les lymphocytes b régulateurs : des acteurs majeurs de l’équilibre immunitaire
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Revue du rhumatisme 79 (2012) 382–386
Disponible en ligne sur
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ean-Marie Berthelota,∗, Christophe Jaminb, Kahina Amroucheb, Benoit Le Goffa, Yves Maugarsa,ierre Youinoub
Service de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01, FranceEA 2216 « immunologie et pathologie », IFR 148 ScInBioS, université européenne de Bretagne, hôpital Morvan, 29609 Brest cedex 01, France
n f o a r t i c l e
istorique de l’article :ccepté le 18 avril 2012isponible sur Internet le 10 juillet 2012
ots clés :ymphocyte Brégulateursr1r3oxp3uto-immunité
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Les lymphocytes B régulateurs (Bregs) semblent agir plus tôt que les T régulateurs (Tregs) et pourraientjouer un rôle aussi important que les Tregs dans les maladies auto-immunes et les allergies. L’étude desBregs se heurte aux mêmes difficultés que celles rencontrées pour les Tregs : fonction régulatrice parfoisseulement transitoire ; absence de phénotype consensuel (l’expression de CD5 n’étant ni indispensableni suffisante) ; différences entre les espèces (homme et souris) ; diverses modalités de suppression (IL-10, TGF-bêta, expression de molécules membranaires proapoptotiques), variant selon les sous-types deBregs, lesquels semblent les homologues des sous-types de Tregs (Br1 secrétant de l’IL-10, Br3 du TGF-bêta, et B Foxp3), mais avec une prééminence probable des Br1. Des différences semblent toutefois existerd’avec les Tregs : activation des Bregs sans doute plus par les récepteurs Toll-like que par le récepteur àl’antigène ; intervention plus précoce des Bregs, qui facilitent le recrutement des Tregs, mais disparaissentquand les Tregs deviennent opérationnels. Les Bregs contribuent beaucoup à l’auto-immunité associée à
certains déficits immuns et à l’absence de rejet de greffe en cas de forte réponse B. Les défauts des Bregsnotés dans les lupus pourraient aussi expliquer les résultats décevants des traitements visant à freinerla réponse B, lesquels fragilisent peut-être encore plus cette sous-population défaillante. La stimulationdes Bregs dans divers modèles animaux a permis la correction de maladies auto-immunes variées, enparticulier celles à point de départ muqueux. Les interactions entre le microbiote intestinal et les Bregsnt unançai
sont un sujet d’étude aya© 2012 Société Fr
La découverte des lymphocytes T régulateurs (Tregs, Tr1, Tr3,CD4 + CD25 + FoxP3 + ) pouvait laisser présager l’existence deacrophages régulateurs (M2) et de lymphocytes B régulateurs
Bregs). Alors que le lymphocyte T n’est sollicité que tardivement,ne fois l’antigène scindé en peptides, le lymphocyte B, grâce àon anticorps de membrane (BCR), capte l’antigène rapidementous sa forme native. Il aurait pu donc être prédit que les Bregsntervenaient plus tôt que les Tregs [1]. Cette précession est uneremière raison de s’intéresser aux Bregs. La seconde raison estu’une faiblesse des Bregs favorise la survenue des maladies auto-
mmunes et allergiques [2].
. Émergence du concept de lymphocyte B régulateur
Il avait, dès 1950, été noté que certains déficits immunitaires Btaient associés à des manifestations d’auto-immunité (cytopénies)
� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article,ais la référence anglaise de Joint Bone Spine (http://dx.doi.org/10.1016/
.jbspin.2012.04.010).∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Berthelot).
169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.04.008
grand avenir.se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
[3]. L’expansion de lymphocytes B arborant la molécule CD5 et quiavaient une demi-vie plus longue et un répertoire autoréactif avaitensuite été remarquée dans certaines maladies auto-immunes [4].Les résultats des modèles expérimentaux ont depuis confirmé quela déplétion en lymphocytes B pouvait paradoxalement induire desallergies (asthmes, eczéma) ou des maladies auto-immunes (encé-phalomyélites allergiques expérimentales [EAE], colites, cirrhosesbiliaires, arthrites, diabètes), corrigées par l’apport de lymphocytesB syngéniques [2]. L’étude du rôle régulateur de certains lympho-cytes B a été encore vivifiée par l’observation que les transplantés,qui peuvent vite se passer d’immunosuppresseurs, se distinguentdes autres greffés par une plus forte activation de leurs lymphocytesB [5].
