© Ophélie Piron, 2019

Mise en place d'une méthode de radiothérapie adaptative à l'aide de l'imageur portal

Thèse

Ophélie Piron

Doctorat en physique

Philosophiæ doctor (Ph. D.)

Québec, Canada

iii

Résumé

Cette thèse a pour sujet l’amélioration du traitement contre le cancer par radiothérapie externe à l’aide d’images

prises par l’imageur portal. Actuellement, la dose totale d’un traitement curatif en radiothérapie externe est

fractionnée sur plusieurs semaines. Au cours de celles-ci, le patient peut présenter des modifications

anatomiques dues à de multiples facteurs (comme la perte de poids ou la modification du volume tumoral), ce

qui peut compromettre la qualité du traitement planifié. La finalité de ce projet est d’améliorer les traitements de

radiothérapie externe en utilisant une technique capable de déterminer si l’anatomie du patient traité est toujours

conforme à sa planification. Ce principe est appelé radiothérapie adaptative. L’imageur portal est un détecteur,

fixé sur le portique du côté opposé à la source de rayonnement et derrière la table de traitement, ce qui lui

permet de mesurer le signal sortant de l’accélérateur, avec ou sans le patient sur la table de traitement.

Le but de ce travail a été de développer une méthode, adaptée en fonction de la localisation du site anatomique

traité, permettant de vérifier que le patient est anatomiquement conforme à son imagerie de référence, et dans

le cas contraire, de chercher l’impact dosimétrique des changements observés pour, au besoin, mettre en place

des mesures correctives. Pour chacun des sites anatomiques, des images de dose de sortie sont acquises à

chaque fraction de traitement, ainsi que l’acquisition d’imagerie volumétrique par faisceau conique au début et

à la fin du traitement. Une analyse gamma est réalisée pour chaque image en prenant comme référence celle

de la première fraction et de nombreux paramètres sont extraits de ces analyses: le γ moyen, l’écart-type, le

TOP 1% (la valeur moyenne des 1% des plus hautes valeurs de γ), pourcentage de points avec γ supérieur à 1

et, la plus grande surface de pixels connectés avec une valeur gamma> 1. Les analyses ont été effectuées avec

une tolérance en dose et en distance classique de 3% / 3 mm et avec un seuil de 10 % du maximum. Des

logiciels d’extraction d’image et d’analyse ont été développés premièrement pour faciliter le suivi et à terme,

pour inclure le procédé dans une routine clinique automatisé.

Chaque site ayant sa propre problématique, ils ont tous été abordés indépendamment des uns des autres. Les

contraintes de chaque localisation ainsi que toutes les possibilités d’amélioration des traitements ont été

étudiées afin de proposer une solution envisageable dans les conditions cliniques actuelles d’un centre de

radiothérapie. Ainsi, chacune des solutions proposées pour améliorer le traitement des patients, que ce soit

dans les chapitres 3 et 4 ou encore dans l’annexe 1 sur le poumon, est basée sur les besoins réels, cliniquement

parlant. Cette méthode, rapide à mettre en place et très simple d’utilisation, a su prouver qu’elle était susceptible

d’améliorer les traitements des trois sites anatomiques étudiés.

iv

Abstract

This thesis project aims to improve cancer treatments by external radiotherapy using images from the

electronic portal imaging device (EPID). The portal imager is a detector, attached to the gantry on the

opposite side of the radiation source and behind the treatment table when a patient is treated. This

enables the collection of the signal from the accelerator, with or without the patient on the treatment

table. Currently, the total dose of a curative treatment by external radiotherapy is delivered over several

weeks. During these weeks, the patients may have anatomical changes due to multiple factors (such

as weight loss or changes in tumor volume), which may compromise the accuracy of the delivered dose

as compared to the planned treatment. The aim of this research project is to develop a new adaptive

radiotherapy methodology allowing to determine at each stage of the treatment whether the patient’s

anatomy is still consistent with the initial planning and to estimate the dosimetric impact when changes

were observed.

EPID dose images were acquired at each treatment fraction for the three different anatomical site under

study (head and neck, prostate and lung), together with cone beam volumetric imaging acquisition

taken at least twice during treatment, at the second and last fractions. An image extraction and analysis

software was first developed to facilitate monitoring and eventually to include the process in an

automated clinical routine. A gamma analysis was thus performed for each image, with the one from

the first fraction set as reference and several parameters were extracted from these analyzes: average

γ-value, standard deviation, Top 1% from maximum γ, the percentage of points with a γ value larger

than 1 and the largest connected pixel area with a gamma value > 1. Analyses were made with

3%/3mm as passing criteria and with a threshold of 10% for the low value cut-off.

Since each targeted anatomical site has its own characteristics, they were all assessed independently.

Taking into account the constraints of each anatomic site, the specificity and the sensitivity values that

we have determined, confirmed the performance of the method to detect anatomical changes.

Moreover, the γ-analysis threshold correlated well with morphological changes having a relevant

dosimetric impact. In conclusion, such analyses of daily EPID images allow to identify patients at risk

of deviation from the planned treatment and can support an early replanning decision. Our method is

very quick to implement and very easy to use, and should be a powerful tool to improve the treatment

of cancers, particularly those of the three anatomical sites studied.

v

Table des matières

Résumé ............................................................................................................................................... iii

Abstract ................................................................................................................................................ iv

Table des matières .............................................................................................................................. v

Liste des tableaux .............................................................................................................................. viii

Liste des figures ................................................................................................................................... ix

Remerciements ................................................................................................................................... xii

Liste des principales abréviations et symboles .................................................................................. xiv

Avant-propos .................................................................................................................................... xvii

Introduction générale ........................................................................................................................... 1

Partie 1 : La radiobiologie ............................................................................................................ 3

1.1 : Effet cellulaire suite à l’irradiation ..................................................................................... 4

1.2 : Relation Dose-Effet .......................................................................................................... 5

1.3 : Architecture fonctionnelle des organes ............................................................................ 6

1.4 : Courbe de survie cellulaire ............................................................................................... 7

1.5 : Étalement et fractionnement ............................................................................................ 9

Partie 2 : La radiothérapie externe ............................................................................................ 12

2.1 : Présentation de la radiothérapie externe ....................................................................... 12

2.2 : Accélérateurs linéaires médicaux .................................................................................. 13

2.3 : L’imagerie embarquée sur les accélérateurs ................................................................. 18

2.4 : La chaine de traitement en radiothérapie externe .......................................................... 23

2.5 : Évolution des techniques de radiothérapie externe........................................................ 36

2.6 : Erreurs et incertitudes liées au traitement ...................................................................... 39

Partie 3 : Survol des cancers ORL, poumon et prostate ........................................................... 43

3.1 : Cancer de la sphère ORL .............................................................................................. 43

3.2 : Cancer pulmonaire ......................................................................................................... 45

3.3 : Cancer de la prostate ..................................................................................................... 47

Chapitre I : Description du projet de recherche .................................................................................. 49

Partie I.1 : Contexte ....................................................................................................................... 49

I.1.1 : Le rôle de l’imageur portal dans l’assurance qualité des traitements .............................. 49

I.1.2 : Radiothérapie guidée par imagerie ................................................................................. 55

vi

I.1.3 : La radiothérapie adaptative ............................................................................................. 57

Partie I.2 : Présentation de la méthode de radiothérapie adaptative ............................................. 59

I.2.1 : Rétrospection .................................................................................................................. 59

I.2.2 : Développement d’une méthode de radiothérapie adaptative mise en place à l’aide des images de dose de sortie par l’EPID ......................................................................................... 60

I.2.3 : Les outils d’analyse de données utilisés ......................................................................... 64

Chapitre II : Article 1: Establishing action thresholds for change in patient anatomy using EPID gamma analysis and PTV coverage for head and neck radiotherapy treatment ............................................. 67

Résumé ......................................................................................................................................... 67

Abstract ......................................................................................................................................... 68

Partie II.1 : Introduction: ................................................................................................................ 69

Partie II.2 : Materials and Methods: ............................................................................................... 71

II.2.1 : Patient eligibility and treatment....................................................................................... 73

II.2.2 : Image exportation........................................................................................................... 73

II.2.3 : Gamma analysis ............................................................................................................ 74

II.2.4 : Patient analysis .............................................................................................................. 74

II.2.5 : Clustering analysis ......................................................................................................... 75

II.2.6 : Cross validation .............................................................................................................. 75

II.2.7 : Action threshold determination ....................................................................................... 76

II.2.8 : Dosimetric analysis ........................................................................................................ 76

Partie II.3 : Results: ....................................................................................................................... 77

II.3.1 : Clustering analysis ......................................................................................................... 77

II.3.2 : Dosimetric analysis ........................................................................................................ 82

Partie II.4 : Discussion ................................................................................................................... 84

II.4.1 : Limitations ...................................................................................................................... 84

Partie II.5 : Conclusion .................................................................................................................. 88

Chapitre III : Article 2: A new EPID based adaptive radiotherapy method for predicting patient susceptibility to having gases............................................................................................................. 90

Résumé ......................................................................................................................................... 90

Abstract ......................................................................................................................................... 91

Partie III.1 : Introduction: ............................................................................................................... 92

vii

Partie III.2 : Materials and Methods ............................................................................................... 93

III.2.1 : Patients and image acquisition ...................................................................................... 94

III.2.2 : Image analysis: ............................................................................................................. 95

III.2.3 : Data analysis: ................................................................................................................ 96

III.2.4 : Prediction: ..................................................................................................................... 97

Partie III.3 : Results ....................................................................................................................... 98

III.3.1 : Measurements of the gas volume on CBCT and correlation with γ-parameters: ........... 98

III.3.2 : Using γ-parameters and k-means to classify fractions in one of three states: ............. 101

III.3.3 : Using the states to define 3 categories of patients: ..................................................... 103

III.3.4 : Prediction .................................................................................................................... 104

Partie III.4 : Discussion: ............................................................................................................... 105

Partie III.5 : Conclusion: .............................................................................................................. 107

Conclusion et travaux futurs ............................................................................................................ 108

Conclusion ................................................................................................................................... 108

Perspectives ................................................................................................................................ 115

Bibliographie .................................................................................................................................... 117

Annexes ........................................................................................................................................... 130

Annexe 1: Article 3: Classification of changes occurring in lung patient during radiotherapy using

relative γ analysis and hidden Markov models ............................................................................ 130

Annexe 2: Using ROIs projected on EPID as a predictor of plan deterioration due to anatomical

changes ....................................................................................................................................... 145

viii

Liste des tableaux

Table II.1: Values of the three parameters from each k-means clustering category averaged over the whole

treatment. The standard deviation on the 5th column is the standard deviation of all pixels in the EPID image

analysis. The uncertainty listed for each values ............................................................................................... 78

Table II.2: Percent of patient belonging to each categories over three different periods ................................ 79

Table II.3: Suggested thresholds for head-and-neck cancer treatment. ........................................................... 80

Table II.4: Mean of dosimetric difference for Spinal Cord (SP) and PTVs between the CT and the eCBCT for all

patients from groups A and B in Figure II.5. Group A and B are shown of the average (avg) and standard

deviation (SD) of those parameters. ................................................................................................................. 83

Table II.5: Example of one case of dosimetric changes before the first fraction .............................................. 85

Table II.6: Statistics on the replanning delays for 2015 and 2016 in our radiation oncology department. ...... 88

Table III.1: ROC curves relative to the size of the detected gas for IMRT and VMAT using Top 1% γ parameter.

This show the sensitivity, the specificity and the AUC parameters for IMRT and VMAT. ................................. 99

Table III.2: Threshold found with ROC curves. ................................................................................................ 101

Table III.3: statistical data of the states according to the technique and the treated area. .......................... 102

Table III.4: Comparison of gas volumes of problematic versus unclassified patients. Mean is the average of

the size of gases and sd the standard deviation. Min diff (0) is the fraction of patients who have a minimum

gas volume different from 0. Max is the highest value of gases among all patients. Mean of fractions in state

2 and 3 is the average of the percentage in state 2 and 3 during patients’ treatment. ................................. 104 1

ix

Liste des figures

Figure 1.1: À gauche « Radium and Beauty », New York Tribune, 10 novembre 1918 ; À droite : « La

radioactivité mise au service de la beauté », L'Ouest-Éclair, 9 juillet 1914. ....................................................... 3

Figure 1.2: Relation Dose-Effet. .......................................................................................................................... 6

Figure 1.3: Les différentes organisations structurales des organes (source : rapport ICRU 62). ........................ 7

Figure 1.4: Modèle linéaire quadratique utilisé en radiothérapie externe. ........................................................ 8

Figure 1.5: Effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire. ............................................................ 10

Figure I.6: Œuvre de Georges Chicotot (1868-1921), pionnier de la radiothérapie, qui s’est peint en train de

chronométrer l'un des premiers essais d’un traitement de cancer par rayons X (source : l’histoire par l’image).

.......................................................................................................................................................................... 13

Figure 1.7: Vue générale d'un accélérateur linéaire médicale de la société Varian. ........................................ 14

Figure 1.8: Zoom sur la tête de l’accélérateur Varian. ..................................................................................... 15

Figure 1.9: Collimateur multilames de la société Varian .................................................................................. 17

Figure 1.10: Composition de l'imageur portal (d’après la documentation Varian I4). ..................................... 20

Figure 1.11: Zoom sur l'imagerie embarquée Varian. ...................................................................................... 20

Figure 1.12: Visualisation de la qualité image d'un repositionnement d’une tumeur pulmonaire avec

l'imageur EPID. ................................................................................................................................................. 21

Figure 1.13: Visualisation de la qualité image d’un patient traité au niveau de la tête et du cou avec

l'imagerie kV (à gauche) et le CBCT (à droite). ................................................................................................. 23

Figure 1.14: Profils de densités d’un CT. ........................................................................................................... 26

Figure 1.15: Comparaison entre une image CT et une image IRM de la tête pour un même patient présentant

une tumeur. ...................................................................................................................................................... 28

Figure 1.16: De gauche à droite : Image CT, TEP et TEP/CT, en rouge les localisations des lésions cancéreuses.

.......................................................................................................................................................................... 30

Figure 1.17: Représentation des volumes cible tels que définis par les rapports ICRU 50 et 62. ...................... 32

Figure 1.18: Visualisation d'un traitement ORL sur le TPS Pinnacle3. .............................................................. 33

Figure 1.19: Différents accessoires proposés par la société Orfit (Belgique) : A : masque 3 points pour les ORL ;

B : repose tête ; C : coussin thermoformable. ................................................................................................... 35

Figure 1.20: visualisation de la différence de fluence obtenue en VMAT versus en radiothérapie

conformationnelle, pour un traitement prostatique. ....................................................................................... 38

Figure 1.21: Anatomie de la tête et du cou [60] ............................................................................................... 43

Figure 1.22: Anatomie de la zone pulmonaire, d’après F. Netter, Atlas d’anatomie humaine [100]. .............. 46

Figure 1.23: Schéma de la prostate et des organes autours (source : société canadienne du cancer). ........... 47

Figure I.1: Visualisation des différents modes utilisés avec l’imageur portal ................................................... 50

x

Figure I.2: Image DF à gauche, la série de bandes verticales étroites résultent du courant de fuite de la

photodiode. Image FF à droite, présente un pixel mort et des lignes de pixels morts (d’après la

documentation Varian I4). ................................................................................................................................ 51

Figure I.3: Schéma de la définition de l'indice γ. ............................................................................................... 54

Figure I.4: Analyse de l’indice γ pour la vérification d'un plan IMRT fait avec l'EPID. À gauche l’image

mesurée, à droite l’image prédite et au centre la carte de comparaison réalisée avec l’analyse gamma. ...... 55

Figure I.5: Exemple d’une analyse effectuée avec les images de dose de sortie : deux images de dose de sortie

à gauche (la référence et une image prise à une fraction ultérieure) et la carte d’analyse γ au milieu. Images

extraites du logiciel portal dosimetry (Varian) ................................................................................................. 62

Figure I.6: Différentes analyses gamma effectuées sur un même patient tout au long de son traitement. .... 63

Figure I.7: Fonctionnement de la méthode proposée. ...................................................................................... 64

Figure II.1: Visualization of the degree of error normalized between two EPID images from different days by

γ-analysis using Portal dosimetry (ARIA, Varian) for one patient. First column from the left: EPID reference

image corresponding to the first fraction (identical image for all row). Measured EPID images are normalized

to the maximum value of the reference EPID image. Second column: Three different images during the course

of the treatment. Third column: γ-map of the analysis and fourth column a CBCT slice from the same fraction,

with the measured thickness in lateral and the weight loss in % in white ....................................................... 72

Figure II.2: K-means clustering analysis averaged over the whole treatment. Each point represents a patient

whose values of the parameters have been averaged over all fractions. The white zone represents category 1,

light blue zone category 2 and dark blue zone category 3. .............................................................................. 77

Figure II.3: Evolution of the γ-parameters over time during the three different periods of the treatment

course. The color indicates the k-means clustering category: green is for category 1 (minimal changes),

orange for category 2 (medium to important changes) and red for category 3 (important changes). Each

point represents an average of the parameters over 3 fractions. .................................................................... 79

Figure II.4: Examples of time series. A shows for the three parameters a time series example for 6 patients

(the solid and the dashed green curves are patients from category 1, the solid and dashed yellow for

category 2, and the solid and dashed red for category 3). B shows in red the average of γ-mean of all time-

series for all patients from each category and the minimum and maximum values in blue dashed line. The

horizontal dashed line represents the 0.42 mean gamma threshold. .............................................................. 81

Figure II.5: Average γ-value as a function of PTV coverage for the treatment ballistic. On the left are the

values of the patients who finished the treatment without reaching the threshold. On the right are patients

who ended their treatment having reached the threshold. The horizontal dashed line represents the dose

tolerance for PTV(s) (90%), while the vertical one is the γ-mean threshold (0.42). The circles refer to the first

gamma value analysis (so the second day of treatment compared to the first day of treatment) in correlation

xi

with dosimetric data from the pCT. The triangles refer to the gamma value analysis on the eCBCT of patient

treatment in correlation with dosimetric data from the deformed CBCT. ........................................................ 83

Figure II.6: Retrospective data of the 55 patients relative to the threshold. 1: patients with a single fraction

above threshold; 2: patients with two consecutive fractions above threshold; 3: patients with at least three

consecutive fractions above threshold; 4: patients with no fraction above threshold; 5: patients above

threshold with less than 20% of fractions remaining. ...................................................................................... 86

Figure III.1: Example of gamma analysis between a fraction with gas and a fraction without gas for a patient

treated for prostate and SV using VMAT. ......................................................................................................... 94

Figure III.2: Example of an estimation to measure a gas as an ellipsoid on Offline review. ............................. 94

Figure III.3: Flow Chart of gases patients’ prediction. ...................................................................................... 98

Figure III.4: ROC curves for the three parameters. The orange curves for avg-g, the blue one for Reg1 and the

dash red line for Top 1% γ and4cc for the gas volume. .................................................................................. 100

Figure III.5: All fractions were analyzed using a k-means clustering analysis. The two upper graphs are for

IMRT and the lower graphs are for VMAT. The two left ones represent the Reg1 as a function of the Top 1% γ

and the two on the right were for the avg-g as a function of the Top 1% γ. The color indicate the state of the

analysis performed. The color blue is for sate 1, the green for state 2 and the blue for state 3. The dished line

represents the threshold found with the ROC curves. .................................................................................... 102

Figure III.6: Range of parameters for the defined states. The middle line, box, and whiskers are respectively

the median, the first/ third quartiles, and the range of data. ........................................................................ 103

Figure III.7: ROC curve for prediction based on fractions 5 to 11 for problematic patients on the left (A) and

for favorable patients on the right (B). Points in color represent different sensitivity and specificity of

detection were the color correspond to the number of fraction used for prediction. .................................... 104

Figure III.8: This figure present different fractions, the γ-map analysis to the left corresponding to the kV

image to the right. The corresponding values of Top 1 % γ and reg1 were added on the γ-map analysis either

as the state defined with the clustering analysis ............................................................................................ 105 1

xii

Remerciements

Mener à bien un doctorat demande beaucoup d’investissement, tant intellectuellement que

personnellement. Être entièrement responsable de son travail et de son avancement jour après jour peut être

un défi, c’est pourquoi il est indispensable d’être bien entouré. J’ai eu la chance de recevoir l’aide et le soutien

des personnes mentionnées ci-dessous.

Mes premiers remerciements vont à mon directeur de thèse Louis Archambault, pour m’avoir offert

l’opportunité de travailler sur ce projet. Merci également pour toutes tes connaissances (presque sans limite)

qui ont pu m’aider, mais surtout, pour ton temps, ton soutien et ta compréhension qui ont permis de mener à

bien ces travaux. Mes seconds remerciements vont à mon co-directeur de thèse, Nicolas Varfalvy. Sans toi, rien

de tout cela n’aurait été possible. C’est toi qui a eu l’idée et qui a mis en place ce projet de recherche mais

surtout ta passion pour la physique médicale, dans la pratique quotidienne comme dans le domaine de la

recherche, a été une source de motivation et d’inspiration quotidienne. Merci également d’avoir toujours pris du

temps pour moi, peu importe la raison, malgré tes nombreuses obligations. Merci à vous deux pour cette belle

collaboration, pour ces échanges toujours enrichissants, pour votre confiance en moi, pour m’avoir laissé une

grande liberté d’explorations de ce projet et pour avoir toujours soutenu mon travail. Tous ces éléments ont

permis de laisser libre cours à ma créativité tout en m’incitant à donner le meilleur de moi-même.

Je tiens à remercier Luc Beaulieu, le directeur du Centre de recherche sur le cancer de l’Université

Laval et professeur du groupe de recherche de physique médicale de Québec, pour m’avoir accueillie dans le

groupe de recherche et pour avoir pris le temps de corriger ma thèse en pré lecture et d’avoir participé à ma

soutenance. Merci également d’avoir toujours montré un intérêt pour mon travail et de m’avoir poussée à

toujours m’améliorer. Le monde de la recherche était nouveau pour moi quand j’ai débuté mon doctorat et Luc

est une personne qui pousse ses étudiants vers la rigueur scientifique. Je tiens également à remercier Philippe

Desprès, professeur du groupe de recherche de physique médicale de Québec, pour son soutien pendant toutes

mes années de thèse et pour sa participation à ma soutenance. Un grand merci également à Jean-François

Aubry pour avoir été mon examinateur externe, Merci d’avoir pris le temps de lire ma thèse dans des délais si

cours et d’avoir fait le déplacement jusqu’à Québec pour ma soutenance.

Un grand merci à tous les physiciens cliniques de l’Hôtel Dieu de Québec ainsi qu’à l’ensemble du

personnel du département de radio-oncologie pour avoir toujours été disponible pour m’aider avec l’équipement

ou sur mon projet de recherche. Également merci à l’ensemble des étudiants du GRPM que j’ai pu côtoyer tout

au long de mon parcours. Pour votre aide dans mon parcours mais également pour votre amitié, particulièrement

xiii

à vous, et en espérant n’oublier personne : Émilie, Romain, Andréa, Patricia DD, Marie Ève, Marion, Laetitia,

Patricia SA, Jonathan, Charles-Antoine, Olivier, Daniel, Angélika, Daline, Madison et Haydee.

Évidemment, tout ça ne serait rien sans le support et l’amour de ma famille. En particulier celui mes

parents, pour m’avoir soutenue toute ma scolarité, mais également pour m’avoir toujours poussée et pour

m’avoir donné les moyens de faire des études supérieures. Merci également à mes frères et sœurs d’être qui

ils sont et de m’apporter tant chaque moment passé avec eux. Merci également à mes grands-parents pour leur

fierté à mon égard, et à tout le reste de ma famille. Réaliser un doctorat loin d’eux a été doublement plus dur

pour moi. Un gros merci en particulier à tous ceux qui m’ont aidée avec mon manuscrit et mes articles: Loïs,

Loulou, Catherine et Marc et Emily.

Et enfin à ma moitié, merci pour avoir toujours eu les mots pour me rassurer. Merci aussi de m’avoir

non seulement supportée dans les pires périodes du doctorat, et d’avoir toujours pris le temps d’être là pour

moi.

xiv

Liste des principales abréviations et symboles

1D/ 2D/ 3D : une dimension/ deux dimensions / trois dimensions

3D-RTC : radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions ou 3D conformal radiotherapy

AAPM: The American Association of Physicists in Medicine

ADN: acide désoxyribonucléique

ART : radiothérapie adaptative ou adaptive radiation therapy

AQ : assurance qualité

CBCT : tomographie à faisceau conique ou cone-beam computerized tomography

CHU : centre universitaire hospitalier

CT ou TDM: tomodensitométrie ou computerized tomography

CTV : volume cible anatomo-clinique ou clinical target volume

DIV : dosimétrie in vivo

DRR : radiographie numérique reconstruite ou digitally reconstructed radiography

DS : déviation standard

DVH : histogramme dose volume ou dose volume histogram

EPID : détecteur électronique d’image portale ou electronic portal image device

FOV : champ de vue ou field of view

GTV : volume tumoral macroscopique ou gross tumor volume

Gy : Gray (unité)

ICRU : commission internationale sur les unités pour les mesures de radiation ou international ou commission

on radiation units and measurements

xv

IGRT : radiothérapie guidée par imagerie ou image-guided radiation therapy

IM : marge interne ou internal margin

IMAT : radiothérapie par modulation d’intensité par arc ou intensity modulated arc therapy

IMRT : radiothérapie par modulation d’intensité ou intensity modulated radiation therapy

IRM : imagerie par résonance magnétique

ITV : volume cible interne ou internal target volume

kV : Kilo Volt (unité)

kV-CBCT : CBCT réalisé avec un faisceau de rayons X de basse énergie

LQ : linéaire quadratique

MeV : Méga électron volt (unité)

MLC : collimateur multilame ou multileaf collimator

MV : Méga volt (unité)

OAR : organe à risque ou organ at risk

OBI : imageur embarqué ou on-board imager

ORL : Oto-rhino-laryngologiste : qui traite les maladies liées aux oreilles, au nez et à la gorge

PTV : volume cible prévisionnel ou planning target volume

PRV : volume prévisionnel des organes à risque ou planning organs at risk volume

ROC : Receiver Operating Characteristic

R&V: système de gestion et d’enregistrement des paramètres de traitement ou record and verify system

TEL : transfert d'énergie linéique ou Linear energy transfer

TEP : tomographie d’émission de positrons ou positron emission tomography

xvi

TFT : transistor en couches minces ou Thin-film transistor

TLD : détecteur à thermoluminescence ou thermoluminescent detector

TPS : système de planification de traitement ou treatment planning system

UH: unité d’Hounsfield ou Hounsfield unit

UM : unité moniteur ou monitor unit

VMAT : radiothérapie par modulation volumétrique ou volumetric modulated arc therapy

xvii

Avant-propos

Cette thèse inclut trois articles qui ont été publiés ou soumis à des journaux scientifiques. Cette section contient

la description sur l’état de publication des articles intégrés, ainsi que de l’information sur chacun des auteurs et

leurs contributions aux articles. Ce travail a été soutenu financièrement par la société Varian Medical Systems.

Chapitre 3: Article 1: Establishing action thresholds for change in patient anatomy using EPID gamma analysis and PTV coverage for head and neck radiotherapy treatment Ophélie Piron1, Nicolas Varfalvy1 et Louis Archambault1

1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer, Université Laval, Québec, Québec, Canada et Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada État : Cet article a été publié dans Medical Physics : Med Phys. 2018 Jun 13. doi: 10.1002/mp.13045 [113] Contribution : Dans le cadre de cet article, j’ai procédé à l’élaboration du plan de recherche et du protocole d’analyse. J’ai également analysé les données et accompli la rédaction de l’article. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit.

Chapitre 4: Article 2: A new method of adaptive radiotherapy with EPID images capable after few fractions to predict if prostate patients will be subject to having gases Ophélie Piron1, Nicolas Varfalvy1 et Louis Archambault1

1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer, Université Laval, Québec, Québec, Canada et Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada État : Cet article a été soumis à Medical Physics le 1er octobre 2018. Contribution : Dans le cadre de cet article, j’ai procédé à l’élaboration du plan de recherche et du protocole d’analyse. J’ai également analysé les données et accompli la rédaction de l’article. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit.

Annexe 1: Article 3: Classification of changes occurring in lung patient during radiotherapy using relative C analysis and hidden Markov models Nicolas Varfalvy1,2, Ophélie Piron1,2, Marc Francois Cyr3, Anne Dagnault2 et Louis Archambault1,2

1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer, Université Laval, Québec, Québec, Canada 2Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada 3Département de Radio-oncologie, centre intégré de santé et de services sociaux du Bas-Saint-Laurent, 150, avenue Rouleau, Rimouski, QC, Canada État : Cet article a été publié dans Medical Physics, 2017 Oct. 44(10):5043-5050. doi: 10.1002/mp.12488. [128] Contribution : Cet article est basé sur des analyses réalisées en 2010, dont les résultats ont conduit à mon sujet de thèse. Par la suite, j’ai procédé à la collecte de cas de la deuxième cohorte, ainsi qu’à l’analyse de ces données. L’article rassemble les analyses de 2010 et celles que j’ai effectuées. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit.

1

Introduction générale

Le cancer est une maladie qui a touché 206 200 personnes et qui est responsable de 80 800

décès au Canada en 2017. Il est la principale cause de décès au Canada, responsable de 30 % de

tous les décès (selon la société canadienne du cancer). Les causes de cette maladie peuvent être

génétiques ou environnementales (entre autres : tabagisme, alcool, alimentation, pollution, soleil).

C’est l’épidémiologie des cancers qui a permis de mettre en évidence des facteurs de risque,

d’identifier les facteurs mis en cause et d’effectuer la mise en œuvre de préventions et de dépistages.

La prévention a pour but la diminution du nombre de cancers, et le dépistage, la diminution de mortalité

par cancer. La plupart des cancers sont nommés en fonction de la partie du corps dans laquelle ils ont

pris naissance, comme le cancer du sein ou le cancer de la prostate. Selon la société canadienne du

cancer, ceux les plus couramment diagnostiqué en 2017 sont les cancers du poumon, du sein, de la

prostate ainsi que le cancer colorectal. En chiffre, le cancer de la prostate représente environ 21 % de

tous les nouveaux cas de cancer (chez l’homme) ; globalement, le cancer du poumon représente 14

% de tous les nouveaux cas de cancer ; et le cancer du sein représente environ 25 % de tous les

nouveaux cas de cancer. Toujours selon la société canadienne du cancer, les prévisions futures

indiquent qu’un Canadien sur deux (49 % d’hommes et 45 % de femmes) sera atteint de cancer au

cours de sa vie et qu’un sur quatre (28 % d’hommes et 24 % de femmes) en décèdera.

Le type de traitement choisi pour traiter un cancer dépend de plusieurs facteurs comme l’état

de santé et l’avis du patient, son type de cancer et son stade d’évolution. Un traitement n’est pas

forcément réalisé dans le but de guérir la maladie mais peut être à titre préventif ou palliatif. En fonction

de ces paramètres, les principales modalités de traitement sont : la chirurgie, la radiothérapie et la

chimiothérapie. La radiothérapie est une technique de traitement qui utilise des rayonnements ionisant

pour détruire les cellules cancéreuses. Il faut différencier la radiothérapie externe de la curiethérapie

ou encore de la radiothérapie métabolique, qui consiste en l'administration d'un radio-pharmaceutique

marqué par un radioélément. En curiethérapie, une source radioactive scellée est positionnée dans

(ou parfois sur) le patient pour être à proximité immédiate de la zone à traiter. La radiothérapie externe

va utiliser des rayons produits par un appareil appelé accélérateur linéaire de particules, et qui vont

être dirigés en faisceaux vers le patient pour atteindre la tumeur. Ces deux techniques possèdent

chacune leurs particularités mais partagent une même problématique : celle de détruire les cellules

cancéreuses tout en préservant le mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants. Depuis

2

les années 90, les avancées en matière de technologie sur les accélérateurs linéaires, comme le

collimateur multilames, l’imagerie embarquée ou encore les progrès réalisés avec les systèmes

d’acquisition d’images permettent de traiter le volume cible avec de plus en plus de précision [44]. Par

exemple, la stéréotaxie permet d’irradier avec des faisceaux de très petite taille qui rendent possible

une précision souvent dite chirurgicale [23], ou la radiothérapie conformationnelle avec modulation

d'Intensité (IMRT), qui va moduler l’intensité du faisceau pendant le traitement pour mieux cibler la

zone cible. Cette dernière est capable d’administrer des doses plus élevées au volume cible, tout en

préservant encore mieux les organes à risques. Or cette précision est limitée par les contraintes liées

à la radiothérapie externe. D’un point de vue biologique, lorsque la dose augmente, le taux de survie

cellulaire diminue. Pour pouvoir détruire les cellules cancéreuses tout en laissant le temps aux cellules

saines de se réparer, les traitements sont étalés dans le temps. La dose prescrite sera administrée en

plusieurs fois. Pour cela, elle est fractionnée, c’est-à-dire que la dose totale sera recalculée pour qu’une

fraction de la dose totale soit administrée sur plusieurs jours. En moyenne un traitement dure entre

cinq et sept semaines. Or, dans cet intervalle de temps, les changements liés aux patients qui peuvent

survenir tels que la perte de poids, la fonte tumorale ou encore les œdèmes, vont compliquer la

reproductibilité et la précision des traitements de radiothérapie externe. Cette thèse a pour but de

proposer une méthode capable de déterminer à quel moment du traitement les changements ayant

trait à l’anatomie des patients affectent les objectifs du traitement.

La structure générale de ce chapitre est la suivante : dans la première partie, l’ensemble des

phénomènes radiobiologiques conduisant à l’étalement et au fractionnement de la dose est expliquée.

Dans la deuxième partie sont détaillées le fonctionnement d’un accélérateur linéaire médicale ainsi

que toute les étapes nécessaires à la réalisation d’un traitement par radiothérapie externe, ses

problématiques et les solutions développées pour rendre un traitement le plus conforme à l’anatomie

possible. La troisième partie de ce chapitre présente les différences entre les trois sites anatomiques

étudiés dans ce document, ainsi que les principaux enjeux auxquels ils sont soumis en clinique. La

quatrième et dernière partie explique en détail le fonctionnement de la méthode développée.

3

Partie 1 : La radiobiologie

La radiobiologie est une science qui permet de bien cerner les problématiques liées aux

rayonnements ionisants. Suite à la découverte des rayons X par Roentgen en 1895, puis de la

radioactivité en 1896 par Henri Becquerel, les radiations ionisantes sont utilisées aussi bien dans le

domaine médical que domestique [43]. Autours des années 1920, le radium est même considéré

comme un produit aux vertus miraculeuses, de nombreuses publicités vantant ses mérites (Figure 1.1).

Figure 1.1: À gauche « Radium and Beauty », New York Tribune, 10 novembre 1918 ; À droite : « La radioactivité mise au service de la beauté », L'Ouest-Éclair, 9 juillet 1914.

Cependant, très vite après son utilisation, les effets secondaires des rayonnements ionisants

(dépilations, brûlures cutanées répétées, atrophies cutanées, nécroses, cancers radio-induits) ont été

mis en évidence par des médecins ou des scientifiques qui ont constaté ces effets récurrents. Après

cela, il est devenu nécessaire de bien comprendre les effets des radiations ionisantes sur la matière

vivante pour pouvoir continuer à les utiliser comme outil médical sans que le risque ne dépasse le

bénéfice. C’est ainsi que la radiobiologie, qui étudie les effets des rayonnements ionisants sur la

matière vivante, fut développée.

4

1.1 : Effet cellulaire suite à l’irradiation

Par définition, un groupe de cellules qui accomplissent ensemble une ou plusieurs fonctions

est appelé tissu et, un groupe de tissus ayant une fonction physiologique est appelé organe. Le dépôt

d’énergie dans la matière vivante va entrainer des modifications, voire même la destruction, de la

structure normale des molécules à l’intérieur des cellules de l’organisme. Cependant, les différents

types cellulaires n’ont pas tous la même radiosensibilité, en fonction de leur capacité à répondre et à

corriger les lésions radio-induites [49].

