Les maladies cardiovasculairesExploration Biologique et

Interprétation des Résultats

Pr. Asma OmezzineEPS SAHLOUL SOUSSE

UR-MSP 28-04

Les xvèmes Journées Pharmaceutiques Tunisiennes

le 9 février 2012

Les maladies cardio-vasculaires• Maladies coronariennes( SCA)• Accidents vasculaires cérébraux (AVC)• Arthérite oblitérante de membres inférieures (AOMI)

Différentes pathologies chroniques ou événements ayant en commun une physiopathologie liée à l’athéroscléroseet responsables de mort prématurée.

Place du pharmacien et du biologiste ?

Facteurs de risques

médecin de 1ère

ligne

Médecin spécialiste

biologiste

pharmacien

Rupture de la plaque d’athérome et formation de thrombus

Croissance de la plaque (instabilité)

Plaque d’athérosclérose

Cellules spumeuses

0%100%

Diagnostic des accidents aigus

Diagnostic des accidents aigusIDMIDM

* Clinique* ECG * BIOLOGIE !!!

AVC

* Clinique* IRM* scanner

AOMI

* Clinique* Echodoppler, *artériographie, * angioscanner

Bilan des facteurs de risque

Les critères de diagnostic de l’IDM

Critères de l’OMS (1980) Document consensus (2000)

2 des 3 critères suivants :

Ø Altération de l’ECG

Ø Douleurs thoraciques

Ø Élévation des enzymes d’origine myocardique

Diagnostic de l’IDM : critères de l’OMS, (1980)

ECG normal IDM

Problèmes diagnostiquescliniques et électrocardiographiques

Ø Douleur thoracique : : absente , discrète ou atypique (~35%)

Ø ECG : non concluant ou non interprétable (~50% )

⇒ Place des Marqueurs biochimiques !!!!!

Nouveaux marqueursMyoglobine, Troponine

,CKMBmAnciens marqueurs :LDH, ASAT, CKt,

Caractéristiques d’un marqueur cardiaque idéal

Sensibilité élevée Spécificité élevée

♥ Concentration élevée dans le myocarde après la lésion♥ Libération rapide♥ Longue demi vie sanguine

♥ Absent dans les cellules autres que myocardiques♥ Non détectable dans le sang du sujet sain

Caractéristiques analytiques

Caractéristiques cliniques

Mesurable par méthodes:♥facile, rapide ♥non coûteuses♥Précise et exacte

♥ Capacité à servir de critère thérapeutique♥ Capacité à améliorer le pronostic

Les anciens marqueurs : enzymes cardiaques : inconvénients

♥ Non cardiospécifique (rein, erythrocytes)

♥ Augmente 24 heures après l’occlusion♥ Pic à 3 jours, reste élevée 8 – 9 jours

LDH

CK Total♥Non spécifique de lésion cardiaque

♥Concentration plus élevée dans le muscle squeletique

LesTroponines

♥ La plus spécifique de lésion cardiaque♥ Très sensible : augmente lors de l’angor instable ou

l’IDM ST-♥ Libérée dans les 4 – 6 heures après l’infarctus♥ Pic à ∼ 12 heures, reste élevée 3 – 10 jours

Troponine Ic ou Tc

La myoglobine♥ Non cardiospécifque (muscle squélétique)♥ libération rapide après lésion myocardique♥ Augmente dans les 2h, pic 4 – 9 h♥ Disparait rapidement ⇒ à doser dans les 20 h qui

suivent la douleur

Marqueur précoce mais non cardiospécifique

Intérêt supplémentaire de la myoglobine: détection du Reinfarctus

la clearance rapide permet la détection d’un second pic:

Tanasijevic, et al. Am Heart J 134 (1997) 622-630. Marmor, et al. Am J Cardiol 48 (1981) 603-610.

