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IFSANTE - 29 Novembre 2010

Inotropes

Dr Fabien VANIET

Pôle 5 – Secteur d’urgences et SMUR

Centre Hospitalier de Valenciennes


Définitions …

2


Un peu de culture...

Pour briller en société !


Définitions

Inotropisme : contractilité du muscle cardiaque

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Définitions

Dromotropisme : vitesse de conduction de l’influx

électrique


Définitions

Chronotropisme : fréquence cardiaque

Bathmotropisme : excitabilité cardiaque

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Définitions

Lusitropisme : relaxation et retour à la position de

repos des cellules musculaires cardiaques


Catécholamines

Ce sont des substances sympathomimétiques.

réponse semblable à celle observée lors de l'activation du

système sympathique.

2 systèmes innervent entre autre le coeur et les vaisseaux

le système sympathique

et le système parasympathique.

( L'ensemble formant le système nerveux autonome. )

Leur action est soit

directe : stimulent des récepteurs membranaires

indirecte: favorisent la sécrétion de médiateurs physiologiques.

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Catécholamines

Les catécholamines sont des agonistes des

récepteurs membranaires du système

adrénergique.

Dans le système cardio-vasculaire, trois types

de récepteurs sont impliqués: les récepteurs

alpha, bêta et dopaminergiques (DA).

Les catécholamines stimulent de façon plus ou

moins préférentielle un ou plusieurs de ces

types de récepteurs.


Les récepteurs

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Les récepteurs

protéines présentes sur certaines cellules

notamment les cellules cardiaques

ou certaines cellules des vaisseaux sanguins

qui reconnaissent spécifiquement une molécule messagère

(pour nous ici les catécholamines)

catécholamines = substances agonistes

elles initialisent une cascade

de réactions conduisant à un effet.


Les différents types de récepteurs

Les récepteurs en général et les récepteurs

adrénergiques en particulier sont des unités

mouvantes.

Leur nombre n'est pas fixe

les récepteurs sont dégradés et synthétisés en

permanence

La concentration d'un récepteur peut-être modulée par

la modification de sa synthèse ou de sa dégradation.

La down regulation : Désensibilisation à l'agoniste.

La up regulation : Hypersensibilisation à l'agoniste.

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L'administration prolongée d'une drogue peut être à l'origine d'une diminution ou d'une augmentation des effets médiés par les récepteurs.

Cela explique qu'il sera souvent difficile de proposer des posologies extrêmement précises dans la conduite des traitements par les sympathomimétiques.



Il existe : les récepteurs bêta : 1 2

les récepteurs alpha : 1 2

les récepteurs à dopamine : DA

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Les récepteurs bêta- adrénergiques

Les récepteurs bêta1 prédominent

dans les tissus cardiaques et le rein.

Les récepteurs bêta2

prédominent dans les cellules musculaires lisses

des vaisseaux, des bronches

contrôlent la glycogénolyse hépatique et musculaire

et la sécrétion de glucagon.



Au niveau cardiaque la stimulation des récepteurs 1 et

2 entraîne une augmentation de l'inotropisme contractilité

du chronotropisme fréquence

du dromotropisme conduction

du bathmotropisme. excitabilité

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Au niveau vasculaire la stimulation des récepteurs bêta2 entraîne une vasodilatation.

Au niveau bronchique la stimulation des récepteurs bêta2 entraîne une bronchodilatation


Les récepteurs alpha

Les récepteurs alpha1 prédominent au niveau cardiaque.

Leur stimulation entraîne une augmentation

de l'inotropisme

et du bathmotropisme.

Les récepteurs alpha2 prédominent au niveau vasculaire.

Leur stimulation entraîne une vasoconstriction.

Au niveau bronchique les récepteurs alpha 1 prédominent. Leur

stimulation entraîne une bronchoconstriction.

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DALes récepteurs dopaminergiques

Au niveau rénal, mésentériques et cérébral.

Rein augmentation de la diurèse et de la natriurèse

Territoire splanchnique et mésentérique augmente le flux sanguin

Niveau cérébral vasodilatation.


Bon OK, d’accord, mais…

Pourquoi ???