La radiation agit sur les cellules vivantes selon deux modes d’action possible : action directe

ou indirecte. Une action indirecte est créée par une particule chargée qui va créer des radicaux libres

dans l’eau (radiolyse de l’eau). La radiolyse de l’eau peut former des oxydants très puissants qui

peuvent ensuite endommager l’ADN (acide désoxyribonucléique), molécule en double hélice

composée de deux brins complémentaires. Une action directe correspond à une collision entre la

particule chargée et l’ADN qui peut induire des cassures. Les cassures appelées « double brin », sont

celles qui ont le plus de difficulté à se réparer car, les deux brins de l’ADN sont simultanément altérés.

Les effets biologiques du rayonnement résultent principalement des dommages causés à l'ADN car,

c’est l’élément le plus sensible dans une cellule. Suite à un dommage sur l’ADN, une cellule peut soit

s’orienter directement vers la mort cellulaire, soit se réparer de manière fidèle ou fautive (mutations de

l’ADN mal réparé), et dans certains cas, elle finira quand même par s’autodétruire [70]. L’ADN a pour

fonction de se dupliquer à l’identique lors de la division cellulaire (réplication) pour former deux cellules

qui ont le même patrimoine génétique que la cellule initiale et permettre la lecture des gènes utiles au

fonctionnement de la cellule. Toute modification de l’ADN peut avoir des répercussions importantes

sur le fonctionnement de la cellule elle-même mais aussi sur les cellules filles. Suite à une mauvaise

réparation qui donne des cellules filles anormales, on parle alors de « mutations ». Un cancer est le

résultat de la multiplication incontrôlée de cellules anormales. Suite à une exposition aux rayonnements

ionisants, il peut exister un long temps de latence, de plusieurs années à des dizaines d’années, avant

l’apparition de tumeurs. Pour comprendre cet effet, il faut d’abord savoir que les organes se divisent

en deux différents groupes, en fonction du type de tissus qui les composent :

o Les tissus à renouvellement rapide concernent les cellules produites avec une durée de vie

limitée, comme la moelle osseuse, qui produit en permanence les cellules sanguines (dont la

durée de vie varie de 24 h à 120 jours), le revêtement du tube digestif (dont les cellules ont

5

une durée de vie de quelques jours), ou encore l’épiderme (dont les cellules se renouvèlent

environ aux trois semaines).

o Les tissus à renouvellement lent concernent les cellules qui se divisent uniquement pour

compenser la mortalité cellulaire qui est normalement faible (reins, foie, poumons).

Or, les différents types cellulaires n’ont pas tous la même radiosensibilité. Comme ce sont les cellules

en division cellulaire qui sont les plus radiosensibles, les organes dont les tissus sont à renouvellement

rapide vont également être les plus sensibles aux rayonnements. Les effets engendrés par l’irradiation

sur les tissus sont nommés précoces ou tardifs en fonction du tissu irradié:

o Les effets dit « précoces », concernent les tissus à renouvellement rapide et surviennent dans

les jours ou mois suivant l’irradiation (inflammation, œdème, brûlures, chute des cellules

sanguines, azoospermie, ou encore troubles digestifs graves liés à la destruction du

revêtement digestif).

o Les effets « tardifs » eux, ne vont survenir que plusieurs années après l’irradiation, comme par

exemple, les cancers radio-induits, les mutations génétiques transmise à la descendance

(effet héréditaire) où l’hypothyroïdie.

Par ailleurs, pour les organes et tissus en croissance ayant un taux de multiplication beaucoup plus

important, une plus grande radiosensibilité est à noter, ce qui rend les enfants plus radiosensibles que

les adultes.

1.2 : Relation Dose-Effet

Les effets de l’irradiation apparaissent en fonction de la dose, c’est-à-dire de la quantité

d'énergie déposée par unité de masse dans la matière par un rayonnement ionisant. La dose

administrée s’exprime en gray (Gy), un gray représentant une énergie d'un joule à un milieu homogène

d'une masse d'un kg (1 Gy = 1 J/kg). Ces effets peuvent être de deux catégories :

o Un effet stochastique (ou aléatoire) est un effet qui induit une gravité indépendante de la dose,

on parle d’effet de « tout ou rien ». C’est la probabilité d’induire un effet qui augmente avec

la dose, il n'y a pas de dose seuil pour ces effets.

o Un effet déterministe (ou obligatoire) est un effet dont la sévérité augmente avec la dose reçue

et pour lequel la gravité est fonction de la dose, l’effet le plus extrême étant la mort. Les effets

déterministes ont une dose seuil (quelques fractions de Gy à quelques dizaines de Gy).

6

Chaque réponse suit une relation dose-effet (Figure 1.2) dont le seuil et le temps de latence sont

spécifiques à l’organe, à l’effet considéré et à l’âge. Les effets déterministes sont assimilables à une

sigmoïde, entre un seuil en dessous duquel aucun effet ne se manifeste suite à l’irradiation et la dose

où 100% des réponses présente une réaction (Figure 1.2). Les effets aléatoires, eux, sont assimilés à

une droite, extrapolée à l’origine pour les doses inférieures à 0.1 Gy car il n’est pas possible de

connaitre l’effet radio-induit des doses comprises entre 0 et 100 mGy. Ces faibles doses, chacun y est

exposé tout le long de sa vie, d’une part par la radioactivité naturelle présente dans l’environnement

mais aussi par l'utilisation du rayonnement artificiel pour les soins de santé modernes comme la

radiologie et la médecine nucléaire qui sont aujourd’hui des outils de diagnostic indispensables.

Figure 1.2: Relation Dose-Effet.

L’effet est également fonction du débit de dose [48]. Comme c’est un facteur relatif à une durée, la

différence de dommage lié au débit s’explique par le délai entre l’arrivée de deux particules, qui étant

plus important à haut débit, va créer plus de dommages. Pour une même dose, la probabilité de l’effet

va donc diminuer lorsque le débit diminue.

1.3 : Architecture fonctionnelle des organes

La gravité des dommages causés aux tissus normaux par le rayonnement dépend également

du volume de tissu irradié. Les effets de volume diffèrent selon les organes du corps et en fonction du

type de leur organisation structurale. Les deux plus grands types d’organisation structurale sont dits

soit « en parallèle » pour les organes constitués de plusieurs sous-unités fonctionnelles comme les

poumons, soit « en série » pour les organes dont la fonction dépend de toutes ses sous-unités

fonctionnelles comme la moelle épinière. La figure 1.3, tiré de l’ICRU 62, illustre les différents types

d’organisations structurales des organes et donne un exemple pour chaque situation [63].

7

Figure 1.3: Les différentes organisations structurales des organes (source : rapport ICRU 62).

Les organes en séries peuvent être représentés comme une chaîne de maillons solidaires (Figure 1.3,

partie a) où la rupture d’un seul maillon peut entraîner un déficit permanent de l’organe entier car les

composants non endommagés sont incapables de prendre en charge les fonctions de l’élément

touché. Par exemple pour la moelle épinière, une dose supérieure à la limite de tolérance, même

administrée sur un tout petit volume, peut être nocive au point de causer une paraplégie. En

conséquence, la dose de tolérance de ces tissus n'est influencée que dans une faible mesure par le

volume de tissu irradié. Cependant, irradier un plus grand volume peut causer une défaillance

fonctionnelle plus grave en raison de l'élimination d'un plus grand nombre d'éléments fonctionnels. De

ce fait, la dose critique à ne pas dépasser pour ces organes correspond à une dose maximale, peu

importe à quel endroit de l’organe elle est administrée. En revanche, pour les organes en parallèle, la

perte de fonction de l’organe ne peut provenir que de la destruction de plusieurs sous-unités. Le

paramètre le plus important est alors la taille relative du volume qui ne doit pas être irradié au-dessus

d’un niveau de tolérance. La dose à ne pas dépasser pour ces organes peut s’exprimer en dose

moyenne ou en pourcentage de volume de l’organe (x2) qui reçoit une certaine dose (x1), avec la

nomenclature suivante : Vx2 (Gy) < x1 (%). Cette différence est très importante, car c’est en fonction

de ces caractéristiques que les doses maximales, ainsi que les limites en volume irradié lors de

traitement par radiothérapie externe, vont être définies.

1.4 : Courbe de survie cellulaire

Le principe de base de la radiothérapie étant la destruction des cellules cancéreuses tout en

ne tuant pas trop de cellules saines, étudier la survie des cellules en fonction de la dose donnée

demeure de la plus haute importance. Une courbe de survie cellulaire décrit la relation entre la fraction

8

de cellules survivantes suite à une irradiation et la dose absorbée. Pour la caractériser au mieux, des

cultures cellulaires ont été exposées à des doses croissantes, puis la fraction de cellules survivantes

a été mesurée. C’est par la détermination in vitro du taux de survie cellulaire qu’est créé le modèle

linéaire quadratique (LQ). Le modèle LQ est le modèle le plus largement utilisé pour donner une

interprétation radiobiologique des courbes de survie [25]. Le modèle LQ considère que la cellule peut

être tuée de deux façons indépendantes : soit par un évènement directement létal (composante

linéaire), soit par une accumulation d’évènements sublétaux (composante quadratique). La

représentation graphique de cette courbe est la fraction de cellules survivantes (S) en fonction de la

dose (D). La représentation semi-logarithmique (Figure 1.4) est la plus courante avec une échelle

logarithme en ordonnée (S) et une échelle linéaire en abscisse (D).

Figure 1.4: Modèle linéaire quadratique utilisé en radiothérapie externe.

La forme d'une courbe de survie est divisée en deux parties. En premier la courbe à une forme

d'épaulement signifiant que pour ce type de radiation et pour ce type de cellules, les lésions sont peu

fréquemment létales. Ce qui veut dire que l'utilisation de faibles doses ne sera pas pertinente. La

courbe prend ensuite une forme de décroissance exponentielle : à ce stade, les lésions sont d'emblée

létales ce qui est optimal pour la radiothérapie. Le taux de survie de ce modèle est défini par la formule

suivante : 𝑆 = 𝑒−(∝𝐷+𝛽𝐷2)

Avec :

o S (D) : la fraction de cellules ayant survécu à une dose D

o α : constante décrivant la pente initiale de la courbe de survie

o β : constante décrivant la composante quadratique de la destruction cellulaire (probabilité de

production d’un évènement sublétal)

9

Le rapport α / β donne la dose à laquelle les composantes linéaires et quadratiques de la destruction

cellulaire sont égales. Ce rapport correspond à la dose D (Gy) pour laquelle les mortalités sont dues

en part égale à des dommages directement létaux et à l’accumulation de dommages sublétaux. Les

courbes de survie cellulaire pour les tissus tardifs sont plus incurvées que pour les tissus précoces.

o Pour les effets précoces, le rapport α / β est grand et α domine à faibles doses.

o Pour les effets tardifs, α / β est petit et β à une influence même à faibles doses.

Le type de rayonnement influe également sur la forme des courbes de survie cellulaire qu'il

s'agisse de photons (rayons X ou γ), d'électrons (linac ou β), de neutrons, de protons, etc. L'énergie

transférée par une particule ionisante traversant la matière, appelée TEL va être plus élevée pour les

particules α, protons, neutrons, que pour les photons et les électrons. Les effets engendrés seront plus

importants à haut TEL. Mais dans la mesure où, pour les énergies de photons utilisés en radiothérapie,

ces variations sont négligeables (pour la même dose totale à un débit de dose donné), ces différences

ne seront pas discutées ici [69].

1.5 : Étalement et fractionnement

Le fractionnement et l'étalement de la dose en radiothérapie ont pour but de créer un effet

différentiel entre le tissu cancéreux et le tissu sain. Le fractionnement en radiothérapie est la division

de la dose totale qui va être répartie en plusieurs traitements sur plusieurs jours. C’est dans les années

1920 que Claudius Regaud, un des premiers radiothérapeutes et fondateur par la suite de l'Institut

Curie, a découvert par hasard les avantages du fractionnement en essayant de stériliser des testicules

de béliers sans nécroser la peau du scrotum [116]. Cette technique est appliquée par la suite en

radiothérapie dans le traitement de cancer ORL par son collègue Henri Coutard [32]. Suite à cela, le

fractionnement en radiothérapie est devenu une technique universelle.

Le fractionnement est souvent exprimé en nombre de séances (ou fractions) et en dose par

fraction. La « sensibilité au fractionnement » ou « sensibilité à la variation de la dose par fraction » est

donnée par le rapport α/β du modèle linéaire quadratique des courbes de survie cellulaires (Figure

1.5).

o Si le rapport α/β est élevé (10-20 Gy), la sensibilité aux rayonnements est faible.

o Si le rapport α/β est bas (2-5 Gy), la sensibilité aux rayonnements est élevée.

10

Figure 1.5: Effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire.

La Figure 1.5 présente l’effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire. On constate que

pour une même dose, le taux de survie cellulaire est plus élevé dans le cas où la dose a été fractionnée

en deux. Or, les cellules tumorales ont généralement un α/β élevé (10 Gy en moyenne) alors que les

cellules normales ont généralement un α/β plus faible (2.5 Gy en moyenne). C’est cette différence qui

va permettre un avantage majeur du fractionnement aux tissus sains contre les cellules cancéreuses.

Elle s’explique par le fait que les cellules tumorales ont globalement de moins bonnes capacités de

réparation que les cellules normales à cause de l’accumulation de leurs mutations. Au final, les trois

avantages majeurs suivants sont propres au fractionnement de la dose :

o Réparation des lésions ADN sublétales qui est plus importante pour les cellules saines que

pour les cellules tumorales.

o Réoxygénation du tissu tumoral entre les séances. Les cellules bien oxygénées étant plus

radiosensibles, elles vont être plus facilement tuées par l'irradiation.

o Redistribution des cellules dans le cycle cellulaire. La radiosensibilité des cellules varie

considérablement au cours du cycle cellulaire. La vie d'une cellule est classiquement divisée

en quatre phases : naissance à la mitose M : la phase G1 où les cellules préparent la

duplication de l’ADN, une période de synthèse d'ADN connue sous le nom de phase S, suivie

de la phase G2, phase de préparation de la cellule à la mitose. Bien que cela n'ait pas été

étudié dans un grand nombre de lignées cellulaires, il semble y avoir une tendance générale

de résistance au rayonnement pour les cellules en phase S et une plus grande radiosensibilité

pour les cellules en phase M et G2 [70].

11

Généralement, les courbes de survie des tissus normaux et des cellules cancéreuses se croisent à

des doses variant de 2 à 5 Gy. En dessous de cette jonction, les cellules normales survivent en plus

grand nombre que les cellules tumorales, ce qui est l'effet recherché. Au-dessus, c'est à dire pour des

doses supérieures à 5 Gy, les cellules tumorales survivent en plus grand nombre que les cellules

normales, ce qui pose un dilemme car il faut beaucoup plus que 5 Gy pour détruire une tumeur. Pour

contourner ce problème, il faut laisser suffisamment de temps entre les fractions pour permettre la

réparation complète des dommages sublétaux.

Le fractionnement et l'étalement ont deux effets distincts : pour le fractionnement, les effets

sont liés aux capacités de réparation des lésions de l’ADN par la cellule alors que dans le cas de

l’étalement, les effets sont liés aux capacités de multiplication cellulaire. Le rôle de l’étalement est le

suivant : à dose égale, les tissus ou organes à renouvellement rapide sont protégés par une

augmentation de l’étalement (car l’intervalle entre les séances augmente) par rapport aux

tissus/organes à prolifération lente, car ils peuvent se repeupler pendant le traitement. L’étalement

permet une Repopulation par la prolifération cellulaire entre les séances. Cette repopulation est

bénéfique pour les cellules saines car elle permet de limiter les effets toxiques sur les tissus sains [70].

Ces quatre phénomènes : Réparation, Réoxygénation, Redistribution et Repopulation, gouvernent le

principe du fractionnement et de l’étalement en radiothérapie. Ils ont été baptisés les « 4 R » de la

radiothérapie par Withers en 1975 [138]. Présentement dans la pratique clinique un fractionnement

classique de la dose est compris entre 1.7 et 2.2 Gy/fraction au rythme d’une fraction par jour et de 5

fractions par semaine. La convention de traiter 5 jours par semaine et non chaque jour de la semaine

n’est pas basée sur des effets biologiques, mais prend en compte les conditions de travail du personnel

en milieu hospitalier. Néanmoins, ce dosage basé sur l’expérience clinique permet un bon control

tumoral et une toxicité acceptable.

12

Partie 2 : La radiothérapie externe

La radiothérapie est une spécialité médicale dont le but est de guérir ou de soulager les

patients en utilisant des rayons X ou des radiations ionisantes. Depuis ses débuts, tout juste après la

découverte des rayons X, le but clinique de la radiothérapie a toujours été d’obtenir le contrôle local de

la tumeur en limitant au mieux la toxicité des tissus sains. La majeure partie de la radiothérapie externe

est réalisée avec des faisceaux de photons, certains avec des faisceaux d'électrons, et parfois avec

des particules telles que des protons, des ions plus lourds ou des neutrons. L’objectif de cette partie

est d’expliquer le principe de fonctionnement de la radiothérapie externe, ainsi que les principaux

enjeux et objectifs auxquels elle est soumise.

2.1 : Présentation de la radiothérapie externe

Depuis la découverte par Marie Curie du polonium et du radium en 1898, des techniques au

radium pour traiter des cancers sont mises en place jusqu’au milieu des années 1900. Par la suite, le

cobalt a été longuement utilisé sous forme d'appareil de cobaltothérapie, et l’est même encore dans

certains pays en voie de développement. Mais la géométrie de la source (pénombre) et sa gamme

d’énergie (Eγ1=1.17 MeV, Eγ2= 1.33 MeV) ne sont pas optimaux pour le traitement par radiothérapie.

Les accélérateurs de particules doivent leur début à un Américain, Ernest Orlando Lawrence, qui

conçoit dans les années 1930 une technique capable de faire tourner les particules (protons) sous

l'influence d'un champ magnétique, en augmentant leur vitesse à chaque tour. C’est l’invention du

cyclotron. Cette découverte, qui a permis par la suite le développement des accélérateurs linéaires,

marqua le début d’une nouvelle ère, car jusqu’alors il était impossible d’accélérer des particules à des

énergies si élevées (ordre du MeV). En effet, jusque-là, la radiothérapie était réalisée avec des

faisceaux de basse énergie (ordre du keV) et donc moins pénétrant car les tubes à rayons X classiques

ne permettent pas des tensions supérieures à 300 kV.

13

La production de rayonnement plus

énergétique a permis non seulement de mieux

cibler le volume cible mais également de

préserver davantage les tissus sains. C’est dans

les années 1950 que les premiers prototypes

d’accélérateurs linéaires médicaux sont

développés pour être utilisés comme source de

radiation dans le traitement des cancers. Avant

ça, les accélérateurs, que ce soit pour une

application scientifique ou médicale, étaient

circulaires, c’est-à-dire que la trajectoire des

particules accélérées était circulaire. C’est

encore le cas aujourd’hui pour l’utilisation

clinique des protons. Mais dans l’utilisation d’un

faisceau de photons ou d’électrons, les

accélérateurs linéaires vont rapidement dominer

le marché de par leurs performances.

Finalement, aujourd’hui et grâce aux

accélérateurs linéaires médicaux, la radiothérapie externe tient une place incontestable dans la prise

en charge des soins cancéreux.

2.2 : Accélérateurs linéaires médicaux

Un accélérateur linéaire médical, couramment appelé linac, est un système qui permet

l’accélération de particules chargées jusqu’à des énergies très élevées (MeV). Il permet d’une part

l’utilisation d’électrons accélérés pour le traitement de tumeurs superficielles ou peu profondes, et

d’autre part, fait interagir les électrons avec un matériau de haute densité pour produire des rayons X

de haute énergie pour le traitement de tumeurs profondes. Le faisceau de sortie de l’accélérateur

linéaire est exprimé en débit de dose (soit en UM/min pour Unité Moniteur par minute). Les conditions

de référence sont usuellement 1 UM pour 1 cGy pour un champ d’irradiation 10 × 10 cm² à une distance

source-détecteur de 100 cm, et à la profondeur du maximum de dose pour une énergie donnée.

Figure I.6: Œuvre de Georges Chicotot (1868-1921), pionnier de la radiothérapie, qui s’est peint en train de chronométrer l'un des premiers essais d’un traitement de cancer par rayons

X (source : l’histoire par l’image).

14

La Figure 1.7 présente une disposition générale des composants d’un linac (du constructeur

Varian). Cependant, il existe des variations significatives d'un accélérateur commercial à l'autre, en

fonction de la conception particulière utilisée par le fabricant. Le principe du fonctionnement d’un

accélérateur linéaire médical Varian est expliqué le plus simplement possible (sans rentrer dans tous

les détails ni explicitant toutes les composantes).

Figure 1.7: Vue générale d'un accélérateur linéaire médicale de la société Varian.

Dans un accélérateur linéaire, les électrons sont produits dans le canon à électrons (1), structure

comparable à un tube cathodique dans lequel un filament, traversé par un courant électrique fort, va

chauffer la cathode, qui va alors produire des électrons en très grand nombre. Dans ce canon à

électrons, à l’intérieur duquel règne un vide poussé, les électrons vont être attirés par l’anode, plaque

métallique portée à un potentiel supérieur à celui de la cathode et ayant un trou en son centre. Ce trou

va permettre le passage des électrons dans une cavité de groupement. Une fois regroupés en paquet,

ils sont accélérés suivant des trajectoires droites dans des structures spéciales, également sous vide,

appelées guides d'ondes accélératrices (2). Un tube à rayon X fonctionne en accélérant des électrons

à l'aide d'une différence de potentiel continue, ce qui limite la production énergétique à quelques

centaines de kV. Or, pour atteindre les énergies optimales en radiothérapie, les électrons doivent avoir

une tension accélératrice de l’ordre d’une dizaine de MV. C’est l’architecture de la section accélératrice,

composée d’un assemblage de cavités de métal conducteur, séparées par des cloisons percées de

trou pour le passage des électrons, qui va permettre une forte accélération des électrons. Ses

dimensions sont définies pour servir de guide d’onde stationnaire dont le diamètre et la longueur des

15

cavités sont calculés de manière à créer une résonnance pour la fréquence de l’onde. Selon les

constructeurs ou les appareils, deux différentes structures existent sur les linac : la structure à onde

progressive ou à onde stationnaire (Varian). Au final, les électrons deviennent de plus en plus rapides

à mesure qu’ils traversent les cavités, tout en restant synchronisés avec l’onde hyperfréquence. La

source d’énergie (onde hyperfréquence) utilisée pour accélérer les électrons dans le guide d'onde est

produite dans des dispositifs spéciaux sous vide, appelés magnétrons ou klystrons, situés dans la

partie fixe du linac (Varian utilise un klystron). Les deux sont des dispositifs utilisant l'accélération et la

décélération des électrons dans le vide pour produire des champs radiofréquence de haute puissance.

C’est un seul modulateur qui est chargé de chauffer le filament du canon à électrons et d’alimenter le

système de production de l’onde hyperfréquence (Ghz), mais surtout de bien synchroniser l’ensemble.

L’énergie des électrons à la sortie de la section accélératrice dépend directement de la puissance de

l’onde. Ce faisceau d’électrons regroupés en paquets sort de la section accélératrice en faisceau étroit

et linéaire et arrive dans ce qu’on appelle couramment « la tête du linac » qui contient plusieurs

composants influençant la production, la mise en forme et la surveillance du faisceau (Figure 1.8).

Figure 1.8: Zoom sur la tête de l’accélérateur Varian.

Le premier élément de la tête de l’accélérateur est un système de déviation à 270° (3) qui a

deux objectifs. Premièrement, il va dévier le faisceau pour l’orienter dans un axe perpendiculaire à la

section accélératrice ce qui va permettre son utilisation clinique tout en minimisant la taille de

l’appareillage. Pour cette déviation, un système d’aimants de courbure est utilisé. Sa deuxième utilité

est due au fait qu’en dépit de la synchronisation de l’onde dans la section accélératrice, le faisceau de

sortie est sous forme de spectre énergétique, c’est à dire que les électrons n’ont pas tous la même

énergie. Le système de déviation permet également de rendre le faisceau un peu plus

monoénergétique, car la trajectoire d’une particule dans un champ magnétique est reliée à sa vitesse.

16

Les électrons « trop rapides » vont avoir un rayon de courbure plus grand que les électrons plus lent

et inversement. Ainsi en plaçant des plaques métalliques sur la trajectoire des rayons de courbure

correspondant aux énergies non voulues, il est possible de « trier » le faisceau pour lui donner une

énergie plus uniforme. C’est en quittant le système de déviation que les électrons vont sortir de la partie

du dispositif ou régnait le vide absolu, en traversant une fine feuille de béryllium.

Les éléments suivant du dispositif se différencient selon la volonté d’utiliser en sortie de

l’accélérateur un faisceau de photons ou d’électrons. Les faisceaux de photons cliniques sont produits

avec une combinaison cible (4) et un cône égalisateur (5) alors que les faisceaux d'électrons cliniques

sont produits avec un diffuseur, souvent une mince couche de plomb (5), et en utilisant des cônes

spéciaux (applicateurs) pour diriger le faisceau lorsqu’il sort de la tête de l’accélérateur. Ces éléments

(5) sont montés sur un carrousel rotatif pour faciliter le positionnement mécanique entre les deux

modes selon les besoins cliniques.

o En mode photon, c’est la cible généralement en tungstène (4) qui permet la production de

rayons X. La perte d’énergie des électrons sur un matériau à haut Z (numéro atomique) se fait

principalement par rayonnement de freinage (Bremsstrahlung). Le faisceau de photons ainsi

créé va suivre sa trajectoire d’incidence. L’important dégagement de chaleur ainsi créé est la

raison pour laquelle la cible est constamment refroidie par une circulation d’eau froide. Les

photons ainsi émis peuvent avoir des énergies de zéro jusqu’à l'énergie cinétique maximum

de l'électron incident, ce qui se traduit par un large spectre énergétique continu, l’énergie

moyenne du faisceau étant un tiers de l’énergie maximale [73]. Les photons au centre du

faisceau étant plus énergétiques, pour homogénéiser la fluence et l’énergie du faisceau, un

cône égalisateur (5) permettant une atténuation plus importante au centre que sur ses bords

est ajouté pour obtenir une intensité transversale uniforme. Par convention, l’énergie des

photons est en MV et non en MeV, en référence à la tension accélératrice à l’origine de

l’énergie des électrons. Au final le faisceau de photon sortira avec un débit de dose constant

sur un plan perpendiculaire à son axe de sortie.

o En mode électron, la cible est retirée de la trajectoire des particules et le cône égalisateur est

remplacé par un diffuseur (5) dans le carrousel, ce qui permet d’élargir le faisceau d’électron,

trop filiforme sinon, et d’obtenir une fluence uniforme. En raison de la forte dispersion d’un

faisceau d’électron dans l’air, des applicateurs (dispositifs de blindage sous forme d’un

17

système pyramidale) sont utilisés en sortie de la tête d’irradiation pour diriger et collimater le

faisceau.

Un système de chambres à ionisation de mesures des unités moniteur (UM) est placé dans la

tête d’irradiation (6) comme un système de sécurité, chargé de couper le faisceau avant qu’il n’atteigne

le patient en cas d’irrégularité. C’est également ce dispositif qui va permettre d’arrêter le faisceau une

fois que le nombre d’UM prescrit est délivré. De plus, ce système permet également la vérification de

l’uniformité et de la symétrie de la dose en comparant le signal produit dans différents secteurs des

chambres à ionisation. Un système de blindage et de collimateur (7) est ensuite mis en place pour

mieux diriger le faisceau vers le patient et pour en arrêter le reste. Le collimateur secondaire est défini

par des blocs en tungstène positionnés sur les côtés du faisceau, ce qui va définir la plus grande taille

de champ disponible, généralement de 40x40cm2.

Figure 1.9: Collimateur multilames de la société Varian

Le collimateur multilames, couramment appelé MLC, est un élément de la tête de l’accélérateur. Ce

système, doté d’un grand nombre de fines lames appareillées en tungstène, permet de donner des

formes plus complexes au faisceau (Figure 1.9). Les MLCs sont maintenant des éléments inestimables

car ce sont eux qui permettent la création de champs complexes (8). Le bras de l’appareil (partie

abritant la section accélératrice) est une structure rotative tournant de 180 ° de part et d’autre autour

d’une distance fixe de la source appelée isocentre du traitement. Cette distance est de 100 cm. Tout

l'équipement de radiothérapie doit être installé dans des salles de traitement spécialement blindées de

façon à protéger le personnel et le public dans les zones adjacentes aux salles de traitement en

respectant les réglementations de la radioprotection.

18

2.3 : L’imagerie embarquée sur les accélérateurs

Au cours du dernier siècle, le traitement du cancer au moyen des accélérateurs linéaires

médicaux a bénéficié de diverses avancées techniques importantes. Premièrement, leur

développement de plus en plus compact, mais aussi l'adoption de nouvelles modalités d'imagerie

tridimensionnelle (CT, IRM, TEP, tomographie par émission monophotonique, ultrason et échographie)

capables de fournir de l’information anatomique et fonctionnelle utile à la planification des traitements

de radiothérapie. La combinaison de ces progrès a permis de promouvoir l’objectif central de la

radiothérapie : augmenter la dose administrée à la tumeur tout en minimisant la dose pour les tissus

sains environnants. Malgré ces progrès et bien d'autres, vérifier que chaque faisceau est délivré

correctement reste un problème pratique en raison d'un certain nombre de facteurs de complexité. Par

exemple, la taille et la forme de la tumeur peuvent changer au cours du traitement, qui s'étend

généralement sur quelques semaines. De plus, la position de la tumeur chez le patient peut varier d'un

traitement à l'autre, ou même pendant le traitement, en raison de paramètres difficilement contrôlables

tels que la respiration et les changements de position ou anatomique du patient d’une séance à l’autre.

C’est pour contrôler au mieux ce dernier point que l’imagerie embarquée a fait son apparition sur les

accélérateurs linéaires médicaux. Historiquement, le repositionnement était réalisé principalement à

l'aide de cassettes de film de radiothérapie. Évidemment, leur caractère hors ligne, qui nécessite un

certain temps avant que le résultat puisse être vu, peut induire une erreur supplémentaire si le patient

bouge entre temps. Est alors développé un détecteur numérique « attaché » à l’accélérateur.

L’imageur portal (ou EPID pour Electronic Portal Imaging Devices) est un détecteur numérique qui est

apparu sur les accélérateurs dans le début des années 90 en révolutionnant le positionnement

quotidien des patients. Son but était de vérifier le positionnement quotidien pendant le traitement [3].

Pour cela, ce détecteur rétractable peut se positionner en face du faisceau de sortie de l’accélérateur,

du côté opposé aux patients. La création d'images portales se fait en utilisant le faisceau de traitement.

Les premiers comptes rendus sur les systèmes d'imagerie portale ainsi que leurs principes de

fonctionnement et leurs applications cliniques sont définis dans le rapport du groupe de travail 58 de

l'AAPM [4]. Pour la suite, on distinguera l’imageur portal, qui utilise l’énergie MV de l’accélérateur

linéaire, de l’imagerie embarquée kV, qui utilise l’énergie créée par un tube à rayon X embarqué sur

un bras robotisé couplé à détecteur numérique et enfin de l’imagerie embarqué CBCT, qui utilise le

faisceau conique du tube à rayon X pour imager le patient en 3D.

19

2.3.1 : L’imageur portal

L’imageur portal est fixé à l’accélérateur, en face de la tête d’irradiation, à l’aide d’un support

rétractable (Figure 1.7) couramment appelé bras de l’imageur. Il est donc situé dans le faisceau

d’irradiation et permet ainsi le contrôle et l’ajustement du positionnement du patient au cours du

traitement. À l’origine, deux systèmes d’imagerie portale ont été développés : le premier sous la forme

d’une matrice de chambres d’ionisation liquides [53] et par la suite, les imageurs avec caméra à

dispositif à transfert de charge fluoroscopique (CCD pour Charge-Coupled Device) [98]. Ces deux

technologies sont devenues rares sur le marché, ayant toutes deux été supplantées par les détecteurs

actuels. Actuellement, les imageurs sont composés d’une matrice de détecteurs au silicium amorphe

à détection directe ou indirecte. Les accélérateurs Clinac iX (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA)

(Figure 1.10) qui sont ceux utilisés dans ce projet, sont dotés d’un système d’imagerie de type indirect

[16], [47].

Le principe de fonctionnement d’un imageur de type indirect est le suivant : un imageur indirect

est composé d’une plaque de métal, d’un écran de phosphore (scintillateur) - iodure de césium activé

au thallium (CsI:Tl) ou oxysulfure de gadolinium activé au terbium (Gd2O2S:Tb)-, d’un panneau en

silicium amorphe sous forme de matrice dont chaque pixel consiste en une photodiode sensible à la

lumière et d’un transistor en couche mince (TFT, thin-film transistor) (Figure 1.10). Dans la gamme

d’énergies utilisées pour l’acquisition des images, l’interaction des rayons X avec la couche métallique

se fait principalement par effet Compton (effet prédominant aux énergies de traitement) ce qui va

produire majoritairement des électrons et des photons diffusés. De plus, cette plaque a pour effet de

limiter le rayonnement diffusé en l’absorbant. Les électrons produits vont interagir avec le scintillateur

et créer des photons lumineux qui vont être détectés par le réseau de photodiodes. Dans les

photodiodes, la lumière reçue est intégrée et capturée comme une charge électrique. Par la suite, les

charges électriques stockées dans les pixels sont converties par la matrice de transistors TFT en valeur

numérique. Le transfert des charges des pixels à l'électronique de lecture se fait par activation de la

matrice, ligne après ligne. Au cours de la lecture d'une ligne de pixels, tous les TFT deviennent visible

ce qui permet le transfert des charges retenues dans les photodiodes de cette ligne vers les

composants électroniques d'affichage. Immédiatement après l'affichage d'une ligne, le système passe

à la suivante jusqu'à ce que l'image entière soit générée.

20

Figure 1.10: Composition de l'imageur portal (d’après la documentation Varian I4).

Un imageur de type direct n'a pas de plaque diffusante métallique ni d’écran fluorescent. Il est

composé généralement d’un matériau photoconducteur de sélénium amorphe (a-Se) et le

rayonnement incident est détecté directement par un détecteur semi-conducteur [117]. Lors de

l’irradiation, la couche de sélénium est soumise à une haute tension qui la polarise, ce qui va créer un

champ électrique au sein du milieu de détection. En réponse à l’irradiation, il y a création de paires

électrons-trous qui vont être collectées par une électrode sans dispersion latérale, ce qui assure le

transport du signal sur le pixel situé juste en dessous des interactions. De même que pour les

détecteurs indirects, les charges électriques stockées dans les pixels sont converties en signal

électrique par une matrice de transistors TFT. De par l’absence de scintillateur, ces imageurs ont une

moins bonne sensibilité de détection, idem avec l’efficacité quantique de détection (DQE), mais ont

une meilleure résolution spatiale. Ces imageurs sont utilisés dans la gamme d’énergie diagnostiques

(~100 keV).

Figure 1.11: Zoom sur l'imagerie embarquée Varian.

21

L’imageur portal EPID est embarqué sur l’accélérateur sur un bras robotisé rétractable (Figure 1.11).

