LES EFFETS DES PROGESTATIFS SUR LE SEIN

(Epithélium mammaire)

Jean-Philippe BRETTES

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (France)

Mourad DERGUINI

Hôpital de Kouba (Alger)

SAERM, Alger 2015

I. Les molécules Progestatives

II. L’exposition au risque progestatif : les progestatifs

perturbateurs endocriniens

III. La protection du risque : la voie des androgénes et son

récepteur androgénique (RA)

IV. Le contrôle général des récepteurs hormonaux : le gène

BRCA1 sein/ovaire

V. Les données épidémiologiques. Innocuité de la progestérone

LES MOLECULES PROGESTATIVES

Progestatifs de synthèse : 2 familles

issues soit de :

- la progestérone : *dérivés de la 17-OH progestérone

19-Nor-progestérone

- la testostérone : *dérivés de la 19-Nor testostérone

Classification des progestatifs de synthèse

Dérivés de la progestérone - Dydrogestérone - 17-OH progestérone .medroxy progestérone Ac .cyprotérone Ac .chlormadinone Ac .Mégestrol Ac - 19-Nor-progestérone .Promégestone .Nomégestrol Ac .Trimégestone .Nestorone R. Sitruk-Ware. Maturitas 2003

Progestatif de synthèse Dérivés de la testostérone : 19-Nortestostérone 1ère génération : Noréthynodiol

2ème génération : groupe estrane Noréthistérone Ac NETA et ses métabolites

groupe gonane Levonorgestrel LNG et ses dérivés pro drogue du NETA .Norethynodiol .Lynestrénol : Orgamétril .Ethynodiol. Ac

Progestatifs de synthèse Dérivés de la Testostérone : 19-Nortestostérone 3ème génération : dérivés du groupe LNG .Désogestrel et métabolites : 3 -ketodésogestrel ou

étonogestrel .Gestodène .Norgestimate et métabolite 17 déacethylé : norelgestromin NGMN 4ème génération : .Dienogest estrane/pregnane avec radical 17 cyanométhyl .Drospirénone dérivé spiralactone .Nestorone : dérivé 19-Nor-progestérone Nomégestrol Ac

Effets comparatifs de P et Pgs sur les récepteurs

hormonaux

LA PROGESTERONE

Effet sur RP seul : effet progestéronique pur

Physiologie : prolifération contrôlée

- sein : *cycle : 2 phases E, E+P

*grossesse : lactopoïèse UTDL

- endomètre : *cycle : P antagonise E

*grossesse : prépare nidation

Progestatifs aux activités additionnelles

sur les autres récepteurs

Effet des progestatifs de synthèse sur récepteurs hormonaux

Progestatifs inter-agissent sur d’autres récepteurs que RP : effets

Additionnels : EFFETS DES NOR-STEROIDES

- sur RA : .effet androgénique : acné ; effet lipidique

.effet anti-androgénique

- sur RE : .effet estrogénique

- sur RG : .rétention d’eau et sel, coagulation

- sur R minéraloc : .diminue la rétention d’eau et de poids

Affinité pour RP seul

- Dérivés 19 Nor-progestérone Promégestone, Démégestone, Nomégestrol Ac, Trimégestone Nestorone - Absence d’effets androgéniques, estrogéniques, gluco-corticoïdes

LES PROGESTATIFS EXPOSENT AU RISQUE

MAMMAIRE

Effet proliférant

Les progestatifs perturbateurs

endocriniens des RA

Aspects biologiques

Les progestatifs

2 familles

- Dérivés de la Progestérone

propriétés anti-androgéniques

- Dérivés de la Testostérone

propriétés androgéniques

Altèrent le médiateur RA

déplacent DHT sur RA

Les PGs déplacent DHT sur RA

2 familles : 2 mécanismes

PGs : effets anti-androgènes – dérivés prégnanes

- blocage translocation de RA dans le noyau

PGs : effet androgénique – dérivés testostérone

- inhibition compétitive entre PGs et DHT sur RA

Les progestatifs de synthèse

Les perturbateurs endocriniens

Les dérivés prégnanes : ANTI-ANDROGENES

. MPA médroxy-progestérone acétate (USA)