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Effets inotropes + (β1) Effets vasomoteurs

Vasodilatation (β2) Vasoconstriction (α1)

Inodilatateurs Inoconstricteurs

Médicaments cardio-vasoactifs


Objectifs

Médicaments cardio-vasoactifs :

2 Objectifs

Augmenter le VES

Augmenter les RVS

Pression de perfusion artérielle systémique

Pression de perfusion tissulaire adéquate

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Médicaments cardio-vasoactifs

Catécholamines:

sympathomimétiques CA naturels(adré, noradré, dopamine)

sympathomimétiques CA de synthèse(isoprot., dobu., dopexamine)

sympathomimétiques non CA (éphédrine, phényléphrine, méthoxamine)

Effets modérés sur contractilité myocardique et vasopresseurs

Hormones peptidiques vasoactives

endothéline-1, A II, Arg-vasopressine

Inhibiteurs des PDE (inodilatateurs) : PRUDENCE Inotrope faible, chronotrope positive, VD (β2)

Autres (calcium, glucagon, digitaliques) :

effet inotrope positif modéré et retardé


Les principaux

sympathomimétiques

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Adrénaline


Adrénaline

C' est une hormone naturelle.

C' est le sympathomimétique de référence.

Elle est synthétisée par l'organisme.

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Adrénaline - Mécanisme d'action

L'adrénaline est une catécholamine bêta et alpha adrénergique

d'action directe.

Son action est complexe du fait d'une part de l'inhomogénéité de

la répartition des récepteurs et d'autre part des effets doses

dépendant sur les récepteurs.

L'adrénaline a une action essentiellement cardiaque

inotrope, bêta1 et alpha1.


Adrénaline - effets physiologiques

Cardiaques :

inotrope positif essentiellement par action sur les récepteurs bêta l du

myocarde

moins sur les récepteurs alpha l

chronotrope positif (tachycardisant).

Sauf quand fortes posologies d'adrénaline, l'action vasopressive entraîne une

augmentation du tonus cholinergique dont l'effet bradycardisant neutralise

l'effet chronotrope positif

dromotrope positif : augmente la vitesse de conduction au niveau du faisceau

de His

bathmotrope positif, elle a un effet arythmogène.

Les deux récepteurs alpha et bêta sont impliqués.

Elle augmente la MVO2 par une augmentation

nette du travail cardiaque.

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Adrénaline - effets physiologiques

Vasculaires : L'effet sur la TA est dose dépendant:

A faible dose l'effet bêta prédomine hypotension

Puis l'effet alpha devient prédominant augmentation TA

Sur les veines l'effet vasopresseur domine, il donne une

veinoconstriction.

Pulmonaires : Par son action sur les récepteurs bêta2,

l'adrénaline entraîne une bronchodilatation.

Oeil : De fortes posologies d'adrénaline entraînent une mydriase

partiellement réactive.

Métabolisme : L'adrénaline élève la glycémie

par inhibition de l'insulinosécrétion.


Adrénaline - pharmacocinétique

La demi-vie de l'adrénaline est brève en raison

de la rapidité de son élimination par le

métabolisme essentiellement hépatique, mais

aussi par l'importance de son recaptage .

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Noradrénaline


Noradrénaline

C'est une catécholamine naturelle très proche chimiquement de

l'adrénaline.

Mécanisme d'action.

Son effet prédominant est la stimulation des récepteurs alpha.

Elle agit également sur les récepteurs bêta.

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Noradrénaline - effets physiologiques

Cardiaques : Les effets sont liés essentiellement à l'activation

des récepteurs bêta1. Ils sont rapidement masqués par l'effet

dominant alpha sur les vaisseaux.

inotrope positif existant mais n'a pas d'augmentation du débit

cardiaque

chronotrope le plus souvent une bradycardie réflexe à l’HTA

La MVO2 augmente de façon importante sans augmentation du

débit cardiaque mais du fait d'une augmentation de la post-

charge

dromotrope négatif peut donner des troubles de la conduction


Noradrénaline - effets physiologiques

Vasculaires : vasoconstriction intense de l'ensemble du système

artériel et veineux. Cet effet est dose dépendant.

Métaboliques : beaucoup moins marqués que ceux de

l'adrénaline : l'hyperglycémie est peu importante.

Périphériques : La vasoconstriction des extrémités peut

entraîner des lésions ischémiques irréversibles avec un risque

de nécrose distale.