Les modèles disponibles au CHU de Québec sont des EPIDs Varian aS1000 (succédant aux aS500

avec une meilleure résolution spatiale) et le logiciel d’acquisition associé se nomme IAS3 (PortalVision,

Varian Medical Systems, Palo Alto, CA). Ce support peut se déplacer verticalement à une distance de

95 cm jusqu’à 180 cm de la source, latéralement et longitudinalement. La région sensible de l'imageur

est 40 x 30 cm2 (à une distance source/détecteur de 100 cm). La matrice de détecteurs consiste en

1024 x 768 pixels, l'intervalle des énergies autorisées est de 4-25MV et les débits des doses autorisées

vont de 50 à 600 MU / min [46]. Un couvercle de plastique à 2 cm au-dessus du point effectif de mesure

protège l'imageur et est doté d’un système anticollision. L’espacement entre les pixels est de 0.39 mm.

Figure 1.12: Visualisation de la qualité image d'un repositionnement d’une tumeur pulmonaire avec l'imageur EPID.

2.3.2 : L’imagerie embarquée kV

Même si en comparaison avec les films, l’imagerie EPID a incontestablement amélioré le

repositionnement, un mauvais contraste demeure. Le contraste des objets obtenu avec l’imagerie

portal MV est intrinsèquement inférieur à celui de l'imagerie kV. En effet, le contraste reflète la

prédominance de la diffusion de Compton dans le cas des énergies MV, tandis que pour la gamme

d’énergies kV, le contraste de l'anatomie osseuse est grandement accentué par la présence de l'effet

photoélectrique. C’est pourquoi la recherche s’est rapidement tournée vers une augmentation du

contraste en utilisant une source de rayons X de kilo voltage (kV) pour le repositionnement du patient.

Au-delà de la qualité d'image, le système d'imagerie kV en ligne offre un autre avantage. La dose

administrée lors d’une exposition de kV est significativement inférieure à celle requise pour une image

de méga voltage (environs dix fois plus faible). Cette réduction de dose permet l'acquisition de plusieurs

22

projections, ce qui peut améliorer considérablement la précision du repositionnement. Actuellement,

tous les accélérateurs linéaires médicaux comprennent systématiquement un imageur portal et un

système d’imagerie embarquée (OBI pour On-Board Imaging) qui comprend un tube à rayons X et un

panneau de détection, chacun situé sur un bras rétractable perpendiculaire au MV.

La source de rayons X est issue du même principe de fonctionnement que les tubes à rayons X

utilisés en radiologie. Le détecteur plan en silicium amorphe est identique à celui de l’EPID (hormis la

plaque de cuivre présente sur l’EPID). En revanche, la gamme d’énergie dans le cas de l’imagerie kV

est plus basse que pour le MV, ce qui permet une meilleure détection des particules et donc une

augmentation de la quantité de photons détectés. L’image résultante est donc de bonne qualité, moins

bruitée et avec une meilleure résolution spatiale et un meilleur contraste. La technologie des systèmes

d’imagerie embarquée a évolué avec le temps, et permet actuellement la visualisation 3D des

structures.

2.3.3 : Tomodensitométrie à faisceau conique :

C’est la tomographie à faisceau conique (CBCT pour Cone-Beam CT) qui a permis la

visualisation des volumes en 3D sur les accélérateurs. L’introduction du CBCT sur les Linacs a

constitué un tournant majeur de la radiothérapie, dans le sens où elle a donné accès à l’anatomie

volumétrique du patient pendant sa séance de traitement. Cette technologie permet de vérifier le

positionnement du patient, mais plus important, du volume cible à l'intérieur du patient et les tissus

sains avoisinants. Le CBCT utilise la même source de rayons X et le même détecteur que pour

l’imagerie kV disponible en salle de traitement, mais cette technologie combine plusieurs projections

2D acquises lors d’une rotation de la source de rayonnement autour du patient qui aboutissent à une

image 3D par reconstruction.

À la façon d’un tomodensitomètre (voir section 2.4.1.1), l’appareil de traitement effectue une

rotation autour du patient pour obtenir plusieurs images projetées. Mais le mode de fonctionnement

diffère entre les deux types d’imagerie. La plus grande différence entre l’imagerie CBCT et la

tomodensitométrie est la forme conique du faisceau CBCT [19]. En effet, une seule rotation est

effectuée contre plusieurs rotations dans le cas du tomodensitomètre. Cette différence entre les deux

modalités est due à l’aspect « embarqué » du CBCT. En effet, les linacs sont limités au niveau de leur

vitesse de rotation (environ 1 minute par tour), et ne peuvent atteindre les vitesses utilisées en

23

tomodensitométrie (1/2 seconde par tour). La solution pour visualiser une taille anatomique suffisante

en une rotation a été l’utilisation d’un faisceau conique, contrairement au faisceau classique dit en

éventail (fan beam), où le volume est irradié lors de plusieurs rotations en déplaçant le patient. Une

limitation des CBCTs est la dégradation de l'image causée par les artéfacts de mouvement du patient,

qui est une conséquence de la vitesse limitée d'acquisition. En particulier, le mouvement respiratoire

peut détériorer les images prises au niveau du thorax, de l'abdomen. Le mouvement du péristaltisme

intestinal peut également introduire des artefacts au niveau du bassin. De plus, à cause de la largeur

du faisceau, cette technique donne une image beaucoup plus bruitée qu’en scanographie car la

probabilité de détecter un photon diffusé augmente. Deux filtres sont fournis avec le système OBI : le

filtre dit « full-fan » qui est utilisé pour des acquisitions CBCT au niveau de la tête, car son ouverture

est limitée à 24 cm de diamètre, et le filtre dit « half-fan » qui permet d’imager le reste du corps, avec

une ouverture allant jusque 45 cm. Ces deux filtres sont interchangeables manuellement par

l’utilisateur. Le champ de vue du CBCT (FOV pour Field Of View) est limité par la taille du détecteur.

La taille du FOV, peut être adéquate pour l'imagerie ORL mais est parfois trop petite pour les zones

anatomiques plus épaisses comme les poumons ou le bassin, surtout chez les patients les plus

imposants.

Figure 1.13: Visualisation de la qualité image d’un patient traité au niveau de la tête et du cou avec l'imagerie kV (à gauche) et le CBCT (à droite).

2.4 : La chaine de traitement en radiothérapie externe

L’objectif de la radiothérapie externe est d’administrer la dose prescrite dans le volume cible

tout en préservant au mieux les tissus sains environnants, notamment les organes à risque, pour

24

lesquels une certaine dose ne peut pas être dépassée sans risquer des complications. Pour atteindre

un tel objectif, la visualisation des organes et leur délinéation constituent une étape essentielle. De par

le fractionnement et l’étalement de la dose, un traitement par radiothérapie externe est un processus

durant plusieurs semaines en moyenne. Il implique aussi un lourd processus de préparation et de

vérification car, dans ce domaine, une erreur peut s’avérer potentiellement mortelle pour le patient.

C’est le développement simultané de la tomographie assistée par ordinateur et l'avènement d'une

puissance de calcul accessible dès les années 1970, qui ont conduit au développement de la

planification informatisée du traitement par tomodensitométrie. Ceci a permis de visualiser les

distributions de dose directement sur l'anatomie du patient. L'ensemble du processus de planification

du traitement comporte de nombreuses étapes : depuis l'acquisition des données du patient en passant

par l’acquisition et la modélisation des données de faisceau de traitement, jusqu'à la génération du

plan de traitement et le transfert final des données à l’accélérateur de traitement. La partie suivante

explique tout le procédé actuel pour traiter les patients par radiothérapie externe.

2.4.1 : Utilisation de l’imagerie

L'acquisition de données anatomiques des patients est un élément important du processus de

simulation, car des données précises et fiables sont nécessaires à la définition de la planification du

traitement. Les informations anatomiques requises pour la planification du traitement varient en

fonction du site de traitement, entre l'acquisition d'images tomodensitométriques seule et la fusion de

différentes modalités d'imagerie. La fusion d’image permet la superposition de plusieurs modalités

d’imagerie via une série de translations, de rotations et de mise à l'échelle. Ce processus permet,

même si le patient était dans une position complètement différente, la visualisation superposée des

différentes modalités dans le même plan d'imagerie.

2.4.1.1 : Simulation de traitement par tomodensitométrie

La tomodensitométrie est fondée sur le principe de l’atténuation différentielle des rayons X

dans les organes et tissus du corps humain. La radiologie classique n’offre un contraste qu’entre les

structures de densités très différentes (entre os et tissus ; tissus/air ou os/ air) ce qui engendre de la

perte d’information sur la visualisation des tissus mous. Le passage du patient par le tomodensitomètre

(TDM) est la première phase de tout traitement de radiothérapie pour, par la suite, simuler sur un

ordinateur les étapes nécessaires à la réalisation d’un traitement. Les informations anatomiques sur

25

les tomodensitogrammes sont présentées sous la forme de coupes transversales, qui contiennent des

images anatomiques en haute résolution et avec un bon contraste, basées sur la densité électronique.

C’est l’information sur la densité des électrons, utiles dans le calcul des inhomogénéités de dose dues

à la composition différente des tissus humains, qui en fait l’imagerie de référence en radiothérapie. La

qualité du contraste des tissus mous permet de localiser les volumes cibles et les structures critiques.

Pour visualiser ces différences entre l’ensemble des densités du corps humain, il a fallu attendre en

1972, la répartition sur une échelle de - 1000 à +1000, des 2000 coefficients d’atténuation susceptibles

d’être présents dans le corps humain en proposant une nouvelle unité: l’unité Hounsfield (UH). La

valeur d’origine de cette unité est l’eau [19]. Elle est définie comme :

𝑈𝐻 =𝜇(𝑇) − 𝜇(𝑒𝑎𝑢)

𝜇(𝑒𝑎𝑢)𝑥 1000

Où μ(T) est le coefficient d’atténuation du tissu étudié et μ (eau) celui de l’eau. UH est de l’ordre

de : -1000 pour l’air ; -80 pour les tissus adipeux et +1000 pour l’os. L’échelle de Hounsfield correspond

à des milliers de niveaux de gris différents inaccessibles à l’œil. Pour compenser cette limite, un

fenêtrage est attribué à l’échelle de Hounsfield, c’est à dire que seules les nuances de gris d’une portion

spécifique de l’échelle seront sélectionnées.

Le principe mécanique du TDM repose sur le théorème de Radon qui décrit la possibilité de

reconstituer un objet au moyen d’une série de projections mesurées tout autour de ce lui-ci. Cette

méthode peut être étendue à la reconstruction de la tomographie interne d’un objet à partir de la façon

dont les rayons le traversant sont absorbés suivant leurs angles de pénétration (Figure 1.14). L’image

de la coupe d’un objet irradié est reconstituée à partir d’un grand nombre de mesures du coefficient

d’atténuation (Intensité sortante/Intensité initiale), effectuées selon diverses incidences. Un

mouvement de rotation de l’ensemble tube/détecteur autour de l’axe de l’objet examiné, permet

d’enregistrer des profils résultants de la traversée de la même coupe suivant différentes directions [19].

Pendant une acquisition, un profil de densité du patient est réalisé.

26

Figure 1.14: Profils de densités d’un CT.

D’un point de vue technologique, le principe du scanner est le suivant : le tube à rayons X et les

détecteurs situés en face tournent en effectuant des rotations autour du patient. L’acquisition d’une

centaine de projections par rotation du tube et des détecteurs sur 360° est réalisée. Les données

obtenues par les détecteurs sont transformées en courant électrique avant d’être amplifiées et

numérisées dans un ordinateur. Cet ordinateur va classer et stocker ces données dans une matrice de

reconstruction, puis va analyser l’information. Le traitement de ce signal comporte une reconstruction

de l’image à partir des données recueillies par le système d’acquisition [19]. Un filtrage, fonction de

l’image étudiée, est obligatoirement associé à la reconstruction :

o Les filtres « doux », donnent des images à faible bruit mais rend les petites structures floues

(mauvaise résolution spatiale). Ils sont utilisés pour des régions présentant différentes

structures (os, air, tissus).

o Les filtres « durs » eux, donnent des images à bruits élevés (perte de contraste) mais

permettent une bonne définition des petites structures.

Tout comme en radiologie standard, une filtration est nécessaire en sortie du tube. De plus, parce

qu’en traversant le patient, les particules de faible énergie sont atténuées, l’énergie moyenne du

faisceau augmente. Pour un même tissu, l’atténuation diminue et crée un artéfact dit « effet cuvette »,

dû à la différence d’épaisseur du patient qui est moins épais sur les bords qu’en son centre. Pour parer

ce phénomène, un filtre « papillon » (plus épais sur les bords qu’au centre) a été ajouté en plus de la

filtration de la sortie du tube de 2,5 mm d’aluminium.

Les détecteurs ont une nature très diverse : cristaux associés à un photomultiplicateur,

chambre d’ionisation au Xénon ou encore détecteurs semi-conducteur. Actuellement, les plus utilisés

27

sont des cristaux photoluminescents associés à une photodiode [19]. Les tomodensitomètres

disposent de plusieurs rangées ou barrette de détecteurs, alignées les uns derrières les autres, en vue

d’obtenir plusieurs coupes en une rotation. Une rotation peut être réalisée en une demi-seconde, ce

qui traduit une bonne résolution temporelle. Il existe deux modes d’acquisitions des données : le mode

séquentiel ou le mode hélicoïdale :

o Lors du mode séquentiel ou « pas à pas », la région est explorée coupe après coupe : Après

une rotation du tube, la table avance d’un pas et le tube refait une acquisition.

o En mode hélicoïdal, la table se déplace à vitesse constante sous le tube qui tourne

continuellement. Une spirale est décrite autour du patient. L’avantage de ce mode est la

rapidité d‘acquisition ce qui limite les artéfacts dus aux mouvements internes et externes du

patient.

En radiothérapie, les tomodensitomètres dédiés à la simulation et à la planification des traitements

sont couramment appelés simulateurs CT. Les différences entre un simulateur CT et un TDM utilisé

en imagerie diagnostique sont :

o Une ouverture pouvant atteindre 85 cm (contre 75 cm en temps normal) pour permettre une

plus grande variété de positions du patient et l'emplacement des accessoires de contention.

o Un système de laser permettant le marquage de points de repérage sur le patient, pour

transférer les coordonnées de l'isocentre de traitement depuis le simulateur CT jusqu’en salle

de traitement.

o Un plateau de table plat, comme ceux des linacs, pour fournir une position du patient pendant

la simulation qui sera identique à sa position de traitement.

Lors de cette étape, l’imagerie est réalisée avec les différents systèmes de contention (cale pour les

genoux et pour les bras, masques thermoformés, etc.) qui seront ensuite utilisés pour chaque séance

de traitement.

2.4.1.2 : Imagerie par Résonance Magnétique :

L'IRM repose sur le principe du mouvement de rotation axial des protons, mouvement appelé

mouvement de précession ou spin, qui permet d’assimiler un proton à un petit aimant, ayant un pôle

sud et un pôle nord [34]. Or, seuls les noyaux ayant un nombre impair de nucléons, (comme

l’hydrogène qui est naturellement abondant chez les humains dans l'eau et les graisses), peuvent

28

posséder des propriétés magnétiques susceptibles d’être visible sur un IRM, car les protons entre eux

vont s’apparier, ce qui annule leur moment magnétique. Puisque le neutron a un moment magnétique,

il peut contribuer au signal IRM. Si l’orientation des protons est naturellement aléatoire, sous la

présence d’un champ magnétique, ils peuvent s’orienter soit dans son sens soit dans le sens contraire.

C’est le sens d’orientation des protons en excès, identique à celui du champ magnétique, qui permet

la naissance d’une aimantation microscopique M.

Une brève description du fonctionnement de l’IRM est expliqué : premièrement, un fort champ

magnétique associé à une combinaison d’ondes électromagnétiques à haute fréquence, appelées

ondes radio, est temporairement appliquée au patient. Les noyaux d'hydrogène excités émettent un

signal radiofréquence mesuré par une bobine réceptrice. Le contraste entre différents tissus est

déterminé par la vitesse à laquelle les atomes excités reviennent à l'état d'équilibre [34]. En faisant

varier les paramètres de la séquence d'impulsions, il est donc possible de générer différents types de

contrastes entre les tissus. L'IRM n'implique pas de rayons X ni l'utilisation de rayonnements ionisants,

ce qui la distingue de la tomodensitométrie. Le contraste des tissus mous offert par l'imagerie par

résonance magnétique (IRM) dans certaines régions, comme le cerveau, est supérieur à celui de la

tomodensitométrie, permettant ainsi de voir plus facilement de petites lésions (Figure 1.15). Comme

chez les humains, l’hydrogène est particulièrement abondant dans l'eau et les graisses, la plupart des

IRM cartographient essentiellement l'emplacement de l'eau et de la graisse dans le corps. Il n’est pas

possible de visualiser les structures osseuses, élément parfois essentiel au bon repositionnement du

patient en radiothérapie.

Figure 1.15: Comparaison entre une image CT et une image IRM de la tête pour un même patient présentant une tumeur.

29

De base, l'IRM ne peut pas être la seule technique utilisée pour la simulation et la planification de la

radiothérapie et ce pour plusieurs raisons. La principale étant qu’il n'y a pas d'information sur la densité

électronique disponible pour les corrections d'hétérogénéité sur les calculs de dose avec cette modalité

d’imagerie. Pour obtenir la densité électronique des tissus à partir de l’IRM, le concept de pseudo-CT,

qui consiste à produire une image synthétique qui estime l’information de densité électronique aux

images pour le calcul de dose, a été développé [76] mais pas encore commercialisée. Mais cette

technologie ne permet pas d’obtenir autant de variété de tissus que le CT, et n’est pas encore optimal

pour convertir les densités osseuses.

L’appareil étant un tube étroit et confinant, il peut y avoir des risques et des malaises associés aux

examens par IRM. En outre, les patients ayant des implants médicaux ou d'autres métaux non

amovibles à l'intérieur du corps peuvent être non éligible pour passer un examen IRM en toute sécurité.

L'IRM est aussi sujet à des artéfacts géométriques et des distorsions qui peuvent affecter l'exactitude

du traitement. De plus, les dimensions physiques de l'IRM et de ses accessoires limitent l'utilisation

des dispositifs d'immobilisation.

2.4.1.3 : Tomographie par émission de positrons :

La TEP est une méthode d’imagerie fonctionnelle ou physiologique utilisée en médecine

nucléaire. Son principe de fonctionnement repose sur le phénomène physique auquel elle doit son

nom, à savoir l’émission de positrons lors de réactions de désintégration radioactive β+. Le positron

(e+) émis lors de cette désintégration ne peut survivre librement dans la matière avec laquelle il interagit

très fortement. En effet, il s’associe très vite avec un électron (e-) voisin. L’électron et le positron

subissent alors une annihilation matière antimatière qui s’accompagne de la création de deux photons

très énergétiques de 511 keV correspondant à l’énergie de masse au repos des deux particules. Les

photons ainsi créés sont émis dans des directions opposées (angle de 180°). La détection des photons

d’annihilation se fait par coïncidence suivant une ligne de réponse. Lorsque deux photons sont détectés

à 180 degrés l’un de l’autre dans un intervalle de temps de l’ordre de quelques nanosecondes (appelé

fenêtre temporelle), une ligne de coïncidence est tracée, on l’appelle ligne de réponse (LOR). Le

recoupement de ces lignes permet de déterminer le lieu où s’est produite l’annihilation [30]. La TEP

fonctionne avec un produit radiopharmaceutique (un atome radioactif émetteur β+ couplé à une

molécule), c'est-à-dire une source non scellée. Le radioélément le plus couramment utilisé est le 18F-

FDG (FluoroDesoxyGlucose marqué au fluor 18). Pour cette molécule, l’atome radioactif est le fluor

30

18, qui couplé avec un analogue du glucose va se fixer de façon non spécifique sur toutes les cellules,

mais avec une concentration en 18F-FDG fonction de leurs besoins en énergie. Les cellules

cancéreuses se divisent de manière anarchique et à une vitesse bien supérieure aux cellules saines.

La division cellulaire nécessite un apport énergétique sous forme de glucose. La suractivité des cellules

cancéreuses a pour conséquence l’accumulation de molécules de 18F-FDG. L’activité radioactive β+

est donc concentrée au niveau des masses tumorales, ce qui permet de les cartographier et de les

distinguer des zones saines [30].

Figure 1.16: De gauche à droite : Image CT, TEP et TEP/CT, en rouge les localisations des lésions cancéreuses.

L’association de la TEP avec un TDM lors d’un même examen permet de combiner les résultats

respectifs des deux techniques d’imagerie. L’appareil assemble les images de la TEP avec celle du

tomodensitomètre, ce qui permet de localiser à quelques millimètres près les tumeurs ou anomalies

sur le patient. La TEP détecte la tumeur, mais sans savoir précisément à quel organe elle correspond.

L’utilité du tomodensitomètre réside dans sa capacité à renseigner sur les organes et à indiquer la

morphologie interne du patient (Figure 1.16). Ceci permet d’optimiser un protocole lors de

radiothérapie, ou encore d’éviter des actes chirurgicaux superflus.

2.4.2 : Définition des volumes cibles

La définition des volumes est une condition préalable à une planification de traitement en 3D,

la prescription et la réalisation d’un traitement par radiothérapie exigeant une délimitation précise des

volumes cibles et des doses qui doivent y être administrées. Les recommandations extraites du rapport

de l’International Commission on Radiation Units (ICRU) ont permis d’homogénéiser les pratiques à

un niveau international. Le rapport 50, par la suite supplémenté par les rapports 62 puis 83 en fonction

de l’évolution des techniques de traitement, définit les volumes d’intérêts notamment en fixant des

marges de sécurité [63] [64]. Les volumes suivants ont été définis comme les volumes principaux liés

à la planification du traitement 3D dans les rapports 50 et 62 :

31

o Le volume tumoral macroscopique (GTV pour Gross Tumor Volume) qui représente

l’ensemble des lésions tumorales mesurables, palpables ou visibles avec les moyens actuels

d’imagerie. La délinéation du GTV est généralement basée sur des informations obtenues à

partir de modalités d'imagerie (CT, IRM, échographie), de modalités diagnostiques (rapports

pathologiques et histologiques) et d'un examen clinique.

o Le volume cible anatomo-clinique (CTV pour Clinical Target Volume) est l’ensemble du volume

anatomique dans lequel on veut éradiquer la maladie cancéreuse macroscopique et/ou

microscopique. Il comprend le volume tumoral macroscopique ainsi qu’une marge en fonction

des risques d’envahissement des cellules cancéreuses.

o Le volume cible interne (ITV pour Internal Target volume) a été rajouté dans le rapport 62 pour

prendre en compte les variations dues aux mouvements des organes comme la respiration, la

vessie ou le rectum.

o Le volume cible prévisionnel (PTV pour Planning Target Volume) est composé d’une marge

fixe ou variable ajoutée au CTV. Cette marge de sécurité prend en compte les incertitudes

liées à l’équipement et à la mise en place du patient ainsi que le mouvement des organes et/ou

du patient.

o Le volume traité correspond au volume contenu dans la surface d’une isodose sélectionnée

et spécifiée par le médecin comme étant approprié pour atteindre l'objectif du traitement. Ce

volume doit correspondre au mieux au PTV.

o Le volume irradié est le volume de tissu qui reçoit une dose considérée comme significative

par rapport à la tolérance tissulaire normale.

o Un organe à risques (OAR) est un organe dont la sensibilité aux rayonnements est telle que

la dose reçue peut être significative par rapport à sa tolérance, ce qui peut nécessiter un

changement dans l'arrangement des faisceaux ou une modification de la dose.

o Le volume prévisionnel pour les organes à risque (PRV) est une marge mise autour d’un

organe à risque qui permet de prendre en compte les erreurs géométriques, comme le fait le

PTV par rapport au CTV. Cette marge s’applique plus particulièrement aux organes de type

en série.

La Figure 1.17 montre comment les différents volumes sont liés les uns aux autres.

32

Figure 1.17: Représentation des volumes cible tels que définis par les rapports ICRU 50 et 62.

Des études ont été menées pour mesurer l’amplitude des mouvements dans l'intention de définir des

marges d’expansion du CTV au PTV, la plus connue étant celle de van Herk [55], [125]. L’ICRU

recommande d’optimiser les paramètres de la chaîne de traitement pour homogénéiser le plus possible

la dose à l’intérieur du PTV. En pratique, le PTV doit recevoir au minimum 95% et au maximum 107%

de la dose prescrite [26].

2.4.3 : Système de Planification des Traitements

Les systèmes de planification des traitements où TPS (Treatment Planning System) occupent

une position primordiale en radiothérapie externe pour générer des formes de faisceau et des

distributions de dose dans le but de maximiser le contrôle de la tumeur et de minimiser les

complications pour les organes à risque. L'anatomie du patient et les cibles tumorales peuvent y être

représentées sous forme tridimensionnelle. Au fil des ans, les calculs de dose dans les TPS ont évolué

depuis de simples modèles 2D aux modèles 3D, jusqu’aux techniques de calcul en 3D par Monte-

Carlo, puis par des augmentations de la puissance et de la vitesse de calcul. Les algorithmes de calcul

de dose constituent le composant logiciel le plus critique du TPS. Ces modules sont responsables de

la représentation correcte de la dose chez le patient. Il existe de nombreux algorithmes de calcul de

dose utilisés par les TPS. Actuellement, ils comprennent des modèles de dose tridimensionnels

complets dans lesquels le rayonnement primaire et diffusé dans le volume d'intérêt est pris en compte.

Le rapport ICRU 42 énumère le développement chronologique des algorithmes de calcul de dose pour

les faisceaux de photons et d'électrons [62]. L'approche des algorithmes de calcul actuels consiste à

décomposer le faisceau de rayonnement en composantes primaires et secondaires ou diffusées, et à

traiter chaque composant indépendamment. De cette façon, les paramètres propres aux changements

33

dans la forme et l'intensité du faisceau, la géométrie du patient et les inhomogénéités tissulaires

peuvent être incorporés dans le calcul. Au final, le TPS permet :

o La collecte des données anatomiques des patients issus de différentes modalités d’imagerie

(IRM, TEP…) puis de fusionner ces données en prenant pour modalité de référence le

tomodensitomètre.

o L’identification des volumes cibles et des organes à risque.

o La détermination et vérification de la géométrie du champ de traitement (forme, nombre,

position, orientation et taille des faisceaux, bolus, filtre égalisateur).

o La génération de radiographies de simulation (DRR pour Digitally Reconstructed Radiography)

pour le repositionnement du patient.

L’utilisateur peut contourer les volumes cible et les organes à risque en vue de réaliser une balistique

de traitement optimale en variant les paramètres géométriques de l’irradiation, de réaliser le calcul

prévisionnel de la distribution de dose et de la visualiser dans le patient. Le logiciel de planification des

traitements (TPS) utilisé au CHU de Québec est Pinnacle3 de la société PHILIPS (Philips Medical

Systems, Eindhoven, Pays-Bas).

Figure 1.18: Visualisation d'un traitement ORL sur le TPS Pinnacle3.

La planification en elle-même est le plus souvent effectuée par un dosimétriste. L'optimisation de dose

est possible en utilisant des histogrammes de dose-volume (DVH). Une distribution de dose peut être

représentée par le logiciel sous la forme d’un graphe appelé histogramme dose volume comprenant

en abscisse la dose absolue (Gy) et en ordonnée le volume cible relatif (%). Cela permet de vérifier

que le volume cible reçoit bien au minimum la dose voulue et que les organes à risques ne dépassent

34

pas leurs contraintes de doses. La distribution de doses est également représentée par des isodoses,

représentation de la dose qui délimite en 3D les régions anatomiques qui reçoivent la même dose sur

toutes les coupes de l’imagerie de référence. Les isodoses sont tracées une fois la balistique mise en

place, pour s’assurer que la dose voulue sera bien administrée à la tumeur et que les tissus normaux

situés au voisinage ne recevront qu’une dose tolérable. Le plan de traitement final, qui sera approuvé

par un physicien et un médecin, sera ensuite délivré de la manière la plus reproductible possible à

chaque séance du patient.

2.4.4 : Système d’enregistrement et de vérification

En radiothérapie, avec l’avènement des techniques innovantes, l’utilisation d’un système de

vérification et d’enregistrement des données (R&V) est devenue incontournable afin de minimiser les

erreurs aléatoires. Des précautions doivent être prises pour éviter les erreurs lors du transfert des

données entre le TPS, les différentes modalités d’imagerie et l’appareil de traitement. Un système de

R&V permet de prendre en charge la gestion et le contrôle de l’ensemble des paramètres qui

interviennent dans le déroulement des traitements en radiothérapie. Il permet également d’assurer la

gestion centralisée d’informations et de documents concernant le patient et son traitement, mais aussi

de minimiser les erreurs humaines et de sécuriser le traitement. Le système de R&V est raccordé au

TPS et à l’accélérateur et fait le lien entre les deux : il reçoit les informations du plan de traitement

déterminé par le TPS et les transmet à l’accélérateur. Ce système est nécessaire pour s'assurer, au

minimum, que le plan de traitement est délivré conformément à la prescription. En revanche, ce

système peut contribuer à la propagation d’erreurs en transformant des erreurs aléatoires en

systématiques. D’où la nécessité d’un programme d’assurance qualité qui permet de vérifier le bon

transfert des données d'un logiciel à un autre.

2.4.5 : Positionnement quotidien

Chaque jour pendant une période allant jusque plusieurs semaines, le patient reçoit une

fraction identique de son traitement. Pour être optimal, il faut donc que le repositionnement sous

l’accélérateur linéaire soit le plus reproductible possible. Si le volume cible et les tissus sains ne sont

pas positionnés au bon endroit, non seulement le traitement risque d’être compromis, mais les organes

à risque pourraient recevoir une dose critique. Selon la position de traitement du patient ou la précision

requise pour le traitement, les patients peuvent ou non avoir besoin d'un dispositif d'immobilisation

35

externe pour leur traitement. Par exemple, les patients à traiter dans les zones de la tête (ORL) ou du

cerveau sont généralement immobilisés avec un masque en plastique qui, lorsqu'il est chauffé, peut

être moulé sur le contour du patient. Le masque est fixé directement sur la table de traitement ou sur

une plaque en plastique qui se trouve sous le patient, limitant ainsi le mouvement (Figure 1.19). Pour

les traitements visant la zone thoracique ou pelvienne, une variété de dispositifs d'immobilisation est

disponible. Par exemple, il existe des coussins remplis de minuscules boules de polystyrène qui

peuvent se placer autour de la zone de traitement, puis l’air y est évacué par une pompe à vide laissant

une « empreinte » de la forme du patient. Le résultat est que le patient peut être positionné

confortablement et précisément avant chaque traitement. Les dispositifs d'immobilisation ont deux

rôles fondamentaux : immobiliser le patient pendant le traitement et fournir un moyen fiable de

reproduire la position du patient de la simulation au traitement, puis d'un traitement à l'autre.

Figure 1.19: Différents accessoires proposés par la société Orfit (Belgique) : A : masque 3 points pour les ORL ; B : repose tête ; C : coussin thermoformable.

Malgré les contentions utilisées pour maintenir le patient dans une position reproductible, sa position

va être soumise à des déviations par rapport à la préparation du traitement et entre les séances.

Premièrement, un repositionnement primaire des patients se fait par rapport à des marques tracées

sur la peau lors de la simulation, reliée à un système de lasers aux cordonnées identiques présents

dans la salle de simulation ainsi que dans la salle de traitement. Ensuite, la position est vérifiée par

imagerie. Pour contrôler le positionnement du patient ainsi que la forme des champs lors d’un

traitement par radiothérapie externe, le film radiologique en MV a été utilisé pendant très longtemps.

Ce procédé demandait du temps, ce qui limitait sa fréquence. À l’inverse, les systèmes d’imagerie

portale numérisés permettent de visualiser en temps réel le positionnement du patient. Quelques unités

moniteurs sont administrées :

36

o Avec les champs de référence antérieure et latérale pour vérifier le positionnement de

l’isocentre.

o Avec les champs de traitement pour vérifier la forme des lames lors de la première séance.

L’image du champ est ainsi réalisée, puis comparée aux images DRR des champs de positionnement

préparées lors de la dosimétrie du patient sur le TPS. Il est ensuite possible d’intervenir en corrigeant

le positionnement du patient si l’image obtenue n’est pas celle souhaitée. Pour cela, il existe des outils

qui permettent de mesurer des distances entre la DRR du champ de traitement ainsi que des structures

anatomiques. Sur l’image acquise, on essaye de superposer les structures anatomiques, telles que les

structures osseuses, avec les mêmes points de repères visibles sur l’image de traitement. L’imagerie

portale numérique permet donc d’obtenir, de manière très rapide, l’image d’un champ d’irradiation

avant la séance de traitement.

2.5 : Évolution des techniques de radiothérapie externe

Jusqu’aux années 1990, la radiothérapie était planifiée sur des images radiographiques et se

délivrait avec au mieux deux mâchoires et des collimateurs additionnels en alliage de matériaux

denses. C’est dans les années 1990 que la radiothérapie externe connait un tournant avec les progrès

informatiques et les avancées technologiques comme le tomodensitomètre et le collimateur

multilames. Le tomodensitomètre permet une définition en 3D des volumes cibles et des organes à

risque, et le MLC permet de conformer le faisceau au volume cible. Cette nouvelle technique est

appelée radiothérapie conformationnelle.

2.5.1 : La radiothérapie conformationnelle

La radiothérapie conformationnelle (3D-CRT) permet d’augmenter la dose au volume cible et

de diminuer la dose aux organes à risques [136]. La chaîne de traitement par radiothérapie

conformationnelle est basée sur la localisation de la cible en 3D (cf I.2.4.1 Utilisation de l’imagerie),

la planification du traitement en 3D (cf I.2.4.3 Système de planification des traitements) ainsi que

l’administration de la dose en 3D. La planification des traitements est réalisée avec des techniques

dites de planification avancée, qui conçoivent des faisceaux d'intensité uniforme adaptés à la

projection géométrique de la cible avec le MLC. L’apport de base de la radiothérapie

conformationnelle par rapport aux techniques existantes avant elle, est l’amélioration de la conformité

de la dose à la tumeur par l’utilisation de techniques spéciales (imagerie, TPS, MLC) qui permettent

37

l'administration d'une dose au volume tumoral plus élevée, tout en maintenant un niveau acceptable

de complications des tissus normaux. Les bénéfices cliniques qui en découlent sont l’augmentation

du contrôle local et la diminution des effets secondaires des tissus sains.

2.5.2 : La modulation d’intensité

Avec l’évolution des techniques d’irradiation, et plus particulièrement la radiothérapie

conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI, ou IMRT pour Intensity-Modulated Radiation

Therapy), il est désormais possible de sculpter la distribution de dose de manière complexe avec de

forts gradients de dose.

2.5.2.1 : La radiothérapie conformationnelle à modulation d’intensité

Contrairement à la radiothérapie de conformation 3D, la radiothérapie conformationnelle à

modulation d’intensité repose sur la variation volontaire de la dose au sein d’un même faisceau. Grâce

à des systèmes de collimations dynamiques, il est possible de faire moduler la répartition de la dose

en fonction de la région à irradier pendant le traitement. L’IMRT est une technique basée sur la

planification inverse. Le système de planification de traitement utilise un algorithme qui emploie une

technique d’optimisation, l’objectif étant que la dose reçue au volume cible soit la plus proche de la

dose prescrite. De plus, la dose à un organe à risque doit être inférieure à la valeur maximale tolérée

par celui-ci et, dans les tissus proches du volume cible, la dose doit également être la plus faible

possible. La technologie actuelle IMRT offre la possibilité de traiter les patients à partir d'un nombre

discret d'angles de faisceau pour les deux modes suivants : L’IMRT dit statique où « Step-and-shoot »

et l’IMRT dynamique où « Sliding window » [57].

o L’IMRT statique, suivant le principe « Step-and-Shoot » où le collimateur multilames prend un

ensemble de formes d'ouvertures, et ne délivre le faisceau que lorsque les lames sont

stationnaires à chaque position. Cela produit un modèle de fluence avec un nombre de niveaux

discrets égal au nombre de pas ou « step ».

o L’IMRT dynamique dite « Sliding window » où le faisceau émet continuellement tandis que les

lames du MLC glissent pendant toute l’administration du traitement à des vitesses variées pour

dessiner un modèle de fluence continu.

