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LrsquoIDENTIFICATION DES RAPPORTS BEacuteNEFICESRISQUES DANS LA PRESCRIPTION DES ANTIDEacutePRESSEURSRecherche meneacutee par Freacutedeacuteric ROuILLON et Heacutelegravene VeRdOuXF ROUILLON - Professeur de Psychiatrie agrave lrsquoUniversiteacute Paris Descartes Chef de Service et de Pocircle agrave la CMME (Clinique des Maladies Mentales et de lrsquoEnceacutephale de lrsquohocircpital Sainte Anne) PARISH VERDOUX - Professeur de Psychiatrie adulte Universiteacute Victor Segalen BORDEAUX

Lrsquoidentifi cation des rapports beacuteneacutefi ces-risques dans la prescription des antideacutepresseursLa connaissance du rapport beacuteneacutefi cerisque des antideacutepresseurs permet drsquoeacuteclairer la deacutecision de les prescrire et de les utiliser Diffeacuterentes recommandations de bonnes pratiques nationales et internatio-nales reacutesument les connaissances scientifi ques actuelles sur les antideacutepresseurs et deacutefi nissent des protocoles de bon usage qui cadrent les conditions de prescription et drsquousage des antideacutepresseurs Le Pr Franccedilois Rouillon discute les questions essentielles permettant drsquoeacuteclairer ces connaissances quels sont les reacutesultats connus sur les rapports beacuteneacutefi ces-risques des antideacutepresseurs dans les troubles deacutepressifs quelles sont les probabiliteacutes relatives de beacuteneacutefi cier ou de pacirctir des antideacutepresseurs dans les diffeacuterentes situations cliniques pertinentes rencontreacutees dans la pratique quels sont les dispositifs meacutethodologiques utiliseacutes pour produire ces reacutesultats Drsquoautre part les connaissances aujourdrsquohui disponibles sur lrsquoeffi caciteacute de ces diffeacuterentes approches theacuterapeutiques ouvrent la voie agrave drsquoautres perspectives de compreacutehension de la physiopathologie des troubles de lrsquohumeur

Le Pr Heacutelegravene Verdoux discute les diffeacuterents points de deacutebats que suscite la question de lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacutefi ce-risque des antideacutepresseurs lrsquoaugmentation du risque suicidaire leur effi caciteacute incertaine dans les deacutepressions drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee les prescriptions inadeacutequates des antideacutepresseurs Lrsquoeacutevaluation de ce rapport neacutecessite de deacutevelopper les eacutetudes pharma-co-eacutepideacutemiologiques ougrave le beacuteneacutefi cerisque est estimeacute en conditions reacuteelles de prescription Il est neacuteces-saire de promouvoir des recherches sur les facteurs qui deacuteterminent les prescriptions hors indication car elles contribuent au deacuteseacutequilibre de la balance beacuteneacutefi cerisque des antideacutepresseurs Il y a urgence agrave deacutevelopper des recherches sur le rapport beacuteneacutefi cerisque de theacuterapies alternatives notamment des psychotheacuterapies mais aussi agrave favoriser les fi liegraveres et les modaliteacutes drsquoaccegraves agrave ces traitements alternatifs

SOMMAIRE

De quels reacutesultats communeacutement admis disposons-nous

Comment les obtenons-nous

Quen tirons-nouscomme connaissances

Quen faisons-nousconcregravetement

Quels sont les discussions et deacutebats actuels

Reacutefeacuterences

Biographies

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F Rouillon et H Verdoux - Lrsquoidentifi cation des rapports beacuteneacutefi ces-risques dans la prescription des antideacutepresseurs

NOTA beNe Les numeacute-ros entre crochets dans le texte correspondent aux reacutefeacuterences bibliogra-phiques situeacutees agrave la fi n du document (Exemple [1] correspond agrave Ref [1] sur la page 11)

DISCUSSIONS ET DEacuteBATS

F Rouillon et H Verdoux - Lrsquoidentification des rapports beacuteneacutefices-risques dans la prescription des antideacutepresseurs

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Quels sont les reacutesultats connus sur les rapports beacuteneacutefices-risques des antideacute-presseurs dans les troubles deacutepressifs Connaicirctre lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance drsquoun antideacutepresseur est indispensable agrave sa pres-cription Cette connaissance est donc une condition preacutealable agrave toute mise agrave disposition du corps meacutedical drsquoun nouvel antideacutepresseur Des eacutetudes destineacutees agrave obtenir une Auto-risation de Mise sur le Marcheacute (AMM1) eacuteva-luent donc gt La supeacuterioriteacute de leur activiteacute theacuterapeutique

en comparaison agrave un placebo2gt Leur supeacuterioriteacute (ou tout au moins leur

non-infeacuterioriteacute) par rapport agrave un produit de reacutefeacuterence deacutejagrave disponible sur le marcheacute

gt Leur bonne toleacuterance La toleacuterance re-couvre les effets indeacutesirables mineurs qui ne doivent pas obeacuterer lrsquoameacutelioration des manifestations psycho-pathologiques trai-teacutees mais surtout les eacutevegravenements graves qui conduisent au retrait du marcheacute du pro-duit concerneacute ou agrave lrsquoarrecirct de son deacuteveloppe-ment srsquoil nrsquoeacutetait pas encore commercialiseacute