Les résultats décevants du rituximab dans le lupus pourraienttenir au fait que l’effet bénéfique de la déplétion des lymphocytes Beffecteurs par les anticorps anti-CD20 est antagonisée par la déplé-tion simultanée de Bregs [6], déjà moins nombreux dans le lupus àl’état basal [7,8]. Cela vaut sans doute également pour l’inhibitionde B cell activating factor belonging to the TNF family (BAFF), car
cette cytokine favorise aussi la genèse de Bregs synthétisants del’IL-10 [9]. L’amélioration d’autres maladies auto-immunes, dontla plupart des polyarthrites rhumatoïdes (PR), par les mêmes anti-corps anti-CD20, pourrait s’expliquer par la plus grande résistanceevier Masson SAS. Tous droits réservés.
J.-M. Berthelot et al. / Revue du rhu
Fig. 1. Les trois variétés de T régulateurs (Tr1, Th3, et Treg Foxp3 + ) ont leur contre-partie chez les B. Ces Br1 (secrétant de l’IL-10 comme les Tr1), Br3 (secrétant duTTt
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GF-bêta comme les Th3), et B Foxp3+ (exprimant FoxP3 et CD25 + + comme lesregs FoxP3 + ), expriment CD19 et une IgM de membrane, et souvent (mais nonoujours) la molécule CD5.
suelle aux anticorps anti-CD20 des Bregs des PR [10], les BCD5+tant d’ailleurs les premiers lymphocytes B à réapparaître aprèséplétion par les anti-CD20 [11].
. Différentes variétés de B régulateurs
.1. À la limite des B régulateurs : lymphocytes B naïfs ouéonataux
Bien qu’il ne s’agisse pas stricto sensu de Bregs, certains lym-hocytes B naïfs, en présentant leurs peptides sans signaux deostimulation (expression de molécules de costimulation, cyto-ines) peuvent favoriser l’induction de iTregs [8,12,13] (Fig. 1). Iln est de même pour les lymphocytes B allogéniques, qui faci-itent l’induction de tolérance lors des greffes [13]. Cette fonctionégulatrice disparaît toutefois avec l’activation de ces lymphocytes.
Les lymphocytes B néonataux (dits B-1), présents surtout dans lalèvre, le péritoine et la rate, s’autorenouvellent hors de la moelle.
ls expriment des IgM polyréactifs et de faible affinité. Leur réper-oire, assez limité, reste stable, car à la différence des lymphocytes-2 originaires de la moelle, les lymphocytes B-1 n’ont que peu deontact avec les T. Cette population « archaïque » de lymphocytes[12] facilite l’élimination des autoantigènes après apoptose, sansu’ils ne suscitent de réponse lymphocytaire T [14]. Ces lympho-ytes B-1 reconnaissent par exemple les néo-épitopes exprimésar les cellules en apoptose, comme certains lipides de membranephosphorylcholine), exposés à la surface des plaques d’athérome.
.2. Lymphocytes B secrétant de l’IL-10 (parfois appelés Br1, parnalogie avec les Tr1)
Les Br1 ou « B10 » [15] sont définis par leur fonction, c’est-à-ire leur sécrétion de quantités importantes d’IL-10, qui est laytokine ayant le plus d’effet inhibiteur sur la réponse immune,n particulier sur les cellules présentatrices d’antigènes. L’IL-0 inhibe aussi la différenciation des Th0 en Th1, Th2, les Th17 et lesCD8 cytotoxiques y étant moins sensibles. L’IL-10 est, en revanche,n facteur autocrine pour la plupart des lymphocytes B, dont lesregs, même s’il existe des exceptions comme les Bregs péritonéauxurins de type B-1P [16].
