique #

Authorized and/or scientifically validated)

Clinical trial of plasma exchange and high dose IVIg in myasthenia gravis. Myasthenia

Gravis Clinical Study GroupGajdos P., et al. Ann Neurol 1997 41(6): 789-796

�Etude randomisée EP vs IgIV

�87 patients: poussée aigüe

�41 ont reçu 3 EP

�46 ont reçu 0,4 g/kg/jour IgIV (50% 3 j, 50% 5 j).

� Efficacité similaire sur variations score musculaire

myasthénique (MSS).

�Tolérance des IgIV meilleure

�IgIV : alternative thé rapeutique aux EP dans le traitement de la

crise myasthénique

�Dans une autre étude randomisée, il n’y avait pas d e bénéfice

significatif à utiliser 2 g/kg plutôt que IVIg 1g/kg [Gajdos, 2005].

�Guillain-Barré syndrome in adults # and children #

�Chronic demyelinating polyneuropathy #, including the Lewis & Sumner syndrome

�Multifocal motor polyneuropathy with conduction blocks #

�Stiff person syndrome #

Group I (recognized) (III): authorized and/or scientifically validated

syndrome.Dalakas MC, et al. N Engl J Med 2002

•Etude randomisée en cross over chez 16 patients avec Ac anti

GAD65

•Effet bénéfique des IgIV et diminution du titre des anti-GAD-65

�Acute or chronic severe parvovirus B19 infections in patients with primary or secondary immune deficiencies §

�Autoimmune erythroblastopenia §�Autoimmune neutropenia �Acquired hypocoagulability secondary to anti

Factor VIII or anti-von Willebrand factor autoantibodies

�Birdshot rétinochoroïdopathy*

Group I (recognized) (IV): authorized and/or scientifically validated

§§§§ : ongoing retrospective study

IVIg therapy

Therapeutic preparations of IVIg represent a privileged source of anti-parvovirus B19 antibodies

Therapeutic indications for IVIg treatment:

Severe anemia secondary to chronic Parvovirus B19 infection.

•Solid organ transplantation•HIV infection•Primary antibody deficiency

Other

approvisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchéééé franfranfranfranççççais (I)ais (I)ais (I)ais (I)Indications AMMIndications AMMIndications AMMIndications AMM

Indications Indications Indications Indications prioritairesprioritairesprioritairesprioritaires (A)(A)(A)(A)

---- DIP avec dDIP avec dDIP avec dDIP avec dééééfaut de production dfaut de production dfaut de production dfaut de production d’’’’AcAcAcAc, y compris , y compris , y compris , y compris allogreffe de cellules souches hallogreffe de cellules souches hallogreffe de cellules souches hallogreffe de cellules souches héééématopomatopomatopomatopoïéïéïéïétiques tiques tiques tiques chez DIPchez DIPchez DIPchez DIP

- Maladie de KawasakiMaladie de KawasakiMaladie de KawasakiMaladie de Kawasaki- PTI de lPTI de lPTI de lPTI de l’’’’enfant et de lenfant et de lenfant et de lenfant et de l’’’’adulte avec syndrome adulte avec syndrome adulte avec syndrome adulte avec syndrome

hhhhéééémorragique viscmorragique viscmorragique viscmorragique viscééééralralralral (nouveau)(nouveau)(nouveau)(nouveau)

Indications Indications Indications Indications ààààrrrrééééserver aux server aux server aux server aux urgences vitales urgences vitales urgences vitales urgences vitales et/ou en cas et/ou en cas et/ou en cas et/ou en cas dddd’é’é’é’échec des chec des chec des chec des alternativesalternativesalternativesalternatives (B)(B)(B)(B)

- DIS DIS DIS DIS avec davec davec davec dééééfaut de production dfaut de production dfaut de production dfaut de production d’’’’Ac, en particulier Ac, en particulier Ac, en particulier Ac, en particulier la LLC ou le myla LLC ou le myla LLC ou le myla LLC ou le myéééélome associlome associlome associlome associéééés s s s àààà des infections des infections des infections des infections ààààrrrrééééppppéééétitiontitiontitiontition