Quelles sont les probabiliteacutes relatives de beacuteneacuteficier ou de pacirctir des antideacute-presseurs dans les diffeacuterentes situa-tions cliniques pertinentes rencontreacutees dans la pratique Les probabiliteacutes de beacuteneacuteficier ou de pacirctir des antideacutepresseurs deacutependent de nombreux facteurs parmi lesquels gt Le produit lui-mecircme gt La seacuteveacuteriteacute du troublegt Le caractegravere isoleacute ou reacutecurrent du trouble

gt Les caracteacuteristiques du patient traiteacute (par exemple son acircge son veacutecu de sa maladie ses attentes par rapport au meacutedicament les conseacutequences de son trouble sa sensibiliteacute aux psychotropeshellip)

gt La nature de lrsquoindication theacuterapeutique Les meacutedicaments dits laquo antideacutepresseurs raquo peuvent ecirctre prescrits non seulement dans les troubles deacutepressifs stricto-sensu3 mais aussi dans les troubles neacutevrotiques4 les troubles anxieux5 voire dans les troubles algiques6

Par exemple comme le recommande agrave juste titre lrsquoAFSSAPS [1] il nrsquoy a pas lieu de prescrire un antideacutepresseur pour un eacutepisode deacutepres-sif drsquointensiteacute leacutegegravere Contrevenir agrave cette recommandation serait exposer le patient agrave drsquoeacuteventuels effets indeacutesirables sans beacuteneacutefice tangible espeacutereacute

De mecircme il faut ecirctre particuliegraverement vigi-lant lors de lrsquoutilisation drsquoun antideacutepresseur chez lrsquoenfant ou lrsquoadolescent du fait du risque de passage agrave lrsquoacte suicidaire (mise en garde connue sous le nom de laquo black box warning raquo en raison du graphisme des avertissements speacuteciaux imprimeacutes sur les conditionnements de meacutedicaments ameacutericains7)

Les effets que lrsquoon peut attendre de lrsquousage drsquoun antideacutepresseur chez des adultes souf-frant drsquoun eacutepisode deacutepressif majeur drsquointen-siteacute moyenne agrave seacutevegravere sont les suivants gt La moitieacute drsquoentre eux preacutesenteront une

1 Pour mieux connaicirctre la pro-ceacutedure franccedilaise drsquoautorisation de mise sur le marcheacute des produits de santeacute on pourra consulter les informations fournies par lrsquoAgence Fran-ccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (AFSSAPS)

2 Un placebo est une preacute-paration deacutepourvue de tout principe actif utiliseacutee agrave la place drsquoun meacutedicament pour son effet psychologique En effet le simple fait de se voir prescrire un meacutedicament et de lrsquoutiliser peut produire des effets theacutera-peutiques indeacutependamment de lrsquoaction pharmacologique du produit sur lrsquoorganisme Crsquoest ce que lrsquoon appelle laquo lrsquoeffet placebo raquo

3Pour connaicirctre les symp-tocircmes de la deacutepression chez lrsquoadulte et en avoir une illus-tration voir lrsquoarticle ndeg 20-1 laquo Comment se fait un diagnos-tic de deacutepression raquo Tableau ndeg 1 (Dr David Gourion) Le Livre Blanc de la Deacutepression

4 Pour une deacutefinition des troubles neacutevrotiques on pourra consulter les descriptions de la Classification Internationale des Maladies (CIM) de lrsquoOMS cateacutegories F40-F48 Version anglaise version franccedilaise

5 Pour une deacutefinition des troubles anxieux on pourra consulter les informations fournies par la Haute Autoriteacute de Santeacute (HAS)

6 Troubles en relation avec la douleur

7 Pour plus drsquoinformations consulter par exemple les informations fournies par la Food and Drug Administration (FDA) ameacutericaine

auteur freacutedeacuteric rouillon


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8 Un groupe placebo est un groupe de patient auquel est prescrit un placebo Lorsque lrsquoeacutetude est en double aveugle ni les patients ni les meacutedecins ne savent qui reccediloit un placebo et qui reccediloit le meacutedicament testeacute

9 Pour mieux connaicirctre les protocoles de mise en œuvre des essais cliniques on pourra consulter les informations fournies par lrsquoAFSSAPS

diminution de 50 de lrsquointensiteacute de leurs symptocircmes apregraves 4 semaines de traitement

gt Les deux tiers preacutesenteront cette reacuteduc-tion de 50 apregraves 6 agrave 8 semaines de traitement

gt Un quart souffriront drsquoeffets secondaires mineurs qui auront tendance agrave srsquoestomper avec le temps

Pour bien eacutevaluer ce qui dans cette eacutevolu-tion est ducirc au traitement antideacutepresseur lui-mecircme et agrave drsquoautres facteurs (effet laquo pla-cebo raquo eacutevolution spontaneacutee du trouble deacute-pressif autres facteurs ayant une efficaciteacute theacuterapeutiquehellip) il faut comparer ces reacutesul-tats avec ceux que lrsquoon obtient en prescrivant un placebo agrave des personnes preacutesentant des troubles similaires gt Dans les eacutetudes comprenant un groupe pla-

cebo8 le taux de laquo placebo-reacutepondeurs raquo (personnes preacutesentant une reacuteduction de

