les hormones et la mtev les nouveaux anticoagulants glemgyneco nthc.pdf · pilule en 2013, la...
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Les hormones (le stress et les désagréments qu’elles induisent chez les prescripteurs, surtout quand la presse s’en mêle)
Dr V. Mathieux
Nous pensions à un sujet double Pilule en 2013, la position de l’hématologue Quid des « 4° » génération ? Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ? Que penser des pilules aux oestrogènes naturels ? Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes ? Recommandations post phlébite Quelle pilule en post partum ? Pradaxa Xarelto Quelle population va les utiliser ? Rencontre avec le gynécologue.. Quelles interférences avec la chirurgie ? Comment les gérer ? préop post op En cours de grossesse ?
Pilule en 2013, la position de l’hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort Risque de première TVP chez toutes femmes de 19-45 ans = 1,2 millions de femmes 4246 MTEV(2847 prouvées)/8 millions années-patientes Exclusion: - Femmes enceintes - FIV - ATE veineux ou artériel - Cancer - TH connu - HRT, ovariectomie
Groupe NON User: 3,7 MTEV/an (mettre table 2)
Pilule en 2013, la position de l’hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort RR de MTEV (95%IC) avec *: 30-40 µg d’EE par rapport à NON USER ou à EE + LEVO
Référence LEVONORGESTREL* DESOGESTREL* GESTODENE* DROSPIRENONE* Ciprotérone acétate
NON USER 2,9 (2,2-3,8) 6,6 (5,6-7,8) 6,2 (5,6-7,0) 6,4 (5,4-7,5) 6-7
LEVO* 2,2 (1,7-3,0) 2,1 (1,6-2,8) 2,1 (1,6-2,8) 2
3° génération doublent le risque de MTEV et ce risque arrive à 10/10000 femmes/an Donc 2000 femmes devraient switcher de COOP3 à COOP2 pour éviter 1 MTEV/an
Doses d’EE - > 50 µg: ne se fait plus - 20-30 µg: bonne dose - <20 µg : aucun intérêt en terme de VTE
THS: entre COOP 2 et 3 dans l’absolu mais augmente avec l’âge de la patiente PPP: n’augmentent pas le risque Implants progestatifs: Caution Anneau: Caution
RR
COOP 2° 2,2-3,6
COOP 3° 3,3-7,3
COOP “4°” (Dropspir.) 4,0-6,3
Cyprotérone ac. 6,8 (surévalué)
Minipill Lévo 0,6
Minipill déso 1,1
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ?
Règle INAMI valable Recherche de TH autorisée si TVP/EP < 45 ans OU Si TVP/EP récidivantes dans famille < 55 ans OU Si CIVD (rien à voir…) Anamnèse personnelle et familiale = très bonne indication
Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ?
ANAMNESE: - Tout épisode de TVP/EP documenté - Liste des situations à risque (chir, plâtre, grossesse) - Anamnèse familiale - TH familiale connue
Si doute: mesure circonférence mollets ou doppler veineux 2 MI recherche de séquelles de TVP) ou scinti pour séquelle d’EP Varices: bof (contexte familial, BMI patiente,….)