- Infection de l'enfant par le VIHInfection de l'enfant par le VIHInfection de l'enfant par le VIHInfection de l'enfant par le VIH associassociassociassociéééé àààà des des des des infections bactinfections bactinfections bactinfections bactéééériennes riennes riennes riennes

- Neuropathies motrices multifocalesNeuropathies motrices multifocalesNeuropathies motrices multifocalesNeuropathies motrices multifocales- PTI de lPTI de lPTI de lPTI de l’’’’enfant et de lenfant et de lenfant et de lenfant et de l’’’’adulteadulteadulteadulte- Syndrome de GuillainSyndrome de GuillainSyndrome de GuillainSyndrome de Guillain----BarrBarrBarrBarréééé de lde lde lde l’’’’adulteadulteadulteadulte

Indications non Indications non Indications non Indications non prioritaires prioritaires prioritaires prioritaires (pouvant attendre (pouvant attendre (pouvant attendre (pouvant attendre

---- RRRRéééétinochorotinochorotinochorotinochoroïïïïdopathie de Birdshot dopathie de Birdshot dopathie de Birdshot dopathie de Birdshot

des indications des IgIV en situation de tension forte sur des indications des IgIV en situation de tension forte sur des indications des IgIV en situation de tension forte sur des indications des IgIV en situation de tension forte sur les approvisionnements pour le marchles approvisionnements pour le marchles approvisionnements pour le marchles approvisionnements pour le marchéééé franfranfranfranççççais (II)ais (II)ais (II)ais (II)

Groupe I hors AMMGroupe I hors AMMGroupe I hors AMMGroupe I hors AMM

Indications Indications Indications Indications prioritairesprioritairesprioritairesprioritaires(A)(A)(A)(A)

- Syndrome de Guillain et BarrSyndrome de Guillain et BarrSyndrome de Guillain et BarrSyndrome de Guillain et Barréééé de lde lde lde l’’’’enfantenfantenfantenfant- Infections aiguInfections aiguInfections aiguInfections aiguëëëës ss ss ss séééévvvvèèèères ou chroniques res ou chroniques res ou chroniques res ou chroniques àààà

PVB19,PVB19,PVB19,PVB19, chez un patient atteint chez un patient atteint chez un patient atteint chez un patient atteint dddd’’’’immunodimmunodimmunodimmunodééééficience acquise ou ficience acquise ou ficience acquise ou ficience acquise ou constitutionnelleconstitutionnelleconstitutionnelleconstitutionnelle

Indications Indications Indications Indications àààà rrrrééééserver server server server aux aux aux aux urgences vitales urgences vitales urgences vitales urgences vitales et/ou en cas det/ou en cas det/ou en cas det/ou en cas d’é’é’é’échec chec chec chec des alternativesdes alternativesdes alternativesdes alternatives (B)(B)(B)(B)

- DermatomyositesDermatomyositesDermatomyositesDermatomyosites corticorcorticorcorticorcorticoréééésistantessistantessistantessistantes- MyasthMyasthMyasthMyasthéééénie aigunie aigunie aigunie aiguëëëë---- PolyradiculonPolyradiculonPolyradiculonPolyradiculonéééévrites chroniquesvrites chroniquesvrites chroniquesvrites chroniques idiopathiquesidiopathiquesidiopathiquesidiopathiques- PTI associPTI associPTI associPTI associéééé àààà llll’’’’infection par le VIHinfection par le VIHinfection par le VIHinfection par le VIH- Syndrome de lSyndrome de lSyndrome de lSyndrome de l’’’’homme raidehomme raidehomme raidehomme raide

Indications non Indications non Indications non Indications non prioritaires (pouvant prioritaires (pouvant prioritaires (pouvant prioritaires (pouvant attendre la fin de la attendre la fin de la attendre la fin de la attendre la fin de la ppppéééénurie)nurie)nurie)nurie)©©©©

- NeutropNeutropNeutropNeutropéééénies autonies autonies autonies auto----immunesimmunesimmunesimmunes- ErythroblastopErythroblastopErythroblastopErythroblastopéééénies autonies autonies autonies auto----immunes rimmunes rimmunes rimmunes réééésistantessistantessistantessistantes- Syndrome dSyndrome dSyndrome dSyndrome d’’’’anticoagulation acquise par autoanticoagulation acquise par autoanticoagulation acquise par autoanticoagulation acquise par auto----

anticorps (avant indication anticorps (avant indication anticorps (avant indication anticorps (avant indication àààà rrrrééééserver aux server aux server aux server aux

