magistère des sciences de la matière -...

Magistère des sciences de la matière Stage 2001-2002Ecole Normale Supérieure de Lyon MERCIER, ClotildeUniversité Claude Bernard Lyon I 1ère année

Option Physique

PREPARATION DE NANOPARTICULES POLYMERIQUES PAR LA METHODE DE

NANOPRECIPITATIONETUDE DE TAILLE

Après avoir synthétisé divers échantillons de nanoparticules par la méthode de nanoprécipitation (à partir de quatre polymères différents, avec ou sans huile, dans différents mélanges de solvants), nous essayons d’expliquer les variations de taille par la solubilité. La taille est mesurée par un granulomètre Laser et la solubilité est réalisée par la méthode des ajouts.

Mots clés : nanoparticules, méthode de nanoprécipitation, taille, solubilité

Laboratoire d’Automatique et de Génie des Procédés (LAGEP)Université Lyon I

Juin-Juillet 2002

Maîtres de stage : M. Hatem FESSI M. Stéphanie BRIANCON

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Mises à part toutes les personnes auxquelles je me suis adressée durant ce stage pour

obtenir de plus amples informations, je tiens à remercier plus particulièrement :

M. Joseph LIETO, directeur du laboratoire d’automatique et de génie des procédés

(LAGEP), qui m’a accueilli au sein de son laboratoire ; M. Hatem FESSI, professeur ; M.

Stéphanie Briançon, maître de conférence, pour sa disponibilité et l’intérêt qu’elle a témoigné

tout au long de mon stage.

Je remercie de même tous les thésards qui ont bien voulu me consacrer de leur temps.

Je leur réitère ma gratitude.

2

TABLE DES MATIERESTABLE DES MATIERESINTRODUCTION……………………………………………………………………………4

PARTIE 1 : PARTIE THEORIQUE………………………………………………………….5

I- Les différents vecteurs……………………………………………………………..6I-1 Les vecteurs de première génération (les microparticules)I-2 Les vecteurs de deuxième génération (nanoparticules et liposomes)I-3 Les vecteurs de troisième génération

II- Méthodes de préparation des nanoparticules………………………………………7 II- 1 L’émulsification-évaporation

II- 2 Le salting out (ou relargage)II- 3 L’émulsification-diffusionII- 4 La nanoprécipitation

III- Emulsion…………………………………………………………………………..10III- 1 Les colloïdesIII- 2 Emulsion

III- 2 a/ DéfinitionIII- 2 b/ Représentation

IV- Solubilité………………………………………………………………………….11

V- Les Polymères…………………………………………………………………….11

PARTIE 2 : PARTIE EXPERIMENTALE ET METHODE DE PREPARATION……...….12

I- Schéma de l'installation…………………………………………………………..13I- 1 Schéma du piloteI- 2 Mélangeur en T

II- Protocole expérimental…………………………………………………………...14II- 1 Phase aqueuse et phase organiqueII- 2 Mélanges de solvants de la phase organiqueII- 3 PolymèresII- 4 Mesure de tailleII- 5 Solubilité

PARTIE 3 : ETUDE DES RESULTATS……………………………………………………17

I- Nanocapsules et nanosphères : taille et couleur…………….…………………….18I- 1 Comparaison avec et sans huileI- 2 Comparaison avant et après évaporation

II- Solubilité………………………………………………………………………….20

III- Taille et solubilité…………………………………………………………………21

IV- Commentaires…………………………………………………………………….22IV- 1 Observations généralesIV- 2 Eudragit E100IV- 3 Eudragit RS100 et Eudragit RL100

CONCLUSION………………………………………………………………………………23

BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………..…24

ANNEXES……………………………………………………………………………………253

INTRODUCTIONINTRODUCTION

La formulation transforme un principe actif en un médicament qui doit être fabricable de manière reproductible et industrielle et qui, tout en étant administrable, doit présenter des propriétés de biodisponibilité et de stabilité. Le génie pharmacotechnique a pour objectif de mettre en forme le principe actif médicamenteux pour obtenir un effet thérapeutique optimum. L’encapsulation (micro et nanoencapsulation) est un moyen de mise en forme des principes actifs. L’encapsulation présente de nombreux avantages et offre des possibilités d’application importantes dans différents domaines concernés par la formulation (pharmacie, alimentaire, chimie, agrochimie…). L’encapsulation peut être utilisée pour protéger un actif sensible et l’isoler de son environnement (humidité, chaleur, oxygène, lumière…) ; pour modifier la forme, le volume, la densité et faciliter la manipulation et le stockage en transformant des liquides en solides.

En ce qui nous concerne, nous nous intéresserons principalement à la nanoencapsulation réalisée par la méthode originale de nanoprécipitation. L’utilisation de différents composés aboutissant à des tailles variables de capsules, nous amène à étudier la solubilité afin de donner une éventuelle explication à cette observation.

Ainsi dans une première partie nous présenterons brièvement les différentes méthodes de nanoencapsulation et nous aborderons plus particulièrement la méthode utilisée lors de ce stage : la nanoprécipitation. Des notions nécessaires à la compréhension des mécanismes intervenant lors de nanoprécipitation seront également abordées dans la première partie. La partie expérimentale est ensuite consacrée aux essais de nanoprécipitation effectués ainsi qu’aux mesures de solubilité qui nous permettront d’aborder l’explication des résultats.

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PARTIE THEORIQUE PARTIE THEORIQUE

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I- Les différents vecteursLes différents vecteurs Un vecteur est un système capable de véhiculer, tout en la protégeant, une substance active, jusqu’à son site d’action, puis de la libérer en temps déterminer. Les vecteurs particulaires sont classés en fonction de leur taille, de leur consistance et de leur intérêt. On distingue ainsi trois types de vecteurs [4].

I-1 Les vecteurs de première génération (les microparticules)Les vecteurs de première génération (les microparticules)

Leur taille est supérieure à 1µm. Ils agissent comme réservoirs de substances actives et libèrent progressivement leur contenu dans l’organisme donnant lieu à des formes médicamenteuses à effet retard.

I-2 Les vecteurs de deuxième génération (nanoparticules et liposomes)Les vecteurs de deuxième génération (nanoparticules et liposomes)

Leur taille est comprise entre 50 et 1000nm. Ils peuvent atteindre directement leur cible et libérer la substance active spécifiquement sur le site d’action. La recherche s’oriente depuis quelques temps vers les vecteurs capables de reconnaître spécifiquement leur cible, ce sont les vecteurs de troisième génération.

I-3 Les vecteurs de troisième générationLes vecteurs de troisième génération

A ce groupe appartiennent les nanosphères et les liposomes pilotés, par exemple par les anticorps, les cellules de reconnaissance.

Les microparticules et les nanoparticules se distinguent par leur taille, supérieure à 1µm pour les microparticules et inférieure à 1µm pour les nanoparticules. On différencie également les sphères ou systèmes matriciels des capsules ou systèmes réservoirs (fig.1). Les sphères sont des particules sphériques constituées d’un réseau continu de matériau support, la substance active encapsulée est dispersée sous forme particulaire ou sous forme moléculaire au sein du réseau polymérique ou adsorbée à la surface de la sphère. Les capsules ont une structure de type réservoir, ce sont des particules sphériques constituées d’une enveloppe solide contenant un liquide, un solide ou une substance pâteuse. La substance active peut se trouver à l’intérieur de l’enveloppe polymérique sous forme de cristaux, solubilisée dans une huile ou sous forme d’une émulsion, ou également être adsorbée à la surface de la capsule.