.CMA chlormadinone acétate Mol.Cell. Endocr. 2002

.CPA cyprotérone acétate (E3N)

prolifération risque mammaire

PGs : effets androgéniques

- PGs 1ère génération : dérivés estrane = .éthistérone

- PGs 2ème génération : dérivés gonanes

les « Norstéroïdes » = .noréthindrone

.noréthistérone

.lynestrenol

-PGs 3ème génération : dérivés gonanes

puissance androgénique = .Désogestrel

.Gestodène

Compétitions PGs avec DHT sur RA

BRCA1

A 5R DHT + non muté

+

RA ? RE

+ PROGESTATIFS : perturbateur endocrinien .interaction N/C terminal prolifération cellulaire .Amino/Carboxyl sur RA annule effet inhibiteur de A .antagonise effet DHT

Les PROGESTATIFS : perturbateurs endocriniens de RA protecteur

SN BIRREL et coll. FASEB J. 2007

. Modèle d’interaction entre les androgènes et les estrogènes (RA, RE et BRCA1) dans la cellule In BIRREL et coll. 2007 - modifié

EFFETS DES 19 NOR PROGESTERONE SUR LE TISSU

MAMMAIRE

- Pas d’études connues comme pour les Nor stéroïdes

- Inhibiteurs enzymatiques : facteur de protection ?

- Travaux de J. Pasqualini

Progestatifs inhibiteurs d’enzymes : réduisent l’effet estrogénique

Effets anti-sulfatases

pro-sulfotransférases

anti-HSD1

19 Nor progestérone :

- promégestone

- nomégestrol acétate

- trimégestone

- médrogestone

- norelgestromine

J. Pasqualini et coll. J. Stéroid . Biochem. Mol. Biol. 2003

Voie intracrine inactifs

Plasma E2S E1S précurseurs androgéniques

cellule Diffusion passive DHEA, 4 A

mammaire

SULFATASE AROMATASE

E2 E1

17 HSD1

E-RE gène signal mitose synthèse FDC IGF prolifération stimulation EGF

LA VOIE DES ANDROGENES EST PROTECTRICE

si

les Androgènes agissent sur RA (non déviés voie aromatase)

si

RA intacts (non mutés)

La voie métabolique des androgènes dans la cellule épithéliale

mammaire

Voie de la 5 réductase

DHEA-S inactivée DHEA 3HSD

4A

17HSD

Testostérone 5 réductase

DHT

RA

F. LABRIE. Endocrinol. Rev. 2003

Les androgènes : voie de la 5R (voie de la protection)

DHT et rôle de la 5R

- stimule RA

- INHIBE LA PROLIFERATION EPITHELIALE

- selon un rapport d’activité enzymatique 5R > AROM

EFFET PROTECTEUR

LE RECEPTEUR AUX ANDROGENES

ROLE PROTECTEUR DE RA

Androgènes protecteurs

Interaction entre les récepteurs RA/RE

A diminue RE - expression RE mRNA

- expression de la protéine

A stimule RA et inhibe RE

L’effet inhibiteur de DHT médié par RA est lié

l’induction de l’APOPTOSE

RA : voie des androgènes

A E

+ 5R

RA réprime RE

inhibition > stimulation

Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de la prolifération cellulaire induite par les estrogènes

Les androgènes sont protecteurs

LES ANDROGENES ANTAGONISENT

L’EFFET proliférant des ESTROGENES

sur les récepteurs RE

La voie des androgènes déviée ou bien RA perturbés :

activent la voie des estrogènes

Voie des androgènes Voie des estrogènes

Surrénales ovaire tissu adipeux

DHEH-S sulfatase DHEA E1 sulfatase E1S circulant inactivé

3HSD

Plasma 4A AROM E1 cellule

17βHSD type 5 17βHSD type 1

T AROM E2 5α reductase

DHT + +

RA REα - prolifération +

inhibée stimulée

régulation du contrôle de la prolifération dans la cellule épithéliale

mammaire

Relation entre la voie des androgènes (on voie de la 5α réductase) et la voie des estrogènes

(voie aromatase) sur le contrôle de la prolifération

RA : le récepteur non stimulé : voie des estrogènes

A AROM E

5R +

RA Ø répression RE RP

inhibition < stimulation

Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de la prolifération cellulaire induite par les estrogènes