Protocoles th érapeutiques temporaires (I)

� Myasthénie aiguë dans les phases de poussée� Syndrome de Lambert-Eaton� Polymyosite cortico-résistante� Polyradiculonévrite chronique y compris

syndrome de Lewis et Sumner� Syndrome de Miller-Fisher� Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anti

convulsivants ou insuffisamment contrôlés sous anti-épileptiques

� Maladie de Willebrand acquise

Groupe II (pertinentes )

�Prophylaxis of infections in low birth weight premature children #

�Prophylaxis of varicelle-zona virus infection in patients with acquired immune deficiency §

�Streptococcal toxic shock #�Hemophagocytosis secondary to documented

infection §

Group II (under evaluation) (I)

§§§§ : ongoing retrospective study

�Inclusion body myositis with esophagus involvement

�Demyelinating central nervous system except multiple sclerosis and Devic syndrome

�Corticoresistant polymyositis �Autoimmune encephalitis including

Rasmussen�Epilepsia refractory to treatment in children

Group II (under evaluation) (II)

�Haemolytic autoimmune anemia �Adult onset Still’s disease �Anti-phospholipid syndrome, in the

absence of efficacy of anticoagulants �ANCA-positive systemic vasculitides #�Cortico-resistant pemphigus vulgaris

Group II (under evaluation) (III)

§§§§ : ongoing prospective study

with antineutrophil cytoplasmic autoantibodiesMartinez V et al, Arthritis & Rheumatism 2008

�Fausses couches spontanées récurrentes du premier trimestre #

�Désimmunisation des patients en attente de greffe rénale**

�traitement curatif du rejet humoral de greffe rénale**

Group II (under evaluation) (IV)

Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)Indications Indications Indications Indications prioritaires (A)prioritaires (A)prioritaires (A)prioritaires (A)Indications Indications Indications Indications ààààrrrrééééserver aux server aux server aux server aux urgences urgences urgences urgences vitales et/ou vitales et/ou vitales et/ou vitales et/ou en cas en cas en cas en cas dddd’é’é’é’échec des chec des chec des chec des alternativesalternativesalternativesalternatives(B)(B)(B)(B)

---- Maladie de Still de l'adulteMaladie de Still de l'adulteMaladie de Still de l'adulteMaladie de Still de l'adulte---- Vascularites systVascularites systVascularites systVascularites systéééémiques ANCAmiques ANCAmiques ANCAmiques ANCA----positives positives positives positives ---- PolymyositesPolymyositesPolymyositesPolymyosites corticorcorticorcorticorcorticoréééésistantes sistantes sistantes sistantes ---- SAPLSAPLSAPLSAPL, en l'absence d'efficacit, en l'absence d'efficacit, en l'absence d'efficacit, en l'absence d'efficacitéééé des anticoagulants des anticoagulants des anticoagulants des anticoagulants ---- Epilepsie de l'enfant : formes rEpilepsie de l'enfant : formes rEpilepsie de l'enfant : formes rEpilepsie de l'enfant : formes réééésistantes de l'enfant sistantes de l'enfant sistantes de l'enfant sistantes de l'enfant ---- EncEncEncEncééééphalite autophalite autophalite autophalite auto----immune dont encimmune dont encimmune dont encimmune dont encééééphalite de phalite de phalite de phalite de RasmussenRasmussenRasmussenRasmussen---- Maladie dMaladie dMaladie dMaladie déééémymymymyéééélinisante du SNC hors SEP et Syndrome linisante du SNC hors SEP et Syndrome linisante du SNC hors SEP et Syndrome linisante du SNC hors SEP et Syndrome de Devicde Devicde Devicde Devic---- Greffe rGreffe rGreffe rGreffe réééénale : Traitement curatif du nale : Traitement curatif du nale : Traitement curatif du nale : Traitement curatif du rejet humoral de rejet humoral de rejet humoral de rejet humoral de greffe greffe greffe greffe ---- Greffe rGreffe rGreffe rGreffe réééénale : nale : nale : nale : Prophylaxie du rejet de greffe chez des Prophylaxie du rejet de greffe chez des Prophylaxie du rejet de greffe chez des Prophylaxie du rejet de greffe chez des patients immunispatients immunispatients immunispatients immunisééééssss ou l'ayant ou l'ayant ou l'ayant ou l'ayant ééééttttéééé---- Myosites Myosites Myosites Myosites àààà inclusion avec atteinte osophagienne inclusion avec atteinte osophagienne inclusion avec atteinte osophagienne inclusion avec atteinte osophagienne

approvisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchéééé franfranfranfranççççais (III)ais (III)ais (III)ais (III)