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Que penser des pilules aux oestrogènes naturels ? coop?? THS: transcutané n’augmente pas le risque de MTEV Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes ? Moins physio? Moins save sur le plan obstétrical Recommandations post phlébite Oestrogènes per os exclus
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Recommandations Oestrogènes per os exclus - Si antécédent personnel de TVP - Si TH lourde: déficit en AT, PC ou PS ou Homozygotes - si TH modérée: FVL +/- ou FII +/- avec ATVfamille ++++ >>> passer à PPP ou DIU >>> évaluer nécessité de THS: si oui: oestro transcut Pour les patientes qui ont FVL ou FII hétérozygote, sans épisode personnel ni familial sévère et surtout répété, pas de CI ABSOLUE même si la prudence s’impose
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Quelle pilule en post partum ? MTEV complique 0,5 à 2,2 grossesses/1000 T1<T2<T3=pp 3 premières semaines pp mais jusque 12 semaines pp, le risque est majoré >>> reprendre COOP après 12 semaines pp et pas avant
FR de MTEV Pdt la grossesse: - Grossesse après PMA - Grossesse gémellaire - BMI > 25 kg/m² + immobilisation > 1 sem - Tabac 10-30 cig/j
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
FR de MTEV en PP (ACCP 2012) • 1 FR Majeur OU 2 FR Mineurs -Infection pp Grossesse gémellaire -Immobilisation stricte > 1 sem Tabac > 10 cig/j Hémorragie pp avec chir ou transfu Hémorr pp > 1 L Antécédent de TVP BMI > 30 Prééclampsie ET RCIU Prééclampsie OU RCIU TH sévère TH modérée LED, malfo card, sickle cell anemia • Si 1 FRM ou 2 frm, risque de TVP pp devient sup à 3% • Penser à hbpm préventive 20 à 40 jours pp • COOP à reprendre après 12 semaines pp
AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012
Conclusions partie 1 • MTEV reste majorée sous COOP et THS • MTEV ne constitue pas une contre-indication absolue pour
autant • Cibler les patientes pour qui les œstrogènes oraux sont
interdits • Un antécédent de TVP les exclut de facto • Prophylaxie anti-thrombotique en pp est recommandée
dans certaines situations • Reprendre COOP > 12 sem
Si TVP/EP, NOACs arrivent…..
• 4 hbpm sur le marché: • Injection sc • Doses à adapter au poids • Doses différentes selon prévention ou R/ • TIH
• 3 AVK • Fenêtre thérapeutique étroite • Interractions médic et alimentaires • Monitoring via INR
• 4 hbpm sur le marché: • Clexane (60-80 ml; 100-150 ml) • Innohep(3500-4500 U; 175 U/kg) • Fraxiparine (0,4-0,6-0,8 ml) Fraxodi (0,6-0,8-1 ml) • Fragmin
• 3 AVK • Sintrom (1/2 vie 48h)
• Marevan et Marcoumar (1/2 vie 5 j)
Situation actuelle:
1/ HBPM: • usage courant, • Sous-cutanée • Action rapide en 2-4h, • doses connues, • EI minimes et rares, • TIH encore plus rare. • Switch de l’une à l’autre sans état d’âme. • Evaluation possible. • Arrêt avant chirurgie aisé. • Antidote existe. • Doses préventives ET curatives
Situation actuelle: .
2/ AVK: • longue expérience, peu couteux • Pas de lien aver IR • 5-7 jours de charge, • équilibre souvent atteint, • Sinon penser Marevan et Marcoumar • temps en consultation (interactions
médicamenteuses et alimentaires). • Switch avant chirurgie bien codifié. • On sait ce qu’on fait (66% entre 2-3 INR) • Antidote existe. • PAS de doses préventives
Caractéristiques des NOACs:
- Synthétiques - Inhibiteurs directs - Per os - Doses fixes - Sans contrôles bio - Pas de lien avec régime alimentaire - Moins d’interactions médicamenteuses que les AVK - Fenêtre thérapeutique large - Courte durée d’action - Pas d’antidote - Doses préventives ET curatives
NOACs: site d’action
HNF / AT
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa VIIIa
Va
II
Fibrine Fibrinogene
HBPM / AT
rivaroxaban (Xarelto®)
apixaban (Eliquis®)
AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005
AVK
dabigatran (Pradaxa®)
Arixtra® / AT
Dabigatran
= Pradaxa®
Boehringer Ingelheim
Rivaroxaban
= Xarelto®
Bayer Pharma
Apixaban
= Eliquis®
BMS / Pfizer
Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa
Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour
Biodisponibilité 6,5% pro-drogue:
dabigatran etexilate
> 80% 66%
Délai d’action 2 h 2-4 h 2 h
Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h
Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25%
Interactions
médicamenteuses
P-glycoprotéine CYP 3A4
P-glycoprotéine
CYP 3A4
P-glycoprotéine
Fixation protéique 35% 95% 87%
Antidote non non non
Etudes RELY Rocket-AF Aristotle
EN PRATIQUE • 4 types d’études réalisées sur les NOACs:
1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l’EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne
EN PRATIQUE • 4 types d’études réalisées sur les NOACs:
1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l’EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne
• Au quotidien en gynécologie 1. …. 2. Patientes en FA, sous NOACs (et contexte chir, hémorr) 3. Traitement en cours ou à débuter, GROSSESSE et
allaitement EXCLUS 4. ….
