LE TRAITEMENT PRÉCOCE OPTIMISÉ DE LA DÉPRESSION :

UN CHANGEMENT DE PARADIGME POUR UN

GUÉRISON RAPIDE

Angelo Fallu, md, FRCP©

Clinique Woodward, Sherbrooke

DIVULGATION DES CONFLITS D’INTÉRÊTS

§ Recherche clinique: • Purdue.

§ Comité Consultatif:• Janssen, Lundbeck, Pfizer, Shire, Purdue, BMS, Sunovion, Ironshore, Otsuka, Allergan.

§ FMC: • Janssen, Lundbeck, Pfizer, Shire, Purdue, Astra-­Zeneca, Sunovion, Allergan.

2

QUESTIONS PRÉALABLES

§ Proportion de de la population avec DM au cours de la vie? 50%, 30%, 20%, 10%, 5% ?

§ Symptômes de DM les plus incapacitants? Humeur triste/dépressive, idées suicidaires, fatigue, trouble de concentration, ralentissement psychomoteur, insomnie?

§ Bioéquivalence = équivalence thérapeutique ? Oui ou Non ?

3

OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE

1. Présenter les données épidémiologiques et le fardeau de la DM au Canada.

2. Définir les obstacles du traitement de la DM et l’importance du traitement optimisé.

3. Démontrer les différences entre la bioequivalence et la valeurthérapeutique des medicaments.

4

QU’EST-­CE QU’UN TROUBLE DÉPRESSIF?

§ Trouble psychiatrique caractérisé principalement par des signes dépressifs

§ Conceptions modernes de la dépression centrées sur différentes dimensions cliniques

§ Quantifiable au moyen d’échelles d’évaluation des symptômes

CANMAT. Can J Psychiatry 2016;;61(9):540-­560. 5

À la porte de l’éternité, Vincent van Gogh, 1890

LA DÉPRESSION SE MANIFESTE PAR PLUSIEURS CATÉGORIES DE SYMPTÔMES

PHYSIQUESFatigue

Troubles de l'appétitInsomnieCéphalées

Maux d'estomacDouleurs

ÉMOTIONNELSTristesseAnxiétéIrritabilitéAnhédonieIdées suicidairesDésespoirCulpabilité

COGNITIFSDifficultés de concentration

Tendance à oublierAltération du jugement

Indécision

7

Environnement

Personnalité

Stress

Génétique

Tempérament

Maladie

Traitement

Modèle – Stress -­ Vulnérabilité

ENJEUX IMPORTANTS EN SANTÉ MENTALE À L’ÉCHELLE MONDIALE – LE FARDEAU DE LA DÉPRESSION

Fardeau mondial des troubles mentaux, neurologiques et liés aux toxicomanies

DALY : Disability-­Adjusted Life-­Year (années de vie corrigées de l’incapacité)

Collins, et al. Grand Challenges in Global Mental Health. Nature 2011;;475:27-­30.

Rang Causes – Échelle mondiale DALYs (millions) Causes – Pays à revenu élevé DALYs

(millions)Causes – Pays à revenu faible ou intermédiaire

DALYs (millions)