Système réservoir (Capsule)Vésicules lipidiques dont le cœur est entouré par une membrane polymérique

Le principe actif peut être : dissous dans la phase lipidique adsorbé à la surface de la capsule à la fois dissous dans la phase lipidique et adsorbé à la surface de la capsule

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Système matriciel (Sphères)Sphères pleines

Le principe actif peut être dissous dans la matrice dispersé ou adsorbé dans la matrice adsorbé à la surface de la sphère

Fig. 1 : Système d’encapsulation

II- Méthodes de préparation des nanoparticulesMéthodes de préparation des nanoparticules [6]

On peut distinguer quatre méthodes différentes : L’émulsification-évaporation L’émulsification-diffusion Le ″salting out″ La nanoprécipitation

Ces techniques sont similaires dans la mesure où elles impliquent une phase organique contenant les constituants des nanoparticules, qui est alors la phase interne de la préparation et une phase aqueuse contenant le tensio-actif qui constitue le milieu de dispersion des nanoparticules.

Un autre point commun de ces techniques est le faible taux d'encapsulation pour les actifs très hydrophiles qui se partagent entre les deux phases organique et aqueuse. La technique est, en effet, mieux adaptée et plus efficace avec des actifs lipophiles. Il est à noter également que toutes les méthodes peuvent être à l'origine de nanosphères mais que seules la nanoprécipitation et l'émulsification-diffusion sont à l'origine de la formation de nanocapsules.

II- 1 L’émulsification-évaporationL’émulsification-évaporation

C'est une méthode basée sur le protocole classique breveté par Vanderhoff [9] pour la préparation de pseudo-latex et latex artificiel.

Fig.2 : Schéma de la préparation de nanoparticules par émulsification-évaporation

7

Le polymère préformé et la substance active sont dissous dans un solvant organique non soluble dans l'eau, qui est émulsionné dans une solution aqueuse. Cette émulsion brute est alors exposée à haute source d'énergie comme les ultrasons ou est passée à travers un homogénéisateur ou microfluidiseur dans le but de diminuer la taille des globules. Cette étape d'homogénéisation est le facteur déterminant pour obtenir des particules de taille submicronique.

II- 2 Le salting out (ou relargage)Le salting out (ou relargage)

En 1988, Bindschaedler et al. ont breveté un nouveau protocole pour préparer des pseudo-latex, qui fut adapté et optimisé par la suite par Allémann et al. et Leroux et al [3].

La méthode est basée sur la séparation d'un solvant miscible à l'eau d'une solution aqueuse grâce à un effet de désolvatation (Fig.3). L'acétone est généralement choisie comme solvant miscible à l'eau pour ses propriétés de solubilisation et sa séparation bien connue des solutions aqueuses par relagarge avec des électrolytes.

Le polymère et la substance active sont dissous dans l'acétone et cette solution est émulsionnée sous agitation mécanique vigoureuse dans un gel aqueux contenant l'agent de relargage (celui-ci est un sel afin de limiter la solubilité de l’acétone) et un tensio-actif. Cette émulsion huile dans l'eau est diluée dans un volume suffisant d'eau ou de solution aqueuse afin d'augmenter la diffusion d'acétone dans la phase aqueuse ou bien de diminuer la concentration en sel, ce qui induit la formation de nanosphères. Le solvant et l'agent de désolvatation sont éliminés par filtration tangentielle et lavages.

Fig.3 : Schéma de la préparation de nanoparticules par relargage.

II- 3 II- 3 L’émulsification-diffusionL’émulsification-diffusion

Cette méthode, brevetée par Quintanar [7] et [8], peut être considérée comme une variante du protocole de ″salting out″ mais sans l'utilisation de sels et ainsi des étapes de purification moindres.

Fig.4 : Schéma de la préparation de nanoparticules par émulsification-diffusion.

8

Elle implique l'utilisation d'un solvant partiellement soluble dans l'eau, qui est au préalable saturé en eau afin d'assurer l'équilibre thermodynamique initial entre les deux liquides. Le polymère est dissous dans un solvant saturé en eau et cette phase organique est émulsifiée, sous agitation vigoureuse dans une solution aqueuse contenant un tensio-actif. Ensuite, l'addition d'eau au système provoque la diffusion du solvant dans la phase externe, impliquant alors la formation de nanoparticules. Suivant le point d'ébullition du solvant, celui-ci peut être éliminé soit par distillation soit par filtration tangentielle.

II- 4 La nanoprécipitationLa nanoprécipitation

Bien que l’émulsification adaptée à la production de nanoparticules demande en général une quantité importante d’énergie (agitation mécanique et/ou ultrasons, haute pression), on sait depuis quelques temps que certains systèmes peuvent s’émulsionner spontanément. Ce phénomène a été utilisé par Fessi et al. [1] et [2] pour l’obtention de systèmes colloïdaux à base d’un polymère préformé.

La méthode consiste à dissoudre le polymère dans un solvant organique miscible à l’eau (comme l’acétone ou l’éthanol). A cette solution organique est ajoutée la substance active (qui doit être insoluble ou peu soluble dans l’eau) et parfois un stabilisant lipophile (généralement un phospholipide). Ce mélange organique est ajouté sous faible agitation magnétique à de l’eau additionnée d’un tensio-actif souvent non ionique (pour notre application, nous utilisons le Montanox 80 aussi appelé Tween 80). Les nanoparticules se forment instantanément dans le milieu par une diffusion rapide du solvant, sous forme d’une suspension laiteuse qui présente l’effet Tyndall caractéristique de l’état colloïdal. La phase dispersée formée par diffusion mutuelle et réciproque du solvant organique dans l’eau, est ensuite concentrée par évaporation sous pression réduite (fig.5).

Fig.5 : Schéma de la préparation de nanoparticules par nanoprécipitation.

L’utilisation de cette technique est limitée par le degré de miscibilité du solvant organique dans l’eau. En effet, la répartition granulométrique, ainsi que le taux d’encapsulation d’un principe actif sont souvent liés à ce paramètre. La taille ainsi que le rendement en nanosphères sont souvent fonction de la concentration en polymère, cela est attribué à une forte viscosité de la phase organique. Il est nécessaire de noter que l’absence du surfactif dans la phase aqueuse n’empêche pas le processus de formation des nanosphères, cependant sa présence agit sur la taille et le taux d’encapsulation de certains principes actifs ainsi que sur la stabilité de la suspension.

9

Cette méthode de préparation de nanosphères n’est pas indiquée pour encapsuler des principes actifs solubles dans l’eau.En ce qui concerne les nanocapsules, la difficulté principale de cette technique réside dans le choix du système huile/principe actif/polymère pour l’obtention d’une suspension colloïdale homogène. Cependant cette technique, qui permet l’utilisation de polymères préformés, évite les réactions indésirables entre les monomères et certaines substances actives, parfois inévitables lorsqu’on prépare des nanocapsules ou des nanosphères par polymérisation.