Les avantages principaux des traitements dynamiques résident en la rapidité et le niveau de

conformation du traitement. L’avantage des traitements en IMRT statique est la précision du calcul.

38

L’IMRT en général a permis une amélioration des traitements en radiothérapie à la fois grâce à une

probabilité accrue de contrôle des tumeurs et par la diminution de la morbidité (diminution de la

probabilité de complication des tissus sains) [145].

2.5.2.2 : L’arcthérapie dynamique

Le plus moderne des modes de l’IMRT est l'arcthérapie volumique modulée, couramment

appelée VMAT (pour Volumetric Modulated Arc Therapy), qui fait tourner le bras de l'accélérateur

linéaire autour du patient pour réaliser un arc (partiel ou complet) à un débit constant (IMAT) ou variable

[107]. Pendant la rotation de bras qui bouge avec une vitesse variable lors de l’administration du

faisceau, les lames du MLC sont également en mouvement constant et le débit de dose peut varier

continuellement pour pondérer le faisceau en fonction de chaque angle d'incidence. Dans ce mode, la

fluence est continue et dessinée par le MLC en mouvement, mais aussi par le mouvement du bras et

la variation du débit de dose. La fluence est ainsi répartie sur un anneau (complet ou partiel) plutôt que

sur quelques angulations. En principe, ce mode réduit la dose intermédiaire aux tissus sains en

distribuant le faisceau d’entrée sur un plus grand volume total, ce qui a pour effet de diminuer la dose

par volume. La Figure 1.20 présente un exemple de plans en radiographie conformationnelle et IMRT

du même patient. De plus, ce mode, plus rapide que les deux modes précédents, permet un gain de

temps sur la durée d’une séance de traitement faisant donc diminuer les mouvements intra-fraction.

Figure 1.20: visualisation de la différence de fluence obtenue en VMAT versus en radiothérapie conformationnelle, pour un traitement prostatique.

Au final, même si l’IMRT est très performante et autorise une meilleure couverture du volume cible

avec des gradients de doses importants permettant de mieux épargner les organes à risque, cette

39

technique possède des inconvénients comme des risques inhérents au mouvement du patient et/ou

des organes. L’augmentation de la dose et donc du nombre d’unités moniteurs peut avoir des

conséquences sur le traitement du patient si elle n’est pas administrée au bon endroit.

2.6 : Erreurs et incertitudes liées au traitement

Il est question d’erreur lorsqu’une action non conforme est réalisée ou si une action prévue ne

s’est pas réalisée correctement. Comme les traitements conventionnels s’étalent sur cinq à sept

semaines, des déviations peuvent survenir lors de la préparation ou pendant la réalisation du traitement

(erreurs de positionnement du patient sur la table de traitement, variations anatomiques, erreurs

humaines ou bien informatiques). Pour les mouvements et/ou les déformations de l’anatomie d’un

patient le jour de son traitement, elles sont divisées en deux types. Les erreurs dite inter-fractions,

concernent les différences se produisant entre les sessions de traitement (perte de poids, fonte

tumorale, changement dans la position et/ou de la forme des organes), et les erreurs intra-fractions qui

concernent celles se produisant pendant une fraction (mouvement physiologique comme la respiration,

l’activité rectale, le remplissage de la vessie ou les battements cardiaques). Toutes ces possibles

variations risquent ainsi de rendre la planification du traitement non représentative du traitement

réellement délivré [56]. Les déviations sont capables d’engendrer une diminution de dose aux volumes

tumoraux mais également une augmentation de dose aux tissus sains. Des surdosages peuvent

conduire à des complications importantes à court et à long terme, allant parfois jusqu’au décès. À

l’inverse, un sous dosage risque d’entraîner un échec du traitement. Il est donc important de bien

comprendre quelles sont les erreurs et les incertitudes pouvant être liées à un traitement par

radiothérapie externe afin de les prévenir. Selon les définitions du TRS 374 de l’IAEA [65] une erreur

et une incertitude sont définies comme suit :

o Une erreur est la différence entre une valeur mesurée et la valeur « vraie ». La valeur vraie

étant la valeur obtenue si le mesurage était parfait. Ainsi, une erreur présente à la fois une

valeur numérique et un signe, et un facteur de correction peut y être associé. Lorsque l'erreur

est connue, la valeur réelle de la mesurande peut être calculée à partir de la valeur mesurée.

o Une incertitude est un paramètre qui caractérise la dispersion des valeurs pouvant être

attribuée au mesurande. Une incertitude, par conséquent, n'a aucun signe connu et est

symétrique. La valeur de l'incertitude est habituellement un écart-type estimé. C'est une

40

mesure de notre manque de connaissances exactes après que tous les effets systématiques

reconnus ont été éliminés en appliquant les corrections appropriées.

Avec les définitions de mesurage et de mesurande suivantes :

o Mesurage : ensemble d'opérations ayant pour but de déterminer la valeur expérimentale d’une

grandeur.

o Mesurande : grandeur particulière soumise à un mesurage.

En radiothérapie, les erreurs sont estimées de la meilleure façon possible et des corrections sont faites

pour les prévenir et/ou les corriger. Par conséquent, il ne reste que des incertitudes, comme celle sur

la dose réellement administrée aux volumes cibles et aux OARs à la fin d’un traitement, car il est

impossible d’en faire une mesure exacte. À chaque étape d’un traitement en radiothérapie des mesures

de sécurité sont mises en place pour éviter les erreurs, mais des incertitudes restent.

Les incertitudes dues au repositionnement quotidien ont deux origines principales : les

changements de position propre à la partie anatomique du patient (variations de position et de forme

des volumes) et les erreurs d’installation du patient. Actuellement ce sont les marges du CTV au PTV

qui prennent en compte ces erreurs d’après la formule simplifiée de Van Herk suivante [55] :

𝑃𝑇𝑉(𝑚𝑎𝑟𝑔𝑒) = 2.5𝛴 + 0.7𝜎

Cette formule permet couvrir le CTV pour 90% des patients avec l'isodose de 95%. Dans cette formule,

les écarts géométriques sont séparés en deux composantes : La composante propre à l'exécution du

traitement (composante aléatoire) et celle due à la préparation du traitement (composante

systématique), avec :

o σ : Composante de l’erreur qui varie de façon imprévisible lors de plusieurs mesurages de la

même mesurande. Cette composante, appelée l’erreur aléatoire, prend en compte le facteur

humain, comme la mise en place du patient par les technologues, les mouvements du patient

durant la séance ou encore le mouvement interne des organes. Les erreurs induites par ces

facteurs ainsi que sa direction varient d’une séance à une autre. Par exemple, il en va de

même avec l’erreur de fidélité d’un instrument de mesure : il n’est pas possible s’affranchir de

cette erreur par l’application d’une correction.

41

o Σ : Composante de l’erreur de mesure qui reste constante, ou varie de façon prévisible lors de

plusieurs mesurages de la même mesurande. Cette composante, appelée erreur

systématique, représente un écart reproductible d’une séance à une autre (système de

planification de traitement, calibrage des faisceau, etc). Ces erreurs, qui viennent

généralement de la préparation du traitement (de l’imagerie CT à l’importation du plan de

traitement dans le R&V) peuvent être corrigées lorsqu’elles sont détectées. Ce sont les erreurs

les plus importantes, car elles peuvent affecter le contrôle tumoral et/ou la protection des

organes à risques sur plusieurs fractions, il est donc important de les prévenir.

La précision qu’il est possible d’atteindre d’un point de vue physique sur la dose administrée dépend

également du choix de la technique et des protocoles (imagerie, mesure et calcul de la dose, contention

du patient, LINAC, etc.). Selon le rapport du groupe de travail 58 de l'AAPM [5] l’estimation de

l'incertitude (en termes d'un écart type) de la dose absolue pour le traitement d’un patient en photons

est de 5%. L'ICRU [62] a conclu que l’incertitude requise lorsque la dose prescrite est administrée au

volume cible ne doit pas dépasser 5% car, des variations allant de 5 à 10% peuvent entraîner un

changement significatif dans le contrôle local et le taux de complications sévères. Les variabilités de

délinéation des volumes, dues en partie à la qualité et à la résolution spatiale de l’imagerie

tomodensitométrique, représentent potentiellement les plus importantes sources d’erreurs

systématiques au cours du processus de radiothérapie [115]. L’imagerie tomodensitométrique

présente une résolution limitée dans la direction cranio-caudale pouvant causer un effet de volume

partiel (artéfact qui se produit quand le diamètre de l’objet examiné est inférieur à l’épaisseur de la

coupe). Il faut également prendre en compte la variabilité intra-opérateur (lorsqu’une même personne

dessine plusieurs fois les mêmes contours de structures, le résultat n’est jamais identique) et plus

important encore, la variabilité inter-opérateur (deux personnes différentes ne reproduiront jamais

exactement le même contour) [135]. D’autres sources d’incertitude demeurent, comme par exemple

l’incertitude sur la dose calculée par le TPS (de 1 à 5% selon la complexité) [5], particulièrement pour

les doses calculées à l’intérieur ou à proximité d’hétérogénéités et aux bordures du faisceau.

L’un des critères définissant la qualité du traitement est la précision des différents mouvements

et repères mécaniques de l’accélérateur. Il est donc important de vérifier les différents équipements

pour éviter des imprécisions géométriques (laser, MLC, table de traitement, accélérateur) [6]. Par

exemple, la symétrie et l’orthogonalité des collimateurs sont des facteurs déterminants dans la

42

précision de la balistique (couverture du volume cible et épargne des organes à risque). En conclusion,

pour minimiser les erreurs en radiothérapie, il est important de les connaitre et de mettre en place les

contrôles qualités nécessaires, même si malgré les risques d’incidents reliés aux appareils, l’histoire

de la radiothérapie a démontré que les principales sources d’incidents sont reliées à des facteurs

humains [11].

43

Partie 3 : Survol des cancers ORL, poumon et

prostate

Cette partie présente une rapide description des trois sites anatomiques suivant : La sphère

ORL, les poumons et la prostate. Les particularités de ces sites ainsi que leurs problématiques liées

au traitement par radiothérapie externe seront abordées, car ce sont pour ces sites-là que la

méthodologie mise en place dans ce projet a par la suite été testée.

3.1 : Cancer de la sphère ORL

Les cancers de la tête et du cou (couramment appelés ORL pour oto-rhino-laryngologiques ou

aussi VADS, pour voies aérodigestives supérieures) se distinguent de tous les autres sites car ils

englobent de nombreux sous-sites différents comprenant les voies aérodigestives supérieures

(bouche, gorge, larynx), le nasopharynx, la fosse nasale et les sinus (Figure 1.21). Le type histologique

le plus fréquent des cancers ORL, notamment pour les cancers la cavité buccale, du pharynx et du

larynx qui représentent à eux seuls 90% des cancers ORL, est le carcinome épidermoïde [21]. Il se

développe à partir des cellules du tissu de revêtement de l’organe touché, autrement dit le tissu qui

recouvre les surfaces internes.

Figure 1.21: Anatomie de la tête et du cou [60]

44

Cela fait maintenant 30 ans que le rôle du tabac et de l’alcool comme la cause principale du cancer de

nombreux sites ORL est établi [15]. Le tabagisme et l'alcool représentent ensemble 73% des risques

avec 29% dus au tabagisme seul, moins de 1% pour l'alcool seul et 44% pour l'effet conjugué des

deux. Toutefois ces chiffres varient selon le sexe, le site atteint (le plus élevé est de 85% pour l'hypo-

pharynx et le larynx) et la localisation géographique [2]. Parmi les autres facteurs de risque impliqués

dans les cancers de la sphère ORL, le rôle du virus du papillome humain (VPH) a été établi [74]. La

planification des traitements ORL est complexe du fait de la présence de nombreux OAR à proximité

des volumes à traiter : les parotides, la mandibule et la cavité buccale, les nerfs optiques, les yeux, le

chiasma, les conduits auditifs, la fosse postérieure, l’œsophage, la moelle osseuse, les poumons ou

encore le tronc cérébral. En radiothérapie externe, les effets secondaires élevées et irréversibles

peuvent altérer la qualité de vie des patients, particulièrement en 3D-RTC, car cette technique préserve

moins bien les OARs que l’IMRT. Depuis longtemps, l'IMRT est la modalité la plus couramment utilisée

pour le traitement par radiothérapie externe de l’ORL [92]. Il est apparent que l'épargne partielle des

glandes salivaires, rendue possible grâce à cette technique, permet une diminution des effets

secondaires liés aux rayonnements, tant dans la rétention de la production salivaire que dans les

symptômes de la xérostomie [36]. D’autres effets secondaires comme la sècheresse buccale, la

diminution salivaire, la perte du goût ou encore simplement des douleurs dans la bouche et dans la

gorge rendent difficile l’alimentation pour les patients traités. La capacité à assurer la conformité

planifiée tout au long d'un traitement est essentielle pour maintenir l'avantage théorique de l'IMRT pour

le traitement ORL. Or, dans le domaine ORL, il existe encore un certain nombre de défis et de

problèmes qui n'ont pas encore été résolus, comme la question des nombreux changements (à la fois

des volumes cibles et des organes à risques) qui peuvent survenir chez le patient au cours des 6 à 7

semaines que dure un traitement. Il est reconnu depuis longtemps que certains patients ORL

présenteront des changements anatomiques importants au cours de leur traitement [124], [126]. De

grands changements anatomiques peuvent rendre le plan IMRT moins dosimétriquement conforme à

la planification initiale, ayant souvent pour conséquence de mal traiter la maladie ou d’obtenir des effets

secondaires incommodants pour le patient, comme la xérostomie. C’est pour s’assurer de l’efficacité

du traitement tout en préservant la qualité de vie des patients que l’intérêt de la radiothérapie adaptative

s’est particulièrement développée pour le traitement des cancers ORL.

45

3.2 : Cancer pulmonaire

Le cancer des poumons est le type de cancer le plus meurtrier. Au Canada, c’est la forme de

cancer de cancer la plus couramment diagnostiquée et la principale cause de décès par cancer tant

chez l’homme que chez la femme. Selon les statistiques de la société canadienne du cancer

(http://www.cancer.ca), le cancer des poumons a représenté 14 % de tous les nouveaux cas de cancer

et 26 % de tous les décès par cancer en 2017. Ce cancer est particulièrement menaçant car il peut se

propager dans l’ensemble du corps humain, puisque les poumons sont en contact étroit avec plusieurs

vaisseaux sanguins ainsi que lymphatiques. Arrêter de fumer ou ne pas commencer est de loin le

meilleur moyen de prévention contre le cancer du poumon, car son origine est principalement due au

tabac. Il existe d’autres facteurs, comme la pollution ou certains gaz radioactif comme le radon. Un

dépistage précoce du cancer des poumons est difficile, car les symptômes sont peu apparents. En

progressant, le cancer fait apparaitre des symptômes plus poussés comme une toux persistante, du

crachat de sang et des douleurs à la poitrine. Le cancer du poumon peut se dépister par radiographie

ou scannographie pulmonaire. Pour apparaitre sur l’image, un carcinome pulmonaire doit mesurer au

moins 1 cm de diamètre. Le cancer n’est alors plus en stade précoce. Une bronchoscopie et une

biopsie pourront ensuite confirmer le diagnostic.

Les poumons, organes constitués de bronches, de bronchioles et d'alvéoles, font partie du

système respiratoire en assurant les échanges gazeux entre l'organisme et l'air. L’être humain en a

deux, un gauche et un droit, qui sont reliés aux voies aériennes supérieures par la trachée (Figure

1.22). Le poumon droit est séparé en trois lobes (supérieur, moyen et inférieur), alors que le poumon

gauche, plus petit, ne possède que deux lobes (supérieur et inférieur) pour laisser de la place au cœur.

En radiothérapie externe, ses organes à risques principaux sont le poumon sain (autre poumon que

celui ayant une tumeur), le cœur et la moelle osseuse.

46

Figure 1.22: Anatomie de la zone pulmonaire, d’après F. Netter, Atlas d’anatomie humaine [100].

Le traitement du cancer du poumon par la radiothérapie externe a connu des améliorations

significatives au cours des deux dernières décennies. Tout d'abord grâce à l'avancement de l'imagerie

et particulièrement la tomographie par émission de positons (TEP), il est possible de mieux délimiter

le volume cible. En effet, cet examen étant relativement long (environ 40 minutes), l’image de la tumeur

intègre tout le déplacement dû à la respiration. De plus, l’amélioration générale des techniques de

radiothérapie, comme l’IMRT, permet une escalade de dose tout en limitant la toxicité. Il a été vu

précédemment que lors de l’étape de la délinéation des volumes pour la planification, l’effet de la

respiration est pris en compte dans le volume cible par l’ajout de la marge nommé ITV. Néanmoins,

l’addition de ces marges conduit à irradier de grands volumes dans les poumons ce qui, en augmentant

la toxicité du traitement, compromet l’augmentation de la dose qui permettrait l’amélioration des

résultats de l’irradiation et le taux de survie. Pour remédier à cela, la recherche s’est tournée vers des

méthodes capables de traiter les tumeurs pulmonaires sans ces marges supplémentaires, c’est le

début des traitements asservis à la respiration.

L’asservissement respiratoire est une technique de radiothérapie qui permet d’adapter le

traitement des tumeurs mobiles avec la respiration. Il existe actuellement deux principales approches

: soit la respiration du patient est bloquée lors de l’irradiation, soit le patient respire librement et le

déclanchement du traitement s’effectue automatiquement à un niveau respiratoire donné [7], [42]. Le

traitement du cancer des poumons n’est pas le seul à être concerné par l’asservissement respiratoire,

d’autres sites comme le sein [85], le foie [130] ou la prostate (Calypso System, Varian Medical

Systems, Palo Alto, CA) peuvent en bénéficier. Néanmoins, comme pour l’IGRT, cette technique se

limite à repositionner le volume cible, sans tenir compte des changements morphologiques pouvant

survenir au niveau du patient, comme l’atélectasie ou la perte de poids. De par la nécessité d'épargner

les structures critiques environnantes, le site du poumon est un bon candidat pour la radiothérapie

47

adaptative, que ce soit en plus ou sans asservissement respiratoire. Elle permet une sécurité

supplémentaire, d’une part à cause des marges utilisées, qui augmentent le danger pour le patient si

le traitement n’est pas délivré au bon endroit, et aussi à cause des changements morphologiques

pouvant survenir pendant le traitement comme l’atélectasie ou la perte de poids.

3.3 : Cancer de la prostate

La prostate est un organe mobile sous forme de glande faisant partie du système reproducteur

masculin. Elle se trouve juste sous la vessie, devant le rectum, et entourant le début de l’urètre (Figure

1.23). La fonction de la prostate est de sécréter un fluide légèrement alcalin, appelé liquide prostatique

et qui fait partie du liquide séminal. Pour un adulte d’âge moyen en bonne santé, sa taille est

légèrement plus grande qu'une noix. La prostate a une forme de châtaigne, une base qui se situe en

supérieur et un sommet (appelé apex) en inferieur. Le cancer de la prostate est le cancer le plus

courant dans les pays développés. Selon la société canadienne du cancer, 21 % de tous les nouveaux

cas de cancer chez l’homme en 2017 touchent la prostate. Ce cancer a représenté 10 % de tous les

décès par cancer chez l’homme en 2017. En revanche, comme la maladie évolue souvent lentement

(sur plusieurs années), certaines tumeurs localisées ont un si faible risque d’évolution, que le cancer

ne nécessite pas obligatoirement un traitement immédiat mais uniquement une surveillance, pour

retarder le traitement dans les cas où le patient tient à conserver les fonctions de son système

reproducteur et urinaire, ou encore selon son âge. Comme pour les cancers de la sphère ORL, la

majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes qui se développent à partir des cellules

épithéliales de la prostate.

Figure 1.23: Schéma de la prostate et des organes autours (source : société canadienne du cancer).

48

C’est la position de la prostate, en contact étroit avec la vessie et le rectum, qui apporte la principale

problématique dans le traitement de cette localisation en radiothérapie externe. Les organes à risque

pour cette localisation sont les suivants : le rectum, la vessie, les têtes fémorales, l’intestin grêle, et

l’urètre. Or, le contact de la prostate avec ces organes rend inévitable d’y déposer de la dose, ce qui

peut entraîner les effets secondaires suivants :

o Comme effet précoce : fatigue, risque d’inflammation de la vessie ou de l’urètre, risque

d’inflammation du rectum ou de l’anus, troubles intestinaux ou encore brûlure cutanée.

o Comme effet tardif : à part évidemment les risques de cancers radio induits, d’autres effets

peuvent survenir comme la rectite (inflammation de la muqueuse du rectum, rectorragies

(sang dans les selles), également des troubles urinaires comme l’hématurie (présence de sang

dans les urines) ou encore des troubles de l’érection.

Pour limiter ces effets il est indispensable de donner la dose la plus faible possible aux organes

environnants, mais la prostate est un organe mobile, qui est principalement fonction de l’état de

réplétion du rectum [41], [82], [108]. Pour pouvoir administrer avec certitude la dose minimale au

volume cible, il faut donc que les marges prennent en compte ces mouvements, ce qui, de facto,

augmente la dose aux OARs. De plus, en radiothérapie externe, la prostate est souvent irradiée avec

les vésicules séminales dans un même volume cible, (parfois même avec les ganglions prostatiques),

alors que prostate et vésicules ont des mobilités distinctes. Même si les méthodes de radiothérapie

guidée par l'image qui ont été développées au fil des années permettent un meilleur repositionnement

du volume cible, certaines déformations que peut subir la prostate ne peuvent pas être prises en

compte par des translations de table. Le fait que chaque patient ait des caractéristiques physiologiques

différentes ainsi que des mouvements prostatiques propres, liés indirectement à son alimentation ou à

son style de vie, fait potentiellement de la radiothérapie adaptative une meilleure option que l’IGRT

pour ce site anatomique.

49

Chapitre I : Description du projet de recherche

Partie I.1 : Contexte

I.1.1 : Le rôle de l’imageur portal dans l’assurance qualité des traitements

Pour la sécurité des patients, il est important de s'assurer que l'exposition des tissus normaux

pendant la radiothérapie est maintenue aussi basse que possible. Or, dans un contexte où la moindre

erreur peut avoir des conséquences dévastatrices, un maximum de précautions doit être mis en place.

L'importance de l'assurance qualité (AQ) en radiothérapie est reconnue depuis longtemps et des

directives ont été recommandées par plusieurs organismes internationaux, tels que l'ESTRO et l'AAPM

[38], [127]. L'expérience en radiothérapie au cours des années a établi que la mise en œuvre d'un

programme complet d'AQ permet de détecter et de corriger des erreurs et d’améliorer la qualité du

traitement administré aux patients. L’assurance qualité désigne l’ensemble des actions nécessaires

pour garantir qu’un système fonctionnera de manière satisfaisante conformément aux normes

convenues, soit le développement des règles et des tolérances. Le contrôle de qualité est une partie

de l’assurance qualité qui concerne la mise en œuvre destinée à maintenir ou à améliorer la qualité du

système, soit l’application des règles. Par exemple, l'évaluation et le maintien aux niveaux requis des

différents paramètres qui peuvent être définis, mesurés et contrôlés.

En radiothérapie externe, l’AQ concerne toutes les procédures qui assurent la cohérence entre

la prescription médicale et l’administration quotidienne du traitement. L’AQ est un domaine très large,

allant de la vérification de l’appareil de traitement et des logiciels utilisés, à celle du plan de traitement

des patients. Son but est, évidemment, de réduire les incertitudes et les erreurs, que cela soit à l’étape

de la planification du traitement ou lors de l’administration du traitement. Trois catégories d’utilisation

de l’EPID dans le contrôle qualité se distinguent par la suite (Figure I.1). Premièrement, l’EPID est

actuellement utilisé pour différents contrôles de qualité accélérateurs, comme la vérification de

l’homogénéité et de la symétrie des lames du MLC ainsi que des mâchoires. Les deux autres types

d’utilisation concerne la vérification de l’administration du faisceau chez le patient : en prétraitement

(sans patient, dans l’air ou en utilisant un fantôme) et en « in vivo » soit pendant le traitement.

50

Figure I.1: Visualisation des différents modes utilisés avec l’imageur portal

Comme l’objectif de cette thèse se concentre sur l’utilisation de l’imageur portale dans le dessein

d’améliorer les traitements des patients, la vérification in vivo et le contrôle de qualité patient est

expliqué plus en détail.

La vérification in vivo :

La dosimétrie in vivo ou DIV désigne la réalisation de mesure de doses pendant le traitement par

radiothérapie externe pour vérifier l’adéquation entre la dose administrée et la dose prescrite. Elle

permet l'identification des erreurs potentielles dans le calcul de la dose, le transfert de données,

l’administration de la dose et l'installation du patient. Son utilisation, lors de la première fraction, peut

permettre de constater et de corriger les erreurs détectées au plus tôt, réduisant ainsi le risque de

propager l’erreur sur toute la durée du traitement [61]. D’un autre côté, utiliser cette technique tout au

long du traitement peut s’avérer coûteuse en temps et en équipement. Cette technique peut également

être utilisée comme outil d’évaluation dans le cas d’une irradiation corporelle totale. Le rôle de la DIV,

dans ce cas, est l’indication de l’atteinte d’une dose limite à un organe à risque pour prendre des

mesures de protection envers cet organe. La dosimétrie in vivo est réalisable avec différents types de

détecteurs tels que les diodes, les MOSFET, les thermoluminescents (TLD) et les fibres scintillantes

[72].

Depuis l’avènement de l’imagerie embarquée (2DkV et CBCT) sur les accélérateurs linéaires,

le rôle de l’EPID a été étendu au-delà du positionnement du patient, pour devenir un outil utile pour la

dosimétrie en radiothérapie et pour le contrôle périodique des performances de l'accélérateur linéaire.

Aujourd’hui, tous les accélérateurs linéaires actuellement installés sont équipés d’un imageur portal.

Pour cette raison, l’intérêt de l'utilisation de l'EPID pour la vérification in vivo ou d'autres applications

cliniques potentielles telles que la radiothérapie adaptative ou la vérification des faisceaux IMRT a

51

augmenté. Au début des années 2000, les imageurs EPID ont fait l’objet de nombreuses études

caractérisant leur réponse en fonction de différents paramètres de traitements. Il a été prouvé que cet

outil présente des caractéristiques très intéressantes accordant leurs utilisations à des fins

dosimétriques [46], [86], [87], [88].

Avant de pouvoir utiliser l’EPID pour des utilisations qui vont au-delà du positionnement

quotidien, il faut procéder à l’étalonnage de l’imageur. Pour les Clinac iX (Varian), c’est le mode

d’acquisition intégrée qui est aujourd’hui utilisé pour la dosimétrie avec l’EPID. Dans ce mode, l’image

s’affiche lorsque le faisceau de rayonnement est désactivé. Cette image unique est l'intégration de

toutes les données reçues par l’EPID lors de l'irradiation d’un arc ou d’un faisceau.

La mise en œuvre de l’étalonnage commence par l'obtention d'une image à champ sombre (DF pour

Dark Field) et d’une image à champ clair (FF pour Flood Field) (Figure I.2). Ce sont ces images qui

vont permettre l'élimination du bruit de fond et apporter une réponse uniforme à l’imageur. Leurs

conditions d’acquisition sont les suivantes :

o L’image de champ sombre est l’image moyenne de 30 images obtenues en l'absence de

rayonnement. Cette image représente le bruit de fond représentant le courant de fuite des

photodiodes pour différentes corrections d’électromètre.

o L'image du champ clair est l’image moyenne de 30 images obtenues lorsque la totalité de la

matrice de détection est exposée à une dose uniforme (il faut donc irradier le détecteur avec

un champ supérieur à 40x30 cm2). L’image FF permet de corriger la différence de sensibilité

de chaque pixel de la matrice de détection et d’identifier les pixels défectueux.

Figure I.2: Image DF à gauche, la série de bandes verticales étroites résultent du courant de fuite de la photodiode. Image FF à droite, présente un pixel mort et des lignes de pixels morts (d’après la documentation Varian I4).

52

L’image brute acquise par la suite se verra soustraire l’image DF, puis cette image corrigée sera divisée

par l’image FF, également corrigée du bruit de fond. Les pixels défectueux sont corrigés par attribution

d’une valeur correspondant à la moyenne des valeurs voisines. L’imageur nécessite également une

calibration en fonction de l’énergie de faisceau et du débit de dose utilisé dans les conditions cliniques.

Lors de cette étape, l’imageur portal sera étalonné de sorte à ce que les signaux engendrés par le

faisceau soient en relation avec la dose. Une fois l’étalonnage exécuté, les doses portales acquises

peuvent s’afficher sous forme d’unités d’étalonnage (CU pour Calibration Unit, unité arbitraire du

logiciel) ou en pourcentage du maximum (d’après la documentation Varian I4). Pour cela, des images

sont réalisées pour les conditions cliniques voulues, sans milieu interférant entre la source et le

détecteur et dans les conditions de calibration ci-dessous :

o Taille du champ 10x10 cm2

o DSD = 100 cm (distance source-détecteur)

o 100 UM

Puis, une valeur de dose est indiquée dans le logiciel de calibration (en fonction des rapports

énergie/débit) afin d’obtenir le coefficient de calibration signal/CU. Dans les conditions de référence, le

facteur donne 100 CU = 100 cGy au niveau du pixel central de l’image.

Dans le cadre de la vérification in vivo, l’utilisation de l’imageur portal présente donc des

avantages comme la possibilité de réaliser un contrôle de la dose avec une bonne résolution spatiale,

une bonne linéarité dose/détecteur et une bonne reproductibilité. Son évolution est telle qu’un nom lui

a été attribué : la dosimétrie in vivo dite « de transit ». Elle consiste à convertir le signal recueilli par

l'EPID en sortie du patient en dose, pour par la suite pouvoir comparer la dose mesurée à la dose

calculée [12], [22], [39]. Ces calculs, effectués par rétroprojection, peuvent être réalisés en 1D (calcul

en un point), en 2D (contrôle faisceau par faisceau) ou en 3D (reconstruction de la dose pour

l’ensemble des faisceaux). Avec le développement des techniques modernes de radiothérapie comme

l’IMRT, les vérifications dosimétriques des plans de traitement ont pris de l’importance. Bien que l'IMRT

soit un pas en avant par rapport à la radiothérapie conformationnelle, son contrôle de qualité demeure

plus complexe et laborieux, exigeant une vérification dosimétrique bidimensionnelle détaillée. Il faut

pour cela utiliser des outils permettant de mesurer la dose en 2D.

53

Control qualité des plans de traitement IMRT :

L’IMRT est une technique complexe qui a besoin de la réalisation de contrôle de qualité

adapté. Le contrôle qualité patient (CQP) est un contrôle interne mis en œuvre pour s’assurer de la

qualité du traitement apporté par l’accélérateur linéaire pour les traitements en IMRT [94]. Il est réalisé

avant chaque nouveau traitement et après changement sur une dosimétrie d’un patient déjà en cours.

Il consiste en la vérification de la balistique d’un patient par une mesure de dose qui peut être réalisée

avec un film et une chambre d’ionisation ou une matrice de détecteur par exemple. La réalisation d’un

CQP est indépendante du matériel utilisé. Il s’agit toujours de recalculer la distribution de dose prévue

pour le patient et d’évaluer la correspondance entre la prévision du logiciel et la mesure d’un plan

donné.

La méthode dite de l’indice γ, aussi appelée « γ-index », a été développée pour répondre à la

problématique concernant la vérification de la dose dans des régions à fort gradient de dose en

imposant une tolérance en dose et en distance [79]. Cette technique est un outil permettant de

comparer deux distributions de dose 2D (ou 3D). Dans les contrôles de qualité des centres de

radiothérapie, elle est utilisée pour comparer les distributions de doses mesurées en sortie de

l’accélérateur avec celles qui sont calculées par le TPS, en soustrayant les répartitions de doses afin

d’obtenir des cartographies de différences de doses. Le critère de référence est défini par la différence

de doses en pourcentage (ΔDmax), dans les régions à faible gradient de doses et par la DTA (Distance

To Agreement) pour l’écart de distance dans les régions de haut gradient de doses. En effet, dans le

deuxième cas, l’utilisation du ΔDmax s’avérait difficile, car pour une petite variation de distance, la

différence de dose aurait été très importante et le critère d’acceptabilité aurait été difficilement

respecté. En utilisant la distance pour laquelle la dose mesurée est égale à celle calculée, l’estimation

devient significative. La définition de l’indice γ est définie par l’équation suivante :

𝜸 = 𝒎𝒊𝒏√∆𝑫𝟐

∆𝑫𝒎𝒂𝒙𝟐+

∆𝒓𝟐

𝑫𝑻𝑨𝟐

Avec :

o DTA, la tolérance en distance fixée par l’utilisateur (DTA = 3mm d’après le GORTEC (Groupe

d'Oncologie radiothérapie Tête Et Cou)).

o ΔDmax, la tolérance en dose fixée par l’utilisateur (%).

o Δr, la distance entre le point de référence (O) à évaluer et le point mesuré (P) (mm).

54

o ΔD, la différence de dose entre le point de référence (O) et le point mesuré (P) (%).

Figure I.3: Schéma de la définition de l'indice γ.

L’indice γ affecte un degré de correspondance en dose et distance entre deux pixels, pour chaque

pixel de l’espace. Un pixel est dans les tolérances imposées si Δr ≤ DTA et si ΔD ≤ ΔDmax, ce qui

correspond à γ ≤ 1. Au final, la surface qui représente le critère de tolérance est un ellipsoïde (Figure

I.3) définie par 𝛾 = 1. Les valeurs des critères de tolérance ainsi que le seuil minimum de doses à

partir duquel les pixels sont pris en compte dans l’analyse étant fixée par l’utilisateur, ils peuvent être

adaptés en fonction du type d’étude menée [80], [110].

La mise en œuvre de la vérification d’un plan IMRT avec l’imageur portal au CHU de Québec se

fait comme suit : une fois la dosimétrie du patient validé, un plan de vérification par dosimétrie portale

est créé sur le TPS Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA) qui comprend une modélisation

de l’imageur. C’est-à-dire que pour chaque patient, le plan de traitement va être simulé sur le TPS avec

une « réplique » de l’imageur simulé à la place de ses images CT. La fluence est ensuite mesurée par

l’imageur portal situé à l’isocentre sous l’accélérateur, en l’absence de tout milieu diffusant. L’image

réalisée est comparée à l’image prédite par le logiciel Eclipse à l’aide du logiciel Portal Dosimetry

(Varian Medical Systems, Palo Alto, CA) (Figure I.4). L’analyse par l’indice γ est utilisée avec des

critères d’acceptance suivant les recommandations existantes. Récemment, dans son rapport TG 218,

l’AAPM émet des recommandations visant à améliorer le processus d'assurance de la qualité de l'IMRT

et à établir des critères d'assurance qualité uniformes et comparables entre les institutions [94]. Ces

critères peuvent être fixés dans le logiciel Portal Dosimetry pour rendre les contrôles de qualité

automatisés.

55

Figure I.4: Analyse de l’indice γ pour la vérification d'un plan IMRT fait avec l'EPID. À gauche l’image mesurée, à droite l’image prédite et au centre la carte de comparaison réalisée avec l’analyse gamma.

Il est important de noter que ces vérifications spécifiques au plan de traitement du patient sont faites

pour vérifier l’écart entre le système de calcul la distribution de dose réelle. Ces dernières garantissent

uniquement que le traitement prescrit est précis, conforme aux tolérances d'erreur planifiées et

cliniquement acceptables. La précision de la dose spécifique que va recevoir le patient dépend d’autres

facteurs comme la précision du positionnement, le mouvement interne des organes et de la conformité

de l’anatomie avec la planification du traitement.