Etude AVERROES: apixaban versus aspirine Chez des patients avec FA, éligibles mais non traités par AVK
Apixaban 5 mg x2 versus aspirine (81-324 mg)
EINSTEIN PE: study design
Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study
Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before
study entry
88 primary efficacy outcomes needed
Non-inferiority margin: 2.0
Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months
15 mg bid
Rivaroxaban
Day 1 Day 21
Enoxaparin bid for at least 5 days,
plus VKA INR 2.5 (range 2.0–3.0)
20 mg od N=4833
Rivaroxaban
R Objectively confirmed PE ± DVT
30-day post-study treatment
period
Primary efficacy outcome: first recurrent VTE
Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding
4,7% of
active
cancer
EINSTEIN PE: principal safety outcome –
major or non-major clinically relevant bleeding
Rivaroxaban
n/N (%)
Enoxaparin/VKA
n/N (%)
HR (95% CI)
p-value
249/2412
(10.3)
274/2405
(11.4)
0.90 (0.76–1.07)
p=0.23
Safety population
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
15 14
10
13 12 11
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Number of patients at risk
Rivaroxaban 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313
Enoxaparin/VKA 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251
Time to event (days)
Rivaroxaban
N=2412
Enoxaparin/VKA
N=2405
Cu
mu
lati
ve e
ven
t ra
te (
%)
Safety population
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
0.5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Cu
mu
lati
ve e
ven
t ra
te (
%)
Time to event (days)
Rivaroxaban
N=2412
Enoxaparin/VKA
N=2405
Number of patients at risk
Rivaroxaban 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350
Enoxaparin/VKA 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278
EINSTEIN PE: major bleeding
Rivaroxaban
n/N (%)
Enoxaparin/VKA
n/N (%)
HR (95% CI)
p-value
26/2412
(1.1)
52/2405
(2.2)
0.49 (0.31–0.79)
p=0.0032
Traitement TVP proximale (INAMI)
Seul Xarelto est remboursé depuis 01/2013 Nouvelle TVP Durée de traitement max: 12 mois Modalité: 15 mg 2x/j pdt 21 j puis 20 mg/j Pas de remboursement si: - Instable sous AVK - AVK au long cours (que faire dans 1 an?) - TVS - EP seule - Mêmes CI que les AVK (ça fait saigner aussi)
D’un point de vue gynéco • Quelle caractéristiques pour quel produit? • Peut-on ou doit-on l’arrêter?