III- EmulsionEmulsion

III- 1 Les colloïdes Les colloïdes [Encyclopédie Encarta]

C’est une suspension de particules (par exemple), la phase dispersée, dans un fluide ou milieu dispersant. Un colloïde est donc constitué de deux phases. Les particules colloïdales ont, en général, un diamètre compris entre 0,2 et 0,002 µm. Les particules sont liquides ou solides ; le milieu dispersant, lui, est gazeux ou liquide. Les particules d’une vraie dispersion colloïdale ont un mouvement incessant et désordonné : le mouvement brownien. Ce phénomène s’observe dans les systèmes à fines particules dont le milieu dispersant est liquide ou gazeux. Le mouvement brownien est provoqué par les chocs entre les molécules du milieu dispersant et les fines particules colloïdales, qui ont peu d’inertie et qui sont donc soumises à des impulsions. Dans une centrifugeuse à grande vitesse, si la force de gravité est assez importante, la suspension peut être détruite et les particules peuvent alors se déposer par sédimentation ou coagulation.

Les particules de masse élevée diffusent moins que les particules de faible masse. Ce principe peut être utilisé pour séparer les colloïdes de masse particulaires différentes.

Si l’on soumet une suspension colloïdale à un rayonnement lumineux, on peut calculer la taille des particules en suspension en mesurant l’intensité de la lumière diffusée. Cette diffusion de la lumière est précisément due au mouvement brownien des particules colloïdales. Ces dernières sont en général trop petites pour pouvoir être observées avec un microscope ou un ultramicroscope. On peut cependant les détecter, les compter et étudier leur mouvement brownien en utilisant leurs propriétés optiques.

III- 2 EmulsionEmulsion

III- 2 a/ DéfinitionDéfinition

Les dispersions liquides/liquides se dénomment émulsions, du terme grec ″émulsin″, qui a trait au lait. En effet, on désigne sous le nom d’émulsion, l’ensemble des systèmes liquides/liquides dont le prototype le plus répandu est le lait. Une émulsion est un système constitué par un liquide se trouvant dispersé (phase dispersée) sous la forme de fines gouttelettes dans un autre liquide (milieu dispersant), insolubles ou très peu solubles l’un dans l’autre. On est appelé alors à distinguer deux formes d’émulsions :

émulsion eau dans huile ou huileuse : celle pour laquelle la phase dispersée est l’eau (cas du beurre)

émulsion huile dans l’eau ou aqueuse : celle pour laquelle le milieu dispersant est l’eau (cas du lait).

Normalement, les émulsions sont opaques, ce sont des liquides crémeux colorés. Cependant, les émulsions dans lesquelles la taille de la particule est inférieure à 50 nanomètres peuvent être transparentes.

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III- 2 b/ ReprésentationReprésentation

Phase huileuse Phase aqueuseEau dans huile ou huileuse Huile dans eau ou aqueuse

Fig.6 : Emulsion eau dans huile et huile dans eau

Dans le cas d’une émulsion eau dans huile, la partie hydrophobe de la molécule d’émulsifiant se trouve dans la phase dispersante et inversement, dans l’autre type d’émulsion.

IV- SolubilitéSolubilité

Certains liquides, tels que l’eau et l’alcool sont miscibles l’un dans l’autre en toute proportion. Cependant, considérons une solution organique contenant un solide dissous. Au-delà d’une certaine quantité de solide rajouté à la solution, il n’y a plus dissolution de ce dernier : la solution est dite saturée. La solubilité d’un composé dans un solvant donné à température et pression données est la quantité maximale du composé qui peut être dissous dans la solution. La solubilité de la plupart des substances augmente avec la température du solvant. Pour certaines substances, telles que les gaz ou les sels organiques de calcium, la solubilité dans un liquide augmente lorsque la température diminue. Les solutions dont les molécules sont structurellement similaires à celles du solvant ont en général la solubilité la plus élevée. Par exemple, l’éthanol (C2H5OH) et l’eau (HOH) ont des molécules structurellement similaires et sont extrêmement solubles l’un dans l’autre [Encyclopédie Encarta].

IV- Les polymèresLes polymères (cf. annexe)

Dans le cadre de ce stage, les nanoparticules ayant des fins pharmaceutiques, nous utilisons des polymères dégradables et compatibles au corps humain. Les polymères utilisés sont les Eudragit, ceux-ci ne peuvent être prescrits que dans le cas d’une prise du médicament par voie orale.

Eau Huile

Partie hydrophile

Partie hydrophobe

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PARTIE EXPERIMENTALEPARTIE EXPERIMENTALEMETHODE DE PREPARATIONMETHODE DE PREPARATION

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La nanoprécipitation à l'échelle laboratoire, comme décrit dans la partie théorique (II- 4), consiste à l'injection de la phase organique dans la phase aqueuse. A l'échelle du pilote par contre, les deux phases se rencontrent au sein d'un mélangeur en T où les nanocapsules se forment et ces dernières sont recueillies ensuite dans un réacteur.

Notre travail repose donc sur la synthèse de nanoparticules par la méthode de nanoprécipitation et ce avec différents polymères, différents mélanges de solvants, avec ou sans huile ; nous obtenons alors des nanocapsules ou des nanosphères suivant qu’il y a de l’huile ou pas.

La réalisation de multiples essais nous permet alors de faire une étude comparative mais surtout de déterminer les variations de taille suivant le polymère utilisé et la solubilité de celui-ci dans les différents solvants.

Nous parlons de synthèse à l’échelle du pilote, cependant, il est à noter que les réacteurs utilisés ont une contenance de 2,5 L, les termes employés traduisent donc le fait que ces manipulations peuvent être réalisées au niveau industriel (les outils utilisés sont extrapolables).

I- Schéma de l'installationSchéma de l'installation

I- 1 Schéma du piloteSchéma du pilote

Le dispositif est constitué de 3 réacteurs en verre double enveloppe de 2,5 L munis de contre-pâles et d’un agitateur de type hélice à trois pâles couplé à un moteur à vitesse variable (fig.6).

Les réacteurs (1) et (2) permettent de préparer les phases aqueuse et organique séparément par dissolution des composés à une température de 45°C, celle-ci maintenue par une circulation d'eau chaude dans la double enveloppe via un bain thermostaté (3) (un seul circuit pour les deux réacteurs).

Les deux phases élaborées sont ensuite mises en contact à l'intersection du mélangeur en T (6) (fig.7) via deux pompes à engrenage (4) et (5).

Les particules formées sont recueillies dans le réacteur (7) maintenu à une température de 25°C via un bain thermostaté (8).

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Fig.6 : Schéma du pilote

I- 2 Mélangeur en TMélangeur en T

Fig.7 : Schéma du mélangeur en T

La phase aqueuse est toujours amenée en premier dans le mélangeur en T afin de favoriser la formation des particules ; en effet, la phase organique est alors toujours en contact avec la phase aqueuse et ainsi la diffusion de solvant est efficace et les nanoparticules peuvent se former.

