Arnaud DE CHATEAUBRIANT Samuel FAYARD 02/04/2012 Anapath, Les lymphomes malins, Patrick TAS.Vous n'allez pas être très contents, ce cours est un catalogue que le prof a déroulé très rapidement, surtout vers la fin, mais lisez plutôt son petit mot: « Je suis désolé d'avoir dû écourter le cours et « massacrer » (cf le prof^^) les lymphomes T; je ne pose pas de question piège absurde. Voir surtout la clinique pour vous et les lymphomes folliculaires "à grandes cellules B" et le lymphome de Hodgkin car sujets importants pour l'ECN. »Le poly est disponible sur le reseau pédagogique.PS: merci à Anne-Sophie Campan d'avoir obtenu le mail du prof pour récupérer le diapo (le binôme de frappe ne se prononcera sur la manière dont elle l'a obtenu... en effet de nombreux points restent obscurs et le doute plane quant aux méthodes utilisées, MAIS le résultat est là et tout le monde est content =D)

LES LYMPHOMES MALINS

I. IntroductionCe sont des pathologies relativement rares mais qui représentent tout de même le 6ieme cancer en France en terme de fréquence (pathologie maligne hématologique la plus fréquente). Définition: un lymphome malin est une prolifération clonale et maligne de lymphocytes B, T ou NK. Les cellules du système lymphatique circulent dans tous les territoires, c'est pourquoi si ces cellules se transforment, elles peuvent se développer partout dans l'organisme. Leur prolifération maligne est monoclonale et peut concerner les 3 types de lymphocytes précédemment évoqués.

On retrouve deux grands types de lymphomes: (en fait la classification est purement historique) -Les lymphomes de Hodgkin (LH ou LMH): on a la présence de cellules tumorales nucléoïdes dites de Sternberg, et elles sont en faible abondance.-Les lymphomes non Hodgkiniens (LNH ou LMNH): on a la présence de masses tumorales comme si c'était une culture de cellules néoplasiques.

A.Epidémiologie en France•LM non hodgkinien: 12000 nouveaux cas/an (12,5/100.000 chez l’homme; 8/100.000 chez la femme).

Incidence x 2 depuis 1980.

Age moyen 65 ans mais se voit à tout âge. •Lymphome de Hodgkin: 1800 nouveaux cas /an 2,6 / 100.000 chez l’homme, 3,1 chez la femme Incidence stable 2 pics : sujet jeune (20-30 ans) et sujet agé (70 ans)

B.Étiologie / Facteurs de risque:•HéréditéLymphome de Hodgkin: risque x100 chez jumeau homozygote. Lymphome non hodgkinien: risque x 3 de lymphome si frère ou sœur ( x40 si jumeau homozygote) •Imunodépression

congénitale (Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie).ou acquise (VIH ou traitement immunosuppresseur).•Maladies auto immunes

Gougerot (R x19), LED (R x 7), thyroïdite auto immune, maladie caeliaque.

•Environnementdioxine, alimentation riche

•Agents infectieux -bactéries: hélicobacter pylori, borrelia burgdorferi, clamydia psittaci campylobacter jejuni-virus: EBV, HVC, HTLV-1, HHV8, VIH

II.Comment démasque-t-on la malignité d'une prolifération lymphoïde?•Histologie : Les anomalies sont cytologiques et comportementales.•Clonalité : Pour mettre en évidence les clones, on utilise la cytométrie en flux, l'immunohistochimie et la PCR.•Expression aberrante de marqueurs : De même, on utilise la cytométrie en flux et l'immunohistochimie.•Translocations spécifiques : PCR, FISH, cytogénétique.

Quelques translocations spécifiques dans les lymphomes.

A.Modes de présentation clinique •Age : tout âge (mais plutôt âgé)

•Ganglions : ++ périphériques et/ou profonds • Localisation extraganglionnaire : ( tout organe peut être atteint sans exception!) •Signes généraux : fièvre (surtout vespérale), AEG, sueurs (sont très caractéristiques; sueurs abondantes, le patient doit se changer).•Bilan d’une complication : On peut avoir des cytopénies par envahissement médullaire, par mécanisme auto-immun ou encore par séquestration splénique; de même, possibilité de thrombose/oedème par compression (surtout unilatéraux), de perforation d’organe (lymphomes digestifs ++), compression, fracture/tassement osseux, hypercalcémie, amylose, SAM …

Ces patients sont souvent adressés en médecine interne.