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Noradrénaline

La pharmacocinétique

Le catabolisme de la noradrénaline est strictement

comparable à celui de l'adrénaline. La demi-vie est de 4

minutes.


Dopamine

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Dopamine - Mécanisme d'action

La dopamine est une catécholamine naturelle.

C'est un neurotransmetteur physiologique au niveau du système

nerveux central.

Ses effets sont dose dépendant.

Elle stimule les récepteurs alpha, bêta et delta.


Dopamine - Mécanisme d'action

Les effets dopaminergiques n'existent que pour des doses

comprises entre 2 gamma et 5 µg/Kg/minute.

Les effets bêta apparaissent à partir de 2,5 µg/Kg/minute et

semblent croissants jusqu'à des doses de 30 µg/Kg/minute.

Les effets alpha débutent pour des doses comprises entre 12 à

15 µg/Kg/minute et l'effet presseur devient alors dose dépendant

jusqu'à 30 µg/Kg/minute.

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Dopamine - effets physiologiques

Cardiaques :

inotrope positif mais moins marqué que celui de l'adrénaline, de

la dobutamine et de l'isoprénaline.

L'effet inotrope est dose dépendant.

Il apparaît à partir de 2 µg/Kg/minute et va croissant jusqu'à

30 µg/Kg/minute.

L'effet chronotrope apparaît à partir de 12 gamma/Kg/minute.

L'effet tachycardisant va croissant jusqu'à 30 gamma/Kg/minute.

La dopamine est la moins arythmogène des catécholamines:

son effet bathmotrope positif est faible.

L'augmentation de MVO2 est assez faible,

le plus souvent contrebalancée par

l'augmentation du transport en oxygène.


Dopamine - effets physiologiques

Vasculaires :

A des doses inférieures à 5 µg/Kg/minute elle entraîne une

vasodilatation de l'ensemble de la circulation rénale.

Elle augmente directement la natriurèse.

Elle augmente le débit sanguin splanchnique.

Elle augmente l'effet shunt.

La stimulation des récepteurs alpha débute pour des doses

comprises entre 12 et 15 µg/Kg/minute et l'effet presseur devient

alors dose dépendant.

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Dopamine - pharmacocinétique

Elle a un triple métabolisme.

Au cours de perfusion de dopamine les taux sériques sont

atteints au bout de 5 minutes.

La demi-vie est de une minute.


Attention !

Extravasation d’une perfusion de Dopamine

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Dobutamine


Dobutamine - Mécanisme d'action

Le chlorhydrate de dobutamine est une catécholamine de

synthèse.

stimulation des récepteurs bêta1 +++

stimulation des récepteurs bêta2

action agoniste et antagoniste sur les récepteurs alpha

Mais la somme des effets bêta2, alpha agonistes et alpha

antagonistes = résultante vasodilatatrice.

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Dobutamine - effets physiologiques

Cardiaques :

effet inotrope positif du à l'action sur les récepteurs bêta1 et alpha1.

L'avantage de la dobutamine par rapport à l'isoprénaline est son action inotrope positive puissante sans effet chronotrope majeur.

L'épuisement de l'effet inotrope positif de la dobutamine relève du mécanisme de la down regulation : c'est à dire de la désensibilisation des récepteurs bêta.

L'effet chronotrope positif est un effet tachycardisant dose dépendant qui n'est marqué qu'en cas d'hypovolémie.

La dobutamine augmente la MVO2 de 25% à 40%.


Dobutamine - effets physiologiques

Vasculaires :

bêta2 vasodilatation ( dose dépendant )

Entre 4 et 8 µg/Kg/minute il existe un effet alpha agoniste

responsable d'une vasoconstriction.

Donc à ces doses les effets alpha et bêta se neutralisent et

il n'existe aucune modification du tonus vasomoteur.

En revanche dès 15 µg/Kg/minute l'effet bêta2

vasodilatateur devient prépondérant.

La pharmacocinétique.

La dobutamine administrée en perfusion a

une demi-vie de deux minutes.

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Isoprénaline


Isoprénaline - Mécanisme d'action

L'isoprénaline ou isoprotérénol est une catécholamine de

synthèse à action sympathomimétique.

Elle possède l'action inotrope positive la plus puissante de

toutes les catécholamines.