50 de leurs symptocircmes) est drsquoenviron 30 agrave 4 semaines

gt Agrave 8 semaines elle est de 40 gt La proportion des patients ayant des effets

secondaires avec le placebo est leacutegegraverement infeacuterieure agrave celle des groupes recevant un traitement actif (15 agrave 20 )

Seulement un tiers des patients peut es-peacuterer une reacutemission complegravete apregraves un ou deux mois de traitement actif Cette propor-tion de reacutemission complegravete est de 10 agrave 20 en moyenne dans les groupes recevant un placebo

Cette reacutemission ne sera durable (agrave un an) malgreacute le maintien de la prescription pendant plusieurs mois que dans 60 agrave 70 des cas Si lrsquoantideacutepresseur est arrecircteacute preacutematureacutement la proportion de reacutemission complegravete agrave un an nrsquoest que de 30 agrave 40


Quels sont les dispositifs meacutethodolo-giques utiliseacutes pour produire ces reacutesul-tats Plusieurs types de meacutethodes permettent drsquoeacutevaluer les beacuteneacutefices et les risques drsquoun nouvel antideacutepresseur avant sa mise sur le marcheacute Ces meacutethodes se fondent sur la comparaison des effets du produit eacutevalueacute agrave un autre traitement dans des conditions soit expeacuterimentales soit naturelles Une eacutetude eacutevaluant les effets drsquoun traitement est

appeleacutee laquo essai theacuterapeutique raquo ou laquo essais clinique raquo

Les essais theacuterapeutiques les moins contes-tables sont les essais cliniques9 randomiseacutes (ECR) contre placebo en double aveugle En comparant le traitement eacutevalueacute agrave un pla-cebo ils permettent de faire la part de lrsquoeffet purement pharmacologique (vraiment dus au traitement lui-mecircme) et des effets non speacutecifiques de toute prise en charge theacutera-



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peutique En dissimulant aux patients (simple aveugle) et aux meacutedecins de lrsquoeacutetude (double aveugle) le traitement utiliseacute ils permettent de limiter les effets drsquoinfluence lieacutes au fait drsquoutiliser un traitement que lrsquoon suppose efficace

Les beacuteneacutefices observeacutes dans les eacutetudes doivent ecirctre statistiquement significatifs cela signifie que lrsquoon doit avoir une relative certitude ndash on retient geacuteneacuteralement une marge drsquoerreur de 5 - que les diffeacuterences entre le traitement testeacute et le placebo ne sont pas dues au hasard mais peuvent ecirctre vraiment imputeacutees aux effets du trai-tement Mais ces beacuteneacutefices doivent aussi ecirctre cliniquement significatifs Cela signi-fie que lrsquoon ne saurait se satisfaire drsquoune appreacuteciation uniquement matheacutematiquestatistique de lrsquoefficaciteacute mais que lrsquoeffica-citeacute deacutemontreacutee par des tests statistiques doit eacutegalement avoir du sens pour le pres-cripteur et son patient

Pour eacutevaluer lrsquoefficaciteacute clinique on utilise geacuteneacuteralement des eacutechelles drsquoeacutevaluation de la deacutepression qui permettent de transformer les symptocircmes deacutepressifs en un score numeacute-rique le score est drsquoautant plus eacuteleveacute que le nombre de symptocircmes et leur intensiteacute sont plus importants Par exemple lrsquoeacutechelle de Hamilton (ou eacutechelle HDRS pour laquo Hamil-ton Depression Rating Scale raquo) lrsquoune des plus utiliseacutees comprend 50 points un score de 50 repreacutesentant lrsquointensiteacute la plus eacuteleveacutee pos-sible de deacutepression et un score de 0 lrsquoabsence totale de symptocircmes deacutepressifs Pour qursquoun effet theacuterapeutique observeacute soit consideacutereacute comme laquo cliniquement significatif raquo on exige geacuteneacuteralement une ameacutelioration drsquoau moins deux points sur lrsquoeacutechelle drsquoeacutevaluation de la deacutepression utiliseacutee

Diffeacuterents dispositifs sont possibles selon que lrsquoon cherche agrave eacutevaluer lrsquoeffet curatif du traite-ment (les deux premiers mois) son effet de preacutevention des rechutes (maintien de lrsquoameacute-lioration symptomatique agrave six-huit mois) ou son effet de preacutevention des reacutecidives (au-delagrave de 8 mois) Par exemple dans les eacutetudes laquo long terme raquo seuls les reacutepondeurs (diminu-tion de 50 du score de deacutepression) agrave une premiegravere phase curative du traitement sont randomiseacutes (reacutepartis au hasard) en double aveugle soit dans un groupe avec maintien du mecircme produit soit dans un groupe avec passage au placebo (discontinuation study) Toutefois si les essais controcircleacutes versus placebo ou produit de reacutefeacuterence apportent des reacutesultats tregraves solides en raison de la rigueur des dispositifs meacutethodologiques utiliseacutes ils ne rendent que tregraves imparfai-tement compte de la reacutealiteacute des multiples situations de prescription drsquoantideacutepresseurs En effet tous les patients ne peuvent pas ecirctre inclus dans un essai theacuterapeutique Il existe des critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclu-sion Par exemple seuls les patients sans risque suicidaire sans comorbiditeacute10 sans prescriptions associeacutees ayant donneacute leur consentement eacuteclaireacute hellip seront soumis agrave lrsquoexpeacuterimentation En toute rigueur crsquoest donc seulement agrave ce type de patients que les reacutesultats des eacutetudes peuvent srsquoappli-quer Des eacutetudes comparatives ouvertes ou conduites laquo dans la vraie vie raquo (dites natura-listiques) comme la ceacutelegravebre eacutetude STAR-D [9] sont donc neacutecessaires pour compleacuteter le recueil drsquoinformation indispensable agrave lrsquoap-preacuteciation des rapports beacuteneacutefices-risques drsquoun antideacutepresseur

