loi jardé,règlement européen, loi touraine, ordonnance ... · 4. l’ordonnance « jardé »...

Loi Jardé,règlement européen, loi Touraine, Ordonnance, Décret

d’application,

F LemaireURC Cochin (03 01 2017)

Encadrement règlementaire de la recherche clinique 2017

Généralités

- Loi (le Parlement)- Projet de loi du Gvt- Proposition parlementaire

- Ordonnance- Décrets (l’executif)

- Premier Ministre- En Conseil d’Etat (R)- Simple (Ministre) (D)

- Arrêtés, circulaires- Décisions (ANSM …), délibérations (CNIL; ex MR001)- Le Code (de la santé publique), Légifrance

- UE : directive, règlement, lignes directrices (guid elines)


1. Historique (1)1.La loi Jardé (2012)

- Inclusion des RNI dans le champ- tirage au sort des CPP; une commission nationale d’harmonisation

- dans l’attente de son décret d’application

2.Le règlement européen (2014)- ne concerne que les R interventionnelles sur le

médicament

3.La loi MSS (Touraine) (janvier 2016)- Contrat unique- Révision de la loi informatique et libertés- Habilitation


1. Historique (2)

4. L’ordonnance « Jardé » (juin 2016)1. Harmonise ces différents textes2. Adaptation de Jardé

5. Le décret Jardé (nov 2016) et ses arrêtés

6. Un décret modificatif en 2017 ?

7. Sans oublier le RE « data protection de juin 2016 (application en 2018),et le RE dispositif médical, à venir


2. Principes1.Adaptation des procédures aux risques ( « risk adjusted approach »)

- Les nouvelles catégories de recherches- Procédures adaptées

- Autorisation- Vigilance- Procédures allégées

2.Clarification des champs respectifs Jardé (CPP) e t CNIL (CEERES-INDS): R portant sur la personne et sur des données (existantes)

- Un seul guichet pour chacun des deux types de rech erche

3.Simplification du régime des coll biol et des R p ortant sur la génétique

4.Le règlement européen ne sera pas « codifié » : il y aura 2 textes de loi


2. Principes

1.Adaptation des procédures aux risques ( risk adjusted approach» )- Idem le RE (remplaçant la directive 2001/20) : la n lle catégorie des

recherches « avec un faible niveau d’intervention »;- US : la révision actuelle de la « common law » (NEJM 2015; 373:

2293)

- En France : changement de paradigme- abandon de l’ « atteinte au corps » (loi Huriet, 1988 et

1994)- et de l’intérêt thérapeutique de la recherche Helsi nki 1964)

- Les nouvelles catégories de recherches


2. Principes

1.Adaptation des procédures aux risques (« risk adju sted approach »)- Les nouvelles catégories de recherches (art L1121-1 )

Loi Huriet révisée (2004) Loi Jardé (2012)

1. Recherches biomédicales (RBM) - Recherches interve ntionnelles

2. Recherches portant sur les soins courants

- R à risque minime (liste publiée par arrêté)

3. Recherches non interventionnelles (hors champ)

- Recherches non interventionnelles


2. Principes

1. Adaptation des procédures aux risques (« risk adjus tedapproach »)

Procédures adaptées- Autorisation- Vigilance : celle du soin pour le 2 °

- Autres procédures allégées ; - MR 001 & 003- questionnaires


2. Principes

2. Clarification des champs respectifs Jardé (CPP) et CNIL (CEERES-INDS) : R portant sur la personne et sur de s données (existantes)

La loi de Modernisation du Système de Santé (2016)

La révision de la LIL (CNIL) : art 193 (1)

� Fusion chap. IX et X; INDS, accès SNIIRAM simplifié, évolution

du CCTIRS en CEREES…

� Concernant les recherches non interventionnelles « Jardé »

(3°) la CNIL entérine la distinction de la loi Jardé entre

� les recherches « impliquant la personne » (CPP)

� et les recherches sur données (existantes), ou

recherches rétrospectives (CEREES, ex CCTIRS)