B.Conduites à tenir devant un ganglion :•Terrain: ex: tabagique.•Siège: jugulo carotidien, sus claviculaire, axillaire, inguinal •Taille ( > 2 cm) •Contexte d’apparition et vitesse d’évolution •Anamnèse en fonction de la localisation (porte d’entrée ?) •Inflammatoire ou non •Atteinte d’autres territoires périphériques et profonds (y compris la rate) •Dans un contexte AEG, T, sueurs nocturnes, prurit (++ LH et Lymphomes T périphériques pour le prurit).==> IMPORTANT : Vérifier un ganglion pathologique datant de plus de 2 mois qui ne fait pas sa preuve.

1.Outils diagnostiques:•Cytologie: simple valeur d’orientation; bactériologie si pus.

Cellules de Sternberg Métastases

==> IMPORTANT: L’analyse anatomo-pathologique, qui seule permet le diagnostic positif et classement des lymphomes, reste l’élément diagnostique de référence. On aura donc recours à un prélèvement tissulaire.

2.Quels ganglions prélever?•Sont suspects de lymphomes, les ganglions: - > 2cm - non douloureux - sans porte d’entrée - en dehors d’un contexte infectieux fébrile transitoire - datant de plus de 1 mois - s’accompagnant de ganglions dans d’autres territoires ( ou de splénomégalie ), d’un prurit, d’AEG. •Exérèse du ganglion superficiel le plus accessible - (le ganglion ponctionné si pathologique) - En évitant les ganglions inguinaux (lymphoedème) - Réserver la micro biopsie à l’aiguille aux masses profondes (moins performant) •Existent des contextes d’urgence: - Compression médullaire - Compression médiastinale - Masse abdominale chez l’enfant ou l’adulte jeune •Prise en charge du ganglion -Adresser au laboratoire du tissu frais -Faire bactériologie si suspicion d’infection (pus, nécrose) -Appositions (FISH) -Fixation au formol -Congélation ++ (analyses moléculaires) -Si possible tissu frais pour cytométrie de flux.

III.Anatomie pathologique des lymphomes

A.Observation =>> cf poly

•Macroscopie : Ganglion rond, « élastique», teinte beige clair, homogène, parfois nodulaire.•Analyse histologique Repose sur : - architecture diffuse ou nodulaire - cytologie Cellules petites ou grandes

•Histologie : Ces 2 types d’informations orientent vers un ou des diagnostics.IMPORTANT: ne pas diagnostiquer sur la seule morphologie =>> confirmer en immunohisto chimie.Chaque entité présente un phénotype singulier.

•Techniques biologiques et moléculaires: secondaires mais pouvant être indispensables: - Cytométrie en flux ( phénotype, clonalité) - Hybridation in situ (translocations) - PCR, southern blot (clonalité, translocation ) Intérêt dans le suivi de la maladie résiduelle.- Caryotype (pronostic) Intérêt du tissu frais et de la congélation +++

B.Classification OMS des lymphomes malins•Objectifs des classifications OMS : - utiliser une terminologie universelle - isoler des entités anatomo-cliniques (avec particularités évolutives, durées de vie, sensibilité aux traitements ,..) - exploiter et découvrir des cibles thérapeutiques- utiliser le traitement le plus adapté (sensibilité aux drogues) - anticiper l’évolution spontanée et les complications •Repose sur des données physiologiques Lymphome malin : blocage cellulaire à un stade de maturation ou d’activation.

•Lymphomes non hodgkiniens de haut grade: -Lymphome à grandes cellules -rapidement évolutifs, croissance rapide, survie spontanée courte mais chimiosensibles et donc curables. •Lymphomes non hodgkiniens de bas grade : -Lymphome à petites cellules -Lentement évolutifs, croissance lente, moins chimiosensibles, incurables. -Risque de transformation en lymphome de haut grade à tout moment.

Les LMNH sont à 85% des lymphomes B (en Occident) et à 15% des lymphomes T ou NK.•Lymphome de Hodgkin

C.Place de l’anatomie pathologique dans le staging et le suivi :

•Biopsie ostéo-médullaire systématique au diagnostic.

•Biopsie de cibles sous PET-scanner (recherche de transformation chez un lymphome de bas grade connu).

•Biopsie d’organes ciblés en fonction de l’entité anatomo-clinique (ex : polypose lymphomatoïde dans lymphome du manteau).

1.Organisation histologique: cf poly

2.Les lymphocytes B

Le prof est passé succinctement sur cette partie, cette partie est bien détaillée dans le cours d'immuno sur les lymphocytes B. (non non ce n'est pas la flemme...)