1 Troubles dépressifs unipolaires 65.5 Troubles dépressifs unipolaires 10.0 Troubles dépressifs unipolaires 55.5

2 Trouble de l’alcoolisme 23.7 Alzheimer et autres démences 4.4 Trouble de l’alcoolisme 19.5

3 Schizophrénie 16.8 Trouble de l’alcoolisme 4.2 Schizophrénie 15.2

4 Trouble affectif bipolaire 14.4 Troubles de l'usage de drogues 1.9 Trouble affectif bipolaire 12.9

5 Alzheimer et autres démences 11.2 Schizophrénie 1.6 Épilepsie 7.3

6 Troubles de l'usage de drogues 8.4 Trouble affectif bipolaire 1.5 Alzheimer et autres démences 6.8

7 Épilepsie 7.9 Migraine 1.4 Troubles de l'usage de drogues 6.5

8 Migraine 7.8 Trouble panique 0.8 Migraine 6.3

9 Trouble panique 7.0 Insomnie (primaire) 0.8 Trouble panique 6.2

10 Trouble obsessionnel compulsif 5.1 La maladie de Parkinson 0.7 Trouble obsessionnel compulsif 4.5

11 Insomnie (primaire) 3.6 Trouble obsessionnel compulsif 0.6 Trouble de stress post-­traumatique 3.0

12 Trouble de stress post-­traumatique 3.5 Épilepsie 0.5 Insomnie (primaire) 2.9

13 La maladie de Parkinson 1.7 Trouble de stress post-­traumatique 0.5 Sclérose en plaques 1.2

14 Sclérose en plaques 1.5 Sclérose en plaques 0.3 La maladie de Parkinson 1.0

8

FARDEAUX SOCIAL, ÉCONOMIQUE ET PERSONNEL DU TDM

1. Lam RW, et al. Can J Psychiatry 2016;;61(9):510-­23;; 2. Santé Canada (2002). http://www.phac-­aspc.gc.ca/publicat/miic-­mmac/index-­fra.php;; 3. Association canadienne pour la santé mentale (2011). Disponible au http://www.cmha.ca/fr/politique-­publique/rapports-­de-­recherche/;; 4. Patten. Can J Psychiatry. 2006;;51:84-­90;; 5. Lecrubier. J Clin Psychiatry 2007;; 68 Suppl 2:36-­41;;6. Lepin JP, et al. Neuropsychiatr Dis Treat2011;; 7(Suppl 1):3-­7.

En tout, 11,3 % des Canadiens seront en proie à un épisode dépressif majeur au cours de leur vie1.

Tous les Canadiens sont touchés indirectement par le TDM (famille, amis ou collègues)2.

Fardeau social

Jusqu’à 50 % des patients atteints d’un TDM ne reçoivent aucun traitement4,5.

Les problèmes liés au TDM, tels que le dysfonctionnement social, peuvent entraîner une perte de revenus résultant d’une hausse de l’absen-­téisme au travail, d’une baisse de la productivité ou d’une perte d’emploi6.

Fardeau personnel

On estime à 51 milliards de dollars le fardeau annuel que les troubles psychiatriques font peser sur l’économie canadienne3.

Fardeau économique

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ÉVOLUTION DES OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION

10

HAM-­D : Hamilton Depression Rating Scale (échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton);; SDS : Sheehan Disability Scale (échelle de Sheehan)1.Stahl SM. Mood Disorders and Antidepressants. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 4th ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press;; 2013. 2.APA. Practice guideline for the treatment of patients with MDD. 2010.3.CANMAT. Can J Psychiatry. 2016;;61(9):540–560.

Réduction des symptômesAnnées 1960-­70Réduction importante des symptômes thymiques (échelle d’évaluation HAM-­D)

RéponsesymptomatiqueAnnées 1970-­80

Réduction de 50 % des symptômes thymiques (échelle d’évaluation HAM-­D)

Rémission des symptômes Années 1990

Symptômes thymiques (échelle d’évaluation HAM-­D) non différents de ceux des témoins sains

Normalisation du fonctionnementAnnées 2000

Rémission des symptômes et amélioration des capacités fonctionnelles

Mesure des critères fonctionnelsActuellement

« Guérison fonctionnelle »Élaboration et utilisation d’outils d’évaluation des capacités fonctionnelles (p. ex., SheehanDisability Scale) en vue de mesurer :-­ la motivation et l’énergie -­ la fonction cognitive et la mémoire-­ le fonctionnement social-­ le fonctionnement professionnel-­ la qualité de vie en général

Évolution des objectifs du traitement

ÉVOLUTION DES ANTIDÉPRESSEURS

11IMAO : inhibiteur de la monoamine oxydase;; ISRS : inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine;; IRSN : inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline;; RIMA : inhibiteur réversible de la monoamine oxydase* Retirée du marché canadien

Agents polyvalents(effets multiples)

Agents plus sélectifs(effet unique)

Années 1960

Années 1970

Années1980

Années 1990

Années 2000 Années 2010

Imipramine Clomipramine Maprotiline Fluoxétine Néfazodone* Escitalopram Vilazodone

Nortriptyline Amoxapine Sertraline Mirtazapine Duloxétine Lévomilnacipran

Amitriptyline Paroxétine Venlafaxine Desvenlafaxine Vortioxétine

Désipramine Fluvoxamine Moclobémide

Phénelzine Citalopram

Isocarboxazide Bupropion

Tranylcypromine

Antidépresseurs tricycliques

IMAO

ISRS

IRSN

IRDN

Agents novateurs

ciblant différentesmonoamines

Antagoniste des récepteurs adrénergiques α2Anti-­5-­HT2

IRMAO

Modulateur de la neurotransmissionsérotoninergique

QU’EST-­CE QUE LE « RÉTABLISSEMENT FONCTIONNEL »?