De mecircme seules des laquo eacutetudes de pres-cription raquo (dites PMS pour Post Marketing

10 Crsquoest-agrave-dire sans autres troubles associeacutes


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Quelles connaissances les reacutesultats sur les rapports beacuteneacutefices-risques des antideacutepresseurs dans les troubles deacutepressifs permettent-ils drsquoobtenir sur les meacutecanismes des troubles deacutepres-sifs et sur les meacutecanismes drsquoaction des antideacutepresseurs La psychopharmacologie srsquoefforce drsquoidentifier les bases reacutecepteacuterologiques qui sous-tendent les effets theacuterapeutiques ou indeacutesirables des antideacutepresseurs il srsquoagit de deacuteterminer sur quels reacutecepteurs de neuromeacutediateurs impli-queacutes dans les fonctionnements neuronaux les moleacutecules des antideacutepresseurs sont sus-ceptibles drsquoagir Agrave partir de ces donneacutees on peut faire des hypothegraveses sur leurs meacuteca-nismes drsquoaction [3] Crsquoest par exemple par la connaissance du meacutecanisme drsquoaction des antideacutepresseurs (principalement sur le recaptage des mo-noamines au niveau preacute-synaptique) que lrsquoon a mieux compris certains meacutecanismes biologiques de la deacutepression

Il ne srsquoagit toutefois que drsquoune vision partielle et partiale En effet drsquoune part il nrsquoest pas certain que les antideacutepresseurs ne soient efficaces sur lrsquohumeur deacutepressive que par leur action sur les reacutecepteurs preacute ou post-synaptiques On sait par exemple que les antideacutepresseurs ont drsquoautres effets neu-robiologiques (sur le BDNF ndash Brain Derived Neurotrophic Factor une moleacutecule qui contri-bue agrave la reacutegulation de la croissance et de la survie des neurones et des synapses- par exemple) qui pourraient eacutegalement expliquer des remaniements neurobiologiques surve-nant au cours des troubles deacutepressifs Drsquoautre part les antideacutepresseurs ne sont pas les seuls traitements de la deacutepression qui peut aussi ecirctre traiteacutee par des psychotheacuterapies des sis-motheacuterapies11 la luxtheacuterapie12 lrsquoagrypnie13hellip Les connaissances aujourdrsquohui disponibles sur lrsquoefficaciteacute des ces diffeacuterentes approches theacuterapeutiques ouvre la voie agrave drsquoautres pers-pectives de compreacutehension de la physiopa-thologie des troubles de lrsquohumeur

Qursquoen tirons-nous comme connaissances auteur freacutedeacuteric rouillon

11 ECT eacutelectroconvulsivotheacute-rapie ou Sismotheacuterapie LrsquoECT consiste agrave provoquer une convulsion (crise comitiale) par un choc eacutelectrique exerceacute sur le cracircne drsquoun patient anestheacutesieacute Pour connaicirctre drsquoavantage cette technique et son application dans le cadre de la deacutepression voir lrsquoarticle ndeg 16-1 laquo Deacutepres-sion et ECT raquo (Dr F Mouaffak) Le Livre Blanc de la Deacutepression

12 Luxtheacuterapie Composeacute du latin lux (laquo lumiegravere raquo) et de theacuterapie Crsquoest un traitement par la lumiegravere

13 Lrsquoagrypnie deacutesigne une perte totale prolongeacutee du sommeil soit au cours de di-verses maladies rares dont elle constitue alors un symptocircme soit provoqueacutee volontairement Lrsquoagrypnie peut ecirctre provoqueacutee agrave titre expeacuterimental pour eacutetu-dier les effets de la privation de sommeil Dans certains cas lrsquoagrypnie est utiliseacutes dans le cadre du traitement de la deacutepression

Studies ou post-AMM) incluant plusieurs milliers de patients sont en mesure drsquoiden-tifier des eacutevegravenements indeacutesirables graves

que les essais preacute-AMM ayant porteacute sur quelques centaines de patients nrsquoidenti-fient pas neacutecessairement


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Comment ces connaissances et ces reacutesultats sont-ils utiliseacutes dans les deacute-cisions theacuterapeutiques concernant les troubles deacutepressifs La connaissance du rapport beacuteneacuteficerisque des antideacutepresseurs permet drsquoeacuteclairer la deacutecision de les prescrire et de les utiliser Diffeacuterentes recommandations de bonnes pratiques nationales [1] et internationales [2 4 5 7 8]reacutesument les connaissances scien-tifiques actuelles sur les antideacutepresseurs et deacutefinissent des protocoles de bon usage qui cadrent les conditions de prescription et drsquousage des antideacutepresseurs