IV. Lymphomes B prématures; Leucémies/ Lymphomes lymphoblastiques.•enfant ++ ou adolescent, rarement l’adulte - en général tableau de leucémie aiguë ++ (85% des LAL) - plus rarement tableau de « lymphome lymphoblastique » si masse tissulaire (peau, tissus mous, os, ganglion)

•Pronostic - 80% de guérison chez l’enfant - 50% de guérison chez l’adulte

V.Lymphomes B maturesConcernent les lymphocytes B fonctionnels qui ont quitté la moelle osseuse.

Ces lymphomes B périphériques sont nombreux et ont des formes très variables :- Lymphome B diffus à grandes cellules 40%- Lymphome folliculaire 30%- Etc…

Tous ces lymphomes concernent des cellules B matures.

A.Lymphome du manteau :

Concerne les petits lymphocytes B naïfs qui n’ont jamais été en contact avec l’Ag contre lequel ils seront amenés à répondre.Translocation (11 ;14) dans 90% des cas. (surexpression du gène de la cycline D1= bcl1)Représente 5 à 10% des lymphomes malins périphériques matures.Majoritaire chez le sujet âgé.Plus fréquent chez l’homme que chez la femme.Tableau clinique caractéristique :

- adénopathies périphériques.- localisation ORL (amygdales ++, parfois le cavum) très souvent associée.- colon (20%) : parfois, l’expression de certaines molécules de surface entraine un

« homing » des lymphocytes dans le colon, leur accumulation donne un tableau de polypose lymphomatoïde.

- « Symptômes B » : AEG, sueurs, fébricule.Médiane de survie de 3-4 ans, fonction de la prolifération.Caryotype complexe.

B.Lymphome folliculaire :Risque de transformation en forme blastoïde (survie globale : 4 mois).

30% des lymphomes malins (70% des bas grades).Prolifération des cellules des centres clairs.T(14 ;18) : entraine une surexpression de la protéine anti-apoptotique Bcl2, à l’origine de la maladie.Touche l’adulte :âge médian 55-60 ans, les femmes plus que les hommes, avec une fréquence croissante (on suspecte un facteur environnemental).Tableau classique :

- Adénopathies périphériques et/ou profondes, en général sur plusieurs aires ganglionnaires.

- « symptômes B » 20%.Pronostic d’habitude plutôt bon : survie médiane de 7 à 10 ans, néanmoins il est fonction du stade évolutif de la maladie. Risque de transformation en lymphome à grandes cellules à tout moment.

C.Lymphome de Burkitt :

C’est un lymphome d’origine folliculaire.Lymphome rare : 1 % des lymphomes malins non-Hodgkinien B.Rôle de l’EBV et HIV chez certains patients.Caractérisé par la t (8 ;14), concernant le gène myc.

Clinique :- 3M/1F, touche essentiellement les enfants.- Forme endémique (Afrique noire..) : enfant 4-7 ans, extraganglionnaire (face,

ovaire, sein, rein), systématiquement associée à l’EBV.- Forme sporadique (Occident), 1% des LMNH B : enfant, parfois ado,

extraganglionnaire : abdominal++ (iléo-caecal), testicule, sein, ovaire, rein, SNC.- Forme de l’immunodéficient : adulte HIV++ ou greffé : forme plutôt

ganglionnaire.Croissance extrêmement rapide : urgence thérapeutique.

D.Lymphome de Hodgkin :

La cellule de Reed-Sternberg ou de Hodgkin est un lymphocyte B normalement amené à entrer en apoptose à cause d’une trop faible affinité pour l’antigène, mais qui reçoit un message de survie, bien qu’il ait perdu son BCR. Elle est à l’origine de la maladie.

Le lymphome de Hodgkin est une prolifération de grandes cellules B tumorales, isolées, sur un fond granulomateux.

1800 cas/an en France.

Essentiellement l’adulte jeune : 20-30 ans, autre pic chez le sujet âgé : 70-80 ans.

On distingue deux entités distinctes :- 10% : Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire.

- 90% : Lymphome de Hodgkin classique. (4 sous-types, cf. plus bas)

1.Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire

10% des lymphomes de Hodgkin.

Tableau clinique stéréotypé :- Homme entre 30 et 50 ans.

- Adénopathie périphérique localisée (axillaire, inguinale, cervicale). Volumineuse, qu’il a laissé pousser parce que ça ne l’inquiétait pas…

- En général pas d’atteinte à distance.

Bon pronostic, survie globale > 80 % à 10 ans. Risque de transformation en lymphome à grandes cellules à tout moment.

Cellule LH sur fond de petits lymphocytes normaux

2.Lymphome de Hodgkin classique :

90% des lymphomes de Hodgkin.

Prolifération de grandes cellules B du centre clair germinatif.