§ L’atteinte fonctionnelle compte parmi les critères diagnostiques du TDM retenus dans le DSM-­51.

§ Capacités fonctionnelles : capacité d’une personne à effectuer les tâches quotidiennes et à s’engager dans une relation mutuelle avec les autres2

• Rétablissement fonctionnel (définition qui sera retenue pour les besoins de la présentation) : disparition des symptômes et rétablissement complet des capacités fonctionnelles

1. DSM-­5 (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition). American Psychiatric Association, 2013.2. Lam, et al. Ann Clin Psychiatry 2015;;27(2):142-­149.3. Oakes, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2012;;27:47-­56.4. Zimmerman, et al. Am J Psychiatry 2006;;163:148-­150. 12

LES SYMPTÔMES ET LES CAPACITÉS FONCTIONNELLESPEUVENT ÉVOLUER DE FAÇON INDÉPENDANTE

§ Analyse des données groupées (N = 1419) issues de 3 études de 8 semaines avec répartition aléatoire menées à double insu

§ Rémission symptomatique : score HAM-­D17 ≤ 7

§ Rémission fonctionnelle : score SDS (Sheehan Disability Scale) ≤ 6

13Sheehan et al. Int Clin Psychopharmacol. 2011;;26:75-­83

Rémissionsymptomatique :

38 %

Rémissionfonctionnelle :

32 %

Rémissioncombinée :

23 %

En conclusion, il est très important d’évaluer aussi bien les capacités fonctionnelles que les symptômes des patients atteints de TDM.

LA RÉMISSION SYMPTOMATIQUE N’EST PAS SUFFISANTE POUR L’OBTENTION D’UN RÉTABLISSEMENT FONCTIONNEL COMPLET

§ L’amélioration des capacités fonctionnelles se produit souvent plus tard que l’atténuation des symptômes1.

§ Incapacité fonctionnelle résiduelle malgré l’atténuation des symptômes2

§ Un soulagement accru des symptômes peut être nécessaire pour atteindre la rémission ou le rétablissement fonctionnels3.

14

1. Papakostas. Am J Manag Care 2009;;15:S316-­S321.2. Miller, et al. J Clin Psychiatry 1998;;59:608-­619.3. Sheehan, et al. Int Clin Psychopharmacol 2011;;26:75-­834.

COMMENT OPTIMISER LES RÉSULTATS THÉRAPEUTIQUES DES PATIENTS ATTEINTS DE TDM?

Continuer à utiliser le médicament qui s’est révélé efficaceÉviter toute substitution thérapeutique inutile

TDM : trouble dépressif majeur;; d’après DSM-­5. American Psychiatric Association, 2013.

* Diagnostic précoce suivi d’un traitement rapide et optimal;; † Ordre alphabétique

D’après Habert, et al. Prim Care Companion CNS Disord 2016;;18(5):10.4088/PCC.15r01926. 15

Rétablissement des

capacités fonctionnelles

TDMPrincipaux symptômes

du DSM-­5†

AdhésionTolérabilité

Efficacité

Mesure répétée, approche se fondant sur des mesures individualisées, stratégie T2T (Treat-­to-­Target)

Temps pour un rétablissement complet

Rémission symptomatique

Tendances suicidaires

AnhédonieFluctuation du poids et de l’appétit

Humeur dépressive

Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer,

indécision

Troubles du sommeil

Fatigue/manque d’énergie

Sentiment de culpabilité/de dévalorisation

Agitation ou ralentissement psychomoteur

Traitement précoce optimisé*

QU’EST-­CE QUE LE TRAITEMENT PRÉCOCE OPTIMISÉ?