Indications Indications Indications Indications non non non non prioritaires prioritaires prioritaires prioritaires (pouvant (pouvant (pouvant (pouvant attendre la attendre la attendre la attendre la fin de la fin de la fin de la fin de la ppppéééénurie)nurie)nurie)nurie)©©©©

---- AnAnAnAnéééémies hmies hmies hmies héééémolytiques automolytiques automolytiques automolytiques auto----immunes immunes immunes immunes ---- Avortements prAvortements prAvortements prAvortements préééécoces rcoces rcoces rcoces réééécidivantscidivantscidivantscidivants---- Choc toxique Choc toxique Choc toxique Choc toxique àààà StreptocoquesStreptocoquesStreptocoquesStreptocoques---- Greffe rGreffe rGreffe rGreffe réééénale : Dnale : Dnale : Dnale : Déééésimmunisation des patients en simmunisation des patients en simmunisation des patients en simmunisation des patients en attente de greffe attente de greffe attente de greffe attente de greffe ---- Pemphigus corticorPemphigus corticorPemphigus corticorPemphigus corticoréééésistant ou aprsistant ou aprsistant ou aprsistant ou aprèèèès s s s ééééchec des chec des chec des chec des immunosuppresseurs immunosuppresseurs immunosuppresseurs immunosuppresseurs ---- PrPrPrPréééévention des infections chez le grand prvention des infections chez le grand prvention des infections chez le grand prvention des infections chez le grand préééématurmaturmaturmaturéééé---- Substitution aux Ig spSubstitution aux Ig spSubstitution aux Ig spSubstitution aux Ig spéééécifiques anticifiques anticifiques anticifiques anti----vzv vzv vzv vzv (gammaglobulines sp(gammaglobulines sp(gammaglobulines sp(gammaglobulines spéééécifiques en ATU)cifiques en ATU)cifiques en ATU)cifiques en ATU)---- SAM secondaire SAM secondaire SAM secondaire SAM secondaire àààà une pathologie infectieuse une pathologie infectieuse une pathologie infectieuse une pathologie infectieuse

Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)Groupe II (nouveau)

indications des IgIV en situation de tension forte sur les indications des IgIV en situation de tension forte sur les indications des IgIV en situation de tension forte sur les indications des IgIV en situation de tension forte sur les approvisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchapprovisionnements pour le marchéééé franfranfranfranççççais (IV)ais (IV)ais (IV)ais (IV)

� Myosite à inclusion avec dysphagie grave� Polymyosite cortico-résistante� Vascularites systémiques ANCA positives� Syndrome catastrophique des anti-

phospholipides

Protocoles th érapeutiques temporaires (II)

Groupe III (non reconnues

Groupe III (not recognized) (I)

�Bone marrow allograft (except in patients with a primary immune deficiency) #

�Autologous stem cell transplantation �Prevention of bacterial infections in

AIDS in adults �CMV infections in solid organs

receipients �Acute leukemia in children

�Inclusion body myositis in the absence of esophagus involvement #

�Multiple sclerosis #�Spastic palsy associated with HTLV1 �Pediatric severe immune optic

neuropathy �Polyneuropathy associated with anti-

MAG IgM monoclonal gammopathy

Groupe III (not recognized) (II)

�Childhood onset Still’s disease �Systemic lupus erythematosus in the

absence of autoimmune cytopenia �Severe atopic dermatitis in adults �Toxic epidermal necrosis�Adreno-leukodystrophy

Groupe III (not recognized) (III)

• Addition ?–Acute myasthenia gravis Yes ?–Chronic inflammatory polyradiculoneuritis Yes ?–Multifocal motor polyneuropathy with conduction

blocks Yes ?–Corticoresistant dermatomyositis No

• Modification ?–Secondary immune deficiencies Yes ?–Severe sepsis in neonates No

• Removal ?