I.1.2 : Radiothérapie guidée par imagerie

Les grandes variations inter et intra-fraction lors de la radiothérapie ont été reconnues comme

l'un des principaux facteurs limitant l'efficacité du traitement pour de nombreux sites tumoraux [75]. La

radiothérapie guidée par l’image ou IGRT (pour Image-Guided Radiation Therapy) consiste à améliorer

la précision de la radiothérapie en utilisant l’imagerie disponible en salle de traitement pour visualiser

la cible et/ou les structures normales juste avant ou pendant le traitement, puis adapter le traitement si

nécessaire [68]. L'IGRT est en développement depuis le début des années 1990 et reste étroitement

relié à celui de l’IMRT. En effet, c’est lors du développement des technologies comme la 3D-CRT mais

surtout l’IMRT que la confirmation d'une géométrie de traitement « correcte » pour chaque fraction a

connu une plus grande importance. Avec l’IMRT, les distributions de doses de radiothérapie sont

devenues plus ciblées, utilisant souvent des gradients de dose élevés pour administrer des doses

élevées aux volumes cibles tout en épargnant les structures saines aux alentours. Par conséquent, la

connaissance de l'emplacement de la tumeur est critique pendant le traitement pour l’optimiser et en

minimiser les complications. Or, de multiples facteurs affectent l'emplacement d'un volume cible,

comme les variations quotidiennes d'installation qui se produisent entre les jours de traitement et les

changements anatomiques qui peuvent se produire tout au long du traitement. Ainsi, l’IGRT est né de

l'importance de vérifier la position de la cible et des tissus sains avant, pendant et après l’irradiation.

56

Semblables, mais de conceptions et implémentations différentes, les technologies IGRT

montrent une richesse et une créativité particulières, chacune ayant ses avantages et ses limitations.

Si on parle de radiothérapie guidée par l’image, c’est par ce que cette technique a débuté à partir de

l’imagerie disponible dans les salles de traitement (kV/MV/CBCT). Mais depuis cette dernière

décennie, des technologies utilisant la radiologie, les ultrasons, l’IRM, la TEP/TDM et même l’imagerie

optique ont fourni des moyens alternatifs pour déterminer la position de la cible et/ou du patient avec

encore plus de précision. Par exemple, le suivi optique ou encore la technique du système de

localisation Calypso 4D sont deux techniques qui ne sont pas développées à partir d’une technique

d’imagerie irradiante :

o Le suivi optique consiste en la détermination de la position d'un objet en mesurant la lumière

émise ou réfléchie par l’objet. Plusieurs systèmes optiques à base de marqueurs infrarouges

attachés à la surface externe du patient ont été développés pour la radiothérapie. Ces

marqueurs sont dits « actifs » lorsque des diodes électroluminescentes infrarouges (IRLED),

nécessitant une source d'énergie électrique pour fonctionner, sont utilisées. À l’inverse, ils

peuvent être dit « passifs ». Les marqueurs passifs sont des sphères ou des disques revêtus

d'une surface réfléchissant la lumière infrarouge émise par une source externe. En

radiothérapie, le suivi optique est très utilisé en stéréotaxie, pour le positionnement du patient

à l’aide de cadre stéréotaxique. C’est également une méthode utilisée en asservissement

respiratoire, où le suivi des marqueurs permet de suivre le cycle respiratoire des patients [66],

[91], [131].

o Le système de localisation Calypso 4D (Calypso Medical Technologies, Seattle) est conçu

pour fournir une localisation précise et en continue du volume cible pendant l’irradiation. Ce

système nécessite l’implantation chez le patient d’un ou plusieurs transpondeurs sans fil

(appelés « Beacons ™ ») qui seront ensuite détectés par une source magnétique et un réseau

de bobines réceptrices. Le suivi se fait en temps réel par rapport à l'isocentre grâce à

l'utilisation d'un système optique infrarouge qui calcule les déplacements de table nécessaires

pour repositionner les transpondeurs tels qu’ils étaient lors du CT de planification [9].

De manière globale, toutes les techniques d’IGRT améliorent l'approche actuelle de la radiothérapie

externe, puisqu'elles prennent en compte la déformation des patients et des organes en réalisant la

correspondance la plus proche possible, entre la position du volume cible tel qu’il était lors de la

planification et sa position le jour de traitement. Néanmoins, la radiothérapie en présence de

57

déformation d'organe est un problème multidimensionnel, qui ne peut pas être complètement résolu

par la translation et la rotation du patient. Mais toutes ces techniques ont également été le moteur du

développement d’une autre méthode de radiothérapie : la radiothérapie adaptative.

I.1.3 : La radiothérapie adaptative

Le principe de la radiothérapie adaptative (ART pour Adaptive Radiation Therapy) provient,

comme pour l’IGRT, de l’avènement de l'informatique et de l’imagerie embarquée sur les accélérateurs

linéaires. La radiothérapie adaptative a été introduite, en 1997, par Yan et al., dans le dessein d’intégrer

la variation de position individuelle du patient dans un processus d'optimisation tout au long du

traitement de radiothérapie [142]. La théorie derrière le processus de radiothérapie adaptative est la

possibilité d’adapter les marges en fonction des variations inhérentes à chaque individu, ce qui

permettrait une escalade de dose sécuritaire. Depuis, la radiothérapie adaptative a évolué pour être

actuellement une technique qui permet d’adapter le plan de traitement d'un patient en fonction des

variations qui lui sont propres et qui sont mesurées au cours de son traitement. Ces variations sont

toutes spécifiques à un patient donné, et concernent les changements anatomiques (fonte tumorale,

perte de poids, œdème, changement de position et/ou de volumes d’organes) et/ou physiologiques

(remplissage de la vessie ou du rectum, effets de la respiration, etc.) de la forme ou du volume des

patients et les erreurs de positionnement qui peuvent impliquer un sous-dosage du volume cible et/ou

un surdosage des OARs [143]. Cette technique se propose donc d'améliorer le traitement d’un patient

par la surveillance systématique des variations en cours de traitement, puis de les prendre en compte

en réoptimisant le plan si besoin est. Dans ce processus, la dose et la balistique peuvent être

régulièrement adaptées à chaque patient pour obtenir un traitement qui cible chaque individu. Cela

permet une augmentation de la dose à la tumeur ainsi qu’une diminution des complications aux tissus

sains. Les techniques et méthodologies de radiothérapie adaptative ont considérablement progressé

ces dernières années et les données cliniques accumulées ont démontré son besoin dans les milieux

cliniques, particulièrement depuis la large application en clinique de la radiothérapie modulée par

intensité (IMRT) et de l’IGRT.

Actuellement, les méthodes de radiothérapie adaptative sont implémentées suivant trois types

de fonctionnement : « en-ligne » pour une adaptation dite en temps réel, « hors- ligne » pour une

adaptation dite en différé, et la troisième, qui est obtenue en conjuguant ces deux stratégies, est

couramment nommée radiothérapie adaptative « combinée ».

58

o Les stratégies d’ART dite « en-ligne » sont définies comme le changement du plan de

traitement de radiothérapie administré à un patient au cours d'une séance de traitement, pour

tenir compte des changements temporels de l'anatomie. La modification est appliquée alors

que le patient est sur la table de traitement, et peut être faite soit juste avant la séance, soit

pendant le traitement [97], [140].

o La radiothérapie adaptative « hors-ligne » consiste en une adaptation du plan en différé du

traitement, dans le sens ou le calcul du nouveau plan sera réalisé entre deux séances de

traitement.

o Les stratégies combinées, comme son nom l’indique, combinent les méthodes en temps réel

et en différé en réalisant une partie de l’adaptation du plan de traitement en temps réel, et

l’autre en différé [144]. Par exemple, le cas de l’utilisation d’une bibliothèque de plans de

traitement en fonction de l’anatomie du jour [104], [114].

La question fondamentale pour mettre en place une technique de radiothérapie adaptative est de savoir

à quel moment un changement de niveau de dose atteint une ampleur cliniquement significative et

aurait à tirer avantage d’une intervention adaptative. Ce « seuil d'action » est à définir par l’utilisateur

selon des critères d’acceptation qui peuvent changer en fonction de la taille et la localisation du volume

cible, de la technique de traitement ou encore de l’appareil de traitement. Pour mettre en place une

méthode de radiothérapie adaptative, l’utilisateur doit suivre les trois composantes de bases

suivantes :

1. Détermination des modifications anatomiques et/ou biologiques, étape souvent facilitée par

l’imagerie multimodale,

2. Détermination de critères de décision de l’adaptation et/ou de la replanification,

3. Automatisation du processus.

L’implémentation en routine clinique d’une méthode de radiothérapie adaptative permet une approche

active cherchant à obtenir le meilleur traitement, propre à chaque individu, au lieu de maintenir le plan

de traitement existant. C’est la raison pour laquelle automatiser le processus dans la chaîne de

traitement, afin d’obtenir une mise en œuvre la plus rapide et fluide possible tout en limitant

l’augmentation de la charge de travail, est nécessaire.

59

Partie I.2 : Présentation de la méthode de radiothérapie

adaptative

I.2.1 : Rétrospection

La radiothérapie adaptative répond à la problématique de la variation aléatoire ou progressive

de l’anatomie des patients, variation qui engendrerait une erreur systématique et croissante pour toutes

les séances de traitement suivantes [29], [101]. Les précédentes parties de cette thèse décrivent le

cheminement d’un traitement en radiothérapie, ainsi que les processus à l’échelle cellulaire derrière

cette méthodologie. Un traitement conventionnel de radiothérapie externe dure en moyenne six

semaines à raison d’une fraction par jour, cinq jours par semaine. Beaucoup de moyens sont mis en

œuvre pour s’assurer de rendre le repositionnement quotidien du patient le plus reproductible possible.

De plus, de nombreux contrôles de qualité mis en place dans chaque centre visent à s’assurer de la

constance du faisceau de sortie dans le temps, ainsi que du bon fonctionnement de toutes les

composantes des accélérateurs linéaires. Pendant ces six semaines, des changements anatomiques

(perte de poids, fonte tumoral) peuvent survenir au niveau du patient. Il n’existe aujourd’hui aucune

pratique règlementée sur la façon de procéder pour s’assurer de la bonne anatomie des patients au

cours de leurs traitements. Or, c’est un facteur qu’il faut impérativement prendre en compte car, si la

planification de traitement n’est plus représentative du traitement réellement délivré, il existe un risque

que le traitement sous-dose le volume cible ou à l’inverse, qu’une dose trop élevée ne soit administrée

à un organe à risque. Par conséquent, chaque centre surveille ces changements, chacun avec sa

façon de procéder en fonction des moyens disponibles (déformations de contours, déformation d’image

CT, recalcule de dose, cumul de dose).

Au CHU de Québec, la méthodologie en place pour détecter les changements morphologiques

est la suivante. Si un intervenant en contact avec le patient suspecte une variation anatomique

(inspection visuelle, qualité du positionnement, imagerie quotidienne, perte de poids), un CBCT est

réalisé lors de la prochaine séance de ce patient. Une autre possibilité est qu’un intervenant constate

des changements lors de la réalisation de l’imagerie de repositionnement, qui peut être kV/MV/CBCT.

Une analyse visuelle et/ou dosimétrique est ensuite réalisée sur le CBCT. Il est possible de calculer la

dose sur l’image CBCT, soit en ayant réalisé auparavant la courbe de densité du CBCT, soit en

appliquant une densité homogène dans toute l’image (celle de l’eau). Mais la qualité de l’image des

60

CBCT, ainsi que sa limitation en taille, n’est pas optimale pour le recalcul de dose. De plus, cette

technique est coûteuse en temps dans un contexte médical où les centres fonctionnent souvent en

sous-effectif. D’autre part, la question de replanifier ou non un patient peut difficilement reposer sur

une analyse dosimétrique prise pendant le traitement d’un patient. En effet que faire si le jour de

l’analyse, les paramètres dosimétriques sont encore dans les tolérances, mais qu’il reste plusieurs

semaines de traitement alors que le patient a déjà commencé à perdre du poids ? Refaire cette analyse

plusieurs fois pendant le traitement d’un même patient serait encore plus coûteux en temps. De plus,

le plus souvent la décision de replanification repose sur le jugement d’un physicien qui peut varier d’un

intervenant à l’autre. C’est donc la nécessité d’homogénéiser cette pratique vers une méthode qui

serait capable de déterminer d’une façon objective et automatique la nécessité de replanifier un patient

qui a permis la réalisation de ce projet.

I.2.2 : Développement d’une méthode de radiothérapie adaptative mise en place à

l’aide des images de dose de sortie par l’EPID

La radiothérapie adaptative est donc une méthode fonctionnant comme une boucle de rétroaction qui

permet de surveiller, dans un dessein correctif si besoin est, que le patient est toujours conforme à sa

planification de traitement. La méthode développée dans ce projet de recherche s’inscrit dans le cadre

des stratégies hors-ligne, le but étant l’optimisation ou la replanification du plan de traitement par la

détermination d’un seuil d’alerte relatif aux changements morphologiques des patients comme aux

changements dosimétriques. Le défi est de reconnaître les changements morphologiques qui induisent

un impact dosimétrique suffisant pour affecter le traitement et qui nécessitent une replanification

complète, en fonction du site anatomique traité. La particularité de ce projet est d’utiliser les images de

l’imageur portal (EPID) en relatif pour identifier et quantifier ces changements. Depuis l'avènement du

dispositif d'imagerie portale électronique (EPID) en radiothérapie, les intérêts de ce système de

détection ont montré son potentiel que ce soit pour le repositionnement, la dosimétrie de transit ou

encore l’assurance qualité des traitements. Mais son utilisation principale reste la détection des erreurs

du plan de traitement ou l’évaluation dosimétrique, que ce soit en 1D, 2D où 3D [22], [39], [111], plutôt

que la surveillance des changements morphologiques d'un patient au fil du temps. Certains groupes

ont néanmoins trouvé que la tendance des changements anatomiques peut être déduite des images

EPID pour la dosimétrie de transit 2D [110]. C’est suivant cette logique, mais dans l’idée de développer

une méthode de radiothérapie adaptative, que ce projet utilise les images de dose de sortie de l’EPID.

Chaque jour, lorsque le patient vient recevoir une fraction de son traitement, l’imageur portal récupère

61

le signal subséquemment à l’administration du faisceau de traitement. Comme il est situé derrière le

patient, il détecte donc le reste du faisceau de radiation n’ayant pas interagi dans le patient ainsi que

du signal diffusé ayant été créé. Or, les facteurs qui peuvent avoir une influence sur ce rayonnement

d’une fraction à une autre sont les suivants : l’énergie des photons incidents, les photons diffusés en

fonction des éléments autour (sol, mur, accessoire, électronique, patient), la distance patient-détecteur,

l’épaisseur du patient et la taille du champ. Étant donné qu’en radiothérapie externe, l’assurance qualité

ainsi que toutes les autres mesures de sécurité, comme celles pour le repositionnement, visent à

rendre le traitement le plus identique possible d’une fraction à l’autre, le seul paramètre non

reproductible est l’anatomie du patient. En prenant la ou les image(s) EPID de la première fraction

comme référence, et en comparant chacune des suivantes avec celle-ci, les différences obtenues

devraient donc refléter les différences ayant trait à l’anatomie des patients. De plus, comme il a été

expliqué dans la partie 3, chaque site anatomique traité par radiothérapie externe est soumis à des

problématiques qui lui sont propre. Il est donc important de les étudier séparément. Pour les trois sites

suivant : la sphère ORL, les poumons et la prostate, le protocole mis en place est alors le suivant :

Étape 1 : Constitution d’une banque de données de 50 patients par site anatomique qui comprend :

o Chaque image EPID par champ ou arc tout au long du traitement.

o Des CBCTs tout au long du traitement comprenant au moins la première séance et la dernière

séance pour visualiser les changements anatomiques.

Pour avoir les données de 50 patients par site anatomique, 60 patients ont étés recruté pour faire face

aux pertes de données possibles. Par exemple un patient pour lequel les CBCTs n’aurait pas été fait

devra être exclu de l’étude.

Étape 2 : Analyse des images :

En utilisant l'analyse γ-index, il est possible d'obtenir un degré d'erreur par rapport à une fraction n au

cours du traitement (Figure I.5) :

62

Figure I.5: Exemple d’une analyse effectuée avec les images de dose de sortie : deux images de dose de sortie à gauche (la référence et une image prise à une fraction ultérieure) et la carte d’analyse γ au milieu. Images extraites du logiciel

portal dosimetry (Varian)

Pour chacun des 50 patients par site, les analyses γ sont effectuées avec les critères suivants : une

tolérance en dose de 3 % et en distance de 3 mm. De plus, un seuil de 10 % du maximum pour enlever

le bruit lié au rayonnement diffusé et hors champ est appliqué. Puis l’analyse permet d’extraire les

différents paramètres suivants :

o γ >1 (%), le pourcentage de points qui sont supérieur à 1, soit hors tolérances

o γ moyen, qui est la valeur moyenne de tous les points qui sont au-dessus d’un seuil fixé par

l’utilisateur (ici 10% du maximum)

o Top 1%, qui est la valeur moyenne des 1% des plus hautes valeurs de γ. Utiliser la valeur de

γ maximale n’est pas possible, car elle pourrait correspondre à un pixel défectueux.

o SD, l’écart type des pixels de l’image.

Étape 3 : détermination des seuils d’action :

Le véritable défi de la radiothérapie adaptative est de trouver à quel moment le patient n’est plus

conforme à son plan de traitement initial, soit ici de trouver le degré de différence entre deux images

qui correspond à un changement significatif pouvant bénéficier d’une replanification (Figure I.6). Pour

cela, il faut déterminer quelles sont les valeurs seuils issus des paramètres extraits. Ces seuils seront

63

mis en place en utilisant des outils statistiques et en s’appuyant sur les imageries anatomiques CBCTs

prises tout au long du traitement.

Figure I.6: Différentes analyses gamma effectuées sur un même patient tout au long de son traitement.

Une question se pose ici, est-ce qu’un dépassement de seuil sur une fraction est suffisant pour

déterminer une replanification ? Car, dans un contexte où cette méthode se veut être le moins possible

fonction d’un intervenant, il ne faudrait pas surcharger la clinique avec un surplus de replanification

non nécessaire. Un dépassement du seuil peut être induit par une erreur de l’accélérateur ou du

détecteur. Or, comme il en a été discuté dans la partie « I.2.6 Erreurs et incertitudes liées au

traitement », les seules erreurs qui se propagent d’une fraction à une autre, et qui ne viennent pas de

la préparation du traitement, sont dues au patient ou à son positionnement. Donc en se fondant sur un

dépassement reproduit sur un minimum de n fractions consécutives, comme le montre le schéma

suivant, cela permet d’améliorer l’automatisation de la technique (Figure I.7).

64

Figure I.7: Fonctionnement de la méthode proposée.

Étape 4 : Automatisation du processus :

Dans l’intention de mettre en place une méthode de radiothérapie adaptative, il faut également

envisager de rendre le processus automatique. Pour cela, la première étape a été de sortir du logiciel

Portal dosimetry pour l’analyse des images. Deux logiciels ont été développés sur python, le premier

permet d’extraire toutes les images EPID d’un patient et le deuxième de faire les analyses γ et d’en

extraire les paramètres choisis. L’objectif final était de développer un logiciel capable d’extraire les

images, de faire les analyses gamma et d’alerter le personnel concerné en cas d’un dépassement du

seuil. Or, comme ils ne sont pas soumis aux mêmes problématiques, chaque site anatomique sera

traité indépendamment des autres.

I.2.3 : Les outils d’analyse de données utilisés

Pour mener à bien la détermination des seuils d’action, présentée dans l’étape 3 de la partie 4.2, les

différents outils d’analyse de données suivants ont été utilisés.

k-means clustering :

Le partitionnement en k-moyennes plus fréquemment désigné sous sa traduction anglaise k-means

clustering est l'un des algorithmes de clustering les plus anciens et les plus largement utilisés. C’est

un algorithme d’apprentissage non supervisé qui permet d’identifier des données présentant des

caractéristiques similaires dans le but de simplifier la représentation des informations initiales.

L’analyse fournit un aperçu des données en divisant les objets en groupes (clusters) d'objets, de sorte

que les objets d'un groupe possèdent entre eux un maximum de similarités. Cette technique est très

65

populaire dans une grande variété de domaines d'application tels que la psychologie, les sciences ou

encore les sciences sociales, due à sa simplicité, sa rapidité de calcul et à sa capacité de traiter de

larges ensembles de données. C’est James MacQueen qui a défini pour la première fois l’expression

« k-means » pour désigner un processus de partitionnement d'une population à N dimensions en k

groupes sur la base d'un échantillon [90], même si des recherches existaient déjà sur ce mode de

partitionnement de données. Le processus de regroupement de k-means est le suivant. Tout d'abord,

k barycentres initiaux sont sélectionnées, où k est spécifié par l'utilisateur et indique le nombre souhaité

de groupes. Chaque point des données est ensuite affecté au barycentre le plus proche et chaque

collection de points affectés à un barycentre forme un groupe. Lorsque toutes les données ont été

affectées, le centre de gravité de chaque groupe est ensuite mis à jour en fonction des points attribués

à ce groupe et les données sont de nouveau affectées à un groupe. Ce processus est répété jusqu'à

ce qu'aucun point ne change de groupe. Au final, l’algorithme vise à minimiser la fonction objective

suivante :

𝑆 = ∑ ∑‖𝑥𝑖(𝑗) − 𝑐𝑗‖

2𝑛

𝑖=1

𝑘

𝑗=1

Avec :

o 𝑥𝑖(𝑗) un ensemble de points associés au barycentre j

o 𝑐𝑗 le barycentre des points d’un groupe

o S le nombre de groupes

Au final, cette méthode d’analyse permet de regrouper les données en différentes catégories, chaque

catégorie possédant des données présentant des caractéristiques similaires. Par exemple, il est

possible d’utiliser les données d’analyse gamma pour définir à l’aide de cette méthode une catégorie

regroupant les patients qui ne présentent aucun changement durant leurs traitement, en regard des

données gamma extraites, et une autre catégorie regroupant ceux qui présentent des changements.

Une fois que les patients étudiés sont répartis dans différentes catégories, non seulement la pertinence

de notre hypothèse peut être facilement vérifiée à l’aide des données patients (note au dossier des

patients, imageries réalisées, poids…) mais il est aussi possible d’utiliser de simples outils statistiques,

comme la moyenne des valeurs d’une catégorie, pour déterminer les seuils d’actions.

66

Les courbes ROC

La fonction d’efficacité du récepteur, qui est couramment nommée sous son acronyme anglais ROC

(pour Receiver Operating Characteristic), est un outil important pour l'évaluation et la comparaison de

modèles prédictifs lorsque le résultat est binaire [50]. On parle de courbe ROC, car la mesure ROC est

très fréquemment représentée sous la forme d'une courbe. Une courbe ROC représente le taux de

vrais positifs (VP) en fonction du taux de faux positifs (FP). L’efficacité de détection est définie d’après

la sensibilité et la spécificité d’un test, où la sensibilité est la capacité de la méthode de détection à

donner un résultat positif lorsqu'une hypothèse est correcte, soit :

𝑆𝑒 = 𝑉𝑃

𝑉𝑃 + 𝐹𝑁

Avec FN, le nombre de faux négatifs. Inversement, la spécificité mesure la capacité à donner un

résultat négatif lorsque l'hypothèse est incorrecte, soit :

𝑆𝑝 = 𝑉𝑁

𝑉𝑁 + 𝐹𝑃

Avec VN le nombre de vrais négatifs. De plus, Se + (Sp – 1) = 1 quand un examen est parfait. Donc

plus une courbe ROC se rapproche de cette valeur, plus l’aire sous la courbe ROC est grande,

meilleure sera l’efficacité de détection. Les courbes ROC permettent également de définir un seuil,

représentatif de la meilleure efficacité et spécificité de détection. L’utilisation des courbes ROC est très

utilisée dans le domaine médical, particulièrement pour détecter la probabilité de faux positifs ou de

faux négatifs de tests médicaux. Dans le cadre de cette étude, les courbes ROC présentent un réel

intérêt pour vérifier la sensibilité et la spécificité de l'EPID dans la détection des différences

anatomiques des patients.

67

Chapitre II : Article 1: Establishing action thresholds for change in patient anatomy using EPID gamma analysis and PTV coverage for head and neck radiotherapy treatment

Résumé

Le Chapitre 3, présenté sous forme d’un article accepté expose la méthode de radiothérapie

adaptative (ART) basée sur l'analyse gamma relative et la classification des patients pour identifier

quels changements anatomiques induisent un impact dosimétrique suffisant pour nécessiter une

replanification complète. Cette étude rétrospective comprend 55 patients traités pour un cancer ORL

pour lesquels les images ont été analysées puis, d’après les valeurs des paramètres extraites de ces

analyses, les patients ont été classés dans des catégories à l’aide de la méthode de partitionnement

de données « K-moyennes ». La problématique principale des patients ORL est l’amaigrissement, qui

a pour effet une variation de la taille et de la position des organes à risque ainsi que celle des volumes

cible, entrainant une incertitude quant à la validité du traitement initial. C’est pourquoi dans ce chapitre,

la dosimétrie du plan initial a été reproduite sur des images de patients à la fin de leur traitement, dans

le but de valider notre méthode de radiothérapie adaptative en corrélant des valeurs dosimétriques au

seuil d'analyse γ précédemment trouvé. Le calcul de la sensibilité et de la spécificité a également

confirmé la performance de la méthode pour détecter les changements anatomiques.

68

Abstract

This retrospective study includes 55 patients treated for a head and neck cancer with IMRT,

VMAT or 3D conformal RT. EPID images for all treatment fields were acquired daily at every fraction.

CBCTs were collected at least once a week. Gamma analysis was performed using the first fraction of

the treatment as a reference once validated that it was delivered without error. Gamma analysis

parameters (<γ>, standard deviation and the Top 1% γ) were used to define categories using statistic

from a k-means clustering analysis. From these categories an action threshold was defined and

correlated with dosimetric changes. For 23 out of 55 patients, the V100% for PTV was computed for

both, the planning CT and original contours deformed onto CBCT acquired at the last fraction. These

values were then compared with 2D image relative γ-analysis of EPID images. Sensitivity and

specificity of the method for the detection of dosimetric changes were computed. Three categories

indicating an increasing level of change with the planned treatment were identified. A threshold was

established for which patients were at risk of deviation at <γ>=0.42. From 23 re-computing plans, it has

been confirmed that patients with a strong dosimetric impact were above this threshold, with a

specificity of 0.80 and a sensitivity of 0.84. The specificity and the sensitivity value confirmed the

performance of the method to detect anatomical changes. The γ-analysis threshold correlated well with

morphological changes that have a relevant dosimetric impact. Analysis of daily EPID images provides

a method to identify patients at risk of deviation from their planned treatment and can support an early

replanning decision.

69

Partie II.1 : Introduction:

Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) and Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) are

both complex techniques capable of optimizing high dose delivery to the tumor and low dose to the

Organs At Risk (OARs) and healthy tissues. In Head and Neck (H&N) cancers, these advanced delivery

techniques are used to preserve the parotids and thus reduce the risk of xerostomia and dysphagia

[33], [35], [45], [134]. The implementation of in vivo measurements aims to provide accurate and

independent verification of the overall treatment process [95]. The objective is to identify changes in

patient anatomy, potential errors in data transfer, dose and positioning to maintain the quality of the

planned treatment over the course of its delivery. Since the advent of the Electronic Portal Imaging

Device (EPID) in radiotherapy [37], interest in this detector system supports its potential for in vivo

dosimetry [96]. Over the last decade, EPID-based in vivo dosimetry has been used in many centers

with methods ranging from a single point measurement [112], [118] to the reconstruction of a dose

distribution within a 2D plane [110], [137] or a 3D volume [7], [83], [106], [111]. These systems are

usually designed to detect errors occurring during data transfer or in the treatment plan, or to evaluate

plan feasibility [84], rather than monitoring a patient's morphological changes over time. Some groups

have nevertheless found that valuable information such as trends in anatomical changes, can be

derived for 2D transit portal dosimetry [110].

In radiotherapy, there are two types of errors which may have a dosimetric impact [56]: a

random error (patient movements during a treatment fraction, internal organ movement or patient set-

up), which can induce a dosimetric effect within one fraction, or a systematic error (data transfer or

changes in patient’s bodyweight), which can lead to a much larger dosimetric impact as it is usually

present until the end of the treatment. Such errors justify the importance of tracking morphological

changes. Furthermore, overall improved compliance in the treatment of H&N cancer increase to the

dose delivered to the Planned Target Volume (PTV), while limiting the dose delivered to OARs [77].

Tracking morphological changes allows the identification of patients experiencing weight loss during

the course of treatment, which is a relatively common occurrence in radiotherapy [119], [120], [121]

These changes can also result from important regression of the Gross Tumor Volume (GTV), which

may consequently displace OARs [10], [14], [24], [78], [147]. Many efforts have focused on the

detection of these anatomical changes and methodologies to account for their dosimetric

consequences; this is commonly referred to as Adaptive Radiotherapy (ART) [119], [120], [121].

70

ART consists in: (i) identification of changes related to a patient (with in-room 2D and 3D

imaging or visual methods), (ii) correlation of these changes with potential dosimetric consequences,

and (ii) implementation of warning methods compatible with existing clinical routines. Although ART

has shown its potential for a more accurate radiotherapy delivery, the large amount of resources it

requires has limited its clinical deployment. Indeed, it is not necessary to adapt or replan every

treatment, even in the presence of physical changes. However, determining which patient to replan

remains a challenge. To simplify this process, it would be useful to connect morphological changes to

dosimetric impacts [119], [120], [121]. For head and neck treatments, several research groups are

actively trying to find an optimal answer to the question “When to replan?” in the context of ART.

Scenarios with one [17], [18], [133], [141] or two [59] mandatory replanning events have been

considered.

In our radiation oncology department, the traditional method used to identify morphological

changes is a sequential process. First, an observation of visible weight loss is made (e.g. difficulty in

performing a 2D match or poorly fitting patient mask). Then, a Cone Beam Computed Tomography

(CBCT) is performed, and the treatment plan is transferred, with the dose computed on this new

dataset. This verification is first made for the PTV by checking that there is no underdosage and that

no region exceeds 110% of the dose prescription. The OARs that were initially receiving a dose close

to the clinical tolerance are then verified to make sure that they remain within these limits. The

replanning decision takes into account that the recalculation can be distorted by the difference in

Hounsfield units between Computed Tomography (CT) and CBCT [31]. In the case of replanning, this

is a time-consuming method for the physicians and staff. In light of this, the present study aims to

develop a simple ART method, which is practical for routine use. In this work, our goal is to demonstrate

that relative analysis of EPID images is a fast and simple method to detect anatomical changes that

can have a strong dosimetric impact on the treatment plan for H&N patients. The objective is to

establish indicators to quickly identify patients whose treatment could benefit from replanning.

Furthermore, this process can be easily automated and deployed thus reducing the risk of overlooking

a patient, compared to human monitoring.

The output dose signal collected from the EPID during a radiotherapy treatment fraction is

caused by primary particles that did not interact in the patient and secondary particles produced within

the patient. The possible variations causing a change in the EPID image of a given fraction relative to

another are: changes in the primary beam (incident photon energy or output), detector-patient distance,

71

jaw or MLC errors, and patient changes (position or morphological changes). Due to different

radiotherapy safety systems and to the improvement of patient setup in recent years through in-room

2D and 3D imaging as well as positioning systems and quality assurance, the main unverifiable

parameter that may consistently modify the signal received by the detector from one fraction to the next

is patient morphological change (weight loss and tumor shrinkage) that cause variations in radiological

thickness [102]. Thus, by performing a relative daily analysis of EPID images, it should be possible to

use information from each fraction, to identify cases that deviate from the initial planning and result in

clinically significant dose deterioration.

Partie II.2 : Materials and Methods:

Using the γ-index analysis, it is possible to obtain a degree of error relative to a fraction n of

the treatment course (Figure II.1). With this approach, it is important to point out that the initial quality

of the plan must be verified by other methods, such as pre-treatment QA and initial chart review.

However, using relative γ-analysis is ideal for tracking changes because the comparison baseline is a

γ-value close to zero (i.e. identical dose maps). Furthermore, relative γ comparison does not require

the commissioning of an EPID dose prediction model.

72

Figure II.1: Visualization of the degree of error normalized between two EPID images from different days by γ-analysis using Portal dosimetry (ARIA, Varian) for one patient. First column from the left: EPID reference image corresponding to

the first fraction (identical image for all row). Measured EPID images are normalized to the maximum value of the reference EPID image. Second column: Three different images during the course of the treatment. Third column: γ-map of the analysis and fourth column a CBCT slice from the same fraction, with the measured thickness in lateral and the

weight loss in % in white

To decide when to proceed with an adaptation of the treatment plan, it is necessary to define an action

threshold. This threshold has to be connected to a significant morphological change affecting the

patient's treatment plan. The relative γ-analysis in Figure II.1 shows a growing divergence from the

reference: the γ-parameters increase over time, as the patient is subject to morphological changes as

seen from the CBCTs. For clarity, a similar color scale was used in the third column of Figure II.1. To

respond to the question: “when to replan’, and find out at which γ-values the treatment validity is

compromised, a retrospective analysis of all patients enrolled in this study was performed using a k-

means clustering analysis [71].

73

II.2.1 : Patient eligibility and treatment

Fifty-five patients were prospectively enrolled in this study through an institutional review board (IRB)

approved protocol. A prospective protocol was necessary to guarantee that EPID images would be

acquired for all fractions. However, these patients were treated like any other H&N patient. All data

collection and analysis were done retrospectively. Patient selection was done at the treatment-planning

phase. All H&N patients were considered on a ‘first come first serve’ basis. No other criteria aside from

the treated anatomical site were used in patient selection. Thus, the distribution of cancer types reflects

the patient distribution at our clinic. The majority of cases were epidermoid carcinoma although other

types of cancer (vocal cord, paediatrics) and recurrences were also included. Because all patients were

considered for this study, a wide range of dose prescriptions was used. For the 55 patients, the most

common prescription dose was 68.8 Gy in 32 fractions. Prescriptions of 60 Gy in 30 fractions and 72

Gy in 36 fractions were also common. Other prescriptions were used more rarely: 45 Gy in 25 fractions;

45 Gy in 20 fraction; 40 Gy in 20 fractions and 50 Gy in 25 fractions). All patients received radiotherapy

treatment by means of 3D conformal RT (1/55), step-and-shoot IMRT (12/55), or VMAT IMRT (42/55).

For all of them, treatment planning was performed based on computerized tomography data (CT) by

dosimetrists using the treatment planning system (TPS) Pinnacle V9.8 (Philips Medical Systems,

Eindhoven, The Netherlands). All patients had between one and four dose levels and were treated

using Clinac iX linacs (Varian, Palo Alto, CA, USA) with On-Board Imaging (OBI) and an electronic

portal imaging device (EPID as1000) calibrated according to the manufacturer’s procedure. EPID

calibration is performed every six months and quality assurance is performed monthly. Correction for

EPID sag as a function of gantry angle was performed using a commercial system (IsoCal from Varian).

Patients were immobilized with a thermoplastic mask (Fibreplast with Kevlar mask, (Qfix, Avondale,

PA USA)) with the head in a neutral position. The mask covers the head, the neck and partially the

shoulders. The daily positioning was done using CBCT at least once a week and kV/kV the other days.

For all patients, EPID images were recorded for every beam or arc for all fractions. No other image

processing was necessary. Of the 55 patients, 4 of them were replanned during their treatment course.

For these patients, only data from treatment fractions preceding the replan was collected.

II.2.2 : Image exportation

To simplify and automate the analysis, two homemade softwares were implemented in Python. The

first one allows the extraction of EPID images in DICOM format for any given patient from the database.