Définition : Diagnostic précoce, évaluation quantitative et traitement précoce pour bien prendre en charge le trouble dépressif majeur

§ Dans le cadre du traitement précoce optimisé, il est crucial de :• Surveiller les symptômes et les capacités fonctionnelles dès le début

• Dès la 1re à la 4e semaine de traitement et par la suite• S’assurer que les patients ne suivent pas un traitement inefficace ou mal toléré, car cela pourrait :• retarder le rétablissement • augmenter les risques de déficits fonctionnels résiduels

Habert, et al. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;;18(5):10.4088/PCC.15r01926 16

TRAITEMENT PRÉCOCE OPTIMISÉ –ATTÉNUATION CONTINUE DES SYMPTÔMES

§ L’atténuation des symptômes dépressifs en 2 à 3 semaines est un indicateur de l’atténuation ultérieure de ces symptômes (4 à 52 semaines).

§ C’est la valeur prédictive négative des critères d’amélioration qui est la plus fiable : en l’absence d’une diminution de 20 % de l’intensité des symptômes, il est peu probable que le patient entre en rémission.

PHQ-­9 : Patient Health Questionnaire (questionnaire sur la santé du patient) 17

89 %53 %

L’absence d’amélioration après 2 semaines de traitementpourrait indiquer que des changements au traitement doivent être envisagés

Importance de la valeur prédictive négative

Patients qui, à la visite de suivi, présentaient une réponse stable à la suite de l’amélioration observée à la 2e semaine (méta-­analyse de 41 études, n = 6562)

Szegedi et al. J Clin Psych 2009;;70:344-­53.

Amélioration précoce à la 2e semaine (n = 4284)

Aucune amélioration à la 2e semaine (n = 2263)

Réponse du patient à la visite de suivi (après 4 à 8 semaines de traitement).

Réponse stable AUCUNE réponse stable

AUCUNE réponse stable

Réponse stable

TRAITEMENT PRÉCOCE OPTIMISÉ –CAPACITÉS FONCTIONNELLES AU TRAVAIL

§ Les améliorations de la productivité au travail1 :• n’accompagnent la diminution des symptômes dépressifs que durant la première phase du traitement;;

• n’ont pas été observées dans la phase subséquente de traitement, même lorsque les symptômes dépressifs s’étaient atténués.

§ Les patients qui n’ont pas répondu au traitement de première intention continuent d’éprouver des difficultés au travail même s’ils sont entrés en rémission après être passés à un autre antidépresseur1.

1. Trivedi, et al. Am J Psychiatry 2013;;170:633-­641.2. Lam, et al. Int Clin Psychopharmacol 2014;;29:239-­251. 19

POINTS CLINIQUES – TRAITEMENT PRÉCOCE OPTIMISÉ

§ L’instauration tardive d’un traitement efficace contre le TDM est associée à une baisse du taux de rémission et à la persistance d’une incapacité fonctionnelle résiduelle.• C’est la valeur prédictive négative des critères d’amélioration qui est la plus fiable : il est peu probable que les patients qui n’ont pas atteint les seuils d’amélioration au bout de 2 semaines parviennent à obtenir une rémission symptomatique ou fonctionnelle.

§ Le traitement précoce optimisé peut améliorer les capacités fonctionnelles et la probabilité d’un rétablissement fonctionnel complet.

§ L’évaluation quantitative des symptômes dépressifs favorise une optimisation précoce du traitement.• L’évaluation initiale doit être suivie d’autres évaluations (effectuées après 1 à 2 semaines).• Les stratégies d’optimisation comprennent l’optimisation de la dose administrée, le passage à un autre antidépresseur et l’ajout d’un traitement d’appoint au schéma thérapeutique.

20Habert, et al. Prim Care Companion CNS Disord 2016;;18(5):10.4088/PCC.15r01926.

LE TAUX D’ADHÉSION AU TRAITEMENT ANTIDÉPRESSEUR EST FAIBLE

Lignes directrices 2016 du CANMAT pour la prise en charge du TDM chez les adultes

« … poursuivre le traitement antidépresseur pendant 6 à 9 mois après l’atteinte de la rémission symptomatique, mais pendant 2 ans ou plus en présence de facteurs de risque de récurrence. »

Facteurs de risque de récurrence :§ Épisodes fréquents, récurrents§ Épisodes graves (psychose, atteinte sévère, suicidalité)

§ Épisodes chroniques§ Présence d’affections concomitantes de nature psychiatrique ou physique

§ Présence de symptômes résiduels§ Épisodes difficiles à traiter

21

0%

20%

40%

60%

80%

% d’abandon du traitement

antidépresseur

30 jours 60 jours 90 jours

42,4 %

52,1 %

72,4 %

1.Olfson et al. Am J Psychiatry 2006;;163:101-­108.2.CANMAT. Can J Psychiatry 2016;;61(9):540-­560.