5-6 July 2006

A multicenter, randomized, double-blind comparison of different doses of IVIg for prevention of GVHD

and infection after allogeneic BMT.Winston DJ et al. Bone Marrow Transplant 2001;28:187-96

• Multicenter, randomized, double -blind trial, comparing doses of 0.1 g/kg, 0.25 g/kg, or 0.5 g/kg of IVIg weekly for 90 days and then monthly until 1 ye ar after grafting.

• No significant difference (frequency of acute or chronic GVHD, infection and interstitial pneumonia, types of infection, relapse of hematological malignancy or survival)

• More frequent minor secondary effects in the high dose group.

Traitements combin és

– IVIg + Acetyl salicylic acid: Kawasaki disease

– IVIg + Methotrexate + corticosteroids: Dermatomyositis

– IVIg + PE in Guillain Barré syndrome • No benefit vs IVIg or PE alone (Raphael 1997)

– IVIg + methylprednisolone in Guillain-Barré syndrome (van Koningsveld, Lancet 2004; 363: 192-6)

• 225 patients IgIV 2 g/kg vs IVIg + 500 mg/d methylprednisolone during 5 days.

• No significant difference at one month as assessed by disability

• Time to walk twice shorter in the methylprednisolone group

– IVIg + rituximab in corticoresistant pemphigus vulgaris (Ahmed AR et al. NEJM, 2006;355:1772-9)

• Open study in 11 patients

rituximab and immune globulinAhmed, RA et al.

N Engl J Med 2006;355:1772-9

•11 patients•Pemphigus vulgaire réfractaire (> 30% surface corporelle; 3 sites muqueux; non répondeurs au traitement conventionnel et aux IgIV). •Deux injections de rituximab (375 mg/m²)/semaine pendant 3 semaines et IgIV (2 g/kg) la quatrième semaine. •Traitement d’induction suivi de perfusions mensuelles de rituximab et IgIV pendant 4 mois•Efficacité spectaculaire chez 9/11 patients•Arrêt corticoïdes et immunosuppresseurs•Pas d’effets secondaires

Globulin for Desensitization during Renal Transplantation

Vo AA et al., N Engl J Med 2008;359:242-51

�20 highly sensitized patients were enrolled and received treatment with intravenous immune globulin and rituximab. �Mean panel-reactive Ab level 44±±±±30% after the second infusion of IVIg (P<0.001).

�16/20 (80%) patients received a transplant. �At 12 months, mean serum creatinine was 133 ±±±±97 μμμμmol/l�mean survival rates of patients and grafts were 100% and 94%, respectively.

The combination of IVIg and rituximab may prove effective as a desensitization regimen for

Quelle dose ?

Traitement substitutif des déficits immunitaires400 à 600 mg/kg/ 3 semaines, après une période d'équilibration (doses plus élevées et/ou plus rapprochées)

Allogreffe de moelle osseusePerfusions hebdomadaires de J7 à J90 (0,5 g/kg/perfusion).

Immunomodulation0,8 à 1 g/kg/jour J1 et J2 ou 0,4 g/kg/jour de J1 à J5 (si risque d'insuffisance rénale).

Traitement substitutif des déficits immunitaires par IgIV

Dose test: un flacon de 2,5 g en 2 à 3 heures

ériode d ’équilibration: 400 à 600 mg/kg toutes les semaines pendant trois à quatre semaines

Puis 400 à 600 mg/kg / 3 semaines de manière à obtenir un taux résiduel ≥ 8 g/l

Quelle tol érance ?

Ig IV: Réactions d'intolérance 1

Effets indésirables habituels–Fréquence: 0,5 à 3 %

–Manifestations : céphalées, nausées, fièvre, vomissements, frissons

–Plus rares : fatigue, HTA, tachycardie, douleurs abdominales, oppression thoracique, dyspnée, myalgies.

