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© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

J. Réadapt. Méd.

, 2006,

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, n° 3, pp. 67-77

Les antithrombotiques dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux

M. G. BOUSSER

Service de Neurologie, Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75010 Paris.

Résumé. —

Les antithrombotiques dans la prévention des accidents ischémiques cérébrauxLa prévention des accidents ischémiques cérébraux (AIC) n’est pas dissociable de celle des autres accidents cardiovasculaires. Ellerepose à la fois sur la correction des facteurs de risque vasculaire, hypertension artérielle et tabac en premier lieu, et sur l’utilisation desantithrombotiques qui visent à lutter contre le processus thromboembolique immédiatement responsable de l’accident ischémique.Les AIC connaissent une grande diversité étiopathogénique, la nature du thrombus et son rôle étant différent selon la cause : dans les AICliés à l’athérosclérose, les plaquettes jouent un rôle prépondérant et les antiplaquettaires ont un rapport bénéfice/risque supérieur à celuides anticoagulants, avec une diminution de 25 % du risque conjoint d’AIC, d’infarctus du myocarde et de décès de cause vasculaire. Lesantiplaquettaires sont également utilisés dans les maladies des petites artères cérébrales bien que le rôle de la thrombose y soit inconnu etqu’aucun essai contrôlé ne leur ait été spécifiquement consacré. Dans les cardiopathies emboligènes, fibrillation auriculaire notamment, lastase dans l’oreillette gauche dilatée favorise les phénomènes de coagulation et ce sont les anticoagulants oraux — actuellement les anti-vitamines K — qui ont l’efficacité maximale avec, en préventions primaire et secondaire, une réduction du risque d’embolie cérébrale deprès de 70 % contre 20 % pour l’aspirine.

Le bénéfice escompté par l’administration des antithrombotiques doit être mis en balance avec leur risque hémorragique qui est plus impor-tant pour les anticoagulants que pour les antiplaquettaires et pour les associations d’antiplaquettaires que pour un antiplaquettaire utilisé seul.

L’utilisation des antithrombotiques permet une prévention ciblée des infarctus cérébraux ; elle repose sur une triple évaluation au caspar cas, celle de la cause et du risque ischémique qu’elle comporte, celle du bénéfice attendu et celle du risque hémorragique inhé-rent à tous les antithrombotiques. (J Mal Vasc 2005 ; 30 : 267-79)

Mots-clés :

Accident vasculaire cérébral, Infarctus cérébral, Antithrombotiques, Antiplaquettaires, Anticoagulants oraux, Aspirine.

Summary. — Antithrombotic drugs in the prevention of ischemic stroke

Stroke prevention cannot be dissociated from cardiovascular prevention in general. It is based on the correction of vascular risk fac-tors, particularly hypertension and tobacco smoking, and on antithrombotic drugs which tackle the thrombo-embolic process which isthe immediate cause of the ischemic event.Ischemic strokes exhibit considerable etiopathogenic diversity, the underlying cause modifying thrombus composition. In atherothrom-botic brain infarction, platelets play a major role and antiplatelet drugs have a benefit/risk ratio better than that of oral anticoagulants,with a 25% reduction in the combined risk of ischemic stroke, myocardial infarction and vascular death. Antiplatelet drugs are alsoused in small artery diseases of the brain although the role of thrombosis is unknown and no specific trial has been devoted to thisvariety of cerebrovascular disease. In emboligenic cardiac diseases, atrial fibrillation in particular, stasis of the dilated left atrium favorscoagulation phenomena, hence the much better efficacy of oral anticoagulants (presently vitamin K antagonists) both in primary andsecondary prevention with a 70% risk reduction in cerebral infarction, compared with only 20% for aspirin.The expected benefit of antithrombotic drugs must be weighed against their inherent hemorrhagic risk, which is greatest for oral anti-coagulants, slightly less for association of antiplatelet drugs and even less for each antiplatelet drug given alone.The use of antithrombotic drugs allows a targeted prevention of cerebral infarction. It is based on a triple case by case evaluation: thatof the cause and of the risk it carries, that of the benefit expected from antithrombotic drugs, and that of their inherent hemorrhagicrisk. (J Mal Vasc 2005; 30: 267-79)

Key words:

Stroke, Cerebral infarction, Antithrombotic drugs, Antiplatelet drugs, Oral anticoagulants, Aspirin.