Effet dual des androgènes selon orientation des voies métaboliques

Voie 5R Protection : si A médiés par RA

Voie AROM Exposition : si A médiés par RE

Effet dual voies métaboliques

LE RECEPTEUR AUX ANDROGENES RA

EXPRIME DANS LE CANCER DU SEIN ET

LA CELLULE NORMALE

Facteurs prédictifs et de pronostic du cancer

Connaissance de RA Expression RA dans le cancer du sein

RA+ : 50 à 90% des cancers

Agoff SN et coll. Am. J. Clin. Pathol. 2003

RE+ : 70 à 80%

RP+ : 50 à 70% Hall RE et coll. Br. J. Cancer 1996

Kuenen-Boumeester V et coll. Eur. J. Cancer 1996

RA seul :

- exprimé dans 10% des cellules Agrawal AK et coll. Folia Histochem. Cytobiol. 2008

- hautement exprimé dans cellules métastatiques

Schippinger W. et coll. Virchows Arch 2006

Cancer du sein

- différentié : exprime RE+, RP+

- très différentié : exprime RE+, RP+, RA+

- indifférencié : RH non exprimés

- RA non recherché : le récepteur oublié

Rôle du gène sein/ovaire

BRCA 1

BRCA1 non muté

co-activateur répresseur dégrade

RA RE RP stimule l’expression RA inhibe activité RE inhibe activité RP

JJ PARK et coll. : Cancer Res. 2000 X. MA et coll : Mol. Endocrinol. 2006 A. JOVANOVIC-POOLE et coll. : Science 2006

BRCA1 muté

Modèle transgénique RA ? RE+++ RP+++

X. MA et coll : Mol. Endocrinol. 2006

Cancer du sein RA non étudié RE- RP non étudié

Micro-arrays

AM HOSEY et coll. J. Natl. Cancer Inst. 2007

- mutation protéine contrôlant RE - absence d’expression RE - indifférentié

LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

Confirment l’innocuité de la progestérone

Epidémiologie 2010 : RT CHLEBOWSKI et coll. JAMA 2010, 204, 1684-1692 .Estrogen plus progesterone and Breast Cancer : Incidence

and mortality in post-menopausal women .E + Pgs essai contrôlé randomisé : *durée = THS 6 ans

*suivi = 8 ans 16608 patientes ménopausées 50-79 ans – 40 centres reçoivent : *Estrogènes conjugués EQUINS = 0,625mg cp *Medroxy Progestérone Ac = 2,5mg cp

Résultats : caractéristiques DEFAVORABLES . incidence des cancers infiltrants . risque des cancers avancés plus souvent N+

. décès par cancer 2,6/10000 patientes vs = 1,3/10000 . mortalité en accord avec Million Women Study

Etudes françaises : groupe F. CLAVEL-CHAPELON .A. Fournier et coll : Int. J. Cancer 2005, 117, 230-233 Breast Cancer in relation to different type of Hormone replacement Therapy in the E3N-EPIC cohort .F. Clavel Chapelon et coll : Breast Cancer Res. Treat. 2008 .A. Fournier et coll. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 5133-5143 Résultats : *Estrogène naturel 17 E2 + Progestérone micronisée RR = 1 E2 + Pgs = 1,8 E2 : patch = 0,050mg/j - Progestérone naturelle gel = 1,5mg/j - Rétroprogestérone

(dydrogestérone) reproduit les effets de P sur les épithéliums

THS : POURQUOI LA PROGESTERONE (P) abandon des Progestatifs (Pgs) Métabolites dangereux : effets sur prolifération et attachement cellulaire - 4 prégnène

vs 5 prégnane JP Wiebe et coll. Cancer Res. 2000, 60, 936-943

Effets métaboliques : insulino-résistence

*MPA insuline, IGF adipokines

*P absence d’effet néfaste

Récepteurs hormonaux - les Pgs androgéniques et anti-androgéniques MPA, CMA, CPA, *sont des perturbateurs endocriniens de RA protecteurs limite l’expression de RE et l’effet de E SN Birrel FASEB J. 2007

Effets extra-nucléaires, voies sous membranaires de la prolifération - activation : voie MAP kinase, PI-3K/AKT, Src, cMyc cross talk entre RP et ErbB (HER)

PR. Carnevale et coll. Mol. Endocrinol. 2007

Activation cycline D1 – G1/S cycle cellulaire

2 HORMONES NATURELLES

Progestérone

- Diosgénine : précurseur de P

- Igname sauvage du Mexique, Yam

Dydrogestérone : isomère de P, ou rétro progestérone

Inducteurs de l’APOPTOSE (anti-proliférant)

S’opposent aux Progestatifs qui augmentent la prolifération