II- Protocole expérimentalProtocole expérimental

II- 1 II- 1 Phase aqueuse et phase organiquePhase aqueuse et phase organique

PHASE AQUEUSE PHASE ORGANIQUEEau distillée 500 ml Solvant 500 mlTensio-actif (Montanox 80) 2,5 ml Polymère 2,5 gAcide/base si nécessaire 10 gouttes (Huile labrafac hydrophile) (10 ml)

Tabl.1 : Composition des différentes phases

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Afin de favoriser la précipitation des polymères et ainsi la nanoprécipitation, on accommode le milieu suivant que le polymère est soluble en milieu acide, basique. Dans deux des quatre cas, on peut ajouter un acide ou une base, par contre dans les deux autres, les polymères n’ayant pas un milieu de précipitation particulier, il est inutile de se placer dans un milieu plus ou moins acide. De plus, ces nanoparticules ayant des fins pharmaceutiques, il n’est que très peu recommandé d’utiliser ce genre de produits chimiques, c’est pour cela que nous limitons l’ajout à seulement 10 gouttes.

Nous avons utilisé un tensio-actif, son introduction n’est pas nécessaire pour obtenir des nanoparticules, cependant en son absence, il est possible qu’il se forme des agrégats.

II- 2 Mélanges de solvants de la phase organiqueMélanges de solvants de la phase organique

Notre travail reposant sur l’étude de l’influence de la solubilité des polymères dans différents solvants sur la formation des nanoparticules, nous sommes amenés à utiliser divers mélanges de solvants :

SOLVANT (total : 500 ml)Acétone(100%)Ethanol(100%)

Isopropanol (100%)Acétone(50%)+Ethanol(50%)Acétone(75%)+Ethanol(25%)

Acétone(75%)+Isopropanol(25%)Acétone(50%)+Isopropanol(50%)Isopropanol(50%)+Ethanol(50%)Isopropanol(75%)+Ethanol(25%)Isopropanol(25%)+Ethanol(75%)

Tabl.2 : Différents mélanges de solvants utilisés

II- 3 PolymèresPolymères (cf. annexes 1)

POLYMERE (2,5 g)Eudragit L100-55 (précipite en milieu acide)Eudragit E100 (précipite en milieu basique)Eudragit RS100Eudragit RL100

Tabl.3 : Différents polymères utilisés

II- 4 Mesure de tailleMesure de taille

Après avoir réalisé ces différents essais avec ces quatre polymères et les différents mélanges de solvant, avec huile (nanocapsules) ou sans huile (nanosphères), nous mesurons la distribution de taille des particules. Pour cela, nous utilisons un granulomètre laser Coulter LS230 (cf. annexe 2).

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II- 5 SolubilitéSolubilité

Pour réaliser les mesures de solubilité, nous procédons à la méthode des ajouts. Cette méthode consiste à prendre une certaine quantité de solvants et ajouter une certaine quantité connue de polymère. On laisse le mélange en agitation pendant un certain temps, si le polymère s’est totalement dissous, on en rajoute et ainsi de suite jusqu’à ce que le mélange solvant + polymère ne soit plus transparent, soit visqueux ou qu’il y ait un surnageant de polymère.

En ce qui nous concerne, nous réalisons nos tests de solubilité sur un échantillon de 10 ml de solvants. Nous obtenons alors une masse de polymère ajouté dans ces 10 ml que nous convertissons en pourcentage en considérant que la masse volumique des différents solvants utilisés est la même que celle de l’eau, soit 1g/ml.

Ainsi :gramme de polymère

gramme de solvantoù S = solubilité

S = * 100

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ETUDE DES RESULTATSETUDE DES RESULTATS

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Dans cette partie, nous nous limiterons à l’étude détaillée du polymère L100-55, les résultats des autres étant en annexe. Les points particuliers relevés dans les résultats des autres polymères seront abordés en fin de partie.

I- Nanocapsules et nanosphèresNanocapsules et nanosphères : taille et couleur: taille et couleur

I-1 Comparaison avec et sans huileComparaison avec et sans huile

Selon s’il a été introduit de l’huile ou pas il y a formation de nanocapsules ou de nanosphères respectivement. Nous constatons que la taille de celles-ci n’est pas identique et nous observons de plus une variation de couleur de la solution obtenue (tableaux 4 et 5). En ce qui concerne la taille, nous remarquons que celle des nanocapsules est plus grande que celle des nanosphères ; en effet, dans le cas d’une nanocapsule, celle-ci englobant l’huile se trouve plus grosse (la viscosité de l’huile intervient). Quant à la couleur, celle-ci va de paire avec la taille. Dans le cas où les nanoparticules formées sont de faible taille, la couleur est claire (trouble), par contre dans le cas où elles sont de taille plus importante, la couleur est opaque (blanc-gris). Il est également nécessaire de noter qu’en absence de particules, la solution est transparente.

Graph.1 : Mesure de taille au granulomètre, de particules réalisées avec une phase organique composée de : acétone (50%) + isopropanol (50%) et sans huile, avant évaporation

Solvant (total : 500 ml) Huile Taille (µm) CouleurAcétone(100%) * 1,229 BEthanol(100%) L 1,243 B

Isopropanol(100%) A 1,738 BAcétone(50%)+Ethanol(50%) B 2,312 BAcétone(75%)+Ethanol(25%) R 1,596 B

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 1,619 BAcétone(50%)+Isopropanol(50%) F 1,695 BIsopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 2,449 BIsopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 12,491 TTIsopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 2,982 TTPB

Tabl.4 : Taille et couleur avec huile

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Solvant (total : 500 ml) Taille (µm) CouleurAcétone(100%) 0,109 BEthanol(100%) 0,411 B

Isopropanol(100%) RIEN TTAcétone(50%)+Ethanol(50%) 0,268 BAcétone(75%)+Ethanol(25%) 0,255 B

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) 0,335 BAcétone(50%)+Isopropanol(50%) 0,303 BIsopropanol(50%)+Ethanol(50%) 0,552 BIsopropanol(75%)+Ethanol(25%) 0,323 TTIsopropanol(25%)+Ethanol(75%) 0,635 B

Tabl.5 : Taille et couleur sans huile

Remarque : B : Blanc TTPB : Transparent Trouble Presque Blanc TT : Transparent Trouble

Graph.2 : Comparaison des tailles des nanoparticules avec et sans huile

I-2 Comparaison avant et après évaporationComparaison avant et après évaporation

On constate une évolution de la taille de la particule lors de l’évaporation. Celle-ci s’avère moins élevée, en effet, si nous comparons la distribution suivante (après évaporation) et la distribution précédente (avant évaporation), le pic semble légèrement déplacé. De plus, il apparaît une seconde population plus petite qui n’était pas présente avant évaporation. Cette évolution peut éventuellement être expliquée par l’évaporation du solvant dans un premier temps qui a migré vers l’eau (celui-ci étant très miscible à l’eau), puis évaporation de l’eau.