.2.1. Conditions requises pour la synthèse d’IL-10 par les Br1Les molécules les plus indispensables à la synthèse d’IL-10 par
es Br1 murins sont CD1d, CD19, et MyD88. Un niveau d’expression
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« aberrant » de CD40L (CD-154) sur les B est aussi corrélé chez lasouris à la synthèse d’IL-10 [17]. Chez la souris, la liaison à un anti-gène accroît cette synthèse, ainsi que le niveau d’expression del’IgM de membrane [18] : l’engagement du BCR active les molé-cules STromal interaction molecule (STIM) qui font entrer le calciumdans la cellule [19]. Les Br1 murins peuvent aussi se différencier enplasmocytes secrétant des IgM, puis des IgG [20].
Chez l’homme, la liaison d’un antigène par l’anticorps de mem-brane semble, en revanche, plutôt diminuer la synthèse d’IL-10 parles Br1 humains [6]. Toutefois, cette synthèse est nettement accrue,d’une part, par la liaison de CD40L (CD154) des lymphocytes T parles CD40 des lymphocytes B [8,13] et, d’autre part, par l’activationdes TLR des lymphocytes B [6,15], en particulier par des moléculesmicrobiennes. D’autres molécules pourraient avoir un rôle sur lasynthèse d’IL-10 : CD24 [20] et CD38 [8] chez l’homme, et T-cellimmunoglobulin and mucin domain 1 (TIM-1) chez la souris [21].
CD5, surtout exprimée à la surface des T, mais sur-représentée àla surface des Bregs, a l’originalité d’interagir avec divers ligandsmembranaires (cellules hématopoïétiques ou non), et avec desstructures microbiennes conservées, tels certains �-glucanes delevures [22]. La stimulation de la molécule CD5 induit chez l’hommela synthèse d’IL-10 en activant la voie NFAT2, et plus accessoire-ment celle de STAT3 [23]. Toutefois, la possession de CD5 n’est chezl’homme ni suffisante ni indispensable à la synthèse d’IL-10 [6]. Eneffet, la présence d’IL-10 dans le cytoplasme n’est détectée que dansmoins de 2 % des lymphocytes B CD5+ dans le sang de cordon, alorsque ces lymphocytes CD5+ y représentent pourtant 7 % des cellules.Dans le lupus, les lymphocytes B produisant de l’IL-10 ne sont pasCD5+, mais CD5-CD40L+ [24].
La molécule CD5 pourrait faciliter d’autres modes de régulationque la synthèse d’IL-10, dont l’expression accrue de granzyme, deFAS-ligand et de PD-L2 (cf infra) [12]. La possession de CD5 sembleaussi associée à une meilleure présentation des auto-antigènes,même si celle-ci pourrait se faire parfois plus par la molécule CD1dque par les molécules HLA de classe I ou II, car le répertoire des lym-phocytes B CD5+ est biaisé vers des (auto)antigènes de nature nonprotéiques, à savoir des sucres, des lipides et des glycolipides [25].
2.2.2. Plusieurs phénotypes (sous-populations) possibles pour lesBr1 et différences interespèces
Le phénotype le plus évocateur des Br1 murins est CD19+, CD5+,CD1d(high), TIM-1 [21], mais il ne représente que 25 % des Br1,et, même dans cette sous-population, certains lymphocytes B nesecrètent pas d’IL-10. Alors que le niveau d’expression de CD19 estbien corrélé chez la souris à la sécrétion d’IL-10, l’inverse semblevrai chez l’homme, puisque la sécrétion d’IL-10 est surtout le faitde la sous-population de BCD5+ [23] exprimant le moins le CD19[26]. Au final, les phénotypes les plus évocateurs (mais ni néces-saires ni suffisants [6]) de Br1 chez l’homme, seraient CD19 + (low)CD5+ CD1d(high) CD24(high) [15], ou CD19+ CD24(high) CD38+ ouCD19+ CD24(high) CD27+ [27]. Les sous-populations de lympho-cytes B CD5+ sont elles-mêmes hétérogènes, certaines exprimantune molécule CD5 originale, produit d’un splicing alternatif del’exon 1B [28].
2.2.3. Fréquence des Br1Chez la souris, les Br1 sont surtout présents dans la rate et la
cavité péritonéale, mais peuvent être détectés dans le sang, où ilsreprésentent de 1 % à 3 % des lymphocytes B. Chez l’homme, 0,6 %des lymphocytes B du sang périphérique aurait une fonction de Br1,mais 5 % auraient la capacité de se transformer en Br1, en particulier
les CD24(hi)CD27(+) [29]. Les pourcentages de Br1 peuvent mêmecroître à 15 % pour les lymphocytes B CD19 (low) CD5(+), mais cescellules ont alors une tendance plus marquée à l’apoptose (17 %versus 4 % pour les autres lymphocytes B [26]).