Neacuteanmoins la deacutemarche de prescription reacutesulte davantage drsquoune expeacuterience pra-tique adaptable agrave chaque patient que drsquoun savoir theacuteorique parfaitement stan-dardiseacute Drsquoailleurs le savoir sur les meacuteca-nismes drsquoaction des antideacutepresseurs et sur les meacutecanismes biologiques en jeu dans la deacutepression ne sont que de peu drsquoutiliteacute actuellement dans les pratiques de soins En revanche la litteacuterature sur les principes de lrsquoeacuteducation theacuterapeutique du patient deacuteprimeacute est tregraves compleacutementaire de la maicirctrise des principes des prescriptions des antideacutepresseurs [6]

reacutedacteur heacutelegravene verdoux

Les connaissances sur les rapports beacute-neacutefices-risques des antideacutepresseurs dans les troubles deacutepressifs sont-elles discuteacutees contesteacutees Sur quelles bases Lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice-risque des antideacutepresseurs a susciteacute de nombreux deacute-bats au cours des derniegraveres anneacutees

Comme cela est indiqueacute dans les sections preacuteceacutedentes un premier point source de deacutebat concerne lrsquoaugmentation du risque suicidaire chez les personnes traiteacutees par an-

tideacutepresseur initialement suspecteacutee au tra-vers drsquoessais cliniques meneacutes chez lrsquoenfant et lrsquoadolescent Ainsi une meacuteta-analyse regrou-pant les donneacutees de 24 essais cliniques chez des personnes de moins de 18 ans a montreacute que le traitement antideacutepresseurs multipliait par pregraves de deux le risque drsquoideacutees ou de ten-tative de suicide mais sans augmentation du risque de suicide [6] Drsquoautres eacutetudes ont trouveacute des reacutesultats comparables dans des populations drsquoadultes en particulier en deacutebut de traitement [7]14 Ces donneacutees ont ameneacute les agences sanitaires agrave eacutemettre des


14 Voir lrsquoarticle ndeg 28 laquo Anti-deacutepresseurs et suicide raquo (Pr Philippe Courtet Dr Emilie Olieacute) et lrsquoarticle ndeg 23 laquo Les antideacute-presseurs dans la vraie vie raquo (Dr Viviane Kovess) Le Livre Blanc de la Deacutepression auteur freacutedeacuteric rouillon

Qursquoen faisons-nous concregravetement


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15 Lrsquoeacutequilibre hydro-eacutelectro-lytique concerne lrsquoeacutequilibre entre les diffeacuterents eacutelectrolytes (sodium potassium chlore cal-cium magneacutesium phosphore) et les liquides organiques

16 Trouble bipolaire pour des informations sur le trouble bipolaire consultez lrsquoarticle ndeg 23 laquo Deacutepression Bipolaire aspects Cliniques raquo (Dr Emilie Olieacute) Le Livre Blanc de la Deacute-pression et le site Consulter le lien

alertes pour limiter la prescription des anti-deacutepresseurs notamment chez les enfants et adolescents Le point central du deacutebat est que des mesures visant agrave restreindre lrsquousage des antideacutepresseurs dans lrsquoobjectif de limiter le risque drsquoideacutees et comportements suici-daires pourraient paradoxalement entrainer une augmentation des taux de suicide En effet la deacutepression non prise en charge ou inadeacutequatement prise en charge est un des facteurs de risque les mieux documenteacutes de suicide Agrave lrsquoeacutechelon de la population la deacuteci-sion de ne pas traiter par antideacutepresseurs des personnes souffrant de deacutepression aveacutereacutee entrainerait probablement plus une augmen-tation qursquoune baisse des morts par suicide [1] La meacutediatisation du possible risque suici-daire lieacute aux antideacutepresseurs a pu agrave cet eacutegard jouer un rocircle deacuteleacutetegravere en amenant certaines personnes agrave interrompre ou ne pas prendre un traitement antideacutepresseur alors que ce traitement aurait pu leur ecirctre beacuteneacutefique

Comme cela est eacutegalement mentionneacute dans les sections preacuteceacutedentes un autre point de deacutebat concerne le fait que les antideacutepres-seurs nrsquoont pas fait la preuve de leur effica-citeacute dans les deacutepressions drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Au cours des anneacutees preacuteceacutedentes plusieurs meacuteta-analyses syntheacutetisant les reacutesultats drsquoessais cliniques ont ainsi montreacute que les antideacutepresseurs nrsquoeacutetaient pas plus efficaces que le placebo dans les deacutepressions de faible intensiteacute symptomatique [2 8] Les personnes preacutesentant ce type de deacutepression traiteacutees par antideacutepresseur sont donc expo-seacutees sans beacuteneacutefice theacuterapeutique aux risques lieacutes agrave lrsquousage de ces meacutedicaments Pour meacutemoire comme tout meacutedicament produi-sant un effet les antideacutepresseurs induisent des effets indeacutesirables dont la plupart sont freacutequents et peu graves (troubles digestifs

par exemple) mais dont certains fort heu-reusement rares sont nettement plus dan-gereux (deacuteseacutequilibre hydroeacutelectrolytique15 heacutemorragie digestive accident vasculaire ceacutereacutebralhellip) A ces effets secondaires phy-siques il faut ajouter les effets secondaires de type psychiatrique et notamment le risque drsquoinversion de lrsquohumeur (virage maniaque ou hypomaniaque) qui peut reacuteveacuteler une vulneacute-rabiliteacute pour le trouble bipolaire16 ou aggraver lrsquoeacutevolution drsquoun trouble bipolaire deacutejagrave connu