2. Principes

2. Clarification des champs respectifs Jardé (CPP) et CNIL (CEERES-INDS) : R portant sur la personne et sur de s données (existantes)

- La recherche « impliquant la personne humaine » : avis du CPP et de l’ANSM pour la catégorie 1 °

- Les recherches portant sur des données existantes (déjà collectées, bases de données) : CEERES-INDS-CNIL


2. Principes

3. Simplification du régime des collections biologi ques et des R portant sur la génétique

Les collections biologiquesProblèmes avec les lois d’août 2004

Loi santé publique

(art L 1123-7)

Le CPP est sollicité « …en

cas de constitution d ’unecollection d ’échantillons

biologiques… »

« Tout organisme qui en fait la délaration préalable auprès du ministre chargé de la recherche peut…assurer la conservation et la préparation…de tissus et de cellules…du sang, de ses composants et de ses produits dérivés… Ces activités incluent la constitution…de collectionsd ’échantillons biologiques humains….La déclaration est faite au ministre chargé de la recherche… elle est adressée concommittamment au CPP...»

Loi bioéthique

(art L 1243-3)


2. Principes

3. Simplification du régime des coll biol et des R portant sur la génétique

- collections biol : plus de déclaration au Min de l a recherche si associée à une recherche « impliquant la personne hu maine »

- génétique : patients décédés ou perdus de vue: dér ogation à information/consentement par le CPP


2. Principes

4. recherche sur la personne humaine : 2 textes- la loi Jardé : codifiée (CSP)- le Règlement européen 536 / 2014

L’encadrement de la recherche clinique en 2017 : Description

1. Champ d’application; définition2. Les trois catégories

1. R interventionnelles2. R avec risque minime : l’arrêté du …, vigilance3. RNI

3. Consentement1. Urgences; hors d’état2. clusters

4. Soumission d’un projet4. Guichets5. Tirage au sort

5. Vigilance6. Collections biol7. Génétique8. Financement9. Mesures transitoires

L’encadrement de la recherche clinique en 2017 : 1. Champ d ’application

Article L1121-1

« Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médi cales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et son t désignées ci-après par les termes " recherche impliquant la personne humaine. »

- impliquant- l’être humain- développement des connaissances (« généralisables »,

(Rapport Belmont )- biol ou médicales

Un oubli : la suppression de pratiquées « sur » l’être humain

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 2. Les trois catégories

Recherches impliquant la personne humaine

Recherches interventionnelles

Recherches non interventionnelles

Avec risque minime

Portant sur produit de santé

HPS

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 2.1 Les trois catégories

1. Les recherches interventionnelles (art L1121-1-1°)

� Ex RBM� Pas de changement d’ici 2018 (la directive 2001/20

s’applique toujours); mais les dispositions s’appli quent : tirage au sort des CPP, vigilance…(art L1124-1)

� Après cette date : - Les recherches portant sur les médicaments seront

encadrées par le Règlement européen- Leur méthodologie sera évaluée par l’ANSM- Soumission au portail européen, délais, essais

multinationaux…


2. Les recherches ne comportant qu’un risque minime(article L1121-1-2 °) : pas de définition du risque minime,mais une liste ( Arrêté du 2 décembre 2016)

Art 1 er :« Les recherches mentionnées au 2 ° de l’article L.1121-1

sont celles qui comportent l’ajout par rapport à la pratique couranted’une ou plusieurs interventions mentionnées sur la liste en annexe.

Le caractère minime des risques et contraintes liés àréalisation de la ou des interventions mentionnées à l’alin éaprécédent s’apprécie au regard de l’âge, …la fréquence, la du rée...