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Une autre difficulté concernant l’étude des Bregs, dont les Br1,st l’absence de parallélisme strict entre le nombre de cellulest la fonction régulatrice. Ainsi, les souris développant une auto-mmunité spontanée (modèles NZB, NOD ou MRL/lpr) ont des tauxn général accrus de Br1 dans leur sang, liés à une stimulationompensatrice, mais insuffisante des Bregs [30]. Inversement, lesouris utilisées dans différents modèles d’auto-immunité induite,ar plus susceptibles à une rupture de tolérance, ont au contrairees taux plus bas de Br1 que les souris normales [15]. Cela invite àe pas rejeter la possibilité d’un défaut de régulation par les lym-hocytes B (dont les Br1), même si aucune différence n’apparaît enermes de phénotype d’avec les contrôles. Autrement dit, l’étude dea sécrétion d’IL-10 par les lymphocytes B doit rester la référenceour la dénomination de Br1.
.2.4. Les Br1 dans les modèles animaux et les pathologiesumaines
Les Br1 sont certainement impliqués dans la tolérance aux anti-ènes alimentaires [26]. Leur effet préventif ou curatif a aussi étéien démontré dans plusieurs modèles murins de maladies auto-
mmunes (colites, diabète, lupus, arthrites, encéphalites) [12]. Leombre croissant des Br1 avec l’âge des souris pourrait être uneéaction compensatrice à la contraction du répertoire T lors duieillissement [15], lequel augmente le risque d’auto-immunité paréaction croisée. Chez l’homme, on sait que les taux de Br1 (secré-ant de l’IL-10) sont souvent élevés chez les patients souffrant de
aladies auto-immunes (PR, lupus, Sjögren, SEP, maladies bul-euses) [29]. La fonctionnalité des Br1 n’a été que peu étudiée chez’homme, mais il a déjà été observé qu’elle était déficiente dans lesupus humains [8].
.3. Br3 ou B régulateurs secrétant du TGF-bêta
Par analogie avec les sous-types de Tregs dits Th3, secrétantu TGF-bêta, des lymphocytes dits Br3, secrétant du TGF-bêta, ontté retrouvés, tant dans des populations B CD5– que BCD5+ [2]. Il’a pas encore été prouvé que ces Br3 soient une population dif-
érente des lymphocytes B au repos, mais des sous-populationse lymphocytes B activés synthétisent bien de fortes concentra-ions de TGF-bêta [6]. Ce sous-type de Bregs pourrait être moinsmportant que les Br1, et n’avoir qu’un rôle d’amplificateur passa-er de l’action régulatrice B, en assurant la transition entre les Br1 et’entrée en lice des Tregs. En effet, alors que les Br1 génèrent uneoucle autocrine positive (l’IL-10 ayant un effet inducteur sur lesr1), les Br3 induisent une boucle autocrine négative, le TGF-bêta
orcant les lymphocytes BCD5+ à l’apoptose, et les inhibant [2], toutn facilitant l’émergence des Tregs (de type Th3 ou Tregs Foxp3). Lesr3 pourraient néanmoins jouer un rôle dans certaines pathologies,
eur défaillance semblant, par exemple, participer chez l’hommeux allergies alimentaires (dont celles aux produits laitiers [31]).
.4. B Foxp3+
L’expression de Foxp3, facteur de transcription assez spécifiquees Tregs, a été objectivée chez l’homme en cytométrie dans les
ymphocytes B de six adolescents sains (15,3 ± 3,5 ans), bien queans un petit nombre seulement (8 %) des BCD19+ CD5+ du sangériphérique [31]. Ces cellules BCD19+ CD5 + Foxp3+ ont un taux’apoptose très élevé (63 %), bien supérieur à celui des autres popu-
ations de lymphocytes B [32]. Dans le syndrome IPEX, lié à uneutation inactivatrice de Foxp3, les patients présentent des aller-
ies alimentaires sévères, malgré un taux de BCD5 normal, et un
hénotype de lymphocyte B plutôt naïf [33]. Même si la mutation deoxp3 affecte d’abord et surtout la fonction des Tregs, cette préva-ence élevée d’allergies alimentaires pourrait être compatible avecn déficit associé en Bregs. Les déficits en autres populations dematisme 79 (2012) 382–386
Bregs (synthétisant de l’IL-10 ou du TGF-bêta) sont en effet souventassociés à des allergies alimentaires [31].