INTRODUCTION

La fréquence, la gravité et le coût des accidents vascu-laires cérébraux (AVC) en font un problème de santé

publique considérable vis-à-vis duquel existent des métho-des efficaces de prévention. Troisième cause de mort aprèsl’infarctus du myocarde et les cancers, les AVC constituentla première cause de handicap acquis chez l’adulte, ladeuxième cause de démence (après la maladie d’Alzhei-mer) et une cause majeure de dépression tant chez lespatients que dans leur entourage. Les estimations effec-tuées à partir du registre de Dijon [1] et des registres d’autrespays développés [2, 3] suggèrent que chaque année, enFrance, environ 120 000 personnes sont victimes d’unAVC. Environ 30 000 d’entre elles meurent dans les jours

Tirés à part :

M.G. B

OUSSER

, à l’adresse ci-dessus. e-mail : mg.bousser@lrb.ap-hop-paris.frRapport présenté au XXXIX

e

Congrès du Collège Français de Patho-logie Vasculaire, Paris, 15-18 mars 2005. Séance de la Société Fran-çaise de Médecine Vasculaire.Texte initialement publié sous la référence : Journal des MaladiesVasculaires (Paris), © Masson, 2005, 30, 5, 267-279.

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ou mois qui suivent, 60 000 gardent un handicap de sévé-rité variable et 30 000 récupèrent sans séquelles. Parmi lessurvivants, 50 % ont une dépression dans l’année, 25 %sont déments dans les 5 ans qui suivent et 40 % seulementdes actifs reprennent leur travail. Compte tenu de la fré-quence des AVC et de la gravité de leurs séquelles, il n’estpas étonnant que leur coût soit astronomique : environ70 000 dollars US comme coût direct moyen d’un premierAVC jusqu’à la mort [4], allant jusqu’à 225 000 si l’onprend en compte la perte de productivité [5]. Cela situe lesAVC parmi les affections les plus coûteuses qui existent.Les AVC constituent donc une cible privilégiée pour laprévention. Depuis 20 ans, les études épidémiologiqueset les essais thérapeutiques se sont multipliés, faisant pro-gresser de manière remarquable nos connaissances sur laprévision et la prévention du risque d’AVC.

Il est traditionnel de différencier prévention primaireet secondaire, mais cette distinction est souvent artificielleen matière de prévention vasculaire. Ainsi, la préventionprimaire, qui vise à empêcher la survenue d’un premierAVC, devient secondaire pour le cœur si le sujet a déjà euun infarctus du myocarde (ce qui s’observe dans 20 %des cas). À l’inverse, la prévention secondaire pour le cer-veau qui vise à empêcher une rechute d’AVC est primairepour le cœur si le sujet est indemne d’antécédent cardia-que. La prévention des AVC comporte deux grands voletscomplémentaires :— la prévention dite « de masse », la plus importante enterme de population qui repose d’une part, sur le dépis-tage et la correction des facteurs de risque d’AVC tels quel’hypertension artérielle et le tabac qui sont les deux prin-cipaux facteurs modifiables, d’autre part sur le renforce-ment d’éventuels facteurs protecteurs [6] ;— la prévention ciblée des diverses variétés d’AVC,hémorragies cérébrales (HC) qui représentent 15-20 %des AVC, infarctus cérébraux (IC), 4 fois plus fréquents.À l’évidence, les antithrombotiques ne s’inscrivent que dansla prévention des infarctus cérébraux mais ils comportenttous un risque hémorragique.