0

10

20

30

40

T1 T2 T3 T4 T5 T6

TnI

TnI

Myo

reinfarctus

Temps après le 1er infarctus

Augmentation relative

♥ Isoenzyme cardiaque de la CK♥ pas de spécificité absolue (20-25 % coeur, 1-5% muscle

squelétique♥ Libérée dans les 4 – 6 h après infartcus♥ Reste élevée pendant plus de 72 h♥ CKMB/CKt augmente la spécificité

CK-MB

Cinétique

LDH, CKt versus les nouveaux marqueurs

Mair J. et al. Clin Chim Acta 1994 Nov;231(1):47-60

Heures après le début des symptômes aigus

12 24 36 48 60 72 84 96 108

120

132

144

156

168

180

Concentrations Relative

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1000

TnI

CKMB massCKMB activityTotal CKLDH1

myoglobine

Redéfinition de l’IDM(ESC/ACC, 2000)

Eur Heart J 2000;21:1502-1513 and JACC 2000;36:959-967

♥Une augmentation typique et une chute graduelle des marqueurs biochimiques de la nécrose du myocarde telle que la troponine♥et au moins un des critères suivants :

•Symptomes ischémiques•Modification de l’ECG montrant une ischémie

Plaque d’athérome

Rupture de la plaque

Formation de thrombus

Occlusion de l’artère

Sans sus-décalage de ST Avec sus-décalage de ST (STEMI)

Syndromes coronaires aigus

Angor

instable

IDM

sans onde Q

IDM

sans onde Q

IDM

avec onde Q

(Douleur +, ECG + et marqueurs +)Douleur +, ECG -marqueurs ±

(Douleur +, ECG -et marqueurs+)

Nouvelles recommandations

♥ Determinations répétées: admission, 6-9 h, 12-24 h♥ Diagnostic par un marqueur précoce (myoglobine) et un

marqueur specifique (Troponine si non disponible: CK-MB )

♥ CK, AST et LDH ne doivent plus être utilisés…

Interprétation des résultatsSuspicion d’IDM

Dosages à l’admission : t0

TNIc N

Myog ↑

TNIc N

Myog N

TNIc ↑

Myog N

TNIc ↑

Myog ↑

IDM authentifié > 24h

IDM authentifié < 24h

Dosages à t+2/4h

TNIc N

Myog ↑

TNIc N

Myog N

Problème musculaire ou IDM <4h

TNIc ↑

Myog ↑

Pas d’IDM IDM authentifié

Suspicion de SCA Examen cliniqueECG

Prélèvement sanguin

Tn Ic positive> 0,04 µg/L

Lésion myocardique

STEMI

ThrombolyseAngioplastie

Pas de sus-décalage du segment ST

Sus-décalage du segment ST

Tn Ic >0,4 µg/LNSTEMI

Anti GPIIbIIIacoronarographie

Tn Ic négative<0,04 µg/L

Second dosage de

Tn Ic

Tn Ic négative

Tn Ic positive

AI à faible risque?Epreuve d’effort?Coronarographie?

Tn Ic 0,04-0,4 µg/L

AI à haut risque

Autres intérêts des marqueurs cardiaques Plaque

d’athéromeRupture de la

plaqueAngor

instable)IDM

Homocystéine

CRP-us CRP-us

MPOTroponine Troponine

CK-MB myoglobine

Pronostic

Troponine

CRP-us

BNP

BNP

BB--Type Natriuretic Peptide (BNP 1Type Natriuretic Peptide (BNP 1--32)32)

§ Hormone natriurétique

§ Extraite la 1ère fois du cerveau du porc

§ Produit surtout au niveau du myocarde ventriculaire

§ Indicateur sensible et spécifique de lésions ventriculaires

Intéret- Diagnotic de l’insuffisance cardiaque- Estimation du pronostic de l’insuffisance cardiaque- Stratification du risque aprés IDM- Surveillance du traitement et de l’évolution de l’insuffisance cardiaque

BNP et Pronostic - post IDMNotre Expérience

Pourcentage d’évènements cardiaques graves

Survie

Quartiles de BNP

B-type natriuretic peptide is a prognostic marker after myocardial infarction: Two-years survival study of 86 patientsL. Rebhi ,A. Omezzine , I. Belhadjmbarek & al. Immunoanalyse & Biologie Spécialisée Volume 25, numéro 5-6 pages 266-271 (octobre 2010)

Pronostic - post IDM

>9.0

1.0 1.73.4 3.7

6.07.5

0.4 to <1.0 1.0 to <2.00 to <0.4 2.0 to <5.0 5.0 to <9.00123456789

Troponin I Cardiaque (ng/ml)

E. M. Antman, et al., NEJM 335:1342-9 (1996)

RR de mortalité à 30 jours

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3

Mortalité à 6-Mois (%)

p = 0.0001

Nombre de marqueurs élevés : (hs-CRP,Troponin I, BNP)

Place du pharmacien et du biologiste ?