Il n’a pas encore été étudié si les Bregs Foxp3+ étaient, par analo-gie avec les Tregs Foxp3+, une sous population des BCD20 + CD25+.Il est en tout cas probable que seul un faible pourcentage desBCD25+ a une fonction régulatrice chez la souris. En effet, à la diffé-rence des TCD4 + CD25+, les BCD20 + CD25+ prolifèrent sous l’actionde l’IL-2 [34]. Ils représentent de ce fait jusqu’à 30 % des lympho-cytes B sanguins chez la souris, et peuvent présenter efficacementdes peptides à des lymphocytes T helpers. Chez l’homme, seuls leslymphocytes B exprimant beaucoup de CD25 (BCD25 + +) semblentde même pouvoir être des Bregs synthétisant de grandes quantitésde TGF-bêta [35]. Il n’a pas été encore étudié s’il existait, commepour les Tregs Foxp3+ [36], d’une part des iBregsFoxp3+ (induitsen périphérie), et une sous-population de nBregsFoxp3+ (Bregs« naturels », éduqués dans le thymus). Il serait pourtant intéressantde vérifier si les rares lymphocytes B présents dans la médullairethymique ont un phénotype compatible avec une fonction régula-trice [37].
2.5. B cytotoxiques pour d’autres cellules de la réponse immune
Les Bregs activés expriment, comme les lymphocytes T activés,la molécule PD-1 (Programmed Death ligand-1) [11], et la plupartdes B-CD5+ expriment aussi des quantités accrues de TRAIL (tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) (CD 253) et deFas-ligand (CD 178), en particulier dans la rate et les muqueuses(amygdales), l’expression étant moindre dans les ganglions et lethymus. Cela cadrerait bien avec la fonction première des Bregs,à savoir d’éviter un excès de réponse immune dans les épithé-liums, à l’interface entre le Soi et le non-Soi, la frontière entre cesdeux ensembles passant par des germes commensaux que le sys-tème immunitaire doit respecter mais tout de même surveiller deprès. Les BCD5 + FasL+ freinent l’évolution de plusieurs modèles demaladies auto-immunes, dont les arthrites au collagène, où unecorrélation inverse a été notée entre le nombre de ces cellules etla sévérité des signes cliniques [38]. L’induction d’apoptose par lesBregs via PD-1, Fas-L ou TRAIL, ne se fait pas de la même manièreselon la nature de la cellule T cible, les lymphocytes Th1 semblantplus susceptibles que les lymphocytes Th2 puis que les lympho-cytes Th17, les Tregs étant les plus résistants [12]. Il en est de mêmeselon la nature des tissus : l’expression accrue de molécules pro-apoptotiques par les Bregs dans certains tissus, comme l’œil oules organes de la reproduction, contribue à expliquer le privilègeimmun de ces sites [12]. On peut souligner que les Bregs sont eux-mêmes nettement plus sensibles à l’apoptose que les Tregs, tanten ce qui concerne les Br1 que les Br3 et les B-Foxp3+ [2]. Toute-fois ces apoptoses des Bregs sont en partie compensées par uneprolifération d’autres Bregs [2].