Le risque hémorragique lié aux antithrombotiques estd’autant plus élevé que l’antithrombotique est puissant.Ainsi :— le risque d’HC sous anticoagulants oraux est estimé à1 % par an environ en cas de traitement chronique. Lepronostic péjoratif de ces hémorragies (40 % de morta-lité) justifie leur prévention. Le premier facteur de risqued’hémorragie est une élévation excessive de l’INR [7]. Ilest vraisemblable que d’autres facteurs interviennent : l’âgedu sujet, la présence d’une leucoaraïose, l’HTA, un alcoo-lisme associé, et un antécédent d’AVC [7]. Plusieurs mesu-res pourraient diminuer le risque : instauration correcte dutraitement (le risque hémorragique étant augmenté dansles premières semaines), maintien du traitement pendantla durée requise, INR cible (par exemple 2,5) au lieud’une fourchette, traitement correct d’une HTA associée.— la prise d’aspirine au long cours entraîne un très faiblerisque d’HC. Dans une méta-analyse de 16 études [8] tota-lisant plus de 55 000 sujets d’âge moyen 59 ans, l’aspirineétait associée à une augmentation significative de 12 hémor-ragies cérébrales pour 10 000 patients traités. En revanche,dans la récente Women’s Health Study [9] qui a comparé

l’aspirine (100 mg un jour sur deux) au placebo chez39 876 femmes de plus de 45 ans suivies pendant 10 ans,l’augmentation du risque d’HC n’était pas significative :risque relatif 1,24 ; (0,82-1,87). Il existait néanmoins uneaugmentation significative du risque d’hémorragie gastro-intestinale nécessitant une transfusion. Bien que modéré,le risque hémorragique cérébral et digestif lié à l’aspirinepourrait même annuler le bénéfice en prévention primaireau-delà de 70 ans selon une étude récente basée sur unemodélisation épidémiologique [10]. Ceci souligne que laprescription des antithrombotiques, aspirine notamment,ne doit pas être banalisée et doit toujours être basée surune double stratification : celle du risque ischémique etcelle du risque hémorragique.

Les infarctus cérébraux (IC) connaissent une grandediversité étiopathogénique, avec trois variétés principales :l’athérosclérose en cause dans 20-25 % des cas, les embo-lies d’origine cardiaque en cause dans également 20-25 %des cas, et les maladies des petites artères perforantes(dont la plus fréquente est l’artériolosclérose) responsa-bles de 25 à 30 % des infarctus cérébraux, mais suscepti-bles également de provoquer, quoique plus rarement, desHC. Les nombreuses autres étiologies telles que dissections,hémopathies, angéites, dysplasie fibromusculaire, etc., nereprésentent, toutes ensembles, que moins de 10 % desinfarctus cérébraux et ne seront pas envisagées ici. Deplus, dans un pourcentage de cas qui atteint 40 % danscertaines séries, aucune cause d’imputabilité indiscutablen’est mise en évidence. À l’inverse, il est fréquent, en par-ticulier chez les sujets âgés, que les 3 grandes variétéssoient associées, fibrillation auriculaire, athérosclérose etmaladies des petites artères.

Le rôle joué par les phénomènes thromboemboliqueset la nature même de la thrombose diffèrent dans ces troisvariétés. Les plaquettes sanguines jouent un rôle fonda-mental dans les embolies d’artère à artère liées à l’athéro-sclérose, alors que la coagulation joue le rôle essentieldans les embolies d’origine cardiaque qui proviennent leplus souvent d’une oreillette gauche dilatée. Ceci expli-que, on le verra, l’efficacité des antiplaquettaires dans laprévention des IC liés à l’athérosclérose et la supérioritédes anticoagulants dans celle des embolies d’origine car-diaque. Pour les maladies chroniques des petites artèrescérébrales, la situation est beaucoup plus obscure puisquele rôle joué par les phénomènes thrombo-emboliques dansla pathogénie des infarctus lacunaires demeure inconnu.De fait, aucun essai thérapeutique n’a, à ce jour, été spéci-fiquement consacré à la prévention de ce type d’infarctus :les patients ayant une maladie des petites artères cérébralesont été inclus dans les grands essais de prévention secon-daire où ils sont aussi fréquents, voire plus fréquents queles accidents athérothrombotiques. Ils représentent ainsi40 % des patients inclus dans CAPRIE [11], 52 % despatients MATCH [12] et 55 % de ceux de WARSS [13].Compte tenu de cet état de fait et en attendant les résul-tats des études spécifiques en cours, les essais consacrésaux antithrombotiques dans la prévention des IC se répar-tissent donc en deux grands groupes : ceux consacrés auxmaladies artérielles (athérosclérose et maladies des petitesartères) et ceux consacrés aux cardiopathies emboligènes,fibrillation auriculaire essentiellement.