La question de la balance beacuteneacuteficerisque deacutefavorable drsquoun traitement antideacutepresseur prescrit chez des personnes ne preacutesentant pas drsquoindication agrave ce traitement srsquointegravegre plus geacuteneacuteralement dans le deacutebat induit par lrsquoaugmentation spectaculaire du taux de per-sonnes traiteacutees par antideacutepresseur qui est observeacutee dans tous les pays industrialiseacutes de-puis la mise sur le marcheacute des Inhibiteurs Seacute-lectifs de Recapture de la Seacuterotonine (ISRS) le type drsquoantideacutepresseur le plus prescrit au-jourdrsquohui [10 13] Or les eacutetudes en population geacuteneacuterale montrent que pregraves de la moitieacute des usagers drsquoantideacutepresseurs ne preacutesentent pas de trouble psychiatrique aveacutereacute et en particu-lier par de trouble deacutepressif aveacutereacute [3 4] La freacutequence des prescriptions hors indication des antideacutepresseurs a eacuteteacute reacutecemment confir-meacutee par une meacuteta-analyse montrant que les diagnostics de deacutepression sont plus souvent poseacutes par excegraves que par deacutefaut en meacutede-cine geacuteneacuterale et que les antideacutepresseurs sont freacutequemment prescrits hors indication pour des troubles de lrsquoadaptation ou chez des per-sonnes preacutesentant des symptocircmes anxieux ou deacutepressifs en dessous du seuil diagnos-tique (dits laquo sub-syndromiques raquo)[9] Pour eacuteviter lagrave encore de tomber dans des positions caricaturales amenant agrave conclure abrupte-ment agrave une sur-prescription geacuteneacuteraliseacutee des


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antideacutepresseurs ce constat drsquoune proportion importante de prescriptions hors indication ne doit pas occulter le fait que lrsquoabsence de prescription drsquoantideacutepresseur en cas drsquoindi-cation aveacutereacutee repreacutesente eacutegalement un reacuteel problegraveme de santeacute publique [5] Dans les deux cas (traitement en lrsquoabsence drsquoindica-tion et absence de traitement en cas drsquoindi-cation aveacutereacutee) la balance beacuteneacuteficerisque est donc deacutefavorable

Un dernier point de deacutebat lui aussi eacutetroite-ment lieacute aux preacuteceacutedents concerne le fait que les antideacutepresseurs sont souvent prescrits de maniegravere inadeacutequate deacuteseacutequilibrant lagrave encore la balance beacuteneacuteficerisque Notamment alors que les recommandations internatio-nales preacuteconisent de maintenir le traitement antideacutepresseur au moins 6 mois apregraves la reacutemission symptomatique pour diminuer le risque de rechute et de reacutecurrence les eacutetudes en population geacuteneacuterale montrent que la tregraves grande majoriteacute des prescriptions ont une dureacutee nettement infeacuterieure Par exemple dans une eacutetude conduite agrave partir des donneacutees de lrsquoassurance maladie franccedilaise plus de la moitieacute des prescriptions duraient un mois ou moins [12] Paradoxalement les personnes traiteacutees briegravevement nrsquoavaient pas un risque augmenteacute de rechute [14] probablement parce que les traitements antideacutepresseurs interrompus preacutecocement eacutetaient plus freacute-quemment prescrits hors indication par exemple agrave des personnes preacutesentant des troubles de lrsquoadaptation ou des symptocircmes anxieux ou deacutepressifs sub-syndromiques Ces dureacutees de prescription bregraveves sont pro-bleacutematiques en termes de rapport beacuteneacuteficerisque Les personnes faisant usage drsquoanti-deacutepresseurs mecircme de maniegravere tregraves bregraveve sont exposeacutees aux risques lieacutes agrave lrsquousage de ces meacutedicaments sans aucun beacuteneacutefice si le

traitement nrsquoeacutetait pas indiqueacute Si le traitement eacutetait indiqueacute le non respect de la dureacutee de prescription expose agrave un risque de rechute ou de reacutecidive avec lagrave encore une balance beacuteneacuteficerisque deacutefavorable

