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Revue du rhumatisme 80 (2013) 99–101
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
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ots clés :pondylarthrite ankylosantepondylarthritepondylarthropathiesohortes
Les études de cohorte fournissent des informations concernantes manifestations cliniques et l’histoire naturelle des maladies,insi que les facteurs prédictifs de leur évolution, tandis que lesssais cliniques étudient habituellement l’efficacité d’une inter-ention thérapeutique. Contrairement aux essais cliniques, lesohortes comportent habituellement l’ensemble du spectre desatients atteints de la maladie étudiée et, en cela, elles sont réelle-ent représentatives.Des premières études sur la spondylarthrite ankylosante (SA),
ous avons appris, par exemple que la SA est plus fréquente chezes hommes et est associée au développement d’une atteinte radio-raphique vertébrale plus sévère et d’une raideur rachidienne plusmportante chez les hommes que chez les femmes, les formes fémi-ines étant donc moins sévères [1,2]. Ces différences entre sexesbservées dans les premières études ont été retrouvées dans unetude récente réalisée aux États-Unis chez 402 patients et dansaquelle les scores radiographiques BASRI pour le rachis étaient pluslevés chez les hommes que chez les femmes (BASRI 10 versus 6,5 ;
< 0,01). À l’inverse, l’étude de plusieurs cohortes n’a pas trouvée différence concernant le statut fonctionnel entre les hommes et
es femmes [3,4]. Après ajustement pour l’atteinte radiographique,e statut fonctionnel mesuré par le BASFI a même été trouvé plusévère chez les femmes que chez les hommes [4]. Cette obser-ation pose une question intéressante : le statut fonctionnel, telu’il est évalué par des instruments de mesure basés sur des auto-uestionnaires comme le HAQ-S ou le Bath Ankylosing Radiology
ndex (BASFI), est-il perc u différemment entre les hommes et lesemmes ? Quels autres facteurs, à côté du genre masculin ou fémi-in, déterminent l’état fonctionnel dans la SA et l’étude de cohorteermet-elle de les appréhender ?
Les paramètres déterminant la fonction au cours de la SA ontabituellement été étudiés grâce à des analyses de régression
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.09.028.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.
169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.10.012
multivariée. Dans une cohorte de SA, un plus mauvais statut fonc-tionnel (BASFI) a été associé de manière indépendante avec :
• les activités physiques de la vie quotidienne ;• le tabagisme en cours ;• le niveau d’éducation ;• le nombre de comorbidités ;• des antécédents familiaux [5].
Mais dans une autre cohorte, des paramètres totalement diffé-rents ont été identifiés :
• la sévérité de l’atteinte radiographique vertébrale ;• l’activité de la maladie mesurée par le BASDAI [6].
Laquelle de ces publications a-t-elle raison ? Le bon sens vou-drait que tous ces paramètres influencent le statut fonctionnel dela SA. Mais alors, quelle est la raison de ces disparités ? Parmid’autres, une raison majeure est le groupe de paramètres qui aété étudié. En effet, dans la première étude [5], l’atteinte structu-rale radiographique n’a pas été considérée comme un paramètreimportant déterminant la fonction dans la SA, tandis que dans laseconde cohorte les paramètres occupationnels, le tabagisme et leniveau d’éducation n’ont pas été analysés car n’ont pas été consi-dérés comme pertinent pour l’analyse de la fonction [6]. L’absenced’analyse d’un paramètre empêche de connaître sa valeur prédic-tive éventuelle. De la même manière, la contribution relative dechacun de ces facteurs ne peut pas être estimée entre les différentescohortes dont les bases de données contiennent des paramètresdifférents. En conséquence, la contribution de certains paramètrespeut être surestimée si d’autres paramètres prédictifs ne sont pasinclus dans l’analyse. Ainsi, les études de cohorte fournissent desinformations importantes, mais l’interprétation de leurs résultatsdépend du design de l’étude, en l’occurrence des paramètres choi-sis pour être colligés, mais aussi de la taille de la cohorte et del’exhaustivité des données recueillies.