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LES ANTITHROMBOTIQUES DANS LA PRÉVENTION DES INFARCTUS CÉRÉBRAUX LIÉS À L’ATHÉROSCLÉROSE ET AUX MALADIES CHRONIQUES DES PETITES ARTÈRES CÉRÉBRALES

PRÉVENTION PRIMAIRE

L’aspirine est le seul antiplaquettaire largement étu-dié en prévention primaire avec six grandes études (PHS[14], BDT [15], TPT [16], HOT [17], PPP [18], WHS [9])et plusieurs méta-analyses dont la plus importante estcelle de l’antithrombotic trialists’collaboration [19]. Lescinq premières études avaient inclus 55 580 sujets, unique-ment des hommes pour trois d’entre elles, et avaientmontré une réduction très significative de 32 % du risqued’infarctus du myocarde (IDM) mais pas de réductionsignificative du risque d’AVC ou d’IC. Il y avait mêmeune légère augmentation de risque, atteignant presque lasignificativité : RR 1,13 (0,96-1,33) [9]. Chez la femme, lesdonnées étaient insuffisantes puisque seulement 7 % desévènements vasculaires observés concernaient la femme(180 sur 2 402) [9].

À elle seule, l’étude WHS (39 876 femmes de plus de45 ans) a comporté six fois plus d’évènements et les résul-tats sont à l’opposé de ceux des études précédentes : aucunbénéfice de l’aspirine (100 mg un jour sur deux) sur le ris-que d’IDM mais réduction significative de 17 % : RR 0,83(0,69-0,99) des AVC résultant d’une diminution de 24 %(RR 0,76 ; 0,63-0,93) des IC et d’une augmentation nonsignificative du risque d’HC. Une méta-analyse de WHS etde la population féminine des études précédentes conforteces résultats en montrant une diminution de 19 % du risqued’AVC chez la femme [9]. Les raisons pour lesquellesl’aspirine aurait des effets inverses chez l’homme (diminu-tion des IDM mais pas des IC) et chez la femme (diminu-tion des IC mais pas des IDM) demeurent inconnues maisles manifestations athérothrombotiques diffèrent de façonimportante selon le sexe, puisque chez l’homme l’IDM est 2à 3 fois plus fréquent que l’AVC [14] alors que l’AVC est1,5 fois plus fréquent que l’IDM chez la femme [9].

Compte tenu de ces données divergentes selon le sexeet la localisation de l’athérome d’une part, et du risqued’hémorragies notamment digestives d’autre part, la pres-cription d’aspirine en prévention primaire chez le sujetsain demeure débattue. Les résultats de l’étude PPP [18]chez des sujets ayant au moins un facteur de risque vascu-laire et ceux de la méta-analyse de l’ATTC [19] suggèrentque le bénéfice apparaît chez les sujets dont le risqueischémique est augmenté. La prescription d’aspirine paraîtdonc raisonnable chez les sujets porteurs de facteurs derisque vasculaire et/ou d’une localisation asymptomatiquede l’athérosclérose, telle qu’une sténose carotide asympto-matique dont on sait qu’elle s’accompagne d’un risqueaccru d’IDM.

PRÉVENTION SECONDAIRE

Antiplaquettaires

Ils constituent l’une des principales approches théra-peutiques d’efficacité démontrée dans la prévention

secondaire des IC. Dans la méta-analyse de l’ATT Colla-boration [19] regroupant 135 000 patients dans 287 études,les AP diminuent de 25 % le risque combiné de mortalitévasculaire + IC + IDM. La réduction de risque après AITou infarctus cérébral est de 22 %. La plupart des étudesont concerné l’aspirine, mais plusieurs grandes études ontaussi montré l’efficacité de trois autres substances : ticlopi-dine, clopidogrel et dipyridamole [20].