Quelles sont les autres propositions Les risques lieacutes agrave des modaliteacutes drsquousage des antideacutepresseurs ne respectant pas les recommandations internationales en termes drsquoindication ou de dureacutee et plus geacuteneacuterale-ment toutes les situations ougrave le rapport beacuteneacuteficerisque des antideacutepresseurs est deacutefavorable incitent agrave deacutevelopper lrsquousage de strateacutegies theacuterapeutiques alternatives Notamment il srsquoagit de promouvoir le recours agrave la psychotheacuterapie qui est aussi efficace que les antideacutepresseurs dans les deacutepressions drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Au-delagrave de cette affirmation qui ne fait que reprendre les recommandations internationales le point de deacutebat concerne les modaliteacutes drsquoaccegraves aux psychotheacuterapies On peut ainsi noter les reacute-sultats drsquoune eacutetude conduite aux USA mon-trant que lrsquoaugmentation des prescriptions drsquoantideacutepresseurs en population geacuteneacuterale srsquoassocie agrave une diminution du taux de recours aux psychotheacuterapies [11] Il faut rappeler que plus de 80 des antideacutepresseurs sont pres-crits par les meacutedecins geacuteneacuteralistes qui nrsquoont le plus souvent ni le temps ni la formation adeacutequate pour mettre en œuvre un traite-ment psychotheacuterapeutique La question qui se pose est donc celle de lrsquoadressage des patients pour lesquels une psychotheacuterapie est indiqueacutee agrave des professionnels compeacutetents et formeacutes En France les psychotheacuterapies assureacutees par les psychologues ne sont pas prises en charge par lrsquoassurance maladie les psychiatres formeacutes aux psychotheacuterapies sont en nombre trop restreints dans la plu-part des reacutegions franccedilaises etou pratiquent


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des deacutepassements drsquohonoraires limitant drastiquement lrsquoaccegraves agrave ces soins pour une grande partie de la population Lrsquoeacutevaluation du beacuteneacuteficerisque des antideacutepresseurs en population geacuteneacuterale doit donc inteacutegrer les caracteacuteristiques de lrsquooffre de soins et en particulier des possibiliteacutes effectives drsquoaccegraves aux strateacutegies alternatives

Quelles sont les grandes orientations actuelles de la recherche dans ce do-maine Lrsquoeacutevaluation du rapport risquebeacuteneacutefice des antideacutepresseurs neacutecessite de deacutevelopper les eacutetudes pharmaco-eacutepideacutemiologiques ougrave ce rapport est estimeacute en conditions reacuteelles de prescription Comme cela est souligneacute dans la section reacutesultats les essais theacuterapeutiques sur lesquels sont baseacutees les autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) portent sur un nombre restreint de personnes seacutelectionneacutees par des critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion stricts qui sont donc peu repreacutesentatives de la population traiteacutee en post-AMM De plus les modaliteacutes drsquoutilisation des meacutedicaments dans les essais theacuterapeutiques sont tregraves controcircleacutees notamment en termes de dureacutee

drsquoadministration de doses et de co-pres-criptions Ces eacutetudes post-AMM permettent drsquoeacutevaluer si lrsquoefficience du produit en condi-tions reacuteelles drsquoutilisation confirme lrsquoefficaciteacute theacuteorique mise en eacutevidence en preacute-AMM Ces eacutetudes permettent eacutegalement de srsquoassurer de la toleacuterance des meacutedicaments mis sur le marcheacute puisque des effets secondaires rares mais potentiellement graves peuvent ne pas ecirctre identifieacutes lors de la phase preacute-AMM du fait des effectifs limiteacutes

Il est eacutegalement neacutecessaire de promou-voir des recherches sur les facteurs (lieacutes au prescripteur et au patient) qui deacuteter-minent les prescriptions hors indication et les beacuteneacutefices et risques associeacutes En miroir le rapport beacuteneacuteficerisque agrave ne pas pres-crire drsquoantideacutepresseur dans les indications correspondant aux recommandations internationales doit eacutegalement ecirctre mieux eacutevalueacute Enfin il parait indispensable de deacutevelopper des recherches sur le rapport beacuteneacuteficerisque des theacuterapies alternatives notamment des psychotheacuterapies ainsi que sur les filiegraveres et modaliteacutes drsquoaccegraves agrave ces theacuterapies alternatives


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ReacuteFeacuteRENCES BIBLIOgRAPHIqUES CITeacuteES DANS LrsquoARTICLE


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Requecircte active veRs une base bibliogRaphique aRticles ReacutefeacuteRenceacutes suR puBMed

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aRticles ReacutefeacuteRenceacutes suR google sCHolar


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autRes liens utiles bull France Deacutepression

bull SOS Deacutepression

bull Feacutedeacuteration nationale des associations drsquousagers en psychiatrie (FNAPSY)

bull Union nationale des familles et amis de personnes malades etou handicapeacutees psy-chiques (UNAFAM)

Agrave qui srsquoadResseR Tous les meacutedecins geacuteneacuteralistes ou psychiatres sont en mesure de traiter un trouble deacute-pressif commun la prise en charge ne requiert donc geacuteneacuteralement pas le recours agrave un centre de reacutefeacuterence

En revanche en cas de deacutepression reacutesistante au traitement il peut ecirctre neacutecessaire de srsquoadresser agrave un service speacutecialiseacute geacuteneacuteralement celui du CHU de la reacutegion


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Biographies

THEgraveMES DE RECHERCHEFreacutedeacuteric RoUiLLon Coresponsable (avec P gorwood) de lrsquoeacutequipe INSERM ndeg 1 du Centre INSERM laquo Psychiatrie et Neu-rosciences raquo (U894) agrave Sainte Anne Principales activiteacutes de recherche consacreacutees agrave lrsquoeacutepideacutemiologie psychiatrique et agrave la psychopharmacologie clinique ayant donneacute lieu agrave plus de 100 publications internationales