On distingue 4 sous types :- scléronodulaire (70%)

- à cellularité mixte (20-25%)

- riche en lymphocytes (5%)

- déplétion lymphocytaire (<5%)

Tableau clinique classique :- adénopathies cervicales unilatérales et/ou médiastinales (on peut parfois sentir un

comblement sus-claviculaire :radio), para-aortiques..

- 2 pics : 20-30 ans ++ et sujet âgé, parfois l’enfant.

- Parfois signes compressifs ou d’irritation secondaires associés : toux sèche (ex : toux sèche chez une jeune femme..), compression cave…

- Symptômes B (40%) parfois prédominants: AEG, fébricule, sueurs nocturnes.

- Prurit parfois, peut être le signe d’appel.

- Douleurs osseuses à l’absorption d’alcool. (signe historique d’après le prof.)

Ex typique : Femme jeune, étudiante en fac, 20 ans qui vient vous voir pour un ganglion latéro-cervical.

Pronostic bon, 80% de guérison, déterminé par le stade de la maladie au moment du diagnostic. Bonne réponse à la chimiothérapie.

E.Lymphome de la zone marginale extraganglionnaire (MALT)

7% des lymphomes malins non hodgkiniens B.

Concerne les lymphocytes B mémoires : localisation extraganglionnaire. Touche différents viscères : estomac, parotide, thyroïde, poumon, paupières, peau, rectum, colon, grêle, méninges, sein, vessie, rein,…

Rôle d’une stimulation lymphoïde chronique (bactérienne, autoimmune).

Lymphome indolent, susceptible de répondre à un traitement antibiotique par exemple.

Risque permanent de transformation en lymphome à grandes cellules.

Exemple de lymphome de la muqueuse gastrique

F.Lymphome malin diffus à grandes cellules B40% des lymphomes malins non hodgkinien. (LMNH)

De novo, ou transformation de LMNH de bas grade. Très proliférant.

Tableau clinique :- Sujet âgé.

- Forme ganglionnaire, mais également souvent extraganglionnaire (40%) : SNC, digestif, rate, testicule, foie, poumon.

- Symptômes B (30%).

- Seulement 20% de stade I au moment du diagnostic.

Pronostic : 25 à 75 % de survie à 5 ans en fonction du stade au diagnostic et de l’état général du patient.

VI.Lymphomes T/NK15% des lymphomes malins.

Les cellules non matures quittent la moelle pour finir leur maturation dans la loge thymique. Il peut y avoir un problème à tous ces stades : T matures ou immatures.

Chaque sous-population histologique ( NK, Tγδ, Tαβ CD4, Tαβ CD8, Treg) est à l’origine d’un type de lymphome malin.

A.Lymphome/leucémie lymphoblastique TConcerne les lymphocytes T immatures (lymphoblastes) que l’on peut retrouver au niveau de la moelle ou du thymus.

Beaucoup plus fréquent que le lymphome lymphoblastique B: 90% des lymphomes lymphoblastiques.

Adolescent et adulte jeune. Très rare plus tard.

Infiltration de la moelle et du médiastin (sd compressif).

Pronostic moins favorable que la LAL B.

B.Lymphomes T/NK matures4 grandes formes selon l’OMS:

- leucémiques

- ganglionnaires

- extraganglionnaires

- cutanés

Les plus fréquents sont les inclassés (25%), puis les lymphomes T angioimmunoblastiques (20%).

1.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme cutanée : le mycosis fungoides.

Plaques érythémato-squameuses en rapport avec une prolifération T/NK au niveau de l’épiderme, survie de plusieurs années.

2.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme extraganglionnaire : le T/NK nasal.

Atteinte élective du palais et du nez : ulcérations, en rapport avec l’EBV.

3.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme ganglionnaire : le lymphome T angioimmunoblastique.

20% des lymphomes T.

Sujet âgé.

Tableau caricatural : Personne 60 ans qui va très bien et du jour au lendemain :- Début brutal et bruyant.

- Signes généraux brutaux, majeurs.

- Polyadénopathie généralisée et souvent massive: tableau ganglionnaire majeur.

- Atteinte cutanée souvent : rush cutané, prurit, hypergamma, dysgamma

Survie médiane de 3ans.

Histologiquement : prolifération interfolliculaire.

4.Lymphomes anaplasiques à grandes cellules

Lymphome périphérique, issu des lymphocytes T CD8.

Sujet jeune et enfant.

Forme ganglionnaire ou extraganglionnaire : cutanés, viscères.

70% au stade III/IV.

Symptomes B.

Survie 80% à 5 ans, rechute sensibles aux traitements : 30%.

Masse cutanée qui va finir par s’ulcérer : typiquement la forme de l’enfant.