Eudragit L100-55, taille = f(solvant)

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

solvant (%)

taill

e (µ

m)

Avec huileSans huile

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Graph.3 : Mesure de taille au granulomètre, de particules réalisées avec une phase organique composée de : acétone (50%) + isopropanol (50%) et sans huile, après évaporation

II- SolubilitéSolubilité

La solubilité du polymère dans le solvant peut éventuellement nous permettre d’expliquer : les comportements des différents polymères utilisés dans divers solvants et ainsi de voir si

la formation de nanoparticules est envisageable les différences de taille des nanoparticules formées

Solvant (total : 10 ml) Huile Solubilité (%)Acétone(100%) * 3,82Ethanol(100%) L 3,72

Isopropanol(100%) A 1,74Acétone(50%)+Ethanol(50%) B 1,18Acetone(75%)+Ethanol(25%) R 29,17

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 1,51Acétone(50%)+Isopropanol(50%) F 1,17Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 1,13Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 1,26Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 0,92

Tabl.6 : Solubilité de l’Eudragit L100-55 avec l’huile

Solvant (total : 10 ml) Solubilité (%)Acétone(100%) 2,66Ethanol(100%) 28,91

Isopropanol(100%) 16,36Acétone(50%)+Ethanol(50%) 34,74Acétone(75%)+Ethanol(25%) 30,53

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) 31,07Acétone(50%)+Isopropanol(50%) 28,42Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) 2,51Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) 25,4Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) 25,67

Tabl.7 : Solubilité de l’Eudragit L100-55 sans huile

20

05

101520253035

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

solubilité (%)

solvant (%)

Eudragit L100-55, solubilité = f(solvant)

Avec huile

Sans huile

Graph.4 : Comparaison de solubilité du polymère Eudragit L100-55 dans différents mélanges de solvants

On remarque que, d’une manière générale, le polymère est plus soluble dans un mélange ne contenant pas d’huile que dans un mélange avec huile, hormis dans le mélange acétone (50%) + Ethanol (50%) où la solubilité est quasiment la même avec huile et sans huile.

III- Taille et solubilitéTaille et solubilité

A partir des résultats obtenus précédemment, nous pouvons noter que plus la solubilité du polymère est grande, plus la taille est faible.

1 taille

avec S = quantité de polymère ajouté dans le mélange de solvants

-30-25-20-15-10-50510

-30-25-20-15-10

-505

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

solvant (%)

Eudragit L100-55, taille et solubilité avec huile

Taille (µm)

Solubilité (%)

Graph.5 : Solubilité, taille des nanoparticules formées à partir du polymère Eudragit L100-55

Remarque : La solubilité est prise négative pour réaliser ce graphe.

∝ S

21

IV- CommentairesCommentaires

V-1 Observations généralesObservations générales

Les mesures de taille, bien qu’elles aient été réalisées avec le plus grand soin possible, celles-ci ne sont pas fiable à 100%. En effet, une simple poussière introduite dans l’appareil Coulter LS230 peut fausser entièrement la mesure et on observe alors un pic de très grande amplitude.

Pour ce qui est des mesures de solubilité, il est difficile de dire que celles-ci aient été faites avec la plus parfaite des précisions. Il est à noter que ce travail est entièrement subjectif dans la mesure où seul notre œil a déterminé s’il restait ou non du polymère non dissous dans le mélange de solvants. De plus, les tests étant d’une durée plus ou moins importante (1 à 7 jours) et le solvant relativement volatil, nous ne pouvons pas être entièrement sûr que nous conservions tout au long du test la même quantité de solvants. Enfin, au bout d’un certain temps d’agitation sans rajouter de polymère, nous avons considéré que la présence de polymère était synonyme de saturation donc de fin de miscibilité, or peut-être qu’avec davantage de temps le polymère se serait dissous.

On peut de plus faire une remarque concernant le choix des mélanges de solvants. Nous avons constaté qu’en présence d’isopropanol les manipulations fonctionnaient moins bien ceci étant sans doute la conséquence d’une miscibilité moindre avec l’eau comparée à celle de l’acétone et de l’éthanol avec l’eau.

V- 2 EudragitEudragit E100 E100 (annexes 3)

Lors des manipulations avec l’Eudragit E100, nous avons constaté que ce polymère n’est pas stable dans les mélanges de solvants, les particules sont cassées, le principe actif est alors libéré dans le cas des nanocapsules. Pour conserver les nanoparticules, il est nécessaire d’évaporer immédiatement la solution afin d’enlever tout le solvant. De plus, la différence de solubilité dans les mélanges avec ou sans huile est moins flagrante que pour l’Eudragit L100-55, d’ailleurs pour deux d’entre eux (isopropanol : 100% et éthanol : 25% + isopropanol : 75%), le polymère est plus soluble avec de l’huile que sans.

V- 3 EudragitEudragit RS100 et Eudragit RS100 et Eudragit RL100 RL100 (annexes 3)

Enfin, nous pouvons relever des similitudes entre l’Eudragit RS100 et l’Eudragit RL100 au niveau des couleurs. En absence d’huile, il ne se forme pas de particule, et avec de l’huile, les particules sont de l’ordre du micromètre et non du nanomètre. Les similitudes observées entre ces deux polymères ne se retrouvent cependant pas au niveau de la solubilité.

22

CONCLUSIONCONCLUSION

Cette étude nous a permis d’expliquer en partie la variation de taille des particules par la solubilité. Outre la solubilité, d’autres facteurs sont certainement à prendre en compte, par exemple la vitesse d’arrivée des deux phases avant leur arrivée dans la chambre du mélangeur en T. Nous avons remarqué que plus la solubilité du polymère dans un mélange de solvants est importante, plus la taille de la particule est petite. On pourrait alors supposer qu’il y a un plus grand nombre de particules. Un comptage du nombre de particules serait envisageable. Pour réaliser ceci, il faut tout un dispositif approprié : un compteur de particules, lors du passage de la particule entre les deux électrodes, celle-ci introduit une variation de potentiel proportionnelle au volume déplacé, lui même fonction de la taille.

Ce stage m’a permis de voir ce qu’était le travail de recherche. Outre son caractère expérimental, c’est un travail très enrichissant et très prenant : toujours l’envie d’aller plus loin et de faire plus pour avoir d’autres résultats qui confirment ou infirment les précédents.

23

BIBLIOGRAPHIEBIBLIOGRAPHIE

[1] Fessi H., Devissaguet J.-P., Puissieux F., Thies C., Process for the preparation of dispersible colloïdal systems of a substance in the form of nanocapsules, US Patent 5 049 322, 1991.

[2] Fessi H., Devissaguet J.-P., Puissieux F., Thies C., Process for the preparation of dispersible colloidal systems of a substance in the form of nanoparticles, US Patent 5 118 528, 1992.

[3] Leroux J.-C., Préparation et évaluation de nanoparticules biodégradables ou sensibles au pH destinées à l’administration intraveineuse ou orale d’agents chimiothérapeutiques, Ph. D Thesis, n° 2785, University of Geneva (1996)

[4] Le Roy Boehm A.-L., Fessi H., Applications pharmaceutiques du potentiel zéta-intérêt pour la caractérisation des vecteurs colloïdaux, J. Pharm. Belg., 2000, 55, 2, 00-00

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[8] Quintanar D., Fessi H., Doelker E., Alléman E., Méthods for preparing vesicular nanocapsules, PCT Patent n°W09904766 A, 1999

[9] Vanderhoff J. W., El-Aasser, Ugelstad J., Polymer emulsification process, US Patent 4 177 177 (1979)

24

ANNEXES ANNEXES

PRINCIPE DU GRANULOMETRE COULTER LS230

Le principe de mesure repose sur la diffraction de Fraunhofer et la diffusion de Mie par PIDS (Polarization Intensity Differential Scattering).Le LS230 possède 132 détecteurs et 116 classes granulométriques. La plage de mesure est de 0.04 µm à 2000 µm.Pour la diffraction, un laser solide à l’arsenure de gallium émet une longueur d’onde à 750 nm. L’intensité émise par les particules est recueillie par trois familles de détecteurs (placés aux grands, moyens et petits angles). La zone angulaire couverte est de 0,01 à 35°. Au total, il y a 126 détecteurs (photodiodes) pour les intensités diffractées.