• Avant chirurgie • Avant chimio • Si saigne
• Quand l’arrêter? • Quel antidote? • Quels test biologiques • Interactions médicamenteuses
3 NOACS sur le marché Belge
Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Dosage 75 mg
110 mg
150 mg
10 mg
15 mg
20 mg
2,5 mg
5 mg
Prévention de l’AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus
- 2*1/j
§
2*1/j
1/j
1/j
Prévention TVP post PTH/G 1*2/j§
1*2/j 1/j 2*1/j
Traitement TVP et Prévention récidives
2*1/j pdt 21j puis 1/j
1/j
Prévention TVP médical ill p. 1/j
§: âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone
CI si patient peédiatrique, onco, valvulaire, prévention hors PTH et PTG
Dabigatran
= Pradaxa®
Boehringer Ingelheim
Rivaroxaban
= Xarelto®
Bayer Pharma
Apixaban
= Eliquis®
BMS / Pfizer
Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa
Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour
Biodisponibilité 6,5% pro-drogue:
dabigatran etexilate
> 80% 66%
Délai d’action 2 h 2-4 h 2 h
Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h
Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25%
Interactions
médicamenteuses
P-glycoprotéine CYP 3A4
P-glycoprotéine
CYP 3A4
P-glycoprotéine
Fixation protéique 35% 95% 87%
Antidote non non non
Etudes RELY Rocket-AF Aristotle
Attitude périopératoire
DABIGATRAN
RIVAROXABAN • Si chirurgie mineure: stop 18 à 24h pré-op • Si chirurgie à risque hémorragique majeur: stop 48h pré-op
minimum • Procédures urgentes à postposer si possible de 24h • Péridurale non recommandée
Drug interactions: dabigatran
• Inhibiteurs GP • Quinidine • Amiodarone (+50-60%) • Vérapamil • Clarithromycine
• Inducteurs GP • Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à
éviter)
• Substrat GP • Kétonazole (CI)
Drug interactions: rivaroxaban
• Substrat GP et Cyt 3A4 • Kétonazole (CI)> Fluconazole, Clarithro, ritonavir
• Inducteurs GP • Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à éviter)
Situations cliniques particulières pouvant nécessiter une étude de la coagulation
• Atteinte / insuffisance rénale
• Compliance
• Interactions médicamenteuses
• Récidive ou hémorragie
• Acte invasif urgent
Quasi certitude que chirurgie autorisée si
• TT normalisé après arrêt du Dabigatran
• TQ normalisé après l’arrêt du Rivaroxaban
• Attention à prévenir le labo: sinon conclura à un LAC
Diapo: Marc Chatelain
Importance du moment de prélèvement
• Au moment de l’activité anticoagulante maximale (± 3 heures)
Cmax
• Avant une nouvelle prise orale du médicament
Cres
• A un autre moment
difficulté de l’interprétation des résultats
Diapo: Marc Chatelain
Conclusions laboratoire
• Importance du délai entre la prise médicamenteuse et le prélèvement sanguin
• Faire test si – Saigne
– Thrombose
– Doute sur compliance
– Pré-op urgent
– Le matin d’un intervention hémorragique
– PAS dans le but d’adapter la dose
• PAR CONTRE, suivi de la fonction rénale surtout chez les patients plus âgés (50% des NOACs users)
Diapo: Marc Chatelain
Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Dosage 75 mg
110 mg
150 mg
10 mg
15 mg
20 mg
2,5 mg
5 mg
Prévention de l’AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus
- 2*1/j
§
2*1/j
1/j
1/j
2*1/j
2*1/j
Prévention TVP post PTH/G et médical 1*2/j§ 1*2/j 1/j 2*1/j
Traitement TVP et Prévention récidives
2*1/j pdt 21j puis 1/j
1/j
§: âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone
Posologie et ½ vie
Pharmacodynamique Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Elimination si Cl créat > 80 ml/min 8,3h 13,8h 7,6h 50-79 8,7h 16,6h 7,3h 30-49 9h 18,7h 17,6h <30 9h 27,5h 17,3h
Switch AVK vers NOACs
• Pas indiqué si • INR stable • RGO, dyspepsie • IR • Patients coronariens (srt Dabigatran) • Problème de compliance
• Indiqué si INR non atteint • Stop AVK et start Dabigatran dès que INR < 2 et
Rivaroxaban dès que INR < 3. • Relais NOACs vers AVK
• si Cl créat > 50 ml/min, start AVK J-3 • si Cl créat 30-50ml/min, start AVK J-2 • Stop NOACs dès que INR >1,9 • Premier INR fiable 48 h après arrêt Dabigatran et 24
h après arrêt du Rivaroxaban
Conclusion • NOACs incontournables • Se positionnent avantageusement par rapport aux AVK • Etudes sponsorisées par les firmes • Etudes reflètent assez mal le quotidien: cibler les patients
NOACs (plus jeunes srt en TVP, FA non valvulaire, non néoplasique, CHADs faible sauf Rocket, exclusions multiples) • Maladie de jeunesse (EMA reçoit SAE et DEI) • AVK et HBPM ne sont pas (encore) morts (valves, IR,
patients habitués)