Sont exclues des recherches mentionnées au 2 ° de l’articleL.1121-1 celles qui portent sur un médicament à usage humain . »


2. Les recherches ne comportant qu’un risque minime (article L1121-1-2 °) :

1. hors médicament2. avis CPP, selon une procédure allégée3. mais pas de l’ANSM (sauf DM); simpl e notification : résumé + avis CPP4. plus d ’avis du CCTIRS; MR 0015. consentement exprès6. promoteur7. assurance


2. Les recherches ne comportant qu’un risque minime : La liste des interventions (arrêté du 2 décembre 2016)

- tirage au sort- toute adjonction d’acte ou produit de pratique hab ituelle- prélèvement de sang (en fonction du poids et de l’ âge)- prélèvement d’échantillons biol- recueil données physiol- soins infirmiers- techniques médicales (stimulation,…)- psychotherapie- changements de pratique (mise en peuvre recos, éducation, nlle organisation- entretiens et questionnaires (modifiant la pratique)

Les recherches « à risques minimes » : l’arrêté du 2 12 2016 (2)

Article 1er« …Sont exclues des recherches mentionnées au 2° de l’articleL.1121-1 du code de la santé publique celles qui portent sur unmédicament à usage humain. »

« Administration de médicaments conformément à leurautorisation de mise sur le marché ou à des données probantes etétayées par des publications scientifiques concernant la s écurité etl’efficacité de ces derniers. Conformément à l’article 1 er du présentarrêté, ces médicaments ne peuvent faire l’objet de la reche rche »

�en 2018, mise en application des dispositions du RE relative s aux« recherches avec faible intervention »


3. Les recherches non interventionnelles

La loi Jardé : les recherches non

interventionnelles

Un changement majeur : Les recherches non interventionnelles entrent dans le

champ de la loi « impliquant la personne humaine » +++

Jusqu’ici : soumises au CCTIRS et à la CNIL



Définition : Art L1121-1-3° (loi Jardé modifiée par l’ordonnance de janvier 2016) : « Les recherches non interventionnelles qui ne comp ortent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle . »

En pratique : dès que la personne est impliquée (un champ plus vaste que l’atteinte au corps), y compris ent retien et

questionnaires



1. un avis du CPP (pas ANSM)

2. avec la procédure allégée

3. nécessité de désigner un promoteur (qui peut être l’investigateur

4. notification à l’ANSM (résumé + avis CPP)

5. plus de soumission au CCTIRS, le CPP responsabe de la protection des données.

6. mais maintien de la demande d’autorisation à la CNIL sauf MR 003 +++

La loi de modernisation du système de santé (Touraine) Janvier 2016

- Historiquement : les RNI étaient évaluées par le CCTIRS

avant d’être soumises à la CNIL (mais problème de l’avis

éthique avant publication)

- la loi Jardé (art L11213-7): a confié l’évaluation de la

protection des données au CPP. Sous conditions :

- formation des membres (assurée par le CEREES)

- saisine de la CNIL toujours possible ; les

recherches mixtes : les 2

- La révision de la LIL dans la loi Touraine (article 193)

Les recherches non interventionnelles

En pratique:

�cohortes prospectives, longitudinales, transversales,

cas/témoin…cadre Jardé si « implication de la personne

humaine »

�Recherches en socio, linguistique, psycho…: seulement si

elles ont pour finalité le «… développement des connaissances biologiques ou médicales… »

�Les thèses de médecine générale, infirmières, kinés… ?

L’ordonnance de juin 2016

Recherche NI comportant des questionnaires

�Modification de la définition des R non interventionnelles

(Article L 1121-1-3°) :

« Les recherches non interventionnelles qui ne comportent aucunrisque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués etles produits utilisés de manière habituelle. »

(projet de ) Liste des risques minimes (2 °)

�8. « Entretiens, questionnaires dont les résultats, conformém ent auprotocole, peuvent conduire à la modification de la prise en chargehabituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la r echerchenon interventionnelle. »


3. Les recherches non interventionnelles : Le problème des entretiens/questionnaires:

- les thèses de médecine générale (4000 / an)

- certains mémoires des IFSI, écoles de kinés, etc…

- ???