L’aspirine empêche la formation de thromboxane A2plaquettaire en inhibant irréversiblement la cyclo-oxygé-nase et c’est cette inactivation permanente de la COX-1plaquettaire qui sous-tend son effet antithrombotique[21]. Dans la méta-analyse de l’ATTC [19] elle diminue de23 % le risque combiné de mortalité vasculaire, IC etIDM. La réduction de risque n’est que de 13 % dans unemini-méta-analyse [22] consacrée aux 10 études ayantévalué le bénéfice de l’aspirine seule après AIT ou ICmineurs. Le bénéfice clinique de l’aspirine

versus

placeboa été montré pour des doses allant de 50 mg à 1,3 g, sansqu’il y ait de différence significative d’efficacité selon lesdoses à partir de 75 mg [19]. En ce qui concerne la tolé-rance, le risque hémorragique n’est pas lié à la dose, exis-tant même à 30 mg. La toxicité gastro-intestinale (ulcèregastrique ou hémorragie digestive) est, en revanche, dose-dépendante, augmentant avec la posologie. Compte tenudu rapport bénéfice/risque, les doses actuellement recom-mandées en prévention se situent entre 75 et 150 mg/j.

Parmi les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les seulsinhibiteurs réversibles de la COX-1 [21] qui aient été étudiéspour leurs propriétés antithrombotiques sont la sulfinpy-razone, le flurbiprofène, l’indobufen et le triflusal [23, 24].Ces substances n’ont cependant fait l’objet que d’étudesde taille modeste manquant de la puissance nécessaire pourtester une éventuelle différence d’efficacité ou n’ayant pasla méthodologie requise pour établir une équivalence thé-rapeutique. Leur utilisation à la place de l’aspirine n’estdonc pas recommandée [21].

La ticlopidine est une thiénopyridine qui inhibe sélec-tivement l’agrégation plaquettaire à l’ADP sans interféreravec le métabolisme de l’acide arachidonique. Sa supério-rité par rapport au placebo a été démontrée dans l’étudeCATS [25] avec une réduction de 30 % du risque conjointd’IC, d’IDM ou de décès de cause vasculaire. Deux étu-des ont comparé la ticlopidine à l’aspirine avec desrésultats divergents : dans l’étude TASS [26] ayant portésur 3 069 patients ayant eu un AIT ou un IC mineur, lerisque d’AVC était diminué de 21 % sous ticlopidine etcelui d’AVC ou de décès de 12 %, alors que dans l’étudeAASPS [27] effectuée chez 1 800 Américains d’origineafricaine, il n’y avait pas de bénéfice significatif de laticlopidine par rapport à l’aspirine. Les effets secondai-res digestifs, cutanés et surtout hématologiques (risque decytopénie grave) ont limité l’utilisation de la ticlopidine,actuellement largement supplantée par celle du clopido-grel.

Le clopidogrel est également une thiénopyridine quiinhibe irréversiblement le récepteur P2Y12 à l’ADP parl’intermédiaire d’un métabolite actif formé dans le foie.Le clopidogrel a eu un développement inhabituel avecpeu d’études de phase II et une grande étude de phase II/III CAPRIE [11] qui a comparé l’aspirine (325 mg) et leclopidogrel (75 mg) chez près de 20 000 patients ayantprésenté un accident artériel : IC, IDM ou artériopathie

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symptomatique des membres inférieurs. Par rapport àl’aspirine, le clopidogrel a entraîné une diminution statisti-quement significative du critère combiné « IC, IDM etdécès vasculaire » de 8,7 % en intention de traitement etde 9,4 % en analyse sous traitement. En ce qui concerneles effets secondaires, le risque hémorragique (9,2 %) étaitidentique à celui de l’aspirine. En revanche, les hémorra-gies digestives (2,66 %) et les ulcères gastriques (1,15 %)étaient significativement plus fréquents sous aspirine, lesrashs cutanés (6 %) et les troubles digestifs à type de diar-rhée (4,46 %) sous clopidogrel. L’efficacité du clopidogrels’apparente donc à celle de la ticlopidine, avec une tolé-rance meilleure, notamment sans le risque d’agranulocy-tose, mais avec aussi quelques cas de purpura thrombotiquethrombocytopénique [28].