Cette technique est fondée sur les interactions entre un faisceau lumineux et les particules. Ces interactions sont de trois types : la réflexion, la réfraction, et la diffraction. Les deux premiers phénomènes sont bien connus et dépendent essentiellement de la différence des indices de réfraction du milieu où se propage la lumière et du matériau constituant les particules. L’indice de réfraction de l’échantillon comporte une partie réelle représentant la réfraction de la lumière et une partie imaginaire représentant l’absorption de la lumière par le matériau.La diffraction quant à elle désigne une distribution angulaire de la lumière au passage de la particule, qui peut s’interpréter de façon rigoureuse à partir des équations générales de Maxwell.L’étendue et la forme de la distribution des anneaux de lumière diffractée dépendent du rapport entre la longueur d’onde et la taille des particules. En général, les grosses particules diffractent la lumière selon des angles réduits, mais l’intensité diffractée est importante, alors que le contraire se produit pour les petites particules. Le dispositif utilisé se compose d’un tube laser émettant un faisceau de lumière vers une cellule contenant l’échantillon à analyser. Après interaction avec le milieu particulaire, la lumière, est traitée par une lentille de Fourier (qui permet de focaliser toute la lumière diffractée) et projetée sur un détecteur (figure 1).

Fig.1 : Dispositif optique de mesure par diffraction de la lumière

Dans le cas général, lorsque les particules sont suffisamment petites pour que les phénomènes liés aux indices de réfraction ne soient pas négligeables, la théorie de Mie, complexe et rigoureuse s’applique. Une solution analytique de cette théorie existe dans le cas de particules sphériques, cette solution prédit l’intensité lumineuse mesurée en fonction de l’angle de diffraction et de la taille des

Laser

Filtre spatial

Celluleéchantillon

Lentilles deFourier

Détecteurs

particules. Lorsque les particules sont nettement plus grosses que la longueur d’onde, le théorie de Fraunhofer, plus simple, est préférée.

De plus, le LS 230 est muni d’une cellule à part qui est le PIDS (utilisant la théorie de Mie) pour mesurer des tailles de particules de 0.04 à 0.4 µm. Le PIDS comporte une source halogène au Tungstène ainsi que 6 détecteurs placés à un angle de 90°. Les intensités diffusées sont mesurées aux grands angles (60 à 150°C).Le PIDS mesure de façon séquentielle l’intensité de la diffusion lumineuse selon deux sens de polarisation, sous 3 longueurs d’onde (450, 600 et 900 nm) et pour chacun des 6 angles de détection. Le PIDS effectue ainsi 36 mesures de la lumière diffusée.

L’intérêt de la technique repose sur la rapidité et l’étendue de la gamme de la mesure (40 nm à 2mm). Il permet également d’obtenir une bonne reproductibilité des résultats. Par contre, elle présente l’inconvénient majeur de nécessiter une cellule de dilution avant la mesure, ce qui pose souvent des problèmes de manipulation. De plus, cette méthode est essentiellement adaptée aux particules sphériques, ce qui implique des calculs très complexes lorsque cette condition n’est pas respectée.

Le mode opératoire regroupe les étapes successives suivantes :-la mesure de l’offset

C’est la mesure du voltage des détecteurs quand le laser est éteint. Ce voltage offset mesuré est ensuite soustrait du signal.

-l’alignement du faisceau laserCette étape permet de positionner le faisceau laser au centre du détecteur.

-mesure du bruit de fondL’appareil enregistre les bruits de fond électronique et optique afin de les soustraire à

chaque mesure, ce qui permet d’obtenir uniquement des informations sur l’échantillon. Cette mesure s’effectue dans les mêmes conditions d’utilisation de l’appareil que pour la mesure de l’échantillon.

-la mesure de l’échantillonElle mesure la quantité de lumière diffusée par les particules pour déterminer la

concentration appropriée de l’échantillon à mettre.

En résumé, le LS230 a deux cellules de mesure, une pour mesurer les petites particules par diffusion de la lumière avec le système PIDS (Polarization Intensity Differential Scattering) et une autre cellule qui mesure les particules supérieures à 5 µm par diffraction de la lumière.D’autre part, ce granulomètre possède différents détecteurs placés à différents angles d’observation. Ces deux caractéristiques permettent d’obtenir la taille de particules de 40 nm à 2-3 mm.

EUDRAGIT L100-55 Comparaison des tailles des nanoparticules avec ou sans huile

TAILLE (µm)Solvant (total : 500mL) Avec huile Sans huile

Acétone(100%) Essai 1 1,23 0,11 Essai 11Ethanol(100%) Essai 2 1,24 0,41 Essai 12

Isopropanol(100%) Essai 3 3,39 RIEN Essai 13Acétone(50%)+Ethanol(50%) Essai 4 2,31 0,27 Essai 14Acetone(75%)+Ethanol(25%) Essai 5 1,6 0,26 Essai 15

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) Essai 6 1,62 0,34 Essai 16Acétone(50%)+Isopropanol(50%) Essai 7 1,7 0,3 Essai 17Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) Essai 8 2,45 0,55 Essai 18Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) Essai 9 12,49 0,32 Essai 19Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) Essai 10 2,98 0,64 Essai 20

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0

2

4

6

8

10

12

Eudragit L100-55, taille = f(solvant)


solvant (%)

taille

(µm

)

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0

5

10

15

20

25

30

35

Eudragit L100-55, solubilité = f(solvant)


solvant (%)

solu

bilit

é (%

)

EUDRAGIT L100-55

Solubilité (%)Avec huile Sans huile

Essai 1 3,82 2,66 Essai 11Essai 2 3,72 28,91 Essai 12Essai 3 1,74 16,36 Essai 13Essai 4 1,18 34,74 Essai 14Essai 5 29,17 30,53 Essai 15Essai 6 1,51 31,07 Essai 16Essai 7 1,17 28,42 Essai 17Essai 8 1,13 2,51 Essai 18Essai 9 1,26 25,4 Essai 19Essai 10 0,92 25,67 Essai 20

Comparaison de la solubilité dans différents mélanges de solvants

EUDRAGIT L100-55 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange avec huile

AVEC HUILETaille (µm) Solubilité (%)

Essai 1 1,23 3,82Essai 2 1,24 3,72Essai 3 3,39 1,74Essai 4 2,31 1,18Essai 5 1,6 29,17Essai 6 1,62 1,51Essai 7 1,7 1,17Essai 8 2,45 1,13Essai 9 12,49 1,26Essai 10 2,98 0,92

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-30

-25

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-15

-10

-5

0

5

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-20

-15

-10

-5

0

5

10

Eudragit L100-55, taille et solubilité avec huile

Taille (µm)Solubilité (%)

solvant (%)

EUDRAGIT L100-55 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange sans huile

SANS HUILETaille (µm) Solubilité (%)

Essai 11 0,11 2,66Essai 12 0,41 28,91Essai 13 RIEN 16,36Essai 14 0,27 34,74Essai 15 0,26 30,53Essai 16 0,34 31,07Essai 17 0,3 28,42Essai 18 0,55 2,51Essai 19 0,32 25,4Essai 20 0,64 25,67