Elle a une action spécifique et marquée sur les récepteurs bêta1

et bêta2.

Elle ne possède aucune action alpha.

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Isoprénaline - effets physiologiques Cardiaques :

sympathomimétique avec le plus puissant effet inotrope positif : 5 à 10 fois celui de la dobutamine

30 fois supérieur à celui de l'adrénaline

Cet effet est exclusivement lié à l'activation des récepteurs bêta1 du myocarde

Cet effet s'accompagne d'une importante élévation de la MVO2, même si le débit coronaire augmente

effet chronotrope 5 à 10 fois supérieur à celui de l'adrénaline

Cette tachycardie diminuant d'une façon importante la durée de la diastole, c'est l'une des raisons essentielles du danger l'utilisation de l'Isuprel* en cas d'ischémie myocardique ou de lésions coronariennes non dilatées.

effet dromotrope marqué : Donc il améliore la conduction auriculo-ventriculaire.

effet bathmotrope positif: il augmente l'hyperexcitabilité auriculaire et ventriculaire.


Isoprénaline - effets physiologiques

Vasculaire : L'action sur les récepteurs bêta2 entraîne une

diminution nette des résistances artérielles systémiques par

vasodilatation intense chute de la pression artérielle.

La plupart du temps la récupération d'un débit cardiaque correct

compense la vasodilatation périphérique et aux posologies

habituelles la tension artérielle ne chute pas trop.

Bronchiques : L'effet bêta2 puissant entraîne une importante

bronchodilatation.

Métabolisme : Augmentation de la glycémie par l'augmentation de

la glycogénolyse musculaire et hépatique.

Augmentation du taux d'acides gras.

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Isoprénaline - pharmacocinétique

La demi- vie est de une minute.


Ephédrine

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Ephédrine - Mécanisme d'action

C'est un sympathomimétique non catécholaminergique d'origine

végétale.

C'est une molécule de synthèse.

Elle stimule de façon directe les récepteurs alpha vasculaires et

myocardique.

Elle stimule de façon directe les récepteurs bêta l.

Il existe aussi une action indirecte par libération du stock de

noradrénaline endogène.


Ephédrine

Les effets physiologiques.

L'action de l'éphédrine est avant tout un effet vasopresseur puissant qui

entraîne une élévation marquée de la pression artérielle.

L'effet vasopresseur est essentiellement du à une action indirecte : en cas

d'épuisement des stocks de noradrénaline comme dans les chocs prolongés,

l'insuffisance cardiaque évoluée, son action est modérée.


La durée d'action est longue, 5 à 6 fois supérieure à celle de l'adrénaline.

Son utilisation n'est pas recommandée en perfusion mais en bolus intra-

veineux.

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Phenyléphrine


Phenylephrine - Mécanisme d'action

C'est un sympathomimétique non catécholaminergique de

synthèse

Son action est seulement directe, par stimulation exclusive des

récepteurs alpha ce qui entraîne un effet vasopresseur intense.

Il existe un faible effet inotrope positif par stimulation des

récepteurs alpha 1 cardiaques.

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Phenylephrine - effets physiologiques

Le principal effet de la phényléphrine est une augmentation

importante de la pression artérielle du à l'effet vasopresseur

par action spécifique sur les récepteurs alpha.

Il n'y a pas d'action tachycardisante.

Une brutale élévation de la tension artérielle peut entraîner

une bradycardie réflexe.

L'absence d'action bêta 1 stimulante explique l'absence

d'effet arythmogène.

La phényléphrine augmente la MVO2 par l'augmentation de

la post-charge et diminue la perfusion rénale et

splanchnique.

Nom commercial : neosynéphrine.


Dopexamine

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Dopexamine

Le chlorhydrate de dopexamine est une catécholamine de synthèse. Son

nom commercial est le Dopacard®.

Mécanisme d'action

Elle a une action sur les récepteurs dopaminergiques.

Elle a peu d'action sur les récepteurs bêta1.

Elle a essentiellement une action sur les récepteurs bêta2 tant bronchiques

que vasculaires.

Les effets physiologiques

- Cardiaques : Il existe un effet modeste sur les récepteurs bêta l responsable

d'un faible augmentation du débit cardiaque.

- Vasculaires : Elle a un effet rénal moins puissant que celui de la dopamine :

vasodilatation artériolaire et augmentation du flux cortical.