74

The second one uses the DICOM data to compare automatically all EPID images using the γ-index

relative to the reference fraction of the treatment course. The implementation of the gamma calculation

is based on the work of Chen et al [28]. Because this study focus on the impact of morphological

changes in patients, EPID images with large differences caused by the machine were excluded. This

occurs when a machine problem renders it impossible to acquire the entire beam delivery in a single

image or when a patient was treated on a different machine than the one where the reference image

was acquired. All these problems are relatively uncommon and can be easily detected by looking at

the image DICOM header. A total of the 1532 treatment fractions were considered in this study. Of

these, 90% were analysed. From the 10% remaining, EPID images were unavailable in half of them

either due to a human error (e.g. the therapists forgot to acquire the images) or due to an image

acquisition problem. The other half of EPID images were discarded because patients were treated on

a machine different from the one used to establish the reference. The high fraction of available images

(90%) was judged sufficient and no effort was spent to salvage the eliminated data.

II.2.3 : Gamma analysis

The γ-index is a widely-used method to compare two dose distributions [79]. It has been used

extensively to establish a passing rate for which plans are judged acceptable or not. For all EPID

images and for all patients enrolled in this study, γ-analysis was performed using the second

homemade software. Several parameters were extracted from the γ-analysis (average γ-value (<γ>),

Standard Deviation (SD) and Top 1% γ from maximum γ (Top 1% γ)). Analyses were made with

3%/3mm as passing criteria and with a threshold of 10% for the low value cut-off. The γ-parameters

constituted patient-specific time series, which were analyzed.

II.2.4 : Patient analysis

For each fraction and for each patient, results of the γ-parameters are averaged for all beams or arcs.

Including EPID from every beam is not absolutely necessary. Similar results could be obtained with

only EPID from a limited number of beams (e.g. AP/Lateral). However, acquiring EPID for every beam

does have some advantages in addition to sampling all treated angles: it offers a uniform workflow for

therapists and prevents them from having to constantly pull the EPID in or out; it also ensures that

more data is available if a given image fails to be properly acquired. A first evaluation is done by dividing

a patient treatment course into three time periods: beginning, middle and end. In each period, the

gamma statistics of three fractions are averaged in order to visualize each period with more stability

75

(i.e. to be less sensitive to day-to-day variations). The first period should include the least morphological

changes of all three periods. The absence of change compared to the planning CT (pCT) can be verified

by checking the patient anatomy on the CBCT acquired during the first fraction. The second period is

representative of the middle of the patient’s treatment course. The second period corresponds to the

median of the total number of fractions. The last period represents the last fractions of the treatment.

II.2.5 : Clustering analysis

Globally, we expect γ-analysis parameters to deteriorate over the course of treatment because

morphological changes will alter EPID images. Images acquired at a later point during treatment are

more likely to differ from the reference than an image acquired at the beginning of radiation therapy.

However, not all patients will be equally affected by morphological changes, thus our goal is to group

patients in categories depending on their level of changes. Gamma analysis parameters (<γ>, SD and

Top 1% γ) were used to define categories using a k-means clustering analysis [71]. The Top 1% γ

represents the average value of the 1% of pixels with the highest gamma values. It was chosen instead

of the maximum gamma value because of its lower sensitivity to outliers. Three different categories

were defined; these categories were generated from the k-means clustering process and sorted

according to their degree of deviation between the daily treatment and the reference. Thus, each

treated fraction of every patient was placed in one of the three categories. Each category corresponds

to a given level of gamma values. Because increasing and more heterogeneous gamma values can be

caused by changes in the patient anatomy, we hypothesize that these categories can act as a surrogate

for morphological changes and possibly plan deterioration. The first one, category 1, represents

patients who show no significant change during their treatment. Categories 2 (medium to important

changes) and 3 (important changes) represent patients with anatomical changes that may affect the

quality of the treatment. Patients in those categories are more likely to suffer from under dosage or

over dosage of the PTV. Category 3 represents a higher level of change than category 2.

II.2.6 : Cross validation

To assess the stability of the classification, a k-fold cross validation was performed. Clustering was

done using only 80% of the patients and then applied to the remaining 20%. This process was repeated

5 times and each time the patients in the training and testing sets were rotated. Using this process, we

found that the categories were extremely stable with less than 6% of patients switching categories with

different training sets. As expected, patients that were seen to switch categories were those close to

76

the frontiers seen in Figure II.2. Comparisons were also done using a different number of categories.

The cross validation process was repeated with 2 to 5 categories. The most stable configuration (i.e.

the smallest number of patients switching categories between different training sets) was achieved

using 3 categories.

II.2.7 : Action threshold determination

In order to have a clear and intuitive classification scheme an action threshold based on a single gamma

parameter is desired. Therefore, results from the clustering were used to visualize and analyze the

differences between each category, to help determine a simple action threshold. In a clinical routine,

to remove these random errors without adding an unnecessary workload, it is possible to average

multiple fractions. As Persoon et al. [110] we chose an averaging window of N=3.

II.2.8 : Dosimetric analysis

To assess if the action threshold defined from the categories of portal dose images can be used to

identify patients undergoing important anatomical changes, some patients were sampled from each

category (16 VMAT and 7 IMRT) to evaluate dosimetric impacts and to correlate them with the mean

γ. Due to limitations with the CBCT field of view, it was not possible to perform a dosimetric analysis of

every case. Nevertheless, all patients treated during the course of this study were subject to the clinical

monitoring described previously. Thus, even if some patients did not benefit from dosimetric analysis,

those affected by severe anatomical changes could still benefit from a plan adaptation as per the

current standard of care at our institution. The 23 patients for whom dosimetric analysis was performed

were chosen randomly by selecting cases in each category. For these patients, dose evaluation was

performed on a CBCT acquired at the end of treatment (eCBCT). The last CBCT was used in order to

evaluate the relationship between the mean gamma values, dosimetric parameters and anatomical

changes with the largest possible variations from the initial treatment conditions. As gamma parameters

typically deteriorate with time, using the eCBCT should illustrate the largest differences from the

reference. To mitigate the impact of CBCT artifacts on dose calculation, the deformable image

registration software OnQ rts (OSL Inc, Shrewsbury, United Kingdom) was used to deform the pCT

(accurate CT numbers) onto the CBCTs (accurate anatomy of the day) prior to performing the dose

calculation. OnQ rts was also used to deform contours. The clinical treatment plan of each patient was

applied onto eCBCTs and dose was computed using Pinnacle. The V100% for PTV parameter was

extracted from pCT and eCBCT for all dose levels (PTV1 low dose level to PTV2, PTV3 or PTV4 high

77

dose levels, not all patients have the same number of PTVs) and the dose maximum was extracted for

the spinal cord. The dosimetric tolerance for PTV is V100% > 90% and the maximum dose for the

spinal cord should be < 45Gy [64]. Dosimetric data for parotids were not included in the table II.4

because of the size of the CBCT, which for some patients, was too small to include the entire volume

of parotids. The sensitivity and specificity of this method’s capability to correctly detect dosimetric

changes was assessed. For each patient and for each dose level, if data is out of dosimetric tolerance

and above the <γ> threshold, it is a true positive (TP). If a patient is out of tolerance but below the <γ>

threshold, it is a false negative (FN). Conversely, if a patient is in our dosimetric tolerance and above

the <γ> threshold, it is a false positive (FP) and if a patient is within the dosimetric tolerance and below

the <γ> threshold, it is a true negative (TN).

Partie II.3 : Results:

II.3.1 : Clustering analysis

This section presents the results performed with the k-means clustering analysis. Figure II.2 shows the

Top 1% γ-values as a function of the mean γ-value averaged over the whole treatment for all patients.

Each point represents a patient whom γ-values were average on all fractions of the treatment. The

results are classified into three different categories, each represented by a distinct color: white, light

blue, and dark blue.

Figure II.2: K-means clustering analysis averaged over the whole treatment. Each point represents a patient whose values of the parameters have been averaged over all fractions. The white zone represents category 1, light blue zone

category 2 and dark blue zone category 3.

78

Even if the categories were determined using three parameters per patient (<γ>, SD and Top 1% γ),

only the representation of <γ> and Top 1% γ are used on Figure II.2 and Figure II.3 for clarity. To note,

even if its graphic representation is not shown here, the SD was a significant factor of the k-means

clustering and represents orthogonal information to the other variables, such as gamma heterogeneity,

that is not entirely covered by the other two parameters. Statistics for all three γ-parameters for each

category are summarized on Table II.1. From this table, it is possible to see that the average gamma

values better distinguish each category and is therefore the best candidate for a single parameter action

threshold.

Table II.1: Values of the three parameters from each k-means clustering category averaged over the whole treatment. The standard deviation on the 5th column is the standard deviation of all pixels in the EPID image analysis. The uncertainty listed for each values

Category Patients

ratio <γ > Top 1% γ SD

Weight loss

average (%)

1 (minimal changes) 28/55 0.22 ± 0.05 1.07 ± 0.27 0.18 ± 0.13 4.2 ± 5.15

2 (medium to

important changes) 22/55 0.37 ± 0.08 2.07 ± 0.52 0.32 ± 0.18 7.63 ± 4.3

3 (important

changes) 5/55 0.46 ± 0.06 3.44 ± 0.68 0.59 ± 0.37 7.08 ± 2.87

Table II.1 also show weight loss for patients in each category. However, information on weight loss

was not systematically collected for all patients. Changes for patients in category 1 are statistically

different from changes in category 2 (p = 0.02). No statistically significant changes were seen between

category 2 and 3 mostly because of the limited number of cases in category 3. No weight losses smaller

than 4% were seen in category 3 while the minimum changes were 0% and 0.8% in category 1 and 2

respectively. Figure II.3 shows the evolution of the categories over time, with parameters averaged

over three fractions and not over all the treatment (like in Figure II.2), which allows the visualization of

the evolution of categories over the course of treatment. The Top 1% γ is plotted as a function of the

mean γ-value for the selected three previous periods of the treatment course (Beginning, Middle and

End). On this graph, each color represents a category: green is category 1; yellow is category 2 and

red is category 3.

79

Figure II.3: Evolution of the γ-parameters over time during the three different periods of the treatment course. The color indicates the k-means clustering category: green is for category 1 (minimal changes), orange for category 2 (medium to

important changes) and red for category 3 (important changes). Each point represents an average of the parameters over 3 fractions.

The strong correlation between the Top 1% γ and the mean gamma value (Figures II.2 and II.3) was

predictable since they come from the same distribution [28]. Even if the correlation between these two

parameters is high, the information obtained from them is not identical. For example, in Figure II.3, two

patients started in category 3 because of their high Top 1% γ value. One of these patients was

replanned shortly after the beginning of treatment. As it can be seen in Figures II.2 and II.3, the

dispersion of data points increases for each category. This effect can be quantified by measuring the

average distance of points from the centroid of each category, in Figure II.3 for the "end of the

treatment" period. Using category 1 as a reference, the distance increases by 198% and 540% for

category 2 and 3 respectively. These graphs help illustrate the potential of relative analysis of EPID

images for detecting anatomical changes. The percentages of patients in each category for each

treatment period are shown in Table II.2.

Table II.2: Percent of patient belonging to each categories over three different periods

Beginning

treatment Mid-treatment End-treatment

Category 1 83.6% 60.0% 47.3%

Category 2 12.7% 29.1% 27.3%

Category 3 3.60% 10.9% 25.5%

As it could be expected, in the first period (i.e. the average of the first 3 fractions), the majority of

patients are in category 1 (83.6%). Two patients are in category 3 at the beginning of treatment. These

patients exhibit a high value for the Top 1% γ. This means that, for those patients, a small area

sustained important physical changes. More than half of the patients initially in category 1 migrated

towards the second or third category during their treatment. At the end of the treatment, less than half

80

of all patients are still close to their planned treatment (i.e. in category 1). A simple action threshold for

sorting patients can be clinically useful to rapidly determine which patient should be analyzed more

carefully. We hypothesize that the mean value between the second and the third category (Table II.3)

can be used as a threshold indicating, whether or not the treatment validity is compromised.

Table II.3: Suggested thresholds for head-and-neck cancer treatment.

<γ > Top 1% γ SD

Threshold 0.42 2.76 0.46

To validate this hypothesis, it has to be compared with dosimetric data (see next section). Even if the

k-means clustering categories themselves could be used for identifying patients requiring more careful

supervision, establishing a simple threshold is easy to implement and intuitive to understand. The

following figure (Figure II.4) illustrates the evolution of each parameter over time as well as how the

previous threshold is linked to it. Figure II.4-A shows the <γ>, Top1% and SD evolution over time for

two patients in each category. In green, patients from category 1 remain stable over the whole

treatment. In yellow, patients from category 2 start well and then are subject to degradation. Patients

from category 3, in red, already start with some deviations, then these deviations further increase with

time. Figure II.4-B shows in red the average γ-mean for all time-series and for all patients for the three

categories. The horizontal dashed line represents the 0.42 mean gamma threshold, and the blue

dashed lines represent the minimum and maximum values seen in our cohort.

81

Figure II.4: Examples of time series. A shows for the three parameters a time series example for 6 patients (the solid and the dashed green curves are patients from category 1, the solid and dashed yellow for category 2, and the solid and

dashed red for category 3). B shows in red the average of γ-mean of all time-series for all patients from each category and the minimum and maximum values in blue dashed line. The horizontal dashed line represents the 0.42 mean gamma

threshold.

For categories 2 and 3, the threshold is exceeded around mid-treatment. By comparing categories 2

and 3, it is clear that category 2 remains closer to the threshold. In radiotherapy, when a patient loses

weight, daily repositioning can become more complicated [10]. These difficulties in positioning the

patient can be translated by variations in the EPID images. It was observed that this effect caused daily

fluctuations in our gamma parameters. The yellow dashed curve of Figure II.4-A (Category 2) is the

same patient as the one presented in Figure II.1. This patient starts in category 1 and end his treatment

in category 3. Using the ART strategy outlined in this work, it would be possible to detect the anatomical

changes automatically and flag this patient for replan before the 25th fraction (Figure II.1). As it can be

observed in Figure II.4-A, the time series for patients in category 1 (green curves) is closer to a straight

line than the time series for patients in categories 2 and 3. Furthermore, the mean gamma of patients

from category 2 (yellow curve) has a lower amplitude than for patients from category 3 (in red). Hence,

82

as the category increases, we observe an increasingly chaotic behavior, which means more variation

of <γ> from one fraction to another. In spite of fluctuations, a continuous increase over time of <γ> in

category 3 is observed, whereas the data points in category 1 are more stable. From one day to the

next one, anatomical changes seen in H&N cases are often less sudden than those seen in other sites

(e.g. lung (reduction of atelectasis) or prostate (gas occurring)). This may explain why <γ> is strongly

correlated with the Top 1% γ. Furthermore, both these quantities have a much narrower distribution

than the gamma SD (see Table II.1). Therefore, only <γ> will be used for H&N patient classification for

the remainder of this study. The next steps are to correlate this <γ> with changes in dosimetric

parameters and determine the trigger point for replanning.

II.3.2 : Dosimetric analysis

The dosimetric evaluation was performed for 23 of the 55 patients. With respect to our categories

determined by the k-means clustering analysis average over the whole treatment (Figure II.2): 8

patients are in category 1; 13 patients in category 2 and 2 patients in category 3. Among these patients,

two groups were defined using the gamma mean thresholds on the day of their last CBCT as a

separator regardless of the categories. Group A is formed by patients (12/23) below the defined

threshold, and group B consist of patients (11/23) above the threshold (see Table II.4). Comparison

between gamma statistics and dose coverage is shown in Figure II.5, where the circles indicate the

first analysis of the treatment and the triangles the end of treatment for which a CBCT was performed

(eCBCT). The horizontal dashed line represents the 90% dose tolerance for the PTVs (ICRU83), while

the vertical one is the γ mean threshold value (0.42). Each color used in the graphs of figure II.5-A or

II.5-B represents a different patient. For patients with average gamma values below the selected

threshold (group A), the dosimetric coverage is within tolerance while patients with an average gamma

above the threshold (group B) show an important degradation of their dosimetric parameter. The

threshold of 0.42 is consistent with the deterioration of dosimetric data. The γ-mean values are from

the day of the last CBCT, on which the dosimetric analysis was performed.

83

Figure II.5: Average γ-value as a function of PTV coverage for the treatment ballistic. On the left are the values of the patients who finished the treatment without reaching the threshold. On the right are patients who ended their treatment

having reached the threshold. The horizontal dashed line represents the dose tolerance for PTV(s) (90%), while the vertical one is the γ-mean threshold (0.42). The circles refer to the first gamma value analysis (so the second day of

treatment compared to the first day of treatment) in correlation with dosimetric data from the pCT. The triangles refer to the gamma value analysis on the eCBCT of patient treatment in correlation with dosimetric data from the deformed

CBCT.

Table II.4 presents the mean of the difference between the CT dose (as the reference) and the eCBCT

dose for spinal cord and all PTVs. As could be expected, there is not a strong link between the

degradation of the gamma distribution and the dose to the spinal cord. With respect to the average and

the standard deviation for each group, better stability for group A can be observed and greater variation

for group B, which agrees with our results. Although parotid data could not be obtained for all patients

due to the size of the CBCT, the mean of dosimetric difference for the rest of group A (5 patients) and

B (7 patients) was ΔDP = (4.2 ± 4.6) % and ΔDP = (-1.9 ± 11.5) % respectively. Even though it is

difficult to draw conclusions from this result, it can be observed that the standard deviation of group B

is very high.

Table II.4: Mean of dosimetric difference for Spinal Cord (SP) and PTVs between the CT and the eCBCT for all patients from groups A and B in Figure II.5. Group A and B are shown of the average (avg) and standard deviation (SD) of those parameters.

Group

A

ΔDSP

(%)

ΔDPTV1

(%)

ΔDPTV2

(%)

ΔDPTV3

(%)

ΔDPTV4

(%)

Group

B ΔDSP (%)

ΔDPTV1

(%)

ΔDPTV2

(%)

ΔDPTV3

(%)

ΔDPTV4

(%)

Avg 8.7 -0.2 -2.7 -0.8 -2.2 Avg 10.5 -12.7 -13.7 -18.5 -14.4

SD 9.6 2.7 5.1 2.4 Ø SD 23.1 8.1 8.2 11.2 3.1

For 23 patients for whom dosimetric evaluation was performed, the specificity was 0.80 and the

sensitivity was 0.84, which is good. As the goal of this method is to identify patients at risk of deviating

from their treatment plan, specificity (i.e. the fraction of patients not suffering from dose degradation

that are correctly identified as such) is more important than sensitivity (i.e. the fraction of patient

84

suffering from dose degradation that are correctly identified as such). Patients flagged as problematic

will be reviewed by a physicist, thus reducing the number of false positives a posteriori.

Partie II.4 : Discussion

All variations that create an important change in terms of radiological thickness in the patient

like weight loss or tumor shrinkage and all variations in output machine can be detected. While different

types of error can have a different signature on EPID images clear identification of these signatures is

beyond the scope of this work at this point as it would likely require a large set of test cases. Our initial

clustering considered only 3 ‘types’ of errors, but these are general categories associated with the

magnitude of changes seen in the EPID rather than the cause of errors. Nevertheless, when plotting

gamma parameters as a function of time (Figure II.4) we see stronger drifts for patients identified in

category 2 and 3. These drifts correspond to weight losses, which is frequent for H&N cancer. An

example of this is shown in Figure II.1. Setup errors or machine related errors would not likely be

steadily increasing over time t and would therefore not appear as a trending behavior. As specified in

the Materials and Methods section, problematic EPID images that were not directly related to the quality

of a patient treatment (such as having an integrated image acquisition stop before the whole beam was

delivered) were excluded prior to the analysis.

II.4.1 : Limitations

A potential limitation of this method is if the patient loses weight or changes in some other way between

the day of patient pCT and the first fraction. In that case, the correlation between the mean γ value and

weight loss that can have dosimetric impacts cannot be detected. This happened for 1 of the 55 patients

in this study (not in Figure II.5). This patient, treated for neoplasia of the soft palate with 68.8Gy/32

fractions, was replanned after 21 fractions. The last CBCT before changing the reference CT

corresponds to fraction 17. On that day, the mean gamma was only of 0.25, which is not associated

with a potential dosimetric impact according to our categories. The dose evaluations performed on the

CBCT from fraction 17 and on the CBCT from fraction 2 are shown in Table II.5. It is worth noting that

dosimetric coverage for this patient is already under the clinical limit at the beginning of treatment. This

highlights the need to make sure that the fraction used as reference is close to the planned treatment.

This can be achieved by carefully comparing the soft tissue anatomy from a daily CBCT to the pCT.

85

This task could be included in routine quality assurance or weekly chart checking. While this may be a

limitation of our approach, it nevertheless matches what is currently done in the clinic.

Table II.5: Example of one case of dosimetric changes before the first fraction

CT CBCT fraction 2 CBCT fraction 17

<γ> 0.17 0.17 0.25

V100 95.4 % 83.8% 80.4%

The poorer correlation between the average gamma and OAR sparing, which can be seen in Table

II.4, is a direct consequence of the fact that changes in high dose regions (i.e. PTVs) will alter the

gamma distribution more strongly than in low dose regions, where typically OARs are. While this may

be a limitation of our approach, it nevertheless matches what is currently done in the clinic. Therapists

and physicists are more concerned with PTV coverage than OARs when assessing the need for plan

adaptation in H&N. In the future, it will be possible to evaluate the gamma statistics (i.e. average value,

Top 1% γ, standard deviation) only in the region of an image associated with an OAR by projecting the

CT contours onto the EPID. This could potentially allow us to establish a second order set of criteria

aimed at the monitoring of OARs.

We initially made the hypothesis that the mean value between the second and the third

category (Table II.3) can be used as an action threshold indicating whether or not the treatment validity

is compromised. Dosimetric analysis does indeed support that hypothesis as the threshold of 0.42 is

consistent with the deterioration of PTV coverage. However, it can be observed that a value of 0.40 or

0.41 could also lead to the same conclusion. The EPID device is not a perfect detector, as some issues

are well known. Random errors encountered during this work include change of EPID calibration during

a patient’s treatment, or interlocks during delivery causing a partially recorded EPID image or no

recorded image. A change in the external beam therapy machine can also induce an error. This is why,

to assure the validity of this study, all images were reviewed in Portal Dosimetry. We have shown that

our method can be used to detect gradually increasing changes leading to PTV dose discrepancies.

As we chose N=3 as an average windows, if the average of these three fractions (<γ>N for fraction N)

is larger than the gamma threshold, a corrective action will be associated with it. The possible actions

are: investigation, replanning or simply no action taken. The decision to not act is based on the number

of remaining fractions. Typically, more than 20% of fractions must remain in the treatment course to

initiate a replanning taking into account the contouring and planning times. An investigation is

performed once an evaluation exceeds the threshold.

86

Figure II.6: Retrospective data of the 55 patients relative to the threshold. 1: patients with a single fraction above threshold; 2: patients with two consecutive fractions above threshold; 3: patients with at least three consecutive fractions above threshold; 4: patients with no fraction above threshold; 5: patients above threshold with less than 20% of fractions

remaining.

Looking at the retrospective data of the 55 patients, 30 of the 55 patients had at least one fraction with

<γ>N above the threshold (patient portions 1, 2, 3 and 5 on Figure II.6). Of those 30 patients, only one

had two consecutive fractions exceeding the threshold; 2 patients had only one fraction exceeding the

threshold (portion 1 in Figure II.6) and 5 patients exceeded the threshold with less than 20% of fractions

remaining (portion 5 in Figure II.6). For the 22 other patients (portion 3 in Figure II.6), 19 had exceeded

the threshold for at least four consecutive fractions. There is a stability observed when a patient had at

least three consecutive fractions exceeding threshold. This is why the suggested corrective action

associated with three consecutive measurements above threshold is replanning. According to this, 40%

of patients in this study should be replanned (portion 3 in Figure II.6). For those patients, the weight

loss was calculated between the first fraction and the day when they exceeded threshold for three

consecutive fractions. The weight loss average is of 6.8% (min: 0 kg; max: 21.7kg). Threshold crossing

occurs on average at 3.5 weeks (min: 1 week; max: 5 weeks). By way of comparison, the weight loss

average for patients who have never exceeded the threshold (portion 4 on Figure II.6) was 1.4% (min:

0 kg; max: 5.9 kg) at 3.5 weeks. By observing Table II.2, the statistics of patient categories for the mid-

treatment period indicate that 60% of the patients were still in category 1. Hence, data from statistics

obtained with the clustering analysis indicates that at mid-treatment only 60% of patients were still close

to their planning conditions. Even though the collected weight data suggests that a relative mid-

treatment weight loss of 6% (Table II.1) could be used as a re-planing threshold, weight loss is not

necessarily significant in the target area, leading to potentially large false alarm rates. On the contrary,

our proposed gamma threshold is determined solely from the anatomical area associated with the

target volume, likely increasing specificity.

87

Replanning during treatment is potentially an advantage for H&N cases [51]. This study is

consistent with existing literature on the timing for replanning H&N cases. Hansen et al. [51] found that

patient morphological changes are significant during the second half of treatment. Wang et al. [133]

found that replanning patients before the 25th fraction is beneficial to ensure the correct dose to the

PTV and safe doses to normal tissues, which agrees with our statistical analysis of the PTV. Wu et al.

[141] compared different replanning strategies and found that one replanning during mid courses

improved parotid mean dose sparing by 3%. Recently, a study [17] also found that nasopharyngeal

carcinoma (NPC) patients were more likely to require replanning than oropharyngeal squamous cell

carcinoma patients (OPC). In another study, this group recommended replanning at the beginning of

week 3 for NPC patients and week 4 for OPC patients [18]. Two replannings at the 5th and 15th fractions

were suggested by Huang et al. [59], which found a correlation between weight loss, shrinkage of

volume and significant dosimetric changes. Likewise, Schwartz and al. [121] found clear dosimetric

benefits with one or two mid-treatment replannings.

During 2015 and 2016, respectively only 15% and 9% of H&N IMRT cases were replanned in

our center. For Schwartz et al. [121], all of head-and-neck patients required ART and benefitted from

one replanning. Replanning a patient means not only increasing the workload of the clinical staff but

also requires more resources. It is already known that H&N IMRT, although increasing the precision of

treatment, the target volume coverage and the protection of organs at risk [33], [35], [45], [134], also

increases the risk of errors [7],[37], [83], [95], [96], [106], [110], [112], [118], [137]. Furthermore, having

to replan an IMRT or VMAT patient during treatment, while minimizing delays or treatment interruption,

can increase the risk of error because of the time constraint. In our department, the average time

between the pCT and the first fraction is of two weeks. The statistics on the replanning delays for 2015

and 2016 are presented in Table II.6. On average, there are 3 working days between the new CT and

the replanned first fraction. This compression from two weeks to three days is similar to what happens

when treating emergency cases, which have been found to increases the risk of errors. Moreover,

errors occurring in emergency treatments are of greater severity [40].

88

Table II.6: Statistics on the replanning delays for 2015 and 2016 in our radiation oncology department.

Working days % (2015) % (2016)

<1 0 2

1 10.5 9

2 34 27

3 31 35

4 14 20

>4 10.5 7

The adaptive radiotherapy method as presented here does not reduce errors associated with

emergency replanning. It only allows detecting the need for replanning without using clinical resources.

This paper presents how to establish an action threshold to trigger the replanning of an H&N case. In

addition to replanning, it could be used for patient follow-up. As we can see in Figure II.4-B, the time

series for γ-parameters increase linearly for patients in categories 1 and 2. With day-to-day analysis, it

is possible to know which patients deviate from the reference. This method could potentially be used

for other anatomical sites. For lung cases, it can help to identify patients in need of a plan adaptation

[128]. For prostate cases in which patients are less subject to morphological changes, the analysis of

EPID images could be used as a new intra-fraction analysis method to identify rapidly progressing

prostate patients needing a more careful supervision. One potential disadvantage of this proposed

technique is that it may not perform as well for low contrast anatomical sites, such as soft tissue

movement in the pelvic area, but should be able to detect varying amounts of gases due to their high

contrast with surrounding tissues. It could be helpful toward reducing margins for the most stable

patients. To improve on our averaging window methods, we could investigate Control Systems Theory,

which is a framework used to model dynamic systems and assess when they become "out of control".

This framework could therefore be used to refine our ability to determine when a patient needs clinical

intervention. Finally, other sites, such as gynecological, lower digestive and breast cases, will be

analyzed.

Partie II.5 : Conclusion

In this work, our goal was to develop a fast and fluid method for identifying head-and-neck

patients in need of replanning, while limiting the impact on the clinical workload and ensuring the quality

and safety of treatment. The implementation of this method requires automation into the clinical

processing chain. The only limitation is the analysis requires setting a baseline on the first day of

89

treatment and that changes prior to the first day will therefore not be included. Based on this study, it

is estimated that patients who could benefit from a replanning could be more easily detected. With this

method, we can detect morphological changes during a patient’s treatment, which can help in making

a replanning decision. It is important to point out that the approach proposed in this work does not

increase the dose to the patient or the time required for delivering a treatment fraction. Image

acquisition and analysis can easily be automated to further minimize impact on the clinical workload.

Future prospective studies will be performed with a new pCT for each patient exceeding the thresholds

90

Chapitre III : Article 2: A new EPID based adaptive radiotherapy method for predicting patient susceptibility to having gases

Résumé

Le Chapitre 4, présenté sous forme d’un article soumis expose l’adaptation de la méthode de

radiothérapie adaptative pour le cas de la prostate. Pour ce site anatomique, la principale

problématique est l’apparition de gaz dans le rectum, car ils induisent des mouvements prostatiques

obligatoirement compensés par des marges d’incertitudes sur le volume cible. La densité des gaz étant

de l’air, ils sont très facilement détectables sur les images de dose de sortie lorsqu’elles sont comparés

avec l’image référence, qui elle, ne contient aucun gaz. Parce qu’il a été prouvé dans la littérature que

les gaz sont un phénomène dépendant des patients, cette méthode s’est tournée vers la prédiction.

Après l’information de la présence ou non de gaz sur quelques fractions, il est possible de connaître si

le patient va être sujet à avoir ou non des gaz tous au long de son traitement. C’est le développement

du logiciel de prédiction, validée avec des valeurs de sensibilité et de spécificité, qui permet la mise en

pratique de notre méthode de radiothérapie adaptative pour ce site. Cette méthode a le potentiel

d'améliorer la précision dans le traitement de la prostate après quelques fractions, en identifiant les

patients qui ont peu, voire pas de gaz, pour permettre la diminution de leurs marges et possiblement

l’augmentation de la dose au volume cible. Inversement, elle est aussi capable de cibler les patients

qui ont tendance à avoir des gaz importants pendant leur traitement, ce qui permet de chercher des

solutions visant leur diminution, comme par exemple des diètes ou encore la modification de l’horaire

de traitement.

91

Abstract

This retrospective study includes 47 patients treated for prostate cancer for which daily

Electronic Portal Imaging Device (EPID) images were acquired and analyzed using the γ-index analysis

relative to the first fraction. The first step was to correlate gas pockets detection with γ-parameters

using receiver operator characteristic (ROC) curves. Gamma analysis parameters, namely the largest

connected pixel area with a γ > 1 (Reg1), mean γ (avg-g), standard deviation, and the Top 1% γ were

used to define patient states using statistics from a k-means clustering analysis. The patients were

then categorized into “favorable” and “problematic” depending on the number of fractions in which they

had gases. A program able to appropriately categorize a patient as problematic or favorable using the

state information of the first few fractions was written and tested with ROC curves. Correlation between

gas pockets detection and γ-parameters shows a very good sensitivity and specificity for the Top 1%

γ and for Reg1. Three states, which are tied to a level of gas volume in the patient for a given fraction,

were defined from 1 for no gas pockets to 3 for major gas pockets. Then, depending on the number of

fractions in states 2 and 3 during the patient treatment, three categories were defined: problematic

patients, favorable patients and unclassified who do not belong to either of the two previous categories.

Using the prediction algorithm with the information of the first few treatment fractions allows one to

classify a patient into one of the categories and adapt treatment when appropriate. The correlation

between gas pockets and γ-parameters confirmed the performance of the method to detect gas.

Analysis of daily EPID images provides a method to identify prostate patients that would have little or

no gas pockets and allows for margin adaptation when deemed necessary.

92

Partie III.1 : Introduction:

Over the last 20 years, the advances in prostate cancer treatment techniques with external

beam radiotherapy have significantly improved treatments. Conformal techniques such as Intensity

Modulated Radiotherapy (IMRT) and Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) are complex and

capable of optimizing high dose delivery to the tumor and low dose to the Organs at Risk (OARs) and

healthy tissues [81] [139] [146]. Alongside that, the improvement of imaging techniques as well as the

advent of on-board imaging (OBI) methods have made it possible to localize the prostate during a

treatment course [67] [123]. The risk of motion is managed by the PTV (Planning Target Volume)

formed from the CTV (Clinical Target Volume) and margins for inter-fraction and intra-fraction

movement [56]. The margins actually used must take into account multiple factors, such as the organ

delineation, the patient set up and the internal organ motion. The larger the selected margins, the more

limiting effect they have on the level of dose escalation possible [54] [58] [99]. Thus, a compromise

must be made between dose escalation required to improve the cure and the increase in the risk of

side effects, like rectal or bladder toxicities [93] [129], that this dose escalation brings, especially when

larger CTV to PTV margins are used.

From Image Guided Radiotherapy (IGRT) studies, it is clear that rectal activity is a major

contributor to prostate motion [20] [41] [82] [108]. The displacement and deformation of the prostate

correlate well with the rectum activity and poorly with the bladder filling [1]. Various approaches such

as diet, laxatives, rectal balloon, or the remove of rectal gas before each fraction followed by rectal

cleaning with a jet of water have been used to reduce prostate motion by acting on the rectum [105]

[122]. However, even such techniques, especially rectal balloon, can still be compromised by gas in

the rectum [132]. Another interesting fact is that intra-fraction motion was found to be patient specific

[8]. More recently, Oates et al.[105] found that despite IGRT, prostate PTV margins are not adequate

for some patients and that personalized and/or adaptive margins for prostate cancer patients should

be further investigated.

Therefore, the doses actually received by the OARs might differ from the planned ones and

have been confirmed [27] [52] [109]. So, we believe it’s important to identify patients with and without

gas pockets in order to apply different margins, leading to personalized treatment strategies rather than

population-wide treatment strategies. Moreover, even if the daily IGRT scheme of repositioning the

patient eliminated the daily setup error, the volume and shape changes of the targets and critical

structures could alter the dose of the PTV. Peng et al. [109] characterized the inter-fraction variations

93

and their dosimetric effects in radiotherapy for both the prostate and the organs at risk. They found that

in approximately 30% of treatment fractions, repositioning with only translational shifts was adequate

to account for the occurring anatomic variations. To conclude, they recommended the use of different

adaptive correction schemes for prostatic inter-fraction changes according to the anatomic changes

and considered that an on-line replanning is needed for approximately one-third of the treatment

fractions.

The present study is based on the analysis of EPID images relative to the first fraction to detect

anatomical changes like gas pockets. The use of EPID for in vivo dosimetry is common practice. In

vivo EPID has successfully been used for single point measurement as well as for reconstruction of a

dose distribution within a 2D plane or a 3D volume [83] [110] [111] [112]. In addition, using the

difference between EPID images during treatment and a reference to detect errors such as anatomical

changes has been done before [89] [110] [128] .The specific objective of this work is to develop an

adaptive radiotherapy (ART) method [142] capable, after the first few treatment fractions, to predict if

a patient is likely to have frequent gas pockets during the course of his treatment. For patients that

would have little or no gas pockets, margins could be reduced or the dose could be increased. For the

other patients, some techniques aimed at reducing gases could be developed/employed.

Partie III.2 : Materials and Methods

A difference in the rectum filling observed when comparing EPID images of a given fraction to

previous fraction, when the filling difference is due to air, will be observable on said EPID image. In

fact, because of the large density difference between air and soft tissue, it will play a preponderant role

in the γ-analysis. That is why this study as elected to focus on gas pockets detection with γ-parameters.