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 3. Consentement

Décret d’application de la loi Jardé3. Consentement

Loi Jardé modif (2016) Consentement :la gradation en fonction du risque

1° Recherches

interventionnelles

2° Recherches

interventionnelles

comportant des risques

et des contraintes

minimes

3° Recherches non

interventionnelles

�Obligation d’information

individuelle de la personne

�Consentement

Libre ;

Eclairé ;

Recueilli par écrit ;

�Obligation

d’information

individuelle de la

personne

�Consentement

Libre ;

Eclairé ;

Exprès ( = oral ou

écrit)

�Obligation

d’information

individuelle de la

personne

�Droit d’opposition

Recherche sur les mineurs (art : 1122-2)

Autorisation d’un seul parent si :

- risque minime

- autre titulaire absent

- pas volontaire sain

( Abandon des autres dispositions de la loi de 2004 :

- au cours du soin et

- la recherche ne doit pas modifier la prise en charge)


Recherches interventionnelles en épidémiologie

(exemple : clusters) Article 1122-1-4 :

Si « les exigences méthodologiques ne sont pas compatibles

avec le recueil du consentement » :

- Pas de consentement individuel

- Information collective

- possibilité d’opposition

(différences avec le RE 536/2014 +++)


Recherches en situation d’urgence (art L1122-1-3)

Si la famille n’est pas présente sur le lieu, la recherche

peut débuter sans consentement préalable :

- loi Huriet : le consentement de poursuite n’est

requis que du patient, pas de sa famille

- loi Jardé : survenue secondaire de la famille :

demander le consentement de poursuite

Urgence vitale immédiate : dérogation au

consentement de la famille, même si elle est présente

(pas prévu par le RE 536/2014 +++)


La personne « hors d’état de consentir »

Loi de santé publique (2004) :

Consentement préalable de la famille obligatoire, mais

pas de consentement de poursuite si le patient redevient

capable de consentir

Loi Jardé :

Le consentement de poursuite est obligatoire si le patient

redevient capable de consentir (et se substitue au

consentement de la famille)


L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 3. Consentement (RE)

Retrait du consentementArticle 1122-1-1 : « Dans le cas où la personne se prêtant à unerecherche a retiré son consentement, ce retrait n'a pas d'in cidencesur les activités menées et sur l'utilisation des don nées obtenues surla base du consentement éclairé exprimé avant que celui-ci n 'ait étéretiré. »

Consentement globalArticle L1122-1-2 : « Le promoteur peut demander à la personn e seprêtant à une recherche au moment où celle-ci donne sonconsentement éclairé lorsqu'il est requis d'accepter que ses donnéessoient utilisées lors de recherches ultérieures exclusivement à desfins scientifiques. La personne peut retirer son consentem ent à cetteutilisation ultérieure ou exercer sa faculté d'opposition à toutmoment. »

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 4. Soumission d ’un projet

1. Les deux guichets de soumission

2. Le tirage au sort des CPP

3. CPP : une procédure allégée pour les recherches d u 2° et du 3°

Décret d’application de la loi Touraine (art 195)

1. Les deux guichets de soumission pour les projets de recherche non interventionnelles (applicable seulement en avril 2017 +++)

� Guichet DGS/ANSM/CPP : - recherches du 1 °, du 2°- et du 3° produits de santé

� Guichet CEREES (ex CCTIRS) : - recherches du 3 ° hors produits de santé (HPS);- retour immédiat au guichet DHS (…!?)

Recherches interventionnelles à

risques (1° L.1121-1) :

Médicaments et hors médicaments

Recherches interventionnelles à risques minimes (2° L.1121-1) :

hors médicaments

Recherches non interventionnelles

(3° L.1121-1) :

Produits de santé (dont

médicaments) + hors produits de

santé

Essais cliniques

de

médicaments

Recherches impliquant la

personne humaine

Recherches hors

médicaments

INDS

CNIL

CEREES

CPP

Produits de

santé dont

médicaments

Hors produits

de santé

ANSMRecherches

sur données

existantes

n’impliquant

pas la

personne

humaine

SNIRAM, CPAM,

registres ,

cohortes, études

statistiques,

etc…

MINISTERE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANTE

DIRECTION GENENRALE DE LA SANTE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