Facteurs de risques

biologiste

Rupture de la plaque d’athérome et formation de thrombus

Croissance de la plaque (instabilité)

Plaque d’athérosclérose

Cellules spumeuses

0%100%

Dépistage et identification des facteurs de risque

Facteurs non modifiables• Age • Sexe • Antécédents familiaux

Facteurs de risque cardioFacteurs de risque cardio--vasculaires ?vasculaires ?Facteurs classiques et validés

Nouveaux facteurs en cours de validationPlus de 200 facteurs…

Facteurs modifiables• Tabac• Hypertension Artérielle• Dyslipidémies• Diabète • Stress • Sédentarité• Obésité

Dépistage des dyslipidemies :Chez qui ?

Ø Diabète sucré

Ø Obésité

Ø Tabagisme

Ø Hypertension artérielle

Ø Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce ou

d’artériopathie patente

Ø Age :

ü homme de + de 45 ans

ü femme de + de 55 ans ou ménopausée

•A répéter tous les 3 ans (tous les ans en cas de diabète)

Bilan de 1ère intention

• Dosages CT et de TG• Dosage du HDL-C• Calcul du LDL-c par la formule de Friedewald :

LDL-C = CT – HDL-C – TG/2.2 en mmo/L(si TG < 4mmol/L)

ANAES : Modalités de dépistage et diagnostic biologique des dyslipidémies en prévention primaire : Service recommandations et références professionnelles: Octobre 2000. p 22.

Dépistage des dyslipidemies :Quel bilan?

Après un jeune de 12 heures

Rôle athérogèneLumièreLumièrevasculairevasculaire

Monocytes circulantsMonocytes circulants

MacrophageMacrophage

Cellules Cellules endoth.endoth.

Cellule Cellule spumeusespumeuse

LDL LDL nativenative

LDL LDL nativenative

LDL LDL oxydéoxydé

LDL modifiéeLDL modifiée

Altération Altération endothélialeendothéliale

MédiaMédia

IntimaIntima

LDL-cholestérol

Effet anti-athérogène

Inhibition deInhibition deoxydation des LDLoxydation des LDL

Inhibition de Inhibition de l‘adhésion des l‘adhésion des

monocytesmonocytes

Efflux deEfflux deCholesterolCholesterolMonocyte

Cellulespumeuse

LDL

LDLox

HDLHDL

HDLHDL HDLHDL

Macrophage

Endothelium

LDL

Plaque d’athérome

HDLHDL

The official website of the International Task Force for Prevention of CHD, PROCAM, Slide kit 6 : HDL-cholesterol and myocardial infarction.www.chd-taskforce.de/pdf/sk_procam_06.pdf

HDL-cholestérol

• Chez un patient sans facteurs de risque:

§ LDL-C <4.1 mmol/L (1.6g/L)§ Triglycérides < 1.7 mmol/L (1.5g/l)§ HDL-C > 1,03 mmol/L homme

> 1,29 mmol/L femme

• Ces limites changent si association d’autres facteurs de risque

Dépistage des dyslipidemies :Valeurs normales ?

LDL-C (AFSSAPS, mars 2005)

♥ Prévention primaire : l’objectif dépend du nombre des FR

• 0 FR ⇒LDL –C < 5.7 mmol/l• 1 FR ⇒LDL –C < 4.9 mmol/l• 2FR ⇒LDL –C < 4.2 mmol/l• 3FR ⇒LDL –C < 3.3 mmol/l• haut risque CV⇒ LDL –C < 2.6 mmol/l

♥ Prévention secondaire ⇒ LDL –C <2.6 mmol/l

Les FR considérés : (âge, hérédité, tabac, HTA, diabète, ↓HDL-C) Si HDL-C ↑: soustraire un FR

Haut risque CV : Haut risque CV : ≥≥ 20% sur 10 ans, diabète type 2 (avec atteinte rénale ou +2FR)20% sur 10 ans, diabète type 2 (avec atteinte rénale ou +2FR)