Conduite à tenir–Gravité toujours modérée

–Réduction ou arrêt temporaire de la perfusion

Ig IV: Réactions d'intolérance 2

Réactions d'hypersensibilité–Réactions anaphylactiques: Ac anti-IgA

–Fréquence: 0,1 %

–DICV - déficit en IgG2

–Rash; choc

–Prévention si déficit complet en IgA

Réactions anaphylactoïdes–Moins sévères

–Rôle des agrégats Ig

Ig IV: Complications rares

�Insuffisance rénale aiguë

�Méningite aseptique

�Thrombose

Quelle s écurisation ?

Ig IV : transmission infections

Virus non impliqués–VHA

–VHB

–VIH

–Parvovirus B19

•Virus impliqués–VHC

Période 1977-1994

7 produits impliqués

450 patients concernés

Aucun cas de Kreutzfeld-Jacob décrit

Sélection donneurs, nanofiltration (35 nm)

IgIV: modifications des tests biologiques

• Hyponatrémies : fausses hyponatrémies(hyperprotidémie au moment de la perfusion).

•Augmentation de la vitesse de sédimentation (formation accrue de rouleaux). Peut persister pendant 2 à 3 semaines après la perfusion.

•Positivation transitoire de certaines sérologies pendant une période pouvant aller jusqu'à trente jours après la perfusion.

Quelles alternatives au traitement à l’hôpital ?

Traitement substitutif par IgIV a domicile

Administration intraveineuseUS 1986UK 1988France 1991 (30 malades)

Administration sous cutan éeUK, pays scandinaves

Karolinska Institute (Stockholm)

270 malades adultes traités par IgIV en

substitution dans le contexte de la

prophylaxie d’infections à répétition.

DICV, déficit en sous classes d’IgG (IgG1 ou

IgG2) ou en IgA.

Plus de 250 reçoivent des IgIV par voie

sous cutanée,

IgIV sous cutan ées

Pas de transmission documentée de maladie

infectieuse ;

Pas de réactions d’intolérance ;

Cette voie peut être utilisée chez les malades qui

ont eu précédemment des réactions d’intolérance

par IV.

Taux résiduel d’IgG sériques de 8,5/9 g/l.

Les pompes utilisées permettent d’injecter 10 ml

en une heure par voie sous-cutanée.

Le débit est de 100 mg/kg/semaine.

IgIV sous cutan ées

Quels m écanismes d’action ?

cours des maladies auto-immunesModulation de l ’expression des récepteurs Fc àsurface des cellules munies de ces r écepteursInhibition de la cytolyse d épendant du complé mentsolubilisation des complexes immuns circulantsModulation directe de la prolif ération lymphocytaireRemyélinisationNeutralisation des anticorps circulants par interaction avec les r égions variables des Ig IV

élection des ré pertoires par le biais d'une stimulation et/ou d'une inhibition de clones B et TModulation de la production des cytokines et de

circulants par interaction avec les régions variables des IgIV

Auto-anticorps pathogène

Auto-antigène

IgIV: anticorps anti-idiotypique

Yu Z, Lennon VA. N Engl J Med 1999; 340:227-8

Endosome

Pinocytose

IgG normales

Libération des IgG fixées

FcRnIgG pathogènes

IgIV

IVIg requires sialic acid

Activity with a Recombinant IgG FcAnthony RM, Science 2008

dirigées contre des molécules fonctionnelles du système immunitaire

• Régions variables des immunoglobulines• Déterminants idiotypiques des immunoglobulines• Idiotype T15• Récepteur Fcγ• Déterminants des régions variables et constantes de

la chaîne ß du TCR• Cytokines et antagonistes naturels des cytokines• CD5, CD4• Peptides dérivés du CMH de classe II• CMH de classe I• Molécules d'adhésion

A

pH 3 pH 10

B

pH 3 pH 10

C

pH 3

75kDa

37kDa

20kDa

10kDa

150kDa

IgG sériques(12 sujets sains)

IgIV-propiolactone IgIV-acide

HUVEC 157 112 513

cellules HEp-2 154 160 664

Nombre de spots protéiques reconnus par les IgG sériques du pool de 12 sujets sains et par les IgG contenues dans deux préparations d’IgIV.