Heacutelegravene VERDoUx Membre de lrsquouniteacute INSERM U657 laquo Phar-maco-eacutepideacutemiologie et eacutevaluation de lrsquoimpact des produits de santeacute sur les populations raquo Chef du pocircle universitaire de psychiatrie adulte au Centre Hospitalier Charles Perrens Bordeaux

COORDINATION SCIENTIFIqUExavier bRIFFAuLT chercheur en sciences sociales et eacutepis-teacutemologie de la santeacute mentale au Centre national de la re-cherche scientifi que (CNRS) rattacheacute au CERMES3 (Centre de recherche meacutedecine sciences santeacute santeacute mentale socieacuteteacute)

galina IAKImOVA chargeacutee de mission pour la Fondation Pierre Deniker Paris Maicirctre de confeacuterences de psychologie agrave lrsquoUniversiteacute de Nice-Sophia Antipolis

DeacuteCLARATIONS DE CONFLIT DINTeacuteRecircTAucun

Freacutedeacuteric ROuILLONProfesseur de Psychiatrie agrave lrsquoUniver-siteacute Paris Descartes Chef de Service et de Pocircle agrave la CMME (Clinique des Maladies Mentales et de lrsquoEnceacutephale de lrsquohocircpital Sainte Anne)

Heacutelegravene VERDoUxProfesseur de psychiatrie adulte Universiteacute Victor Segalen (Bor-deaux)

Cet article publieacute engage la seule responsabiliteacute de ses auteurs

SIEgraveGE SOCIAL bull 36 avenue Raymond Poincareacute 75016 PARIS | BUREAUX bull SHU - Hocircpital Sainte-Anne - 7 rue Cabanis 75014 PARIS T eacute l 0 1 4 5 6 5 8 9 8 7 bull M a i l c o n t a c t f o n d a t i o n p i e r r e d e n i k e r o r g bull w w w f o n d a t i o n p i e r r e d e n i k e r o r g

L E L I V R E B L A N C D E L A D eacute P R E S S I O N E S T R eacute A L I S eacute g R Acirc C E A U S O U T I E N D E S L A B O R A T O I R E S L U N D B E C K

Lrsquoidentifi cation des rapports beacuteneacutefi ces-risques dans la prescription des antideacutepresseursLa connaissance du rapport beacuteneacutefi cerisque des antideacutepresseurs permet drsquoeacuteclairer la deacutecision de les prescrire et de les utiliser Diffeacuterentes recommandations de bonnes pratiques nationales et internatio-nales reacutesument les connaissances scientifi ques actuelles sur les antideacutepresseurs et deacutefi nissent des protocoles de bon usage qui cadrent les conditions de prescription et drsquousage des antideacutepresseurs Le Pr Franccedilois Rouillon discute les questions essentielles permettant drsquoeacuteclairer ces connaissances quels sont les reacutesultats connus sur les rapports beacuteneacutefi ces-risques des antideacutepresseurs dans les troubles deacutepressifs quelles sont les probabiliteacutes relatives de beacuteneacutefi cier ou de pacirctir des antideacutepresseurs dans les diffeacuterentes situations cliniques pertinentes rencontreacutees dans la pratique quels sont les dispositifs meacutethodologiques utiliseacutes pour produire ces reacutesultats Drsquoautre part les connaissances aujourdrsquohui disponibles sur lrsquoeffi caciteacute de ces diffeacuterentes approches theacuterapeutiques ouvrent la voie agrave drsquoautres perspectives de compreacutehension de la physiopathologie des troubles de lrsquohumeur

Le Pr Heacutelegravene Verdoux discute les diffeacuterents points de deacutebats que suscite la question de lrsquoeacutevaluation du rapport beacuteneacutefi ce-risque des antideacutepresseurs lrsquoaugmentation du risque suicidaire leur effi caciteacute incertaine dans les deacutepressions drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee les prescriptions inadeacutequates des antideacutepresseurs Lrsquoeacutevaluation de ce rapport neacutecessite de deacutevelopper les eacutetudes pharma-co-eacutepideacutemiologiques ougrave le beacuteneacutefi cerisque est estimeacute en conditions reacuteelles de prescription Il est neacuteces-saire de promouvoir des recherches sur les facteurs qui deacuteterminent les prescriptions hors indication car elles contribuent au deacuteseacutequilibre de la balance beacuteneacutefi cerisque des antideacutepresseurs Il y a urgence agrave deacutevelopper des recherches sur le rapport beacuteneacutefi cerisque de theacuterapies alternatives notamment des psychotheacuterapies mais aussi agrave favoriser les fi liegraveres et les modaliteacutes drsquoaccegraves agrave ces traitements alternatifs

SOMMAIRE



Quen tirons-nouscomme connaissances

Quen faisons-nousconcregravetement



Biographies

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NOTA beNe Les numeacute-ros entre crochets dans le texte correspondent aux reacutefeacuterences bibliogra-phiques situeacutees agrave la fi n du document (Exemple [1] correspond agrave Ref [1] sur la page 11)

DISCUSSIONS ET DEacuteBATS


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l’identification des rapports bÉnefices … · f. rouillon et h. verdoux-l’identification des...

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