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-35-33-31-29-27-25-23-21-19-17-15-13-11-9-7-5-3-11

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Eudragit L100-55, taille et solubilité sans huile


solvant (%)

EUDRAGIT E100 Comparaison des tailles des nanoparticules avec ou sans huile


Acétone(100%) Essai 21 26,22 0,32 Essai 31Ethanol(100%) Essai 22 0,23 RIEN Essai 32

Isopropanol(100%) Essai 23 RIEN RIEN Essai 33Acétone(50%)+Ethanol(50%) Essai 24 13,68 0,92 Essai 34Acetone(75%)+Ethanol(25%) Essai 25 3,76 RIEN Essai 35

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) Essai 26 13,36 RIEN Essai 36Acétone(50%)+Isopropanol(50%) Essai 27 6,97 RIEN Essai 37Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) Essai 28 5,93 RIEN Essai 38Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) Essai 29 3,03 RIEN Essai 39Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) Essai 30 2,38 RIEN Essai 40

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0

5

10

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Eudragit E100, taille = f(solvant)


solvant (%)

taill

e (µ

m)

EUDRAGIT E100




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0

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60

70

Eudragit E100, solubilité = f(solvant)


solvant (%)

solu

bilit

é (%

)

EUDRAGIT E100 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange avec huile


Essai 21 26,22 27,47Essai 22 0,23 35,01Essai 23 RIEN 27,17Essai 24 13,68 41,36Essai 25 3,76 37,15Essai 26 13,36 34,89Essai 27 6,97 44,08Essai 28 5,93 31,11Essai 29 3,03 38,42Essai 30 2,38 6,85

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-45

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-45

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-5

5

15

25

Eudragit E100, taille et solubilité avec huile


solvant (%)

EUDRAGIT E100 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange sans huile

SANS HUILETaille (µm) Solubilité (%)

Essai 31 0,32 71,47Essai 32 RIEN 42,19Essai 33 RIEN 8,89Essai 34 0,92 56,28Essai 35 RIEN 56,07Essai 36 RIEN 47,19Essai 37 RIEN 57,06Essai 38 RIEN 30,29Essai 39 RIEN 35,16Essai 40 RIEN 29,21

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-72-68-64-60-56-52-48-44-40-36-32-28-24-20-16-12

-8-40

-72

-62

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-12

-2

Eudragit E100, taille et solubilité sans huile


solvant (%)

EUDRAGIT RS100 Comparaison des tailles des nanoparticules avec ou sans huile


Acétone(100%) Essai 41 1 RIEN Essai 51Ethanol(100%) Essai 42 0,52 RIEN Essai 52

Isopropanol(100%) Essai 43 2,76 RIEN Essai 53Acétone(50%)+Ethanol(50%) Essai 44 0,62 RIEN Essai 54Acetone(75%)+Ethanol(25%) Essai 45 0,97 RIEN Essai 55

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) Essai 46 0,98 RIEN Essai 56Acétone(50%)+Isopropanol(50%) Essai 47 1,06 RIEN Essai 57Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) Essai 48 2,5 RIEN Essai 58Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) Essai 49 2,61 RIEN Essai 59Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) Essai 50 1,87 RIEN Essai 60

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Eudragit RS100, taille = f(solvant)


solvant (%)

taille

(µm

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EUDRAGIT RS100




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110

Eudragit RS100, solubilité = f(solvant)


solvant (%)

solu

bilit

é (%

)

EUDRAGIT RS100 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange avec huile


Essai 41 1 69,8Essai 42 0,52 51,67Essai 43 2,76 27,81Essai 44 0,62 63,3Essai 45 0,97 95,59Essai 46 0,98 92,33Essai 47 1,06 93,6Essai 48 2,5 19,19Essai 49 2,61 13,24Essai 50 1,87 16,31

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-16

-6

Eudragit RS100, taille et solubilité avec huile


solvant (%)

EUDRAGIT RL100 Comparaison des tailles des nanoparticules avec ou sans huile


Acétone(100%) Essai 51 1,41 RIEN Essai 71Ethanol(100%) Essai 52 1,21 RIEN Essai 72

Isopropanol(100%) Essai 53 5,51 RIEN Essai 73Acétone(50%)+Ethanol(50%) Essai 54 RIEN RIEN Essai 74Acetone(75%)+Ethanol(25%) Essai 55 1,46 RIEN Essai 75

Acétone(75%)+Isopropanol(25%) Essai 56 1,55 RIEN Essai 76Acétone(50%)+Isopropanol(50%) Essai 57 RIEN Essai 77Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) Essai 58 RIEN Essai 78Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) Essai 59 RIEN Essai 79Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) Essai 60 RIEN Essai 80

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1

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4

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Eudragit RL100, taille = f(solvant)


solvant (%)

taill

e (µ

m)

EUDRAGIT RL100




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Eudragit RL100, solubilité = f(solvant)


solvant (%)

solub

ilité

(%)

EUDRAGIT RL100 Influence de la solubilité sur la taille des nanoparticules dans un mélange avec huile


Essai 61 1,41 49,89Essai 62 1,21 46,8Essai 63 5,51 4,86Essai 64 RIEN 23,29Essai 65 1,46 67,35Essai 66 1,55 29,21Essai 67 46,82Essai 68 40,18Essai 69 31,87Essai 70 49,5

Ligne 22 Ligne 23 Ligne 24 Ligne 25 Ligne 26 Ligne 27-68-64-60-56-52-48-44-40-36-32-28-24-20-16-12

-8-404

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2

Eudragit RL100, taille et solubilité avec huile


solvant (%)

EUDRAGIT L100-55

PHASEAQUEUSE PHASE ORGANIQUE AVANTEVAPORATION APRES EVAPORATIONTensio-actif Eau Acide/Base Solvant (total : 500mL) Huile Taille (en µm) Couleur Taille (en µm) Couleur Solubilité (%)

Essai 1 M * HCl Acétone(100%) * 1,23 B 1,37 L 3,82Essai 2 O * HCl Ethanol(100%) L 1,24 B 4,5 L 3,72Essai 3 N * HCl Isopropanol(100%) A 3,39 TT 1,69 L 1,74Essai 4 T 5 HCl Acétone(50%)+Ethanol(50%) B 2,31 B 3,57 L 1,18Essai 5 A 0 HCl Acetone(75%)+Ethanol(25%) R 1,6 B 1,3 L 29,17Essai 6 N 0 HCl Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 1,62 B 3,89 L 1,51Essai 7 O ml HCl Acétone(50%)+Isopropanol(50%) F 1,7 B 29,55 L 1,17Essai 8 X * HCl Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 2,45 B 4,91 L 1,13Essai 9 80 * HCl Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 12,49 TT 1,93 L 1,26

Essai 10 2,5 ml * HCl Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 2,98 TTPB 3,54 L 0,92Essai 11 M * HCl Acétone (100%) 0,11 B 0,6 L 2,66Essai 12 O * HCl Ethanol(100%) 0,41 B 0,64 L 28,91Essai 13 N * HCl Isopropanol(100%) RIEN TT 0,3 L 16,36Essai 14 T 5 HCl Acétone(50%)+Ethanol(50%) 0,27 B 0,33 L 34,74Essai 15 A 0 HCl Acetone(75%)+Ethanol(25%) 0,26 B 0,32 L 30,53Essai 16 N 0 HCl Acétone(75%)+Isopropanol(25%) 0,34 B 0,29 L 31,07Essai 17 O ml HCl Acétone(50%)+Isopropanol(50%) 0,3 B 0,5 L 28,42Essai 18 X * HCl Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) 0,55 B 0,29 L 2,51Essai 19 80 * HCl Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) 0,32 TT 0,39 L 25,4Essai 20 2,5ml * HCl Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) 0,64 B 4,03 L 25,67