This method relies on the assumption that the patient’s anatomy is identical between the day of the

planned CT and the first fraction [113]. Gamma analysis is performed using EPID images of each

fraction compared to the first fraction of the treatment (i.e. the reference) [128]. Figure III.1 shows an

example of gamma analysis between the reference fraction without a gas pocket and a fraction with a

gas pocket. In the context of this work, this implies that the first fraction has to be free of gas or not

show any noticeable difference with the planning CT.

94

Figure III.1: Example of gamma analysis between a fraction with gas and a fraction without gas for a patient treated for prostate and SV using VMAT.

Furthermore, in order to quantify gas, measurements of the gas volume were made using

Offline Review (ARIA, Varian, Palo Alto, CA, USA) for all CBCTs using an ellipsoid approximation

(Figure III.2). The dimension of the gas pockets in all three directions in the patient were measured and

used to calculate the ellipsoid volume: Both values, measured for each axis, were averaged and used

in the following formula:

𝑉 =4𝜋

3𝑥𝑦𝑧

Where x, y and z are respectively the AP, LAT and SUP-INF dimensions of the gas pocket and V is the

resulting volume. A minimum threshold of 0.5 cc was used to determine whether to include a gas pocket

in the analysis or not.

Figure III.2: Example of an estimation to measure a gas as an ellipsoid on Offline review.

III.2.1 : Patients and image acquisition

This study used retrospective data from a selection of 47 patients treated for prostate cancer

for which daily electronic portal images were captured. The data were collected under an institutional

95

review board (IRB) approved protocol. All patients received radiotherapy treatment in the supine

position, with seven beams step and shoot IMRT (9/47) or one or two VMAT arcs (38/47). All IMRT

patients were treated for the prostate gland, the seminal vesicles (SV) and the pelvic lymph nodes

(PLNs). Out of the 38 VMAT patients, 8 were treated for the prostate, SV and PLNs while the other 30

were treated for the prostate and SV only. For all of them, treatment planning was performed based

on CT data, with a full bladder, by dosimetrists using Pinnacle3 V9.8 (Philips Medical Systems,

Eindhoven, The Netherlands) or Eclipse (Varian, Palo Alto, CA, USA).

According to our clinical protocols, the patients were treated with 30 Gy delivered in 15 fractions up to

66.6 Gy delivered in 37 fractions. 10 of these patients got an external radiotherapy prostate boost after

their treatment and 30 got a brachytherapy boost, but these additional treatments were not taken into

account for this study. All patients were treated using Clinac iX linacs (Varian, Palo Alto, CA, USA) with

on board imaging OBI and EPID (as1000). Patients were not given instructions to empty their bladder

or rectum before treatment. For 31 patients, gold markers were used to localize the prostate using

either orthogonal kV imaging or CBCT, which was part of the treatment routine when this study was

conducted. The daily positioning for the other patients was done using CBCT at least once a week and

kV/kV the other days. Every day, EPID exit dose images were acquired. This study was done by

selecting patients on a ‘first come first served’ basis; there is no distinction between patients who have

had gold markers and those without.

III.2.2 : Image analysis:

Image exportation and gamma analysis were done once the treatment of each patients was

completed. Because this is a retrospective study, none of the patient’s treatment was interrupted or

adapted. An in house software was used to extract the EPID images (in DICOM format) for the selected

patients from the V&R system (ARIA, Varian, Palo Alto, CA, USA). Then, another in house software

used the extracted DICOM data to automatically compare all images using the γ-index relative to a

reference; the chosen reference was the first fraction of treatment where no gas was present. The two

programs were written in Python and the implementation of the gamma calculation performed was as

described by Chen et al. [28] [113].

As stated, all images of all fractions were analysed relative to the first fraction if no gas was present on

the CBCT. If it was not the case, another fraction without gas was used as the reference. The

96

parameters extracted from the γ-analysis were: average γ-value (avg-g), standard deviation (sd), Top

1% from maximum γ (Top 1% γ) and the largest connected pixel area with a gamma value > 1 (Reg1).

Analyses were made with 3%/3mm as passing criteria and a threshold of 10% for the low values cut

off. For each fraction, the results of the γ-parameters were averaged for all beams or arcs to obtain a

single value per fraction for each parameter. In order to detect gas pockets, and gases only, all other

sources of errors had to be considered. All patient images were reviewed in Portal Dosimetry. Machine

errors like changes in EPID calibration during a patient treatment, or interlocks during delivery causing

a partially recorded EPID image were easily found. The values of the gamma parameters in these

cases were typically much higher than for patient-related changes. Indeed, for all these situations the

value of the Top 1% γ reaches a ceiling value of 10. All those fractions were removed from the analysis.

In total, 20% of the fractions were excluded leaving 737 fractions in the study to be analyzed. 188 of

those remaining fractions also had a CBCT.

It should be noted that patient’s weight variations (loss or gain) during treatment may also interfere with

gas pockets detection. Weight changes are known to affect the monitored gamma parameters [113]

[128]. For that purpose, all external contours were analyzed offline. No morphological changes (which

might imply weight loss) were found for any of the 47 patients.

III.2.3 : Data analysis:

The data analysis is divided in two independent parts (Figure III.3): 1) The gas measurements

in CBCTs and 2) The k-mean clustering analysis used to determine 3 states where each fraction has

a state related to a level of gas volume. Then, using results from the two previous parts, a third part is

done: 3) Using the states to define 3 categories of patients.

1) Measurements of the gas volume on CBCT and correlation with γ-parameters:

This part used data of the measured gas pocket sizes in Offline review and the γ- parameters (avg-g,

Top 1% γ and Reg1) extracted from the γ-analyses with CBCT fractions only. The possibility of

detecting gas pocket size from the γ-analysis parameters was then studied using receiver operator

characteristic (ROC) curves (34). To determine a threshold connected to a major gas filling in the

rectum, ROC curves were generated for the entire range of possible thresholds for the three

parameters (avg-g, Top 1% γ and Reg1). The threshold corresponding to the best sensitivity and

97

specificity for each parameter was extracted. The threshold corresponding to the best sensitivity and

specificity for each parameter was extracted as determined by the Youden’s index.

2) Using γ-parameters and k-means to classify fractions in one of three states:

This part used data from γ- parameters (avg-g, sd, Top 1% γ and Reg1) extracted for all EPID images

for each fraction and for all patients. Gamma parameters were used to define different “states” relative

to a level of gas changes in the patient using statistic from a k-means clustering analysis only (35).

Three different states were defined, the state 1 represents a fraction with no change as compared to

the reference, state 2 represents fractions with the appearance of gases, and state 3, fractions with

major gas pockets (Figure III.2) where major is defined as important enough to compromise the

delivered dose. Thus, each treated fraction of every patient was sorted in one of the three possible

states. Each state corresponds to a given frontier that depends on the 4 parameters used.

3) Using the states to define 3 categories of patients:

While a state is assigned to each fraction, we are also interested in classifying each patient as a whole.

This is necessary in order to develop an ART strategy and to answer the question: “when to adapt

treatment (i.e. replan)” or to determine if margins can be reduced during the treatment course. Our goal

is to group patients in categories depending on their level of gas pockets during their treatment (which

is related to the previously defined states). A given patient with recurring gas pockets during his

treatment will be considered as a “problematic” patient if at least 30% of his treatment fractions were

in states 2 or 3. Conversely, a patient with a maximum of 10% (with some patients having none) of his

treatment fractions in states 2 or 3 will be considered as a “favorable” patient. While these definitions

are arbitrary, they nevertheless serve to illustrate a clinical reality (i.e. some patients typically suffer

from more gas pockets throughout their treatments). It is important to stress that the general

conclusions drawn are not sensitive to the exact definition of these patient categories.

III.2.4 : Prediction:

Using the retrospective data of all fractions and having identified those with important gas

volumes, a system able to predict if a patient will likely be subject to important gas pockets for the

remaining of treatment is developed. For that, another ROC curve was established. These numbers,

similar to those of other studies (22) (23), give the reference for the ROC curves of problematic patients

and those for favorable. The ROC curve allows to find at which sensitivity and specificity the prediction

98

of a problematic or favorable patient is possible according to the few first fractions. So, the ROC curves

were generated by using a threshold corresponding to the percentage of fractions in states 2 and 3

during a treatment course. The specificity and sensitivity from the 5th fraction up to the 11th fraction

was calculated in order to find the optimal number of fractions required to predict if the patient will be

problematic or favorable. The following flow chart (Figure III.3) summarizes the whole methodology.

The cohort of 47 patients will be divided between three categories: problematic patients, favorable

patients, and unclassified patients, i.e. those not belonging in either previous category. The final

methodology is to use each state of a patient’s first few fractions to determine in which category he

belongs.

Figure III.3: Flow Chart of gases patients’ prediction.

Partie III.3 : Results

III.3.1 : Measurements of the gas volume on CBCT and correlation with γ-

parameters:

On the 188 CBCT analysed for all patients, we measured 75 gas pockets. The smallest

measured gas volume was 0.7 cc and the biggest was 40.6 cc. The mean value and standard deviation

are respectively 8.8 cc and 8.5 cc. In order to connect the gas volume with the γ-parameters (avg-g,

Top 1% γ and Reg1), we had to choose the minimum size of gas volume to impact the gas pocket

99

detection by the EPID. Indeed, in ROC curves the ground truth is determined from these gas

measurements and our goal is to study how EPID data can predict gas volumes. To this end, ROC

curves separating results in both treatment techniques (IMRT or VMAT) and for four sizes of gas

volumes (2cc, 3cc, 4cc and 5cc) were generated. Then, the gas volume that produced the ROC curve

with the largest area under the curve was chosen.

Table III.1 shows the values for the sensitivity and the specificity determined from the ROC curves and

the area under the curve (referred as the AUC).

Table III.1: ROC curves relative to the size of the detected gas for IMRT and VMAT using Top 1% γ parameter. This show the sensitivity, the specificity and the AUC parameters for IMRT and VMAT.

Gas (cc)

sensitivity IMRT

specificity

AUC

sensitivity VMAT

specificity

AUC

2 0.94 0.70 0.916 0.78 0.83 0.877

3 0.95 0.76 0.814 0.76 0.90 0.897

4 0.95 0.87 0.963 0.85 0.86 0.926

5 0.93 0.86 0.945 0.70 0.96 0.908

After this analysis, it was found that the results were very similar between the two treatment techniques

from 2 cc to 5 cc with slightly better results for 4 cc (Table III.1). For both IMRT and VMAT, the optimal

size of the gas volume was 4 cc. VMAT and IMRT show similar specificities for gas volumes ≥ 4 cc;

VMAT however, seems to be less sensitive for all the gas volumes considered. A noteworthy fact: it

has been already shown that VMAT is a less sensitive technique to detect errors in dose rate, gantry

position and MLC leaf position as compared to IMRT for QA treatment plans [13]. However, this shows

that both approaches, whether it be IMRT or VMAT, are suitable for efficient gas pockets detection,

based on their specificity and sensitivity for a 4 cc gas volume. Once the optimal gas pocket size was

selected, another set of ROC curves were calculated to determine which gamma parameter can

provide the most accurate detection of gas pockets above the selected size (i.e. 4 cc), and at what

threshold.

The fact that all IMRT patients were treated for the prostate gland, SV and PLNs while most VMAT

patients (30 out of 38) were treated for the prostate and SV only might have had an impact on gas

pockets detection due to differences in the volumes targeted by the respective treatment techniques.

Indeed, the bigger the treated volume, the higher the probability of having gas pockets inside this

100

volume. However, because our analyses showed that such volume differences did not change the

value of the threshold for VMAT patients if we separate the data according to treated volume, we

decided to focus our analysis only on the technique used (IMRT vs VMAT).

Thus, we generated the following ROC curves (Figure III.4) for a fixed 4cc gas volume, to check the

correlation between the gas pockets detection and the γ- parameters: Top 1% from maximum γ (Top

1% γ), average γ-value (avg-g) and the largest connected pixel area with a gamma value > 1 (Reg1).

Figure III.4: ROC curves for the three parameters. The orange curves for avg-g, the blue one for Reg1 and the dash red line for Top 1% γ and4cc for the gas volume.

The detection efficiency is high for the Top 1% parameter, lower for Reg1 and very poor for the mean

gamma values (Figure III.4). This makes sense because the Top 1% γ and Reg1 parameters are

dominated by a small area of non-conformity. As for the avg-g parameter, it usually deteriorates

gradually and uniformly on the image, and thus has a smaller impact in situations of small but important

variations. As previously observed (Table III.1), the correlation is lower for VMAT than IMRT, as

expected because the integration on a multitude of angles affects the detection sensitivity.

The threshold values determined from the ROC curves are presented in Table III.2. These values differ

by a factor of 2 between the VMAT and IMRT groups of patients, as expected from the lower

correlations observed for VMAT.

101

Table III.2: Threshold found with ROC curves.

Technique Patients

ratio Avg-g Reg1 Top 1% γ

IMRT 9/47 0.12 0.45 1.30

VMAT 38/47 0.07 0.20 0.65

III.3.2 : Using γ-parameters and k-means to classify fractions in one of three states:

This section presents the results obtained with the k-means clustering analysis. All fractions

were analyzed by k-means clustering using the four parameters but the results are presented for the

Reg1 and avg-g values as functions of the Top 1% γ parameter for clarity (Figure III.5). The two IMRT

graphs show the same data, but presented in a different form. Same things for the two VMAT graphs.

Each point of a graph represents a single fraction of all 737 patients, and each color represents a state:

blue is state 1, green is state 2, and yellow is state 3. As previously defined, state 1 represents a

fraction with no change compared to the reference, state 2 represents fractions with the appearance

of gases, and state 3, fractions with major gas pockets.

102

Figure III.5: All fractions were analyzed using a k-means clustering analysis. The two upper graphs are for IMRT and the lower graphs are for VMAT. The two left ones represent the Reg1 as a function of the Top 1% γ and the two on the right were for the avg-g as a function of the Top 1% γ. The color indicate the state of the analysis performed. The color blue is for sate 1, the green for state 2 and the blue for state 3. The dished line represents the threshold found with the ROC curves.

Black dashed lines correspond to the previously determined Top 1% γ thresholds found with the ROC

curve. It allows the visualization of the correlation the γ-parameters with gas pockets and shows how

this is coherent with the defined states.

The proportions of the different states, for all the fractions of this study, are given in Table III.3.

Table III.3: statistical data of the states according to the technique and the treated area.

State IMRT (%) VMAT (%) All patient (%)

1 18.5 62.7 81.1

2 7.6 6.8 14.4

3 0.4 4.1 4.5

These statistics show that an average of 20% of the fractions are found in state 2 or 3. This means that

103

in 80% of cases, the patient anatomy corresponds to his or her planning CT. Our results are in

agreement with the study of Chen et al. [27] which have found that 27% of radiotherapy treatment

fractions had altered rectal doses.

To clarify the impact of the different parameters, we have grouped the different values for each

parameter as a function of state (Figure III.6).

Figure III.6: Range of parameters for the defined states. The middle line, box, and whiskers are respectively the median, the first/ third quartiles, and the range of data.

It is thus obvious that the avg-g parameter (<γ> parameter) is not the most suitable one, in order to

detect gas pockets by analyzing EPID images.

III.3.3 : Using the states to define 3 categories of patients:

Once the state of each fraction of a given patient is defined, it is possible to categorize the patient,

according to the number of fractions in states 2 and 3. Of the 47 patients in this study, 10 were found

as problematic, 26 were favorable, and 11 were unclassified. Because the previous categories were

made with the data of the states from the clustering analysis, we found that it would be interesting to

correlate them with the previous measured gas data. For that, the average of the minimum and

maximum gas volumes have been calculated for each patient using data from measurements of the

gas volume on CBCT. The statistics on the size of the gas volume for those patients are presented in

Table III.5, in comparison with those of unclassified patients.

104

Table III.4: Comparison of gas volumes of problematic versus unclassified patients. Mean is the average of the size of gases and sd the standard deviation. Min diff (0) is the fraction of patients who have a minimum gas volume different from 0. Max is the highest value of gases among all patients. Mean of fractions in state 2 and 3 is the average of the percentage in state 2 and 3 during patients’ treatment.

10 problematic

patients 26 favorable

patients 11 unclassified

patients

Mean (cc) ± sd 7 ± 10 1 ± 3 5 ± 7

Min diff (0) 20 % 0% 9 %

Max (cc) 40.6 15 27.5

Mean of fractions in state 2 and 3 52.8 % 3.1 % 21.9 %

The difference between the mean gas volumes of the favorable and unclassified patients, is statistically

significant (p = 0.0004). It is the same for the difference between the gas volumes of the favorable and

problematic patients (p = 0.0018), but not that between the problematic and unclassified patients

(p=0.3). Moreover, our results clearly show the correlation between gas volumes and the mean number

of fractions in states 2 and 3 (Table III.4).

III.3.4 : Prediction

Once each patient belongs to a category, two ROC curves were then established for fractions 5 to 11

to determine the best values for the detection of problematic and favorable patients and thus illustrate

the efficiency of prediction (Figure III.7).

Figure III.7: ROC curve for prediction based on fractions 5 to 11 for problematic patients on the left (A) and for favorable patients on the right (B). Points in color represent different sensitivity and specificity of detection were the color

correspond to the number of fraction used for prediction.

Using only the first 5 to 11 fractions, we obtained good results for both the sensitivity and the specificity

to predict both if a patient will be subject to gas pockets for more than 30% of his treatment, and if a

patient will not have gas pockets for less than 10% of his treatment. For problematic patients, the

105

specificity and the sensitivity after 5 fractions are respectively 0.67 and 0.89. After 11 fractions, they go

up to 0.89 and 0.91, the maximum observed, which is very good. However, for the detection of

problematic patients, the maximum is observed for the sensitivity if only the 10 first fractions are taken

into account; in addition, good sensitivity and specificity are obtained even with only the first 5 fractions.

For the favorable patients, there is good specificity and sensitivity, respectively 0.81 and 0.81, with only

6 fractions. They reach their maximum after 11 fractions, with 0.86 and 0.96.

However, one patient in the problematic patient category differed from the other eight by having no gas

pockets on his CBCTs. Thus, the γ-map and kV/kV images of this patient have been more carefully

studied. For this patient, a few fractions, one in state 1 and others in state 2 or 3 are shown, as an

example, in Figure III.8.

Figure III.8: This figure present different fractions, the γ-map analysis to the left corresponding to the kV image to the right. The corresponding values of Top 1 % γ and reg1 were added on the γ-map analysis either as the state defined with the clustering analysis

Figure III.8 presents the image from the γ-analysis next to the image for the kV in-room positioning

taken the same day. Major gas volumes are visible on the three images corresponding to state 3 and

having a high Top 1% γ from the γ-analysis. Because it is not always possible to visualize the gas

pockets on the kV images, as shown in Figure III.8, and because it is not necessarily possible to take

a CBCT at each fraction due to the corresponding increase in treatment time, this technique shows

very good results for gas pockets detection.

Partie III.4 : Discussion:

The states determined from the k-means clustering analysis can be used to differentiate

several ranges of gas volume from EPID images using relative γ-analysis. Each analyzed fraction has

106

a relative level of changes that is linked to the magnitude of gas pockets and therefore to the prostate

motion. A first series of ROC curves was made to correlate gas pockets detection with our γ-analysis

parameters. As shown (figures III.5, III.6 and III.7), and in order to have a single threshold, the Top 1%

γ parameter was used. The threshold values for each technique are presented in table III.2 and figure

III.5 in the form of a dash black line. The threshold value obtained for IMRT with the ROC curves, turned

out to exactly separate the states 1 and 2. For VMAT, due to the lower sensitivity of detection, the

threshold corresponded to two thirds of all the state 1. This confirmed that a significant gas volume

detected using the EPID data could be the limit between states 1 and 2. It is thus demonstrated that

state 1 corresponds to a totality of the fractions without gas. Our data suggests that favorable patients

with little or no rectal air are less likely to have significant rectal or prostate movement, thus smaller

planning margins may be considered. If some patients had already benefited from a margin reduction

from the IGRT, it is then possible to allow a safe dose escalation with our method. A compromise must

be made determining how many fractions to use for the prediction. Indeed, the higher the number of

fractions, the better the specificity and the sensitivity, which means that favorable patients as well as

problematic patients will be more accurately identified. However, the sooner we can detect which

patient needs help to reduce gas pockets or which patient can benefit from margin reduction or dose

escalation, the more efficient the treatment will be. For the next phase of this project, which is to apply

this method prospectively, we chose to wait until the 10th fraction.

Our study has several limitations: first, patients with one or two hip prostheses may not be a part of this

ART technique because of the density of the materials of the prosthesis, which is more sensitive than

the air from the gas pockets, which prevents gas detection. However, automatically excluding the

prosthesis area on the image analysis could be considered as a means to address this limitation. The

necessity of having an absence of gas pockets on the reference fraction is also a limitation one must

keep in mind. If this condition is not met, it would lead to a spread of the error and a patient whose

treatment could benefit from adaptation might not get it. In spite of these facts, it is really a simple

method easy to setup, low cost, which can be used in addition to other IGRT techniques.

Hatton et al. [52] found that for nine out of the twelve patients included in their study, the initial plan

dose-volume histogram (DVH) for the rectum was significantly outside the range of the treatment DVH's

and 65% of all on-treatment plans were higher than the planned ones. Thus, in their study, the

treatment planning was underestimating the dose to the rectum. They also investigated the prostate

107

dose coverage assessed by the CTV coverage. A lower dose coverage was observed for four patients,

with prostate CTV covered below the 90% isodose line instead of 98%. So, lowering margins can bring

a real benefit by reducing toxicity to healthy tissue, avoiding secondary effects and improving cure

rates. Different CTV to PTV margins could be used during dosimetry [20] as well as the possibility to

prepare another plan with higher doses for those patients. A possible way to test our method would be

to draw PTV with smaller margins for each patient. If and once a patient has been identified as favorable

after 8 fractions, one could then evaluate on each subsequent CBCT if the prostate (CTV) is included

or not in that smaller PTV in order to validate the smaller margins and the patient categorization.

Since the data collection for this study, new patient instructions have been made: an empty rectum with

the planned usage of a laxative, and a diet to reduce gas pockets during the treatment. Comparing this

study with a new database collected after these changes in our technique should determine the effects

of such a diet on treatment efficiency.

Partie III.5 : Conclusion:

This study has shown that the classification of the patients in the defined states can be used

to predict whether gas pockets will be present for the rest of the treatment or not. Patients classified

as favorable (most fractions in state 1, few or none in state 2) can benefit from a margins reduction at

mid-treatment by performing a check analysis on the patient's CBCT obtained during treatment.

On the other hand, even if it is not possible to reduce margins of patients who have most fractions in

states 2 or 3, it is possible to adjust their margins at mid-treatment. First by verifying the presence of

gas pockets on the patient CBCTs and then, by using methods helping to reduce their gas, such as a

diet, the use of laxative or by asking patient to remove their gas pockets with finger as proposed by

Ogino et al. [105]. Our method makes it possible to quickly identify which patients need which

adjustments without additional ionizing imaging and it leaves it to the operator to decide whether to

undertake corrective actions.

108

Conclusion et travaux futurs

Conclusion

Le but de la radiothérapie dans le cadre du traitement des cancers est d’administrer une dose

de rayons à la tumeur la plus élevée possible, tout en évitant d’irradier les tissus sains, particulièrement

les organes à risque, dont l'effet peut induire des complications. C’est lors de la détermination de la

balistique des faisceaux de traitement, à l’étape de la planification, que le compromis entre irradier

suffisamment le volume cible pour détruire la maladie et l’épargne de ces organes est réalisée. Mais

cette conciliation est basée sur l’anatomie du patient à un instant t, prise plusieurs jours voire semaines

avant qu’il ne commence son traitement, et ne tient pas compte de tous les changements internes qui

peuvent survenir entre le moment où cette imagerie a été prise et la fin du traitement. Dans ce travail

de thèse, l’objectif principal était de mettre en place une méthode de radiothérapie adaptative, capable

de déceler les changements anatomiques des patients pendant leur traitement, pour aider la clinique

dans la décision de replanification. Le but final était de rendre cette méthode automatique et qu’elle

nécessite le moins possible l’intervention du personnel.

L'imagerie EPID présente plusieurs avantages pratiques en clinique, en particulier dans un

contexte de radiothérapie externe car, étant donné que les traitements s’étalent sur plusieurs séances,

la durée de chacune d’entre elle doit être le plus faible possible, dans l’optique de traiter le plus de

patients possibles. Or, l'acquisition d'image EPID n'augmente pas le temps de traitement, n'apporte

pas de dose au patient et l'équipement d'acquisition d'images est souvent intégré à la plupart des

accélérateurs linéaires modernes. De plus, par sa position derrière le patient, les images prises avec

l’EPID pendant le traitement des patients contiennent des informations utiles sur l'anatomie du patient.

Ainsi, les images de dose de sortie ont le potentiel de détecter ce qui pourrait indiquer la nécessité

d'une adaptation au traitement. Même si dernièrement, les CBCTs ont été optimisés pour administrer

le moins de dose possible au patient, et que leur temps d’acquisition a diminué, la comparaison des

images CBCT est complexe du fait de la quantité d’informations présentes dans un volume 3D. Dans

la routine clinique de la plupart des centres, leurs utilisations pour vérifier la conformité de l’anatomie

du patient est souvent uniquement visuelle ce qui la rend très dépendante de l’opérateur. De plus, la

faible qualité d’image et la limitation dans la taille de l’acquisition rajoute des facteurs limitants. En

comparaison, les images EPID ont une très bonne résolution spatiale et l’analyse par la méthode de

l’index gamma, qui ne prend que quelques secondes pour comparer deux images, est actuellement

109

très implémentée en clinique dans le cadre des contrôles de qualité patient, donc très facile à mettre

en œuvre dans n’importe quel centre.

L’objectif général des travaux a été de se focaliser sur chacun des sites anatomiques

indépendamment les uns des autres. En effet, comme la partie 3 du premier chapitre sur les différents

sites le met en évidence, chacune des localités anatomiques suivante : le poumon (cf. annexe 1), l’ORL

et la prostate, ont leurs propres problématiques et doivent donc être abordées de façon indépendante

les unes des autres. Non seulement cette méthode a été appliquée cliniquement à trois sites

anatomiques différents, mais elle l’a été en utilisant trois procédés différents et en tenant compte du

comportement de chacune des localisations et des besoins cliniques. Il est bien connu que les patients

ORL ont tendance à perdre du poids de façon prévisible pendant le traitement, perdant généralement

entre 5% et 15% de leur poids initial. Cela provoque généralement la réduction du CTV et

particulièrement des parotides, qui perdent jusqu'à 35% sur l'ensemble du traitement. En revanche la

prostate, glande mobile, est plus sujette à des variations stochastiques quotidiennes provoquées par

la fluctuation du remplissage de la vessie et principalement du rectum, ce qui rend difficile le contrôle

et la prédiction de sa position. De plus, les gaz rectaux peuvent être présent ou non, à différentes tailles

et souvent très proches du PTV. Ce qui, en plus d’augmenter son mouvement, induit des doses au

volume rectal qui vont être altérées sur un pourcentage de fraction significative. La nature des

modifications anatomiques intra-thoraciques peut être liée à la tumeur (régression/progression,

déplacements, modifications de densité) ou liée aux poumons (atélectasie, épanchement pleural). Ces

changements ont été observés chez jusqu'à 72% des patients, mais tous n'entrainent pas une

détérioration des plans de traitement. Néanmoins, pour certains patients, ces variations peuvent avoir

un impact clinique plus important que les mouvements respiratoires ou les erreurs de positionnement.

Dans un premier temps, il a été nécessaire de consacrer du temps à la sélection des cas. En

effet, ce projet se basant sur des études rétrospectives, la première étape était de collecter les

données. Or, une fois qu’un patient a été sélectionné pour être dans cette étude, certains problèmes

ont par la suite été constatés. Par exemple, l’oubli de la prise des images de dose de sortie ou des

CBCTs, la recalibration de l’imageur portal pendant le traitement d’un patient, ou encore des problèmes

propres à l’imageur portal, particulièrement avec le plus vieil imageur du service. C’est pourquoi, une

fois ces quelques incidents identifiés, le nombre de patients recrutés dans cette étude par site

anatomique est passé de 50 à 60 pour faire face aux pertes de données possibles. De plus, certains

incidents pouvaient survenir sur une fraction donnée pendant un traitement et donner des résultats

110

non cohérents. Par exemple, un interlock interrompant le faisceau de traitement n’a pas d’impact pour

le patient, mais l’image de dose étant intégrée, elle s’arrêtera d’enregistrer le signal au moment de

l’interlock et l’image résultante sera alors incomplète. Ou encore, parce que les accélérateurs sont

configurés pour pouvoir passer les patients de l’un à l’autre en cas de pannes ou de maintenance, il

arrive que les patients présents dans l’étude ne soient pas toujours traités avec leur appareil de

référence. Or, les EPID peuvent dériver de leur valeur d’étalonnage avec le temps indépendamment

les uns des autres. Par conséquent, ils ne sont pas tous étalonnés en même temps et donc des

disparités entre leurs réponses peuvent exister. Les données de tous les changements d’accélérateurs

ont dû être identifié et éliminé pour ne pas induire d’erreurs. Pour assurer une fiabilité des résultats

face aux possibles erreurs dues à l’imageur portal, chaque image a été visuellement inspectée sur le

logiciel portal dosimetry de Varian. Ensuite, nous nous sommes attaqués à la problématique de

l’analyse de données. Initialement, l’analyse des images de dose de sortie n’était possible que sur le

logiciel portal dosimetry. Or, sur la version de ce logiciel utilisée pendant ce projet, chaque comparaison

d’image avec la référence devait se faire manuellement, une à la fois, et les résultats d’analyses

n’étaient pas exportables, il fallait donc les retranscrire à la main. Cependant cette étude compte 60

patients par site anatomique, pour les six sites initialement prévus dans ce projet à savoir le poumon,

le sein, l’ORL, la prostate, les cas gynécologiques et les digestifs bas. En prenant une durée moyenne

de traitements de cinq semaines pour l’ensemble des sites, soit 25 fractions, cela représentait 9 000

images à analyser. Il était donc nécessaire de trouver une autre méthode d’analyse des données plus

automatique.

Nous avons vu dans le premier chapitre que la préparation d'un traitement de radiothérapie

externe est influencée mais également limitée par un certain nombre de facteurs. La partie 1 du

chapitre 1 portant sur la radiobiologie met en évidence l’aspect du fractionnement de la dose, aspect

qui nécessite par la suite de réaliser le même traitement quotidien de la façon la plus reproductible

possible. Ces deux dernières décennies, l’amélioration des technologies, comme le MLC et la qualité

d’imagerie, a permis de développer des techniques de traitement très précises. Les techniques de

planification en IMRT ou VMAT sont capables de dessiner des plans où la dose est sculptée de manière

conforme et homogène dans le volume cible en restant faible dans les tissus sains avoisinants. En

résulte une escalade de dose possible dans les volumes cibles. Mais, même avec cette précision

technologique, l'état de l'art de la radiothérapie est limité en ne prend pas en compte les changements

anatomiques. Dans la majorité des cas en radiothérapie externe, un plan de traitement unique est

111

généré au début du traitement et il est suivi tout au long du traitement, malgré les changements internes

des patients survenant au cours des jours et des semaines du traitement. Compte tenu des coûts

élevés en temps et en ressources, ce plan de traitement n’est pas toujours révisé pendant le traitement,

même lors de changements potentiellement importants dans et autour du site de la maladie ciblée. La

méthode de radiothérapie adaptative proposée dans cette thèse a été développée dans le but de

remédier à cette déficience en tenant compte des changements continus dans l'anatomie et/ou la

physiologie du patient pendant le traitement, permettant un ciblage plus précis de la maladie.

Dans le chapitre 2, il a été démontré que le dispositif d'imagerie portale électronique (EPID)

est un outil de plus en plus indispensable à la clinique, que ce soit pour l’assurance qualité ou encore

la dosimétrie in vivo quand d’autres mesures se font avec des fantômes, des détecteurs MOSFET,

diodes, films, TLD qui eux prennent beaucoup plus de temps d’installation et/ou d’analyse. La rapidité

avec laquelle il se déploie et s’utilise, sa simplicité ou encore le fait qu’il est capable de mesurer la

dose de sortie pendant l’irradiation lorsqu’un patient est sur la table en a fait un outil incontournable.

Persoon et al. ont été les premiers à publier une étude sur la capacité des images de dose de sortie à

détecter les changements qui peuvent survenir en cours de traitement [110]. Le but de leur étude était

d'étudier comment les erreurs systématiques et aléatoires apparaissent dans les distributions de doses

de sortie mesurées par l’imageur EPID sur toute la durée d'un traitement et comment cette information

peut être utilisée pour mieux connaitre les erreurs intra-fraction qui entrainent des changements dans

la dose administrée. Ils ont étudié des cas de prostate, poumon et sein, et ont conclu être capable de

détecter des erreurs telles que les erreurs de positionnement de patient, la résorption d’atélectasie ou

l’apparition de gaz de transit. Ils y voient un potentiel élevé pour la radiothérapie adaptative. Leur

méthode diffère néanmoins de la nôtre car, là où dans notre étude l’image de dose de sortie de la

première fraction sert de référence, Persoon et al, eux, utilisent une image de prédiction à partir des

informations du plan de traitement et de l’imagerie CT de planification du patient. La partie 3 du premier

chapitre met en évidence les problématiques et les besoins liés à chacun des sites anatomiques pour

lesquelles cette méthode de radiothérapie adaptative a été appliquée.

L’objectif principal du chapitre 3 était de mettre en application la méthode de radiothérapie

adaptative basée sur l'analyse gamma relative et la classification, pour identifier les changements

anatomiques des patients ORL ayant un impact dosimétrique tel qu’il nécessite une replanification

complète. Cette étude rétrospective a inclus 55 patients ORL. Les paramètres d'analyse gamma

moyen (<γ>), écart-type (SD) et le 1% des plus hautes valeurs de gamma (Top 1% γ) ont été utilisés

112

pour définir des catégories à l'aide de statistiques issues d'une analyse de classification en k-

moyennes. Trois catégories indiquant un niveau de changement croissant avec le traitement prévu ont

été identifiées. À partir de ces catégories, un seuil d'action a été défini et corrélé avec les changements

dosimétriques. Pour cela, le V100% pour le PTV, ainsi que la dose aux organes à risque, a été calculé

à la fois pour le CT de planification et sur le CBCT déformé acquis à la dernière fraction pour 23

patients. Ces valeurs ont ensuite été corrélées à celles de l’analyse γ relative au jour de l’imagerie. Il

a été trouvé que les patients ayant un fort impact dosimétrique dépassaient le seuil, avec une spécificité

de 0,80 et une sensibilité de 0,84. Les valeurs de spécificité et de sensibilité confirment la performance

de la méthode pour détecter les changements anatomiques. Les seuils d'analyse γ-moyen et Top 1%

γ sont bien corrélés aux changements morphologiques ayant un impact dosimétrique pertinent.

Néanmoins, une limitation à cette méthode est que l'analyse nécessite de définir une base de référence

le premier jour du traitement et que les changements antérieurs au premier jour ne seront donc pas

inclus. Sur la base de cette étude, on estime que les patients qui pourraient bénéficier d'une

replanification pourraient être plus facilement détectés. Avec cette méthode, nous pouvons détecter

des changements morphologiques au cours du traitement d'un patient, ce qui peut aider à prendre une

décision de replanification. L’avantage de cette approche est qu’elle n’augmente ni la dose au patient

ni le temps de la réalisation d’une fraction de traitement. De plus, l'acquisition et l'analyse d'images

peuvent facilement être automatisées pour minimiser l'impact sur la charge de travail clinique.