DIRECTION GENENRALE DE LA RECHERCHE ET DE L’INNOVATION

Voir diapos annexes pour chacun des cas

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 4. Soumission d ’un projet

2. Le tirage au sort des CPP

Décret d’application de la loi Jardé (16 11 2016)

CPP : Le tirage au sort� Applicable à toutes les recherches Jardé dès le 17 novembre

� Organisé par le secrétariat de la Comm. Nationale ( bureau PP1

de la DGS)

� Attribue un CPP pour chaque projet

� Sans remise; « réservation » impossible

� Pas de tirage au sort « intelligent »; appliqué indif féremment aux

3 catégories

� Phase transitoire: le fichier VRB de la DGS

� Après obtention d’un n ° par l’ANSM

� Ne soumettre qu’un dossier complet (horloge)

Décret d’application de la loi Jardé(16 11 2016) :

3. La « voie allégée » pour les recherches du 2°(risque minime) et du 3° (observ.), et les MS:

� 5 membres: Pt ou vice-Pt; 2 /collège; dont l’exper t en méthodo

� Conf tel possible

� 1 seul rapport, écrit

� Délai 45 j. (ce n’est pas une voie accélérée , même si possible)

� Renvoi en plénière possible

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 5. Vigilance

Décret d’application de la loi Jardé

1. Vigilance : Un effet « Rennes » concernant les phases 1

2. Vigilance du 2 ° (risque minime) : extension à toutes les recherches Jardé des mesures simplificatrices du RE 536/2014

Rennes 01 2016

L’encadrement de la recherche clinique en 2017: 5. Vigilance

Le fait nouveau

Article L1123-10« lorsqu'un effet indésirable grave inattendu ou un fait nouveau intéressant la recherche ou le produit faisant l'objet de la recherche sont susceptibles de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s'y prêtent, le pro moteur et l'investigateur prennent les mesures de sécuritéurgentes appropriées. »

Décret Jardé: 5. VigilanceDéfinition du fait nouveau

Article R1123-46

« 12° Pour les recherches impliquant la personne humaine, fait

nouveau : toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation

du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit

objet de la recherche, à des modifications dans l'utilisati on de ce

produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents r elatifs à la

recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le prot ocole de la

recherche ou des recherches similaires.

Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un

produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection

: tout effet indésirable grave . »

Décret Jardé: 5. VigilanceMesures urgentes de sécurité : Fait nouveau

Article R1123-59

« Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente …des faits nouveaux définis au 12 ° de l'article R. 1123-46 et, le cas échéant, des mesures prises. »

- information aussi du CPP et du directeur général d e l'Agence régionale de santé- divergence avec le RE (2018 ?)

Décret Jardé: 5. VigilanceMesures urgentes de sécurité : Fait nouveau

Article R1123-62

En cas de 1 ère administration à l’homme si volontaire sain :

« 1° Suspend l'administration ou l'utilisation du médicament ou duproduit chez les personnes participant à la recherche dans l 'attente del'adoption de mesures définitives ;

2° Prend les mesures de sécurité urgentes appropriées ;

3° Informe sans délai l'autorité compétente et le comité de pro tection despersonnes. «

Décret d’application de la loi Jardé5. Vigilance

2. Vigilance du 2 ° (risque minime) : extension à toutes les recherches Jardé des mesures simplificatrices d u RE 536/2014

- Art L1123-10 : « (l’investigateur) informe le promoteur de tous les évènements indésirables graves survenus chez les pa rticipa nts, sauf si le protocole en dispose autrement . »

- «… Pour les recherches mentionnées au 2 ° et au 3° del'article L. 1121-1, les dispositions du présent article nes'appliquent qu'en l'absence de dispositions relatives au xvigilances applicables à chaque produit ou pratiq uefaisant l'objet de la recherche. »

Décret d’application de la loi Jardé5. Vigilance

2. Vigilance du 2 ° (risque minime) : les vigilances « spécifiques » :

- hémovigilance, matériovigilance- EIG associé à des soins ( Article L1413-14 du CSP, loi