B : BlancL : laiteuxT : transparentTT : transparent troubleTPT : transparent presque troubleTTPB : transparent trouble presque blanc

EUDRAGIT E100

PHASEAQUEUSE PHASE ORGANIQUE AVANTEVAPORATION APRES EVAPORATIONTensio actif Eau Acide/Base Solvant (total : 500mL) Huile Taille (en µm) Couleur Taille (en µm) Couleur Solubilité (%)

Essai 21 M * NaOH Acétone(100%) * 26,22 TT 4,03 BL 27,47Essai 22 O * NaOH Ethanol(100%) L 0,23 T RIEN TT 35,01Essai 23 N * NaOH Isopropanol(100%) A RIEN TT RIEN TT 27,17Essai 24 T 5 NaOH Acétone(50%)+Ethanol(50%) B 13,68 B 2,24 L 41,36Essai 25 A 0 NaOH Acetone(75%)+Ethanol(25%) R 3,76 TT 2,68 BL 37,15Essai 26 N 0 NaOH Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 13,36 TT 4,4 B 34,89Essai 27 O ml NaOH Acétone(50%)+Isopropanol(50%) F 6,97 TT 16,99 44,08Essai 28 X * NaOH Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 5,93 TT RIEN 31,11Essai 29 80 * NaOH Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 3,03 TT RIEN 38,42Essai 30 2,5 ml * NaOH Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 2,38 TT RIEN 6,85Essai 31 M * NaOH Acétone(100%) 0,32 B 0,08 B 71,47Essai 32 O * NaOH Ethanol(100%) RIEN T 42,19Essai 33 N * NaOH Isopropanol(100%) RIEN T 8,89Essai 34 T 5 NaOH Acétone(50%)+Ethanol(50%) 0,92 TT 56,28Essai 35 A 0 NaOH Acetone(75%)+Ethanol(25%) RIEN T 56,07Essai 36 N 0 NaOH Acétone(75%)+Isopropanol(25%) RIEN TT 47,19Essai 37 O ml NaOH Acétone(50%)+Isopropanol(50%) RIEN TPT 57,06Essai 38 X * NaOH Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) RIEN T 30,29Essai 39 80 * NaOH Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) RIEN T 35,16Essai 40 2,5 ml * NaOH Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) RIEN T 29,21

B : BlancL : laiteuxBL : blanc laiteuxT : transparentTT : transparent troubleTPT : transparent presque troubleTTPB : transparent trouble presque blanc

EUDRAGIT RL100

PHASEAQUEUSE PHASE ORGANIQUE AVANTEVAPORATION APRES EVAPORATIONTensio actif Eau Acide/Base Solvant (total : 500mL) Huile Taille (en µm) Couleur Taille (en µm) Couleur Solubilité (%)

Essai 61 M * Aucun Acétone(100%) * 1,41 B 49,89Essai 62 O * Aucun Ethanol(100%) L 1,21 B 46,8Essai 63 N * Aucun Isopropanol(100%) A 5,51 TTPB 4,86Essai 64 T 5 Aucun Acétone(50%)+Ethanol(50%) B RIEN T 23,29Essai 65 A 0 Aucun Acetone(75%)+Ethanol(25%) R 1,46 B 67,35Essai 66 N 0 Aucun Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 1,55 B 29,21Essai 67 O ml Aucun Acétone(50%)+Isopropanol(50%) F 46,82Essai 68 X * Aucun Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 40,18Essai 69 80 * Aucun Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 31,87Essai 70 2,5 ml * Aucun Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 49,5Essai 71 M * Aucun Acétone(100%) 27,21Essai 72 O * Aucun Ethanol(100%) 63,23Essai 73 N * Aucun Isopropanol(100%) 49,64Essai 74 T 5 Aucun Acétone(50%)+Ethanol(50%) 64,01Essai 75 A 0 Aucun Acetone(75%)+Ethanol(25%) 60,43Essai 76 N 0 Aucun Acétone(75%)+Isopropanol(25%) 54,04Essai 77 O ml Aucun Acétone(50%)+Isopropanol(50%) 48,15Essai 78 X * Aucun Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) 35,05Essai 79 80 * Aucun Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) 38,85Essai 80 2,5 ml * Aucun Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) 33,22

B : BlancL : laiteuxT : transparentTT : transparent troubleTPT : transparent presque troubleTTPB : transparent trouble presque blanc

EUDRAGIT RS100

PHASE AQUEUSE PHASE ORGANIQUE AVANTEVAPORATION APRES EVAPORATIONTensio actif Eau Acide/Base Solvant (total : 500mL) Huile Taille (en µm) Couleur Taille (en µm) Couleur Solubilité (%)

Essai 41 M * Aucun Acétone(100%) * 1 B 1 B 69,8Essai 42 O * Aucun Ethanol(100%) L 0,52 B 0,68 B 51,67Essai 43 N * Aucun Isopropanol(100%) A 2,76 TTPB 2,47 B 27,81Essai 44 T 5 Aucun Acétone(50%)+Ethanol(50%) B 0,62 B 1,08 B 63,3Essai 45 A 0 Aucun Acetone(75%)+Ethanol(25%) R 0,97 B 1,16 B 95,59Essai 46 N 0 Aucun Acétone(75%)+Isopropanol(25%) A 0,98 B RIEN TT 92,33Essai 47 O ml Aucun Acétone(50%)+Isopropanol(50%) F 1,06 B 0,64 B 93,6Essai 48 X * Aucun Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) A 2,5 B 3,41 B 19,19Essai 49 80 * Aucun Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) C 2,61 B RIEN B 13,24Essai 50 2,5 ml * Aucun Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) * 1,87 B RIEN B 16,31Essai 51 M * Aucun Acétone(100%) RIEN T 100,76Essai 52 O * Aucun Ethanol(100%) RIEN T 68,71Essai 53 N * Aucun Isopropanol(100%) RIEN TT 15,66Essai 54 T 5 Aucun Acétone(50%)+Ethanol(50%) RIEN TPT 93,12Essai 55 A 0 Aucun Acetone(75%)+Ethanol(25%) RIEN T 106,2Essai 56 N 0 Aucun Acétone(75%)+Isopropanol(25%) RIEN T 85,83Essai 57 O ml Aucun Acétone(50%)+Isopropanol(50%) RIEN TPT 87,86Essai 58 X * Aucun Isopropanol(50%)+Ethanol(50%) RIEN TT 7,21Essai 59 80 * Aucun Isopropanol(75%)+Ethanol(25%) RIEN TPT 8,75Essai 60 2,5 ml * Aucun Isopropanol(25%)+Ethanol(75%) RIEN TPT 11,54

B : Blanc L : laiteuxT : transparentTT : transparent troubleTPT : transparent presque troubleTTPB : transparent trouble presque blanc

magistère des sciences de la matière -...

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