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LOSSIGNOL D - Congrès AMUB 2017 1

Gestion de la douleur neuropathique

Dr Dominique LossignolMédecine interne

Unité des soins supportifsInstitut Jules Bordet

51e CONGRES DE L’A.M.U.B.

Session NEUROLOGIE

Modérateurs :

Drs M. Hanset – M. Pandolfo – P.J. Schellens

Jeudi 7 septembre 2017


Conflits d’intérêt en rapport avec la

présentation

Aucun


Définition et évaluation de la

douleur neuropathique Définition de la douleur (IASP)

Douleur neuropathique

Douleur neurogène

Douleur non-nociceptive

Associées/Assimilées aux douleurs réfractaires, parfois aux acccès douloureux paroxystiques (ADP)

Prévalence:

entre 6.9 et 10% au sein de la population générale en fonction de la pathologie sous jacente

17% dans les cas de douleurs chroniques avec composante neuropathique

26% des personnes de plus de 65 ans vont développer une neuropathie, sans facteur prédisposant

Ce n’est pas vraiment une affaire de neurologues…


Physiopathologie


Questionnaires DN 4

ID Pain

LANSS

Mc Gill Questionnaire

Ne peuvent se substituer à l’examen clinique

Confirment ce que le clinicien sait déjà.

Voir le site de la SFETD


Caractéristiques Elancements, sensations de brûlure, picotements,

fourmillements, sensation de crampes, intolérance au contact du chaud ou du froid, etc.

Richesse sémantique selon les cas

Distribution en « gants et en bas (stocking) » dans certains cas

Allodynie, hyperalgie

Impotence fonctionnelle inconstante

Atteinte du système nerveux autonome


Etiologies (« De A à Z ») Diabète sucré (neuropathie parfois révélatrice)

Polyol pathway

PARP Pathway

Alcool

Carence en thiamine

Toxicité directe

Médicaments

Chimiothérapie (Vinka alcaloïdes, platine,… thalidomide, bortézomib…)

Statines

Amiodarone

…

Affections néoplasiques

Rôles des endothélines

Herpès

Lésion spinale


Douleurs neuropathiques et cancerSyndrome Effet

direct

Iatrogène Paranéoplasique Infection

Polyneuropathie + +++ + -

Mononeuritis +++ + - ++

Plexopathie +++ ++ - -

Nerfs craniens +++ +/- - ++

Lésions radiculaires +++ + - +

Lésions médullaires + +/-

+

+/- -

Lésions cérébrales +++ ++ - +


Echelle OMS (modifiée depuis 1986)


Traitements Dépend en partie du type de lésion ou de l’agent

causal

Rôle des récepteurs NMDA (N méthyl-D-Aspartate),

des canaux sodium, des canaux calciques (en

particulier la sous unité Cavα2δ1)


Figure 1. (a) NaV channel structural topology. Domains D1–D4 are represented in different colors while β subunits are shown in

gray. Transmembrane segments (S1–S6) labelled together with graphical representation of P-loops. (b) Side view; (c) Top view of

volta...

Sharan K. Bagal, Mark L. Chapman, Brian E. Marron, Rebecca Prime, R. Ian Storer, Nigel A. Swain

Recent progress in sodium channel modulators for pain

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 24, Issue 16, 2014, 3690–3699

http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.06.038


Figure 15. Nav channel modulators in clinical development for the treatment of pain.

Sharan K. Bagal, Mark L. Chapman, Brian E. Marron, Rebecca Prime, R. Ian Storer, Nigel A. Swain

Recent progress in sodium channel modulators for pain

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 24, Issue 16, 2014, 3690–3699

http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.06.038

Douleurs réfactaires D Lossignol 2017

Co-analgesiques Antiépileptiques (carbamazepine, valproate,

gabapentine, pregabaline)

Antidépresseurs (amitriptyline, trazodone, venlaflaxine, sertraline)

Myorelaxants (diazepam, clonazepam, midazolam)

Cannabinoïdes

Stéroïdes

Autres: biphosphonates, amphétamine,


Anti dépresseurs Amitriptyline/ Nortriptyline

Expérience dans la neuropathie diabétique

« Extension » des indications aux douleurs neuropathiques

(avec troubles du sommeil)

Inhibition de la recaptation de la sérotonine et de la

noradrénaline, interaction avec les récpteurs NMDA et les

canaux sodiqes.

25-50 mg/ 10 mg

Toxicité/ Effets secondaires/Interactions avec les

morphiniques !


Anti dépresseurs Duloxétine

(Cymbalta®)

Pas de donnée concernant les douleurs cancéreuses

Effets secondaires/ Interaction avec le Cyp 1A2

30 mg/J


Anti épileptiques Carbamazépine:

« Tricyclique »

Expérience dans la névralgie du trijumeau

« Extension » des indications à toutes les douleurs

neuropathiques

400 mg

Toxicité


Anti épileptiques

Clonazepam (Rivotril): status epilepticus, douleur

neuropathique

Effet essentiellement anxiolytique

0.5 mg/J


Gabapentine

Pharmacokinetics:

Peak level after 2 à 3 hours

Bioavailability of 55 %

No binding to serum proteins

CSF concentration is about 20 % of the plasma level

No liver metabolism

Half life: 5 to 7 hours

Few side effects

Low price…


Prégabaline

Pharmacokinetics:

Peak level after 1 hour

Bioavailability of 90 %

No binding to serum proteins

CSF concentration is about 20 % of the plasma level

No liver metabolism

Half life: 5.5 to 6.7 hours

Few side effects

Quality of sleep


Gabapentin and Pregabalin for Pain — Is Increased

Prescribing a Cause for Concern?