ülipidogramme

üApoB < 1,35 g/L

üAPOAI > 0,95 g/L

üCT/HDLC < 4,5

üApoB/APOAI <1,5

Dépistage des dyslipidemies :autres paramètres

Bilan de 2ème intension

Les dyslipidémies athérogènes

• ↑Cholestérol total • ↑ LDL-cholestérol (↑ ApoB)• ↓HDL-cholestérol (↓ApoAI)• ↑ Triglycérides• ↑ du rapport : CT/HDL-C (↑ApoB/ApoAI)

Dyslipidémie (AFSSAPS, mars 2005)

• Prévention I :• Traitement diététique en monothérapie (minimum 3mois),

poursuivi même si l’objectif thérapeutique est atteint• Si objectif non atteint après 3 mois⇒ médicaments

• Prévention II ou haut risque• Traitement médicamenteux le plus précocement possible

avec Traitement diététique et correction des autres FR

Schéma général

Le diabète sucréNouveaux critères diagnostiques ADA 2012

HbA1C ≥ 6,5% dosée par méthode certifiée NGSP et standardisée DCCTOu

Glycémie à jeun ≥ 7 mmol/L (8h de jeûne)

Ou

Glycémie ≥ 11,1 mmol/L (2h après ingestion de 75 g de glucose au cours de HGPO)

Ou

Glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L + symptomes classiques de l’hyperglycémie

Nécessité de confirmation !!!

Le diabète sucré

Surveillance, équilibre et RCV

• l’objectif est de ramener :• HbAIc < 6.5% • Microalbuminurie < 30 mg/24h

Les facteurs de risque émergentsPlus de 200 facteurs…

• Syndrome métabolique• Homocystéine et vitamines du groupe B• Marqueurs lipidiques (Lp(a)…) • Marqueurs liés à l’inflammation (CRP-us)• Marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse• Vitamines anti-oxydantes (A, E, C)• Autres marqueurs biologiques (ferritine ..)

• obésité abdominale : – tour de taille : Hommes ≥ 94cm

Femmes ≥ 80cm

Avec au moins 2 des anomalies suivantes

• Glycémie à jeun > 5.6 mmol/L ou diabète type II connu• TG ≥ 1,7 mmol/L ou traitement spécifique• HDL-C : <1.03 mmol/L hommes, < 1.29mmol/L femmes• PAS>130mmHg ou PAD>85mmHg ou traitement médical

Syndrome MétaboliqueIDF 2005

Syndrome Métabolique(Notre expérience)

Metabolic syndrome is a risk factor for coronary artery disease in a tunisian population.J. Rejeb , A. Omezzine, I.Boumaiza & al. Metabolic Syndrome and Related Disorders.

Avril 2010, 8(2): 105-112.

OR de sténose coronaire significative associé au SM ( 3.38, p = 0.004).

Elevated liver enzymes in metabolic syndrome are associated with coronary stenosis in a Tunisian population.

J. Rejeb , A. Omezzine, I.Boumaiza & al & al. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2010 Jun;8(3):249-54..

Si ALAT et GGT élevées( 5.3, p < 0.001).

La dyslipidémie athérogène

• Triglycérides augmentés

• HDL-Cholestérol bas

• LDL petites et denses

Syndrome métabolique

Model for Origins of Atherogenic Dyslipidemia of Obesity and MetS

ll AdiposityAdiposityll High carbohydrate dietHigh carbohydrate dietll Insulin resistanceInsulin resistancell Genetic predispositionGenetic predisposition

Plasma TGPlasma TGPlasma TGPlasma TG

TGTGpoolpool

HighHigh

SmallSmallLDLLDL

SmallSmallLDLLDL

LowLow

RemnantsRemnantsLargerLargerVLDLVLDL

SmallerVLDL

LDL-RLPL/HLLPL/HLLPLLPL

CholChol

CETPCETPTGTG

IDL LargeLDL

SmallerLDL

SmallerLDL

HDLHDL SmallerHDL

SmallerHDL

HL

LPL LPL

Slide source :Slide source :

www.obesityonline.orgwww.obesityonline.org

Les LDL petites et densessont particulièrement athérogènes

J.C. Fruchart Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis, p.26 fig.44. 2002 Elsevier Science Limited.