3. Le couple à quatre T/Treg et B/Breg
Au moins chez les souris, les Bregs activés par la liaison de leursTLR n’inhibent pas que les lymphocytes T, mais aussi les cellulesdendritiques [39]. Chez l’homme, des Bregs activés par leur molé-cule CD40 et la liaison de leurs TLRs, freinent aussi la maturation desmonocytes en cellules dendritiques immatures puis leur différen-ciation en cellules matures et la fonction stimulatrice de ces cellulesvis-à-vis des lymphocytes T [40]. Il est intéressant de constaterque ces Bregs (qui peuvent être CD5+ ou CD5–) sont probablementissus d’une population de cellules B différente de celle qui régule
la prolifération des lymphocytes T (qui doit exprimer la moléculeCD5 pour être efficace [8]). Les Bregs peuvent aussi, en particulierceux exprimant CD1d, stimuler les lymphocytes NKT, lesquelspeuvent avoir une fonction régulatrice [12]. Dans certains modèles
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Fig. 2. L’IL-10 secrétée par les Br1, a un effet autocrine et paracrine sur les autresBregs (dont les Br3), et favorise le recrutement des Tregs. En revanche, le TGF-bêta secrété par les Br3 (et les Th3) inhibe les Bregs et stimule les Tregs. Touts«
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emble se passer comme si certains Bregs, intervenant plus tôt que les Tregs, étaientcongédiés » par les Tregs une fois ceux-ci recrutés.
xpérimentaux les Bregs bloquent enfin le switch des IgM vers lesgG [17], mais sans doute car ils bloquent l’effet des lymphocytes Telpers.
Le rôle principal des Bregs semble en effet de contrôler l’actiones lymphocytes T. Les Bregs peuvent le faire via la sécrétion deacteurs solubles (IL-10, TGF-bêta), ou par contact membranaireen particulier les Bregs induits par la stimulation de CD40 [8]). Lesregs peuvent également forcer des lymphocytes T à se comportereulement transitoirement comme des Tregs [41]. Il semble toute-ois que les Bregs contrôlent les lymphocytes T surtout via des Tregsclassiques’ [8], ou avec des phénotypes inhabituels [42]. On ne saitas encore si les Bregs Foxp3 favorisent électivement l’apparitione Tregs Foxp3. Les Bregs favorisent en effet l’accumulation deregs dans les tissus cibles, via la sécrétion de chémokines [2], enarticulier dans des modèles de SEP et d’arthrites [43]. Les Bregsumains majorent aussi l’expression de Foxp3 et de CTLA-4 à laurface des Tregs pré-existants (par contact cellulaire direct etécrétion de TGF-bêta, l’effet de l’IL-10 paraissant plus contingent44]). L’inverse (inhibition des Tregs par les Bregs) semble excep-ionnel [45], les Tregs étant particulièrement résistants aux signauxnhibiteurs des Bregs. Tout se passe en effet comme si les Bregs ser-aient d’éclaireurs, et préparaient le terrain pour les Tregs, avante s’effacer une fois les Tregs opérationnels, en particulier lors de
’induction d’une tolérance par voie muqueuse, que l’antigène soitdministré par voie orale [46] ou nasale [47]. Une fois les Tregs acti-és ceux-ci ont en effet tendance à inhiber les Bregs, en particulieria la sécrétion de TGF-bêta qui a un effet autocrine sur les Tregsen particulier les Tregs Foxp3 + ) [48] mais inhibiteur sur les Bregs2] (Fig. 2).
. Rôle des Bregs en pathologie et en thérapeutique
Le rôle favorisant/aggravant d’un déficit en Bregs a été vérifié, yompris dans des modèles reposant sur une production excessive’auto-anticorps, comme le modèle murin K/BxN, proche des PR49]. Une défaillance de lymphocytes B à fonction Bregs a aussi étédentifiée chez l’homme par au moins deux équipes dans les lupusumains [7,8]. Un défaut de contrôle de la prolifération des lym-hocytes T indépendant de l’IL-10, et un défaut de contrôle de la
ifférenciation T pour partie dépendant de l’IL-10, favorise un excèse réponse Th1 [5,50], qui, associé à l’effet activateur de l’IL-10 dansa production d’auto-anticorps pourrait participer à la pathoge-èse du lupus. À l’instar de ce qui a été montré pour les Tregs, il
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semble qu’une moindre sensibilité à l’action des Bregs de certainescellules cibles aggrave certaines pathologies. Ainsi dans le lupus oùdes cellules dendritiques semblent insensibles à l’effet des Bregs[40].