Dans le chapitre 4, l’objectif principal était de développer une méthode dans une situation

clinique ou, contrairement à l‘ORL, les changements anatomiques n’étaient plus progressifs dans le

temps mais plutôt aléatoires. De plus, ces changements ne sont pas liés à un amaigrissement des

patients mais principalement une variation de la position du volume cible ainsi que l’apparition de gaz

sporadiques. Il n’était donc pas possible de déterminer un seuil représentatif de changements

anatomiques nécessitant une replanification. La principale problématique de ce site était donc de

trouver une alternative pour utiliser notre méthode dans le but d’améliorer l’administration du plan de

traitement des patients. Or, il est effectivement possible en théorie d’améliorer le traitement des

cancers prostatiques. Les gaz rajoutent une incertitude quant à la position de la prostate mais

également sur sa forme, ainsi que sur les organes à risque. Résultat, des marges importantes sont

nécessaires, ce qui a pour conséquence de limiter la dose totale qu’il est possible d’administrer à la

tumeur. Parce que le déplacement et la déformation de la prostate sont en lien étroit avec l'activité du

rectum qui de plus, sont fonction du patient, il a été possible d’adapter notre méthode en classant

113

chaque fraction en fonction de la présence de gaz dans le rectum basé sur l'analyse gamma relative

des images de dose de sortie. Par la suite, l’objectif a été d’être capable, après quelques fractions, de

prédire si un patient est susceptible de présenter des gaz importants au cours du traitement, pour

adapter les marges et/ou la dose reçue en fonction de cette prédiction. Cette étude, également

rétrospective, a porté sur 47 patients traités pour un cancer de la prostate pour lesquels, comme pour

l’ORL, des images EPID quotidiennes ont été prises et analysées à l'aide de l'analyse de l'indice γ par

rapport à la première fraction du traitement. La première étape de cette étude a consisté à corréler la

détection de gaz avec les paramètres gamma en utilisant des courbes ROC. Les paramètres d'analyse

gamma utilisés ici sont : la plus grande surface de pixels connectés avec une valeur gamma > 1 (Reg1),

l'écart type (SD) et le 1% des plus hautes valeurs de gamma (Top 1% γ). La corrélation entre la

détection de gaz et les paramètres γ montre une très bonne sensibilité et spécificité pour le Top 1% γ

et pour Reg1 ce qui confirme la performance de notre méthode pour détecter les gaz. Ces paramètres

ont été également été utilisés pour définir un état à chaque fraction en utilisant une méthode de

classification k-moyennes. Trois états, liés à une taille de gaz chez les patients pour une fraction, ont

été définis, de 1 pour aucun gaz à 3 pour un gaz important. Ensuite, en fonction du nombre de fractions

que chaque patient passe dans les états 2 et 3 lors de son traitement, trois catégories ont été définies :

les patients problématiques, les patients favorables et les autres qui n'appartiennent à aucune des

deux catégories précédentes. Par la suite, un programme capable de prédire avec les états des

premières fractions si un patient sera problématique ou favorable pour le reste de son traitement a été

développé et testé avec des courbes ROC. La partie prédictive a consisté à utiliser pour un patient

donné l’état de ses quelques premières fractions pour déterminer dans quelle catégorie il appartient.

Au final, les patients favorables sont stables, avec la plupart de leurs fractions à l’état 1 et peu ou pas

dans l’état 2. Ces patients peuvent bénéficier d’une réduction des marges. Par contre, même s'il n'est

pas possible de réduire les marges des patients problématiques, qui ont la plupart de leurs fractions

dans les états 2 ou 3, il est possible d'améliorer leur traitement en essayant certaines méthodes pour

aider à réduire leurs gaz, comme un régime ou un laxatif. Cette méthode permet d'identifier rapidement

quels patients ont besoin d'ajustements sans imagerie supplémentaire et laisse à l'opérateur le soin

de décider s'il convient de prendre des mesures correctives.

Pour le site pulmonaire, l’objectif de cette étude était de mettre en place une méthode de

surveillance automatiquement de chaque fraction pour tous les patients et de rapidement identifier

ceux qui méritent une surveillance plus étroite afin de leur affecter des ressources supplémentaires.

114

Un système de classification automatisé, basé sur un modèle de Markov caché (HMM) et visant à

dépasser le concept d’un simple seuil d'action a été étudié. Une autre méthode de classification dite «

manuelle» a également été utilisée. Dans les deux cas, la classification a été effectuée à l'aide de

paramètres extraits de l'analyse γ relative (par exemple, valeur moyenne γ, 1% maximum). La

première, manuelle, a été basée sur une analyse clinique rétrospective de la première moitié des

patients de cette étude (24/52) datant de 2010. Trois catégories ont été manuellement établies. La

catégorie 1 regroupe les patients ayant reçus le traitement prévu, sans aucun changement dans les

images EPID examinées. Pour ces patients, aucune différence anatomique n'a été observée sur les

CBCTs. La catégorie 2 regroupe les patients présentant des dérives dans les images EPID pour

lesquels des modifications anatomiques ou médicales ont également été constatées et jugées non

suffisantes pour justifier une évaluation plus poussée du plan ou une replanification. Enfin, les patients

de la catégorie 3 présentent des dérives importantes dans leurs images portales. Ils ont tous subi une

forme d’action clinique en raison de fortes modifications visibles sur le CBCT, comme par exemple une

modification importante de l’atélectasie. Pour ces patients, une évaluation du plan était généralement

effectuée, suivie d'une replanification complète si nécessaire pour maintenir une couverture tumorale

adéquate. Bien que ces catégories aient été établies sur la base de paramètres cliniques, il était

possible d'associer chaque catégorie à un ensemble de seuils basé sur une valeur de γ relative aux

images EPID. La deuxième technique de classification est une méthode automatisée et basée sur le

modèle de HMM. Les états 3 et 4 du modèle de classification HMM ont été regroupés pour former la

catégorie 3, et les résultats trouvés par les deux méthodes de classification ont été comparées et

jugées très semblables à l’aide d’une matrice de confusion, les deux systèmes de classification étant

d'accord 83% du temps. De plus, aucune variation des images EPID n’a été associée à une cause

inconnue, chaque gamme de valeurs des paramètres ayant été associée à des effets proportionnels,

ce qui traduit une bonne corrélation entre l’analyse gamma effectuée et les variations anatomiques des

patients. Au final cette technique permet, peu importe la méthode de classification, d'identifier les

patients les plus susceptibles de nécessiter une adaptation de leur traitement le plus rapidement

possible. De plus, le système de classification automatisé présenté ici est une méthode simple à mettre

en œuvre dans des cliniques de toute taille et très rapide d’utilisation.

La clé pour mettre en place une méthode de radiothérapie adaptative dans la pratique clinique est de

rendre la méthode la plus autonome possible pour limiter les coûts d’utilisation en temps et en

ressource. Ce qui rend cette méthode attractive, c’est l’utilisation de seuil d’intervention qui serait

115

préétabli. Le processus peut ainsi être automatisé et rapide. La question reste ouverte de savoir si les

gains thérapeutiques potentiels de cette méthode valent les ressources nécessaires mises en place

lors de la replanification d’un patient. En effet, replanifier un patient à un coût en temps et en ressource.

Néanmoins, replanifier un patient est le meilleur choix face à la possibilité de retraiter un patient

plusieurs années après pour une rémission. Au regard des statistiques des chapitres 3 et 4 concernant

les patients problématiques pour lesquels une replanification ou une action corrective pourrait être

appliquée, 40% des patients ORL et 21.3% des cas de prostate pourraient voir leurs traitements ainsi

améliorés.

Perspectives

Un des défis rencontré a été de ne pas trop s’égarer dans les multitudes de possibilités

qu’offrait ce sujet de thèse. Différentes études, non présentées ici, ont été abordées et présentées

dans différents congrès. Au World Congress 2015 ont été présentés les résultats d’une étude où des

erreurs ont été délibérément introduites dans des plans cliniques ORL délivrés sur un fantôme. Le but

de cette étude était de déterminer à partir de quelle valeur gamma l'EPID est capable de détecter une

erreur correctement, et de savoir si ces valeurs gamma peuvent être utilisées pour établir des seuils

d'intervention en clinique. La sensibilité de l’EPID à détecter des erreurs a été évaluée en utilisant des

courbes ROC. Ce seuil, légèrement plus sensible pour l’IMRT, a été évalué à γ moyen = 0.17 pour

l’IMRT et γ moyen = 0.22 pour le VMAT. Même si ce seuil diffère en fonction de la technique, la

différence n’est pas assez appuyée pour justifier d’avoir un seuil par technique de traitement, ce qui a

permis par la suite d’analyser tous les patients ORL ensemble, sans tenir compte de la technique. Une

autre étude, présentée à l’ESTRO en 2016, porte sur l’évaluation, dans le cas de patients atteints de

cancer du poumon, de l'utilisation de structures anatomiques projetées sur les images dans le but

d’apporter de nouvelles informations pour aider dans la décision de replanification (se référer au poster

en annexe 2). Bien que l’utilisation des structures apporte de nouvelles informations, elle a été limitée

pour ces travaux à la nécessité d’être utilisée uniquement avec des champs IMRT, lorsque l’utilisation

du VMAT est de plus en plus répandue.

Les perspectives possibles d’approfondissement de ce sujet sont diverses. On retiendra tout

d’abord la finalisation de l’analyse des trois autres sites anatomiques à savoir gynécologique, digestif

bas et sein. Les cas de gynécologie et de digestif bas répondant à la même problématique que la

prostate, à savoir l’effet des variations des organes autours du volume cible, la même méthodologie

116

pourrait être utilisée. Ensuite, le site du sein est déjà avancé, avec l’aide d’un médecin du département

de radio oncologie du CHU de Québec, qui a la mission de regarder les images de positionnement

quotidien et de noter diverses observations, par exemple sur le repositionnement ou le gonflement du

sein. L’idée sur cette étude est de comparer les patientes traitées en inspiration bloquée avec celle qui

ne le sont pas. Ensuite les sites ayant déjà été étudiés peuvent nécessiter de nouvelles perspectives.

Par exemple, les cas du poumon ayant tous été traités en IMRT, il serait intéressant de refaire une

base de données avec des patients traités en VMAT. Pour la prostate, une nouvelle étude est d’ores

et déjà en cours au CHU de Québec. Comme les cas de l’étude ont tous été amassés avant la mise

en service d’une nouvelle méthode de diète pour limiter les gaz, il est facile d’utiliser cette technique

pour comparer la proportion de gaz entre l’ancienne et la nouvelle collecte de cas. Pour l’ORL, la

perspective la plus intéressante pour ce site serait de mettre en application la méthode en clinique. Le

seul problème est l’absence de l’automatisation de la méthode. Il est donc nécessaire à l’heure actuelle

qu’un intervenant fasse les analyses manuellement chaque jour, ce qui n’est pas très pratique.

Evidemment, il est vivement recommandé qu’un physicien ayant de bonnes notions en informatique

se penche sur cette étape cruciale.

Cette thèse illustre une méthodologie reproductible dans n’importe quel centre de

radiothérapie ayant la possibilité d’utiliser l’EPID pour faire des images de dose de sorties. Cette

méthode de radiothérapie adaptative est suffisamment développée pour parer aux variations

anatomiques survenant pendant le traitement des cas d’ORL et poumons ainsi que la détection des

grandes erreurs intra-fraction survenant dans les cas de prostate. Les bénéfices de la radiothérapie

adaptative ne sont plus à prouver à cette époque où l’IMRT et le VMAT sont les techniques les plus

fréquemment utilisées en radiothérapie externe.

117

Bibliographie

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130

Annexes

Annexe 1: Article 3: Classification of changes occurring in

lung patient during radiotherapy using relative γ analysis

and hidden Markov models

1. INTRODUCTION

Patients treated with radiation therapy are often subject to anatomical changes. These changes may,

in some cases, have an important impact on dose coverage. This is especially true for patients treated

for lung cancer. The nature of intrathoracic anatomical changes (ITACs) is well documented (1-5).

Changes can be tumor-related (regression/progression, baseline shifts, infiltrative changes) or lung-

related (atelectasis, pleural effusion). ITACs have been observed in up to 72% of patients although not

all ITACs lead to deterioration of treatment plans (2). Nevertheless, ITACs could have a larger clinical

impact than breathing motion or setup error (1).

Adaptive radiation therapy (ART) can be deployed to counter the effects of ITACs (3,5). However, ART

may be expensive in both time and resources. It can hardly be applied indiscriminately to large cohorts

of patients. Selecting which patients would really benefit from plan adaptation is not an obvious task

because it can be dependent on treatment technique, evaluation method, anatomical site and even the

patient (6-9). For lung, treatment plans are often assessed through weekly or daily CBCT imaging. This

evaluation can be based on a visual inspection of CBCTs to make sure that some structures (e.g., bony

anatomy, carina, GTV) remain in their planned position (2). When plan degradation is suspected, a

dosimetric evaluation can be performed based on the CBCT or modified planning CT (3). Such

evaluations can be time-consuming and the outcome may depend on the skill and experience of the

person assessing the treatment plan.

While not as accurate for anatomical assessment as CBCT, CT, or essentially any other form of

imaging, EPID images nevertheless contain useful information about a patient’s anatomy (10). Thus,

in vivo EPID has the potential to detect ITACs that could indicate the need for treatment adaptation. In

vivo EPID imaging has several practical advantages, especially for busy radiotherapy clinics: image

acquisition does not increase treatment time, it does not add dose to the patient and the image

acquisition equipment is often built-in with most modern linear accelerators.

131

In vivo dose verification based on EPID measurements both in 2D or 3D are increasingly used to verify

treatments such as intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and volumetric modulated arc therapy

(VMAT) (11). While not the most accurate dose verification tools, in vivo portal dosimetry nevertheless

finds numerous clinical applications (12-14). Three-dimensional dose evaluation has been successfully

implemented through dose prediction or back-projection of the EPID signal (9,15).

While extremely promising, these methods can be labor intensive to implement, commission, and use.

Furthermore, most automated patient screening methods rely on a fixed set of action thresholds to

identify patients at risk of deviating from their planned treatment. Parameters such as the average γ

value or the percentage of points with a γ value larger than 1 are often used (7).

We believe that a machine learning model can be trained to prescreen patients requiring further clinical

attention and that simple EPID images can be used as the input data for this screening. Thus, the goal

of this work was twofold: (a) to demonstrate the use of a minimalist patient tracking method and (b) to

present an automated classification scheme to identify patients at risk of deviating from their planned

treatment as early as possible. The minimalist patient tracking method is based on the computation of

relative γ maps between a given EPID image and a reference, which is usually the EPID image acquired

at the first treatment fraction (see Section 2.B). The automated classification scheme is based on

hidden Markov model (HMM) and aims to go beyond simple action thresholds. While relatively

uncommon in medical physics, HMM is often used for the analysis and classification of time series (see

Section 2.C). This method was developed to offer a lightweight tool that can be easily scaled to large

clinics. The goal was not to provide quantitative assessment of dosimetric coverage. Instead, we want

to deploy a kind of patient safety net. By automatically monitoring all patients at all fractions to identify

those worthy of a closer supervision, we expect to better allocate resources (dosimetrists, medical

physicists, and physicians) and spend time on patients that need it most.

2. METHODS AND MATERIALS

2. A. Patients and treatments

A total of 52 lung cancer patients were recruited in two phases. A first set of patients was initially

recruited to establish the methodology and train the classification methods (manually set action

thresholds and automated with HMM). Then, a second group of patients was recruited to test our

approaches. In total, close to 5000 EPID images were analyzed over 1042 treatment fractions.

The first set of patients consisted of 23 non-small cell lung cancer (NSCLC) and 1 small cell lung cancer

(SCLC). These cases had minimal breathing-induced tumor motion because they were located in the

132

superior lobe and/or attached to the mediastinum. Twenty-three of these patients were included in a

previous publication by Gauthier et al., (4) studying the base-line of tumor motion. These patients had

a mean tumor volume reduction of 41% 32% and a mean displacement of 0.83 0.52 cm. Patients were

treated either by 3D conformal therapy (3DCRT) (17/25) or step-and-shoot IMRT, (8/ 25). For both

3DCRT and IMRT, care was taken to avoid beams passing through the denser sides of the treatment

couch as they could have an impact on the dose distribution (16). All patients were treated on Clinac

iX (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA) with on board imaging (OBI) and EPID. The EPID

was calibrated using the manufacturer’s procedure. EPID calibration is performed every 6 months and

quality assurance is performed monthly. It was deployed 50 cm below the patient and used to acquire

an integrated image for each beam of the treatment. Correction for the sag of the imager arm as a

function of gantry angle (i.e., the IsoCal correction) was not available at the time of this study, but the

sag was found to be reproducible and then has no effect on our 2D relative method.

Once the general methodology was established, a second set of 28 patients was recruited to further

validate the approach on an independent group of patients. For these patients, 25 were treated for

NSCLC and 3 were treated for SCLC. Ten cases were treated with 3DCRT and 18 cases were treated

with IMRT. Changes between the relative number of 3DCRT and IMRT simply reflect changes in our

practice between the recruitment of both patient groups.

2. B. EPID acquisition and assessment

The daily treatment routine was as follows. The patient is positioned on bony anatomy using an

orthogonal pair of kV images. A CBCT could then be acquired if required, but most patients did not

receive daily CBCT. The patient is then treated and portal dose images are acquired at every beam

angle with a dose-calibrated EPID system. A homemade software is then used to automatically extract

images from the clinical database and compare them to the EPID image acting as reference (see

Section 2.B.1 for details).

Patients in categories associated to a higher likelihood of plan deviation should be closely supervised

with additional CBCTs and minimal review delay. The quality of soft tissue alignment as well as the

presence of ITACs should be assessed. If judged necessary, an offline plan evaluation can be made.

At our clinic, these plan evaluations are done on a CBCT imported in the treatment planning system

(Pinnacle3 from Philips, Andover, MA, USA) with a manual override of Hounsfield units for the lung

region to a density of 0.25 g/cc. In cases of tumor coverage losses or increased OAR dose, a new

planning CT must be performed and the patient must be replanned.

133

2. B.1. EPID analysis

Our patient tracking method aims at evaluating changes in daily EPID images of every treatment beam

by performing a relative comparison with a reference image. All patients enrolled in this study received

at least one CBCT at the beginning of treatment and one at the end of treatment. The goal of the first

CBCT was to verify that the patient anatomy had not changed since planning and to evaluate the quality

of the soft‐tissue alignment. Every CBCT acquired at the start of treatment was manually reviewed by

a physicist and compared to the planning CT. During this review, the physicist made sure of the

following: (a) No part of the CTV of the day lied outside the PTV, which is fixed with respect to the

treatment isocenter. Such displacement can happen under important ITACs. (b) There was no change

in the volume of atelectasis. (c) There was no important weight loss. Upon this confirmation, the EPID

images acquired at the same day as the CBCT became the reference. If differences were seen between

the planning CT and the first CBCT it was necessary to verify that the treatment plan was still adequate

before using the EPID images as references. Three patients had significant changes at this stage and

were replanned before establishing the reference.

A pair of 2D dose images can be compared in different ways: simple image difference (10), the γ index

formalism (17), or even histogram‐based comparison such as mutual information (18). Any type of

comparison could potentially be used in this work. The gamma index is tolerant of small deviations. For

this application, it is an advantage over dose difference where oversensitivity is seen in situations with

high‐dose gradients. Moreover, the γ index was chosen in part because this formalism originally

developed in the late 1990s is well understood by the community due to its near ubiquity in medical

physics. The γ index has been developed and used extensively to compare a planned dose distribution

with a measured one. However, it has been shown that deviations detected in a field‐per‐field IMRT

QA approach do not always correlate well with the clinical impact of the dose distribution (19). Even if

other studies have observed a stronger correlation between gamma indices and DVH parameters, such

analysis is generally less sensitive and less specific than DVH based ones (20). Nevertheless, our aim

was not to perform a quantitative assessment of dose deterioration in the patient, but to identify

changes relative to a reference measurement. In this work, 2D γ maps are computed between two

images acquired with the same modality.

Daily images were compared to the reference using the γ index (3% dose, 3 mm distance criterion

applied only to pixels with values greater than 10% of the maximum). Implementation of the γ

calculation was based on the Euclidean distance transform (EDT) as proposed by Chen et al (21). With

134

this method, the distance map is computed once for the reference. Then γ maps for any subsequent

fraction can be obtained extremely rapidly (i.e., less than 20 ms in our non optimal Python

implementation) via table lookup. For every beam angle, the percentage of points with a γ value greater

than 1, the average gamma value, the average value of the top 1% as well as the standard deviation

were recorded. Thus, there are four features extracted per beam. For the present study, each feature

was averaged over all beams and then used for patient classification as described in Section 2.C.

2. C. Patient classification

Two classification schemes were used: a manual classification based on a clinical retrospective

analysis of patients from the training set and an automated classification based on HMM. In both cases,

classification was made using parameters extracted from the relative γ analysis (e.g., average γ value,

top 1%).

2. C.1. Manual classification

Manual classification was first based on the retrospective analysis of the training set. Three categories

were established. Category 1 regrouped patients that underwent treatment as expected without

important cause for concern. For these patients, there was no anatomy change seen on CBCTs either

during or at the end of treatment that could alter dose coverage; no medical condition that could alter

the treatment (e.g., strong pleural effusion or atelectasis close to the treated region) and no change in

the reviewed EPID images. Category 2 regrouped patients that showed some visible anatomical or

medical changes and/or drifts in the EPID images. However, over the course of treatment these

changes were not judged sufficient to justify further plan evaluation or replanning according to the

physicist and/or physician reviewing them and based on their clinical experience. Finally, Category 3

patients all had some form of clinical action taken because of strong changes in the CBCT, important

drifts in their portal images and/or important changes in atelectasis or other medical condition. For

these patients, a plan evaluation was typically made followed by a complete replanning if necessary to

maintain adequate tumor coverage. While these categories were established based on clinical

parameters, it was possible to associate each category to a set of threshold based on the relative γ

value of EPID images (see Section 3.A).

To evaluate how this classification scheme could be used as a tool to monitor patients during treatment,

the retrospectively defined thresholds were applied prospectively on a fraction per fraction basis. To

avoid increasing the number of false positives, it is important to avoid cases were patients would be

classified in category 2 or 3 because of a single problematic fraction. Thus, a patient was moved in a

135

given category only if at least two consecutive fractions were above the threshold of that category. By

using thresholds for prospective classification, it is possible to use this method for monitoring patients

during the course of treatment.

2. C.2. Automated classification

To further improve the classification scheme, an automated method was tested. While a manual or

simple threshold‐based classification could be sufficient for some applications, an automated

classification should be less time‐consuming, less biased, and better at integrating large quantities of

information than a manual approach.

The field of machine learning offers many classification algorithms (22). For this work, the use of hidden

Markov models (HMMs) was explored. A HMM is a powerful unsupervised learning method frequently

encountered when analyzing time series (23). Some common examples of applications include speech

recognition (24) or stock market prediction (25).

Within a HMM paradigm, a patient can be described as a system that can take one of N distinct states

(i.e., {S1; S2. . .SN}) at any point in time. For example, one state could represent a patient treated in

conditions close to those at the time of planning, another state could correspond to a patient that is

gradually "drifting" from the planning conditions and a third state could correspond to a patient

systematically off from the planning conditions. At any time t, a patient in state Si can remain in this

state or transition to one of the other N-1 states according to a fixed set of probabilities. The transition

probability matrix A contains the probabilities ai, j that the system will go from Si to Sj in a given time

interval. While the number of states composing the system is initially set by the user, the states

themselves are not known a priori and are not observed directly (hence the term hidden in HMM).

Instead, a series of M observations, x = {x1; x2. . .xM } is made. The probability of generating an

observation xk given that the system is in state Sj is bj, k thus forming the output emission probability

matrix B. A HMM, λ, is defined by these two matrices in addition to the prior probability {πi} representing

the probability of having the system in state Si initially. To be of use for patient classification, three

problems must be solved:

1. Likelihood calculation: what is the probability P(x|K) of

observing the sequence x given the model K

2. System decoding: Given x and K, what is the most probable

state sequence

3. Model training: Given x and K, what are the best

parameters A and B

136

The first step is performed using a dynamic programming algorithm called the forward–backward

algorithm to find the most likely state for any point in time. The second step is achieved using the Viterbi

algorithm. Finally, the last step is makes use of an expectation–maximization algorithm known as the

Baum-Welch algorithm. A tutorial paper by Rabiner (24) provides detailed mathematical information on

these algorithms and how they are used in HMM.

Our HMM classification is implemented in Python using the hmmlearn

(https://github.com/hmmlearn/hmmlearn) library. The observation sequence, or time series, is obtained

from the γ values computed between the daily EPID images and the reference fraction (i.e., the relative

γ value). The average γ value, the average value of the top 1% of γ values as well as the standard

deviation of the γ distribution were used. Parameters were averaged over all beam angles. The model

was trained on the training set and then applied on the testing set.

3. RESULTS AND DISCUSSION

3. A. Manual classification

Figure 1 presents the γ values of EPID images relative to the first treatment fraction averaged both

over the whole treatment (left panel) and over the last three fractions (right panel). Analysis based on

the percent of points with γ values larger than 1 and for the maximum γ gave similar results.

Nevertheless, the overlap between categories was greater when using the maximum γ. Figure 1 shows

that each category covers a specific range of gamma values thus supporting our assumption that

patients can be classified based on their relative γ distribution. Thresholds were determined based on

these data to sort patients in each previously defined categories. They were set to the middle of the

gap dividing each category. Category 1 was for patients with an average γ value below 0.4, category

2 was for patients with γ values between 0.4 and 0.6 and category 3 was for patients with an average

γ value above 0.6.

Figure 1: Retrospectively and manually defined patient category from the training set. The middle line, box, and whiskers are respectively the median, the first/third quartiles, and the range of data (i.e., 1.5 times the interquartile range).

137

By comparing the left and right panels of Fig. 1, it can be concluded, as expected, that classifying

patients based on a small number of fractions leads to more variability than using the whole treatment.

However, to monitor patients during their treatments it is necessary to apply the threshold prospectively

(i.e., from fraction to fraction) rather than retrospectively (i.e., after the entire treatment is completed)

as discussed in Section 2.C.1. The risk of misclassification when doing a prospective classification is

assessed by looking at the confusion matrix shown in Fig. 2. Using the retrospective classification as

the reference, Fig. 2 compares the agreement between both retrospective and prospective

classification for the same threshold values. A perfect agreement between these methods would

appear as non‐zero values on the diagonal of the confusion matrix and zeros everywhere else. In 88%

of cases (i.e., 22 out of 25), the prospective and retrospective classifications agree. In 12% of cases

(i.e., 3 out of 25), the prospective classification put patients in category 3 while the retrospective

classification placed them in category 2.

Figure 2: Normalized confusion matrix comparing retrospective and prospective threshold‐based classifications.

3. B. Automated classification

Before a HMM can be trained, it is necessary to specify the number of states composing the model. A

poor choice can lead to poor predictions. Because of the probabilistic and hidden nature of these states

it is not always straightforward to determine their number prior to the training phase. Thus, optimizations

were carried using 3-8 states. While much larger number of states can be supported in HMM, we

wanted to avoid the risk of overfitting our training dataset. A cross validation was performed to

determine the optimal number of states to use in the model. The initial data were divided into five

138

groups and an HMM was trained on the combined data from the first four and applied on the fifth. The

groups were then rotated and the process was repeated five times. After each of the iteration, the

average values of the parameters (gamma value, top 1%. . .) belonging to each state were computed.

The optimal number of states was chosen as the one that caused categories with the most consistent

parameters. The use of four states yielded consistently better results. Therefore, a four-state HMM was

used for the remainder of this work. A clinical interpretation for each state was found a posteriori by

studying their properties and by comparing with the manual sorting of the training set. The four states

were sorted in ascending order of the mean γ values. Their proper-ties are summarized on Table 1 for

patients in the training dataset. S1 corresponds to patients with the smallest deviation from their first

treatment fraction (i.e., smallest <γ>). S2 is a transition state that has a shorter duration than both S1

and S3. A patient in S2 only shows small deviations. A patient in that state has both a chance to go

back to the stable S1 or further degrade to S3 or S4. S3 is a state that indicate important deviation from

the initial plan. Its long expected duration time (24 days) indicate that S3 is stable. Once a patient

reaches this state it will likely remain in it until the end of treatment. Finally, S4 can be interpreted as a

transitory state similar to S2, but with much larger deviations. A total of 483 treatment fractions where

available in the training set. Of those, 29, 44, 21, and 6% were in S1, S2, S3, and S4, respectively. To

compare the automated and manual classifications schemes, states S3 and S4 were grouped together

in Category 3, while S1 and S2 were respectively Category 1 and Category 2. Accuracy of HMM

classification was tested against the manual classification using K-fold cross validation. The training

set was again divided into five groups and a HMM was trained on the combined data of four of these

groups. The model was then applied on the remaining group and the accuracy of the classification was

obtained using the manual classification as the reference. The measured accuracy was 0.69 ± 0.05.

Table 1: Details on HMM states obtained after training. <γ> is the mean gamma values of treatment fractions belonging to a given state. <Duration> is the average time a patient entering a given state is expected to remain in that state. Chances

of improvement/d

139

Once the automated model was trained, it was applied to the testing dataset and compared with the

prediction from the simple threshold‐based classification. The confusion matrix comparing these two

modes of classification is shown on Fig. 3. Both classification schemes agree 83% of the times. The

HMM classification overestimates the category 10% of the time and underestimates 7% of the time

compared to a threshold classification. Both methods never disagree by more than one category.

Figure 3: Normalized confusion matrix comparing HMM and threshold‐based classifications on the testing dataset.

To further illustrate how the classification method works, Fig. 4 shows examples from three patients.

Figure 4(a) are samples of γ maps of a patient with atelectasis and Fig. 4(b) shows the fraction

classification of the same patient. For this patient, a replanning was made at fraction 6. Figure 4(c)

shows a patient that gradually deteriorates. In that case, both the threshold based classification and

the HMM agree. Figure 4(d) shows a patient that has a more erratic behavior. While there is still a

relatively good agreement, it is possible to see that the HMM classification tends to produce "islands"

of a given category, while threshold‐based classification frequently switches between categories. The

more stable behavior in the case of HMM is explained in part by the fact that information from prior

fractions is used in the classification scheme. From a clinical point of view, it should be easier to decide

on a course of action when a patient does not frequently change category.

140

Figure 4: Some example of classification method. (a) shows examples of EPID images of a patient with atelectasis resorption: the upper three γ maps show fractions 2, 3, and 4, while the lower three γ maps show fractions 7, 8, and 9. A replanning was performed at fraction 5 and a new reference was established at fraction 6. (b) Average γ values and classification with the HMM (circles) as well as classification with the simple threshold technique (x symbols) for the patient shown in A. The shaded region represent the fractions before replanning. (c) and (d) Two other examples of patient classification. For clarity, the threshold classification (Thresh.) have been placed slightly above the γ values.

3. C. Automated vs manual classification

Both classification schemes offer similar results; however, a close inspection of the classification

achieved with each method shows distinct behaviors. HMM leads to more stable groups of states than

using the threshold based classification. With the manual method, fractions close to a given threshold

will often oscillate between two categories. HMM is less subject to that phenomenon because the

Markov model takes into account the information from the previous fraction. The increased stability of

the HMM method can be quantified by looking at the average number of category changes per patient.

The threshold based method produces 4.75 category changes per patient while HMM causes only 1.9

category changes per patient. Stable categories are better to guide clinical decisions. The difference

in behavior for both classification methods is illustrated in Fig. 5. In addition to more stable categories,

the information provided by the HMM is also richer than the simple threshold‐based approach. As its

name indicates, HMM is a model. This model is trained on a given dataset. From the training process

we determine the elements ai, j of the transition matrix. These elements provide information on the

likelihood that a patient will improve or deteriorate as well as the expected time the patient will remain

141

in that state (see Table 1). Furthermore, the states obtained correspond to possible patient behaviors

which can help decide a clinical course of action.

Figure 5: Average γ values as a function of time for three patients. Classification with the HMM (circles) as well as classification with the simple threshold technique (x symbols) are shown to illustrate differences in classification pattern.

Another important difference between the threshold and HMM approaches is the amount of information

used by both classification schemes. The threshold‐based classification only takes into account the

average γ values. Adding more information would rapidly make it more difficult to use. By comparison,

three parameters were used for the automated classification (average γ, top 1% and standard

deviation). Additional information could easily be included in the machine learning model without

changing the way it is used. Pertinence of using additional information in HMM classification will be

investigated in the future.

Training an HMM is fast and unbiased, which is not the case of a manual classification. Therefore, it is

expected that extending the HMM classification to other anatomical sites should be straightforward.

4. CONCLUSION

Adaptive radiation therapy promises to take into account patient changes such as ITACs without having

to compromise on treatment conformity. However, because ART can be labor‐intensive, there is an

interest in identifying patients most likely to benefit from treatment adaptation as soon as possible. To

achieve this, volumetric imaging as well as in vivo dose verification must be done on a regular basis. It

is therefore likely that radiation treatments will produce an increasing amount of patient‐specific data in

the coming years. Parsing these data can be time‐consuming and reaching consistent and unbiased

decisions based on it may also be difficult. We believe that automated or semi-automated patient

monitoring can be part of the solution to this problem. In this work, we have shown how relative γ

analysis from daily EPID images can be used to classify treatment fractions into a set of categories to

simplify and automate patient monitoring.

This work was applied to cases treated with 3DCRT and IMRT. However radiotherapy patients are

increasingly treated with other modalities such as VMAT and stereotactic body radiation therapy

142

(SBRT). The classification methods developed herein can theoretically be applied to any form of

radiation treatment where an EPID signal is available. With VMAT, a single integrated EPID image

would contain less information than multiple images acquired at every static beam angles.

Nevertheless, some anatomical changes such as weight loss and important tumor regression could

still alter the relative gamma distribution thus providing a signal to use in the classification process.

During VMAT treatments, it is also possible to acquire cine EPID images. Such dynamic images could

be binned at regular beam angles (e.g., every 15 degrees) and gamma statistics could be computed

as a function of beam angle. This would complicate the manual threshold classification, but would pose

no problem for HMM. As previously mentioned, HMM can accommodate a large number of parameters,

thus increasing the number of beam angles could simply be treated as additional parameters. SBRT

treatments are usually delivered in a hypo-fractionated regimen, ranging from one to eight fractions.

Furthermore, SBRT uses much higher dose per fraction than conventional radiotherapy. In this context,

our HMM strategy could be used for intra-fraction monitoring.

The idea of monitoring patients with daily EPID images is not a new one. Several groups have chosen

to base their patient verification programs on the EPID (20, 26) following various recommendations

(13, 27). However, our classification scheme is a novel method that is simple to implement in clinics of

any size. Furthermore, we have shown that hidden Markov models, which are commonly used to study

time series, could be an ideal tool for classifying a succession of EPID images. To our knowledge, this

approach has never been used before.

The lightweight EPID‐based verification tool proposed herein does not replace chart checks,

independent monitor unit verification or pretreatment verification, but complements this information by

providing a consistent evaluation of possible changes occurring during radiation therapy. Patient

classification could then be used as a trigger for plan evaluation and/or adaptation.

While this work focused on lung cases, the methodology developed could be applied to other

anatomical sites. The HMM states will probably differ for every sites because of anatomical

particularities. For instance prostate may be more subject to daily variations caused by rectal and

bladder fillings and patients treated for head and neck are well known to suffer from gradual weight

loss. Nevertheless, our work could easily be generalized to any treatment site. As we extend the use

HMM, it will be interesting to assess if states can always be interpreted as clear morphological behavior

thus providing a valuable insight to assist clinical decision.

Acknowledgments

143

This work was supported in part by Varian Medical Systems as well as by the Natural Sciences and

Engineering Research Council of Canada (grant number: 385773). OP acknowledges partial support

by the CREATE Medical Physics Research Training Network grant of the Natural Sciences and

Engineering Research Council (grant number: 432290).

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145

Annexe 2: Using ROIs projected on EPID as a predictor of

plan deterioration due to anatomical changes