VLDLriche en apo CIII

Radicaux libres

LDL petite et dense

Absorbée par les macrophages

Cellule spumeuse

plus sensibles à l’oxydation

peu reconnue par les R aux

LDL

l↓Clearance l↑ Pénétrationl ↑ Retentionl Oxydation rapide

LDL petites et densesgrandes LDL

Plus de cholesterol/particulepetites LDL

Moins de cholesterol/particules

Apo BApo BLDL=3 mmol/LLDL=3 mmol/L

Ester de Cholesterol

Dosage LDL-C : sous estimation du nombre de particules LDL

Apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol are better risk markers for coronary artery disease than low-density lipoprotein cholesterol in hypertriglyceridemicmetabolic syndrome patients.I. Boumaiza, A. Omezzine, J. Rejeb and al. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2010, decembre 8(6): 515-522.

Syndrome métaboliqueMesures hygiénoMesures hygiéno--diététiques :diététiques :

L’Homocysteine

Ueland et al. Determinants of plasma Homocysteine. In: Robinson K. eds. Kluwer academic publishers 2000 59 - 84Ueland et al. Determinants of plasma Homocysteine. In: Robinson K. eds. Kluwer academic publishers 2000 59 - 84

MétabolismeMétabolisme

Estimation de la survie chez les patients atteints de MCV en fonction de l’homocystéinémie

Nygard et al., NEJM 1997; 337:230-236

surv

ie

years

≥ 20.0µmol/liter

< 9.0µmol/liter

9.0-14.9µmol/liter

15.0-19.9µmol/liter

587 patients MCV document587 patients MCV documentéée par coronarographie e par coronarographie 64 d64 dééces durant les 4 ces durant les 4 àà 5 ans de suivie5 ans de suivie

HyperhomocystéinémieNotre expérience

[Effect of polymorphisms on key enzymes in homocysteine metabolism, on plasma homocysteine level and on coronary artery-disease risk in a Tunisian population]R Belkahla, A Omezzine, K Kchok & al Ann Cardiol Angeiol 57(4):219-24 (2008)

Homocystéine > 13 µmol/L multiplie le risque cardiovasculaire par 2 surtout en cas

d’hypofolatémie

Hyperhomocystéinémie

• Si l‘homocystéinémie est– 12 -30 µmol/l ⇒↑ l‘apport alimentaire en acide folique– > 30 µmol/l ⇒ 400-800mg/j d‘acide folique

• traitement non couteux et pas d‘effets indisérables

• La cible : <10 µmol/l

• L’abaissement de l’homocystéinémie peut prolonger la survie sans évènement cardiaque

*Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Disease 1998, 8:212-271*Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Disease 1998, 8:212-271

Effet de l’abaissement de l’homocysteinemie en prevention secondaire des MCV

Schnyder G. et al. N. Engl. J. Med 2001; 345:1593-600Schnyder G. et al. N. Engl. J. Med 2001; 345:1593-600

Surv

ie s

ans

évèn

emen

ts (%

)

semaines

controles

Vitamines B

Estimation du risque CV global

• Probabilité individuelle de survenue d’un événement cardiovasculaire pour un patient, dans un délai donné

(en général 10 ans)

Sites pour le Calcul du RCVG

Estimation du risque cardiovasculaire global

Faible RCV < 5% à 10 ans

Modéré RCV entre 5 et 10 % à 10 ans

Moyen RCV entre 10 et 20 % à 10 ans

Elevé RCV entre 20 et 40 % à 10 ans

Très élevé RCV > 40 % à 10 ans

Sites pour le Calcul du RCVG• http:/www.hbroussais.fr/Scientific/fram.html• http:/www.hegp.bhdc.jussieu.fr/esper/• Logiciel sur disquette ou CD• Tables de Sheffield• Tables de la Société Européenne de Cardiologie

– www.escardio.org

• Autres : www.riskscore.org.uk

Conclusion♥ MCV : problème majeur de santé publique

♥ Efficacité du traitement curatif souvent limitée

♥ Prévention +++

♥ Importance du contrôle des FR (modifiables)

♥ Importance de les identifier avec précision

♥ hygiène de vie, régime alimentaire et traitement médicamenteux (diabète , dyslipidémie…)

♥ Etude génétique !!!

MERCI pour votre attention

Les xvèmes Journées Pharmaceutiques Tunisiennes