Christopher W. Goodman, M.D., and Allan S. Brett, M.D.

N Engl J Med 2017 August 2017 DOI:

10.1056/NEJMp1704633


Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain — United States, 2016. JAMA 2016;315:1624-1645CrossRef | Web of Science | Medline

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http://www.nejm.org/servlet/linkout?suffix=r001&dbid=16&doi=10.1056/NEJMp1704633&key=10.1001/jama.2016.1464

http://www.nejm.org/servlet/linkout?suffix=r001&dbid=128&doi=10.1056/NEJMp1704633&key=000374289300022


https://structurecms-staging-psyclone.netdna-ssl.com/client_assets/dwonk/media/attachments/590c/6aa0/6970/2d2d/4182/0000/590c6aa069702d2d41820000.pdf?1493985952

http://www.nejm.org/servlet/linkout?suffix=r003&dbid=16&doi=10.1056/NEJMp1704633&key=10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00008



http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1614292



http://www.nejm.org/servlet/linkout?suffix=r005&dbid=16&doi=10.1056/NEJMp1704633&key=10.1007/s40265-017-0700-x



Benzodiazépines Diazepam (Valium):Phénomènes spastiques

5-10 mg

Clonazepam (Rivotril):

0.5 mg

Midazolam (Dormicum): Sédation, symptômes

réfractaires

1-3 mg/h SC


Les morphiniques Oxycodone

Tramadol

Buprénorphine

Méthadone

…

Morphine


Steroïdes Usage répandu

Peu d’études contrôlées

Compression médullaire, plexopathie

Métastases hépatiques

Prednisolone

32-96 mg /d

Dexaméthasone

4-16 mg/d


Cannabinoïdes

THC

Cannabidiol


Journal of Pain and Symptom Management 2011 41, 768-778DOI: (10.1016/j.jpainsymman.2010.06.016) LOSSIGNOL D - Congrès AMUB 2017 38

Pharmacologie

Davison S. .JPSM Volume 41, Issue 4, Pages 768–778


Prévention Conceptuellement simple, pratiquement impossible

Chimiothérapie

Amifostine

Calmangafodipir

Vitamine E

L Carnitine


Approche (propositions)• Identifier la ou les causes de la douleur

• Relever les traitements reçus et ou les conditions médicales susceptibles de provoquer des douleurs neuropathiques et si possible y remédier

• Evaluer les traitements en cours, et pas seulement les antalgiques

• Utiliser le DN4 ou un autre questionnaire validé dans un but propédeutique et référentiel

• Réaliser un examen neurologique approfondi

• Evaluer les contre-indications éventuelles à l’administration des médicaments et informer le patient des effets secondaires possibles.

• S’il n’y pas de contre-indication, instaurer la gabapentine ou la prégabaline. L’accord du médecin conseil n’est pas (plus) requis.

• S’il n’y a pas d’effet secondaire ou de signe d’intolérance, et en cas de réponse clinique favorable, maintenir le traitementtout en le réévaluant. Majorer la posologie en cas d’absence de réponse optimale.

• Dans le cas contraire (effets secondaires, intolérance) passer une autre molécule en fonction de la première prescrite (prégabaline ou gabapentine).

• S’il n’y a pas de réponse favorable, proposer la duloxétine (deuxième ligne) ou un dérivé morphinique comme le tramadolou l’oxycontin (troisième ligne)

• Evaluer la possibilité d’un traitement topique (emplâtre de lidocaïne)

• En toute circonstance, évaluer la situation régulièrement


Conclusions Les douleurs neuropathiques constituent une entité

complexe et hétérogène et qui demandent une

approche spécifique.

Les traitements disponibles concernent une grande

variété de médicaments dont aucun n’est spécifique.

La préférence ira vers des molécules ayant le moins

d’effets secondaires.

Les moyens de préventions sont limités


Références (Voir RMB) Société française d’étude et de traitement de la douleur (SFETD) : http://www.sfetd-douleur.org/la-douleur-neuropathique (dernière consultation le 1er mai 2017

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http://www.sfetd-douleur.org/la-douleur-neuropathique

Références (Suite) Société française d’étude et de traitement de la douleur (SFETD) : http://www.sfetd-douleur.org/sites/default/files/u3349/evaluation/image_bpi.pdf (dernière consultation le 1 mai 2017)

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http://www.sfetd-douleur.org/sites/default/files/u3349/evaluation/image_bpi.pdf

« L’un des grands services que chaque science peut rendre à nos recherches, c’est de nous inviter, en servant d’introduction, à la quitter pour sa voisine ».

Jules Bordet


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