La pratique quotidienne nous apprend que la SA n’a pas une évo-lution univoque. Certains patients ont une forme sévère avec uneprogression structurale rapide et une perte de la mobilité verté-brale alors que d’autres ne développent pas d’atteinte rachidienneimportante. Auparavant, il était admis que la SA s’éteignait aprèsun certain nombre d’années. Néanmoins, dans une étude norvé-
gienne effectuée dans un hôpital, plus de 80 % des patients seplaignaient de douleurs et de raideur quotidiennes après 20 anset plus d’évolution, et 60 % consommaient des médicaments quoti-diennement [3]. Dans l’une des premières études longitudinalesevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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éalisées dans la SA, Carette et al. [7] en 1980 avaient examiné1 patients atteints de SA provenant d’une cohorte de 150 vétéranse la guerre qui avaient été inclus dans une cohorte prospective en947. Si 92 % de ces 51 patients, ayant une ancienneté moyennees symptômes de 38 ans, rapportaient avoir une fonction cor-ecte, 41 % d’entre eux avaient une raideur rachidienne importante.l avait été noté que 81 % des patients, ayant une raideur rachi-ienne importante en 1980, avaient déjà une raideur rachidienne
mportante au cours des dix premières années d’évolution de laA, alors que 74 % des patients dont la raideur rachidienne étaitodérée après dix ans d’évolution n’ont pas eu de détérioration de
eur mobilité rachidienne ultérieurement. À partir de cette étude,l a été suggéré que l’évolution au cours des dix premières années’évolution permettait de prédire l’évolution ultérieure de la SA.insi, se pose la question de savoir s’il existe des différences dans
e taux de progression radiographique entre les formes récentest les formes anciennes de SA. Dans d’autres études, il était admisue la progression structurale au cours de la SA était linéaire, enoyenne. Une étude plus récente réalisée chez des patients ayant
ne SA évoluant de longue date a rapporté une grande variabilitée la progression radiographique entre les malades, sans aucun élé-ent faisant évoquer un taux de progression structurale plus rapide
u cours des premières années de la maladie en comparaison aveces formes plus anciennes [8].
La cohorte allemande German Spondyloarthritis Inceptionohort (GESPIC) est l’une des cohortes de conception récente ayantour objectif une analyse prospective de l’évolution de la maladie,e son devenir et des facteurs prédictifs du devenir, non seulemente la SA, mais aussi des formes axiales et infraradiographiquese spondylarthrite (SpA). Dans cette cohorte, les patients ayantne SA avaient un diagnostic porté en moyenne depuis 2,8 ans, etne durée moyenne de symptômes de 5,2 ans, traduisant ainsi desormes récentes de SA [9]. À l’inclusion, 30 % des patients atteints’une SA avaient déjà des syndesmophytes. Après deux ans de suivi,1 % des patients ont développé de nouveaux syndesmophytes et
e score a progressé en moyenne de 0,95 points [10], ce qui estrès proche de la progression moyenne de 1,0 point du score obser-ée dans plusieurs essais cliniques et dans d’autres cohortes ayantnclus des patients atteints de SA anciennes. Ces résultats suggèrentlairement que la progression radiographique au cours de la SA’est pas différente entre les dix premières années d’évolution et
es périodes ultérieures.Existe-t-il des facteurs prédictifs connus d’une progression
tructurale plus sévère et qui soient potentiellement modifiables ?ans la cohorte GESPIC, il existe une tendance pour une associa-
ion entre le sexe masculin et la progression radiographique à deuxns dans l’ensemble de la cohorte regroupant SA et SpA infra-adiographiques et cela en analyse univariée (OR = 2,14 ; IC 95 % :,95–4,82). Néanmoins, cette tendance disparaît dans les analysesultivariées. En fait, trois variables sont prédictives de manière
ndépendante :
la présence de syndesmophytes à l’inclusion (OR = 31,7) ;l’élévation moyenne de la CRP dans le temps (OR = 4,77) ;le tabagisme (OR = 2,19).
Un nouveau syndesmophyte est apparu à deux ans chez 11 % desatients de l’ensemble de la cohorte, mais chez 29,2 % de ceux ayantéjà un syndesmophyte à l’inclusion et chez seulement 1,2 % desatients atteints de SA sans syndesmophyte à l’inclusion [10]. Dans
a cohorte GESPIC, l’analyse multivariée montre que l’élévation
e la CRP (OR = 3,6 pour la SpA infraradiographique ; OR = 5,6 poura SA), mais aucun autre facteur, est prédictive de la progres-ion radiographique de la sacro-iliite d’au moins un grade aprèseux ans d’évolution [11]. De même, seule la CRP est prédictive
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du passage d’une SpA infraradiographique vers une SA (OR = 4,1 ;IC 95 % : 1,13–14,95) [11].