PROBLÈMES ASSOCIÉS AU TRAITEMENT DU TDM

1. Patten. Can J Psychiatry. 2006;;51:84-­90;;2. Lecrubier. J Clin Psychiatry. 2007;; 68 Suppl 2: 36-­41;;3. Cassano Ann Clin Psychiatry. 2004;;16(1):15-­25;;4. Lin. Med Care. 1995;;33(1):67-­74;;

5. Masand. Clin Ther. 2003;;25(8):2289-­2304;;6. McIntyre. Can J Psychiatry. 2004;;49(3Suppl 1):10S-­16S;;7. Zajecka. J Clin Psychiatry. 2013;;75(4):407-­414.

TDM non traité § Jusqu’à 50 % des cas ne sont pas traités1,2

Non-­adhésion au traitement du TDM

§ Taux de non-­adhésion globale atteignant jusqu’à 70 %3

§ 60 % des patients cessent de prendre leur antidépresseur au cours des 6 premiers mois de traitement4

§ 28 % des patients traités dans un contexte de soins primaires cessent de prendre leur antidépresseur au bout d’un mois de traitement4

Échecs du traitement du TDM § Dans 40 à 60 % des cas5

Récurrence/rechute du TDM § Jusqu’à 80 %5

Récurrence des épisodes de TDM

§ La probabilité de subir un second épisode de TDM est de 50 %5

§ Après deux épisodes de TDM, la probabilité de subir un 3e épisode varie de 80 % à 90 %5

§ Les symptômes résiduels sont associés à un risque de rechute et de récurrence6,7

22

SONDAGE SUR LES EFFETS INDÉSIRABLES ET L’ADHÉSION THÉRAPEUTIQUE MENÉ AUPRÈS DE PATIENTS SOUS ANTIDÉPRESSEUR

23

*Sondage mené auprès de 350 patients atteints de dépression d’intensité légère à grave

Ashton, et al. Curr Ther Res 2005;;66(2):96-­106.

% des patients

Gain pondéralImpuissance

Perte de libido

Céphalées

Nausées/diarrhée

0 10

Difficulté à atteindre l’orgasmeFatigue diurne/manque d’énergie

Agitation/nervositéInsomnie

Sécheresse de la bouche

Perte de poids

5 15 20 25 30 35

Effets indésirables avec lesquels, selon les patients*,il est « extrêmement difficile de vivre »

RÉSUMÉ

§ Le taux de non-­adhésion thérapeutique est souvent élevé dès le début du traitement chez les patients atteints de dépression.

§ Il est essentiel de réduire au minimum les effets indésirables en vue de favoriser l’adhésion thérapeutique.

• Le gain pondéral, les effets indésirables sexuels, la fatigue et l’agitation sont des effets indésirables avec lesquels il est extrêmement difficile de vivre, selon les patients.

§ Les effets indésirables nuisent au rétablissement fonctionnel.

• La perte de motivation ou d’intérêt, l’insomnie, la baisse d’énergie, la somnolence, l’indifférence émotionnelle, l’anxiété / la tension / la nervosité / les tremblements et les difficultés de concentration sont fréquents et sont bien souvent associés à une altération d’importance clinique des capacités fonctionnelles au travail.

24

Y A-­T-­IL DES DIFFÉRENCES ENTRE LES DIVERSES PRÉPARATIONS DE CERTAINS ANTIDÉPRESSEURS?

Lignes directrices du réseau CANMAT

§ Les substitutions thérapeutiques sont courantes au Canada dans le cas des médicaments de marque et consistent parfois à les remplacer par des préparations de rechange.

§ La non-­bioéquivalence peut se traduire par un épuisement de l’effet thérapeutique ou une augmentation des effets secondaires.

• D’ailleurs, elle a entraîné le retrait d’un générique approuvé du marché.

§ Les médicaments génériques sont sûrs et fiables chez la plupart des patients.

§ Avant de remplacer le médicament de marque d’un patient qui est dans un état satisfaisant par une version générique, il faut soupeser avec soin les risques et les bienfaits associés à cette substitution.