Elle augmente le flux sanguin mésentérique.


La durée d'action est de une minute.

La demi-vie est de 5 à 6 minutes.


Synthèse

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32


Indications


Indications

Les sympathomimétiques sont des thérapeutiques

essentiellement symptomatiques.

Ils ne dispensent pas d'un traitement étiologique.

Le but est non seulement d'augmenter le débit cardiaque et la

pression artérielle mais le transport en oxygène.

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Principales indications

Le choc cardiogénique.

L'insuffisance cardiaque.

La chirurgie cardiaque.

L'hypotension per-anesthésique.

Le choc septique

L'arrêt circulatoire.

Le choc anaphylactique.


C’est quoi...

Un état de choc... Ou un choc?

??????

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Le choc...

C’est un collapsus qui ne

répond pas au remplissage

seul et qui nécessite

l’utilisation de drogues

vasoactives.

Un collapsus...

... c’est une chute de la

pression artérielle.

Modèle type = choc septique


États de choc

QPressions de

remplissageRVS Autres

Cardiogénique

Septique Ou = Idem anaphylaxie

Hypovolémique

EP (obstructif)

VCI, cavités

droites dilatées,

HTAP

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Choc hémorragique


Choc hémorragique

TA

hémorragie

TA

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Choc hémorragique

TA

TA


Choc anaphylactique

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Choc anaphylactique

TA

TA

vasoplégie

Chute TA


Choc anaphylactique

TA

TA

TA basse Adrénaline

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Choc septique


Choc septique = association quantitatif et distributif

TA

vasoplégie

Chute TA

3ième secteur CHOC !!!

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Choc septique

Diminution de la contractilité myocardique

Diminution du tonus vasoconstricteur

Diminution de la réponse cardiaque inotrope (β-adré)

Diminution de la réponse vasoconstrictrice (α-adré)

HypoTA malgré l’expansion volémique

Hétérogénéité de la réponse vasculaire périphérique

Hétérogénéité loco-régionale du tonus

Anomalie de la redistribution du Q


Justifications

Choc distributif + choc quantitatif

Syndrome inflammatoire systémique

Majorer ou prolonger l’état de choc

Correction hémodynamique rapide:

Réponse inflammatoire limitée

Hypoperfusion prolongée (choc septique):

Réponse inflammatoire importante

Marin N, Dhainaut JF. Ed. Réanimation médicale. Paris, Masson; 2001

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En pratique


Adrénaline :

bolus 0,1 à 0,2 mg i.v. / 1 min

SAP : 2-20 µg/kg/min

Expansion volémique :

SSI = 10 à 20 mL/kg en 15 min

Bronchospasme :

aérosol ou perfusion de salbutamol

Bradycardie : atropine 0,5 à1 mg (< 3 mg)

Choc anaphylactique

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Choc cardiogénique

Dobutamine : SAP : 5-15 µg/kg/min

tachyphylaxie (longue durée, baisse d’efficacitéde 50%)

Noradrénaline : seulement sur courte période, si collapsus majeur

Adrénaline :

meilleure association

(choc avec RVS basses, PAD effondrée)

Gueugniaud et al. Médecine d’Urgence 2001,

Conférences d’actualisation, SFAR


Choc cardiogénique

Dopamine :

NON

Tachycardie

Dopexamine :

alternative à la dobutamine

effets β2

peu tachycardie MAIS arythmogène

Efficacité pas supérieure à la dobutamine

effet hypotenseur par VD franche : indication

discutable

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Choc hémorragique

Expansion volémique

Adrénaline ou noradrénaline

courte période pour passer un cap potentiellement

irréversible

Pour limiter le remplissage

Lutter contre la VD secondaire à l’activation de

l’inflammation


Choc septique

Expansion volémique

CA ?

Objectifs:

PAM > 65 mmHG,

PVC = 8-12 mmHg,

SvcO2 > 70%,

Diurèse > 0,5 mL.kg-1.h-1

dopamine ou noradrénaline?

association ??

???

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Choc septique


Choc septique

Noradrénaline > dopamine

Noradrénaline + dobutamine si IC < 4

L/min/m2

Adrénaline : pas supérieure à

l’association Noradré+dobu

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Choc

septique


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