Touraine )« Tout professionnel de santé ou établissement de sa nté ou

établissement et service médico-social ayant consta té une infection associée aux soins, dont une infection nosocomiale ou tout autre événement indésirable grave associé à des soins réalisés lors d'investigations, de traitements, d'actes médicaux à visée esthétique ou d'actions de prévention doit en faire la déclara tion au directeur général de l'agence régionale de santé. »

Précisé par le Décret n ° 2016-1606 du 25 novembre 2016

L’encadrement de la recherche clinique en 2017

6. Collections biologiques et génétique

Loi Jardé : collections biologiques

1. Constitution de la collection (Art L1243-3)

Si la collection est constituée dans le cadre d’une recherche

« impliquant…», seul l’avis du CPP est requis.

Information, consentement : selon la catégorie Jardé (1°,

2° ou 3°)

Suppression de la déclaration au MRES

2. Changement de finalité d’une collection déjà constituée (art

L1211-2)

- information, non opposition

- sauf si impossible

- ou si CPP sollicité ne l’estime pas nécessaire

- CCTIRS, CNIL


1. Constitution de la collection

1. Dans le cadre d’une recherche Jardé (Art L1243-3 modifié) : « …Les activités prévues au premier alinéa exercées da ns le

cadre d'une recherche impliquant la personne humain e sont régies par les dispositions spécifiques à ces recherches….”

Plus de déclaration au MESR des collections biol à la fin d’une recherche Jardé (révision de l’article R1243-49)

2. Autrement : déclaration au MRES (art L1243-3 modifié)


2. Changement de finalité d’une collection déjà constituée

(art L1211-2) :

« L'utilisation d'éléments et de produits du corps h umain à une fin médicale ou scientifique autre que celle pour laquelle ils ont été prélevés ou collectés est possible, sauf opposition exprimée par la personne sur laquelle a été opéré ce prélèvement ou cette collecte, dûment informée au préalable de cette aut re fin. …. Il peut être dérogé à l'obligation d'information lorsque celle-ci se heurte à l 'impossibilité de retrouver la personne concernée, ou lorsqu'un des comités consultatifs de protection de s personnes mentionnés à l'article L. 1123-1, consulté par le responsable de la recherche, n'estime pas cette information nécessair e. »

Loi Jardé : Génétique

Recherche génétique (art L1131-1-1) ; rapport du CE du 9

avril 2009

1. Recherche « directe » : pas de changt par rapport à la loi de

2004, consentement (article 16-10 du CC)

2. Changement de finalité :

- information, non opposition

- si impossibilité (la personne ne peut être retrouvée, y

compris décès) : dérogation peut être accordée par le

CPP

L’encadrement de la recherche clinique en 2017

8. Financement

L’encadrement de la recherche clinique en 2017 : 8. Financement

L’article L1121-16-2

1.Règle générale : le promoteur finance la recherch e et les produits de la recherche2.En cas de recherche avec un intérêt de santé publ ique (« à finalité non commerciale »)

- médicament avec une AMM dans les indications de l’AMM : la SS prend en charge le médicament

- avec AMM mais hors indication; avis de l’UNCAM et de la HAS

3.Recherche avec une finalité commerciale : le contrat unique.

- la convention peut être conclue avec le « représentant légal des structures destinataires des contrepartie s versées par le promoteur »

- elle est « transmise » au Conseil de l’Ordre

L’encadrement de la recherche clinique en 2017 :

9. Mesures transitoires

� Dès la publication du décret (nov 2016) : applicati on de la

loi Jardé modifiée par l’ ordonnance de juin 2016.

� Notamment mise en route du tirage au sort (fichier VRB)

� et de la soumission « directe » aux CPP des recherche s du

3°

� La « boucle » INDS/CEREES : seulement lors de la mise en

application du décret « CNIL », avril 2017

� Système d’information CPP/DGS/ANSM : au plus tard,

décembre 2017

� Oct 2018 : mise en application du RE « médicaments

L’encadrement de la recherche clinique en 2017 : 9. Mesures transitoires

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