La forte valeur pronostique de la présence initiale de syndes-mophytes pour la progression structurale ultérieure a aussi étéobservée dans la cohorte où les patients avaient une maladie plusancienne [12]. Dans la cohorte, les patients atteints de SA avaientune durée moyenne d’évolution des symptômes de 21 ans et uneancienneté du diagnostic de 11,7 ans. Des syndesmophytes étaientprésents à l’inclusion chez 61 % des patients et, après deux ans desuivi, 48 % de ces patients avaient développé de nouveaux syn-desmophytes, ce qui n’était le cas que chez 10 % de ceux sanssyndesmophyte à l’inclusion. Dans les analyses multivariées, laprésence de syndesmophytes à l’inclusion était la seule variableprédictive (OR = 18,7), alors que le sexe masculin (OR = 3,04), l’âgeplus élevé (OR = 1,05) et l’élévation de la CRP (OR = 1,76) n’étaientdes facteurs prédictifs que dans l’analyse univariée [12]. Si l’onprend en compte les résultats de ces deux cohortes prospectives,l’une dans les formes précoces, l’autre dans les formes tardives, laquestion se pose de savoir si l’inflammation constitue un facteurdéclenchant de la formation des syndesmophytes plus importantdans les formes précoces et si, une fois que les syndesmophytessont apparus, ils deviennent eux-mêmes le moteur de l’évolutionstructurale, l’inflammation ayant alors un rôle moins important.Dans mon esprit, cela ne signifie pas que l’inflammation ne joueplus de rôle dans les formes anciennes de la maladie mais quesa contribution deviendrait trop faible pour être détectable parles analyses statistiques au sein de ces cohortes qui comprennentde 100 à 150 patients. Ces résultats importants pourraient aussiaider à expliquer pourquoi les traitements anti-TNF utilisés chezdes patients ayant une SA ancienne ne permettent pas de stop-per la progression radiographique. L’analyse des résultats de lacohorte GESPIC pourrait inciter à cibler l’inflammation plus pré-cocement avec un objectif de modification de l’évolution de lamaladie (« fenêtre d’opportunité »). Si le traitement a pour objec-tif de supprimer totalement l’inflammation de manière précoce,c’est-à-dire avant que n’apparaisse un syndesmophyte, nous pour-rions alors avoir un tel effet de modification de l’évolution à longterme [13]. Cette hypothèse devrait être testée dans des étudesconc ues à cet effet. Si la preuve en était faite, il faudrait alorsidentifier les patients à risque de développer une atteinte rachi-dienne notable afin de sélectionner ceux qui bénéficieraient le plusd’une approche thérapeutique anti-inflammatoire puissante, sousla forme d’une utilisation précoce des anti-TNF. En attendant, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) devraient être utilisésde manière plus vigoureuse dans la mesure où les AINS semblentavoir aussi des propriétés de modification de la maladie, commenous l’avons rapporté dans un essai clinique et aussi dans une ana-lyse transversale de la cohorte GESPIC [14]. L’effet inhibiteur desAINS ne semble pas être lié à l’ancienneté de la maladie mais à laprésence d’une élévation de la CRP ce qui constitue à nouveau unargument pour considérer la CRP comme un moteur de la formationdes syndesmophytes [15].