Restaurer des Bregs défaillants pourrait être une modalité thé-rapeutique d’avenir. Chez la souris, la stimulation des Bregs par desmonoclonaux anti-TIM-1 induit une libération d’IL-10, et prévientle rejet d’allogreffes pancréatiques [21]. Certains des immu-nomodulateurs empiriquement utilisés chez l’homme, commele glatiramer acetate (Copaxone®) dans le traitement des SEP,semblent agir via la stimulation des Bregs [51]. De fortes dosesd’estrogènes régulent à la hausse la fonction de certains Bregs, aumoins chez la souris et dans des modèles d’EAE. Il n’a pas encore étéétudié si les traitements par anti-CD3 ou IL-2 réalisés chez l’hommeet la souris pour faire pencher la balance Tregs/Teffecteurs vers lespremiers avaient également un effet favorable sur les Bregs, maiscela pourrait être le cas pour l’usage d’IL-2 et la sous-population deBCD5 + CD25(high), CD25 étant en effet le récepteur de l’IL-2. Un desmodes d’action du tocilizumab [52] semble enfin de stimuler l’effetdes B régulateurs (expression accrue de TGF-bêta et de la moléculeCD25 à la surface des lymphocytes B de PR traitées par tocilizumab[35]).
Des molécules bactériennes ont déjà servi à stimuler des Bregs,mais le terme de ‘vaccination’ est à nuancer ou éviter, car lastimulation se ferait surtout par certains TLR, dont TLR9 dans leslupus [53], ce qui cadrerait bien avec les rôles apparemment oppo-sés de TLR7 et 9 dans cette pathologie [54]. Des lymphocytes Bspléniques de souris stimulés ex-vivo par des bactéries, deviennentde fait des CD5 + CD1d+ qui expriment beaucoup d’IL-10 et freinentnettement l’activité des colites expérimentales. L’activation, vialeurs TLR, de Bregs CD5+ intestinaux par la libération de LPS peutde même prévenir de l’induction d’EAE [55] et de manière trans-missible. En effet, la seule transfusion des lymphocytes B des souristraitées confère une protection à des souris receveuses vis-à-vis del’encéphalite. Il a été confirmé que la sous-population protectrice(représentant 1 à 2 % des B spléniques) était bien composée de BCD5 + CD1d(high) activés par la voie TLR2/4 par des antigènes bacté-riens de la flore digestive [55]. L’étude de l’influence du microbiotesur l’équilibre entre cellules B effectrices et régulatrices pourraitouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques, en particulierdans les SEP ou les pathologies rhumatismales associées aux MICI.
Un excès de zèle des Bregs peut toutefois faciliter aussi la crois-sance de cellules tumorales, car un des moyens qu’utilisent celles-cipour échapper à la réponse immune est l’activation de Bregs syn-thétisant du TGF-bêta [56]. Un second risque d’une stimulationtrop large des Bregs pourrait être d’entretenir certaines infections.Dans les infections chroniques à salmonelles, ces germes activenten effet les Bregs intestinaux via leurs TLR, lesquels synthétisent del’IL-10, ce qui inhibe les Th1 [57]. Le virus de l’hépatite C échappeaussi à la réponse immune de l’hôte en stimulant certains Bregsmuqueux. De même, différents parasites (Schistosoma, Trypano-somes) et virus (dont le VIH et le virus d’Epstein-Barr) assurentleurs survies et se protègent de la réponse Th1 en stimulant lesBregs et en les forcant à exprimer des molécules proapoptotiquescomme FasL [58]. Les molécules des parasites les plus à même destimuler les Bregs commencent à être découvertes, dont la lacto-N-fucopentaose (LNFP-III) des œufs de schistosomes [59]. Cettecapacité des parasites à activer les Bregs pourrait contribuer à expli-quer la corrélation inverse retrouvée entre la fréquence croissantedes maladies auto-immunes et la quasi-disparition des parasitosesdans les populations des pays à haut niveau d’hygiène [60].
La voie de recherche des Bregs paraît en tout cas d’autant plus
prometteuse qu’une défaillance des Bregs pourrait être, sinon pri-mordiale, du moins antérieure à celle des Tregs dans la pathogéniedes maladies auto-immunes. À force d’être sollicités, certains Bregs« naturels » pourraient perdre leurs phénotypes régulateurs et se
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omporter peu à peu en B helpers. Ce scénario pourrait contri-uer à expliquer pourquoi des auto-anticorps peuvent précéder delusieurs années la survenue de certaines maladies auto-immunes.
éclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.
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