• Il faut notamment tenir compte du risque d’épuisement de l’effet thérapeutique.

Kennedy, et al. Can J Psychiatry 2016;;61(9):540-­560. 25

LA BIOÉQUIVALENCE N’EST PAS SYNONYME D’ÉQUIVALENCE THÉRAPEUTIQUE

Problème de fond : Certes, les fabricants de génériques doivent prouver la bioéquivalence de leur produit avec le produit de référence, mais ils ne sont pas tenus de démontrer l’équivalence thérapeutique (études sur l’efficacité et l’innocuité) de ces deux produits1.

261. Borgherini G. Clin Ther 2003;;25:1578-­1592.2. Italiano D, Spina E. J Psychopatol 2013;;19(3).

Les différences de préparation des médicaments génériques (p. ex., excipients, sel) peuvent se traduire par des différences sur le plan de l’efficacité ou de l’innocuité1.

La substitution d’un médicament de marque à un médicament générique peut être associée à un épuisement de l’effet thérapeutique ou à une augmentation des effets indésirables2.

LA BIOÉQUIVALENCE N’EST PAS SYNONYME D’ÉQUIVALENCE THÉRAPEUTIQUE.MÉDICAMENT

DE MARQUEMÉDICAMENT GÉNÉRIQUE

EFFETS DES MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES SUR L’ADHÉSION THÉRAPEUTIQUE

§ Il est difficile d’encourager l’adhésion thérapeutique des patients qui sont atteints d’un trouble psychiatrique1. • En général, les taux d’adhésion aux traitements par les psychotropes sont faibles.• Les taux de rechute sont élevés.• La non-­adhésion peut avoir des conséquences graves (aggravation des symptômes, hospitalisation, etc.).

§ Les taux d’adhésion thérapeutique seraient plus faibles dans le cas des versions génériques que dans celui des médicaments de marque2.

§ La diminution du degré d’adhésion thérapeutique pourrait être attribuable aux différences physiques (forme, couleur ou goût) qui existent entre les médicaments de marque et les versions génériques2.

1. Fairfax-­Columbo JV, et al. Indiana Health Law Review. 2015;;12:281-­325.2. Carbon M & Correll CU. CNS Drugs 2013;;27(5):353-­365. 27

CONSIDÉRATIONS IMPORTANTES

§ Les professionnels de la santé et les patients doivent être conscients des enjeux liés à la substitution de génériques aux médicaments de marque, d’autant plus que dans le contexte actuel, ce sont des considérations économiques qui sous-­tendent l’utilisation massive des génériques1. • On n’a pas encore démontré clairement que le rapport coût-­efficacité des substitutions thérapeutiques est favorable2.

§ Plus de 70 % des ordonnances de psychotropes (surtout les antidépresseurs) concernent la version générique du psychotrope de marque1.

§ Avant de faire passer un patient dont l’état a été stabilisé de manière satisfaisante par un médicament de marque à une version générique, il convient de soupeser avec soin les risques et les bienfaits associés à une telle substitution3.

1. Desmarais JE, et al. CNS Neuroscience Ther. 2011(15):750-­7602. Bhat V, et al. J Psychiatry Neurosci. 2017;;42(2):E3-­E43. Kennedy et al. Can J Psychiatry. 2016;; 61(9):540-­560 28

RÉSUMÉ

§ Le traitement précose optimisé augmente les chances de succès.§

• Les délais du traitement de la DM sont associés à un taux de remission plus faible et une atteinte fonctionellerésiduelle.

• Un diagnostic rapide et une intervention précose optimisée améliorent le prognostic et augmentent les chances de retour au fonctionnement normal.

§ Le taux de non-­adhésion thérapeutique est souvent élevé dès le début du traitement chez les patients atteints de dépression.

§ Il est essentiel de réduire au minimum les manifestations indésirables en vue de favoriser l’adhésion thérapeutique.

• Le gain pondéral, les effets indésirables sexuels, la fatigue et l’agitation sont des effets indésirables avec lesquels il est extrêmement difficile de vivre, selon les patients.

§ La bioequivalence ne correspond pas toujours à l’équivalence thérapeutique.

§ Plusieurs cas documentés de perte de l’effet thérapeutique of apparition de nouveaux effets secondaires après unesubstitution de medicament.

29