Quel est le rôle du tabac ? Dans des études transversales anté-rieures, le tabagisme était associé à une progression structuraleplus sévère et à une détérioration fonctionnelle plus importante[4,16]. Dans la cohorte, qui est une cohorte récente comprenant654 patients atteints de lombalgies inflammatoires évoluant depuisau maximum trois ans et remplissant les critères d’au moins un dessystèmes de classification des SpA (27,7 % ayant une SA), le taba-gisme est également associé avec un statut fonctionnel plus sévère,mais aussi à une maladie plus active, un âge plus jeune au dia-gnostic et une qualité de vie plus dégradée [17,18]. Néanmoins, les
analyses transversales ne permettant pas de savoir si les patientsfument car ils ont une maladie plus sévère ou si le fait de fumerentraîne une maladie plus sévère. Les données prospectives à deuxans de la progression radiographique au sein de la cohorte GESPIC
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émontrent maintenant avec certitude que, indépendamment desutres paramètres, le patients qui ont un tabagisme en cours ontne progression radiographique à deux ans qui est 2,2 fois plus éle-ée que les patients ne fumant pas [10]. Il existe donc suffisammente preuve à l’heure actuelle pour encourager vivement les patientstteints d’une SpA axiale à arrêter de fumer.
La présence de HLA-B27 a été associée à une survenue plus pré-oce de la SA. Cela a été confirmé chez les patients atteints de SAe la cohorte GESPIC et a aussi été démontré pour la première foishez les patients atteints d’une SpA axiale infraradiographique [9],uis confirmé ultérieurement au sein de la cohorte [19], soulignant
e fait que les différentes SpA axiales constituent un continuum dea même maladie. Néanmoins, le rôle de HLA-B27 dans la sévéritées SpA axiales n’a pas été clarifié jusqu’à présent. Dans la cohorteESPIC, il n’existe pas d’association entre HLA-B27, ni avec la sévé-
ité radiographique de l’atteinte vertébrale, ni avec la présence’une sacro-iliite radiographique [9] : le pourcentage de patientsorteur de HLA-B27 est de 75 % chez ceux avec sacro-iliite radio-raphique et de 77,8 % chez ceux sans sacro-iliite radiographique.
l’inverse, dans la cohorte, HLA-B27 a été associé avec l’existence’une sacro-iliite radiographique ainsi qu’avec une inflammationlus importante à l’IRM des sacro-iliaques et du rachis, suggé-ant ainsi une valeur pronostique de HLA-B27 [18]. De la mêmeanière, dans la cohorte ESpAC, une cohorte de 68 patients souf-
rant de lombalgies inflammatoires depuis au maximum deux anst ayant une possible SpA, HLA-B27 et le sexe masculin étaient asso-iés à l’inflammation en IRM et étaient prédictifs de l’inflammation
l’IRM après un et deux ans [20]. Dans une cohorte prospec-ive de lombalgies inflammatoires du centre de Leeds, à la fois’inflammation à l’IRM et la positivité de HLA-B27, les deux étantortement corrélés, étaient associés à la progression de la sacro-liite radiographique chez 32 % des patients après sept ans [21]. Ilst notable que la fréquence globale de HLA-B27 ait été plus faibleans la cohorte (61,5 % dont 27,7 % avec une SA !) et dans la cohorteSpAC (46 %) en comparaison avec celle des patients atteints de SpAxiale infraradiographique inclus dans la cohorte GESPIC (74,7 %) etvec celle des patients atteints de SA en général (80–95 %). Cela posea question des confusions diagnostiques possibles et de la défini-ion générale des SpA axiale infraradiographiques. L’inflammationRM du squelette axiale et la présence de HLA-B27 constituent cer-ainement des signes importants de la SpA axiale qui devraienttre présent chez une large majorité de patients. Du fait de leurôle proéminent, ils constituent les piliers des critères pour les SpAxiales.
En conclusion, si notre compréhension de la SA et plusécemment des SpA axiales non radiographiques s’amélioreonstamment et s’affine grâce aux études de cohortes, nousommes encore loin de comprendre parfaitement l’expression etes mécanismes de cette pathologie. Des questions comme celle dea relation entre l’inflammation et la néoformation osseuse au courses SpA axiales sont au début de leur éclaircissement. Il ne fait pase doute qu’à la fois les études longitudinales de cohortes et lesssais cliniques continueront de répondre à cette problématique et
d’autres qui nous sont nécessaires pour mieux prendre en chargeos patients.
éclaration d’intérêt
M.R. a perc u des honoraires pour des présentations scientifiquest/ou pour la participation à des comités de conseil pour Abbott,MS, Chugai/Roche, MSD, Pfizer, UCB.
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Références
[1] Gran JT, Husby G, Hordvik M, et al. Radiological changes in men and womenwith ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1984;43:570–5.