Résultats (2) : IgIV

Protéine SwissProtLocalisationnucléaire

Fonction

Heat shock cognate 71 kDa protein HSP7C_HUMAN + chaperonne

60S acidic ribosomal protein P0 RLA0_HUMAN + traduction

Lamin-A/C LMNA_HUMAN + cytosquelette

Far upstream element-binding protein 1 FUBP1_HUMAN + régulation de la transcription

Far upstream element-binding protein 2 FUBP2_HUMAN + synthèse des ARN

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H HNRH1_HUMAN + synthèse des ARN

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K HNRPK_HUMAN + synthèse des ARN

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L HNRPL_HUMAN + synthèse des ARN

Protein disulfide-isomerase A3 precursor PDIA3_HUMAN conformation proté

ATP synthase subunit beta, mitochondrial precursor

ATPB_HUMAN oxydoréduction

Actin, cytoplasmic 2 ACTG_HUMAN cytosquelette

Alpha-enolase ENOA_HUMAN glycolyse

Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase G3P_HUMAN glycolyse

Triosephosphate isomerase TPIS_HUMAN glycolyseProtéines reconnues par les IgG contenues dans IgIV-propiolactone

Résultats (4) : antigènes cibles

Modulation de la synthèse et de la libération des cytokines et des antagonistes des

cytokines induites par les IgIV

•Augmentation de la concentration d'IL-1ra(monocytes en culture)

•Inhibition de la production d'IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF (PBMC en culture)

•Modulation de la balance TH1-TH2

•Augmentation de la production d ’IL-10

cellules dendritiques par les IgIV(Bayry J et al, Blood 2003)

Inhibition de la différenciation et de la maturation des cellules dendritiques in vitro

Diminution de l ’expression de molécules de surface CD1a, CD83, HLADR et des molécules de costimulation CD80, CD86, CD40

Inhibition de la culture mixte lymphocytaire (autologue ou allogénique)

0

5

10

15

20

J10 J21 J27

Day post EAE induction

PBS

IVIg

* **

PBS

IVIg

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4CD25 APC

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4CD25 APC

4.8%

Fox

p3 11%

+Anti -CD4 CD25

Splenocytes

Flow Cytometry

Foxp3 Abs

IVIg

10 15 20 2510 21 27

Days of sacrifice

Immunoglobulin Correlates with Clinical Improvement inGuillain-Barre´ Syndrome

Mori I et al. plos one 2008

First pilot retrospective analysis: WBC counts and blood smears were reviewed in consecutive patients with autoimmune disease (n = 202) and non-autoimmune disease (n = 104). Autoimmune patients received either IVIg (n = 103), plasma exchange (n = 78) or no specific treatment (n = 21).Strong negative correlation between the absolute number of IVIg-mobilized plasma cells and time to improve neurological function in both retrospective and prospective studies of GuillaBarre´ syndrome (GBS), (r =20.52, p = 0.0031, n = 30, r =20.47, p = 0.0028, n = 40, respectively).IVIg promotes immature plasma-cell mobilization in patients with GBS, CIDP, MG and inflammatory myopathy. Prominent day 7 plasma-cell mobilization is a favourable prognostic marker in patients with GBS receiving IVIg treatment.

de Birdshot (RB) et la maladie de Kawasaki (MK)

De plus en plus de donn ées sont disponibles sur les cellules dendritiques et les lymphocytes T r égulateurs.

Les m écanismes d ’action des IgIV sont multiples et intriqu és.

Des progr ès récents ont été effectu és dans identification des m écanismes d épendant du

fragment constant des IgIV.

Des fragments Fc recombinants sialyl és ont une activit é anti-inflammatoire comparable à celle des IgIV

Nouvelles pr éparations

with a Recombinant IgG FcAnthony RM et al., Science 2008

Sialylated Fcs require a specific C-type lectin, SIGN-R1, (specific ICAM-3 grabbing non

Conclusion�En 2008 encore peu d’indications AMM pour les IgIV, trop peu d’essais prospectifs randomisés�Indications du CEDIT IgIV revues avec priorisation par l’Afssaps des indications des IgIV en situation de tension forte sur le marché français�Augmentation de l’utilisation des Ig sous cutanées en substitution�Intérêt des traitements combinés (Rituximab)�Mécanismes d’action complexes et intriqués�Intérêt marqué actuellement pour les mécanismes Fc-dépendants�Nouvelles préparations