[2] Resnick D, Dwosh IL, Goergen TG, et al. Clinical and radiographic abnorma-lities in ankylosing spondylitis: a comparison of men and women. Radiology1976;119:293–7.
[3] Gran JT, Skomsvoll JF. The outcome of ankylosing spondylitis: a study of100 patients. Br J Rheumatol 1997;36:766–71.
[4] Lee W, Reveille JD, Davis Jr JC, et al. Are there gender differences in severityof ankylosing spondylitis? Results from the PSOAS cohort. Ann Rheum Dis2007;66:633–8.
[5] Ward MM, Weisman MH, Davis Jr JC, et al. Risk factors for functional limita-tions in patients with long-standing ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum2005;53:710–7.
[6] Landewé R, Dougados M, Mielants H, et al. Physical function in ankylosing spon-dylitis is independently determined by both disease activity and radiographicdamage of the spine. Ann Rheum Dis 2009;68:863–7.
[7] Carette S, Graham D, Little H, et al. The natural disease course of ankylosingspondylitis. Arthritis Rheum 1983;26:186–90.
[8] Baraliakos X, Listing J, von der Recke A, et al. The natural course of radio-graphic progression in ankylosing spondylitis – evidence for major individualvariations in a large proportion of patients. J Rheumatol 2009;36:997–1002.
[9] Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X, et al. The early disease stage in axialspondylarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort.Arthritis Rheum 2009;60:717–27.
10] Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, et al. Baseline radiographic damage, eleva-ted acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinalradiographic progression in early axial spondylarthritis. Arthritis Rheum2012;64:1388–98.
11] Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, et al. Rates and predictors of radiographicsacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondyloarthritis.Ann Rheum Dis 2011;70:1369–74.
12] van Tubergen A, Ramiro S, van der Heijde D, et al. Development of new syn-desmophytes and bridges in ankylosing spondylitis and their predictors: alongitudinal study. Ann Rheum Dis 2012;71:518–23.
13] Schett G, Rudwaleit M. Can we stop progression of ankylosing spondylitis? BestPract Res Clin Rheumatol 2010;24:363–71.
14] Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axialspondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort.Ann Rheum Dis 2012;71:1616–22.
15] Kroon F, Landewé R, Dougados M, et al. Continuous NSAID use reverts the effectsof inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spon-dylitis. Ann Rheum Dis 2012;71:1623–9.
16] Ward MM, Hendrey MR, Malley JD, et al. Clinical and immunogenetic prognos-tic factors for radiographic severity in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum2009;61:859–66.
17] Dougados M, d’Agostino MA, Benessiano J, et al. The DESIR cohort: a 10-year follow-up of early inflammatory back pain in France: study designand baseline characteristics of the 708 recruited patients. Joint Bone Spine2011;78:598–603.
18] Chung HY, Machado P, van der Heijde D, et al. Smokers in early axial spondy-loarthritis have earlier disease onset, more disease activity, inflammation anddamage, and poorer function and health-related quality of life: results from theDESIR cohort. Ann Rheum Dis 2012;71:809–16.
19] Chung HY, Machado P, van der Heijde D, et al. HLA-B27 positive patients differfrom HLA-B27 negative patients in clinical presentation and imaging: resultsfrom the DESIR cohort of patients with recent onset axial spondyloarthritis.Ann Rheum Dis 2011;70:1930–6.
20] van Onna M, Jurik AG, van der Heijde D, et al. HLA-B27 and gender indepen-dently determine the likelihood of a positive MRI of the sacroiliac joints inpatients with early inflammatory back pain: a 2-year MRI follow-up study.Ann Rheum Dis 2011;70:1981–5.
21] Bennett AN, McGonagle D, O’Connor P, et al. Severity of baseline magneticresonance imaging-evident sacroiliitis and HLA-B27 status in early inflamma-tory back pain predict radiographically evident ankylosing spondylitis at eightyears. Arthritis Rheum 2008;58:3413–8.
Martin RudwaleitEndokrinologikum Berlin, université médicale de la
Charité, 61, Jägerstrasse, 10117 Berlin, AllemagneAdresse e-mail :
Accepté le 11 octobre 2012
Disponible sur Internet le 6 mars 2013