Le dipyridamole inhibe l’agrégation plaquettaire àl’ADP en augmentant le taux d’AMP cyclique intra pla-quettaire. Cette substance a fait l’objet de plusieurs étudessans faire la preuve de son efficacité [19] jusqu’à l’étudeESPS2 [29] qui a montré la supériorité du dipyridamole àlibération prolongée à fortes doses (400 mg) sur le placeboavec, chez des patients ayant eu un accident ischémiquecérébral, une réduction de 16 % du risque d’AVC. Lebénéfice a été confirmé dans une récente méta-analyse :réduction de 18 % (0,68-1) du risque de récidive d’AVCmais sans diminution du risque d’IDM, de décès de causevasculaire, ni de l’ensemble des évènements vasculaires[30]. Ces résultats positionnent le dipyridamole comme unantiplaquettaire mineur, nettement inférieur à l’aspirine, àla ticlopidine ou au clopidogrel.

Plusieurs études ont été consacrées à l’associationaspirine-dipyridamole. La plus importante en nombre depatients est ESPS2 [29] dans laquelle l’aspirine à petitesdoses (50 mg) le dipyridamole à fortes doses (400 mg,forme LP) et l’association de ces deux traitements ont étécomparés au placebo chez des patients ayant eu un AITou un IC. Cette étude a montré une réduction significativepar rapport au placebo des deux critères principaux :l’association d’AVC + décès et les AVC seuls. Le risqued’AVC était diminué de 18 % sous aspirine seule, de 16 %sous dipyridamole seul et de 37 % sous l’association aspi-rine-dipyridamole. La différence était significative

versus

placebo pour les trois groupes et en faveur de l’associationpar rapport à chaque agent utilisé seul. Trois études avaientprécédemment comparé l’association aspirine-dipyrida-mole à l’aspirine seule. Dans ces études où l’aspirine étaitutilisée à doses fortes (900 à 1,3 g) et le dipyridamole àdoses plus faibles (150 à 300 mg), le bénéfice de l’associa-tion n’avait pas été démontré. De la même façon, la méta-analyse de l’ATTC [19] consacrée à toutes les études(25 études, 10 404 patients) ayant comparé l’association àl’aspirine seule n’a pas mis en évidence de bénéfice statis-tiquement significatif de l’association. À l’inverse, uneautre méta-analyse très récente, objective un bénéfice del’association sur l’aspirine seule avec une réduction de ris-que de 16 % (16 : 0,72 — 0,97) sur le critère combiné IC+ IDM + mort vasculaire [30]. Le bénéfice réel de l’asso-ciation par rapport à l’aspirine seule demeure donc contro-versé. Il serait d’autant plus important que le risqueischémique est élevé [31] et cette association est vivementrecommandée dans la dernière ACCP conférence sur lesantithrombotiques [20].

L’association aspirine-clopidogrel a fait récemmentl’objet de plusieurs études chez les coronariens et d’uneétude en prévention secondaire de l’AVC, MATCH [12].De nombreuses autres études sont actuellement en cours.Comme pour le dipyridamole, l’association du clopidogrelà l’aspirine est logique puisque ces substances agissent surdes voies différentes de l’agrégation plaquettaire. La supé-riorité de l’association sur l’aspirine seule a été démontréechez des patients ayant un syndrome coronarien aigu(étude CURE [32]) ou une sténose carotide récemmentsymptomatique (étude CARESS [33]). Dans CURE,12 562 patients ayant un syndrome coronarien sans éléva-tion de ST datant de moins de 24 heures ont reçu du clo-pidogrel (300 mg en dose de charge puis 75 mg/jour) ou duplacebo en sus de l’aspirine (75-325 mg), avec un suivi de3 à 12 mois. Par rapport à l’aspirine seule, l’association adiminué de 20 % le risque conjoint d’IDM + AVC + mortde cause vasculaire (p < 0,001), de 22 % le risque d’IDM(p < 0,001) et de 15 % (NS) le risque d’AVC. Malgré uneaugmentation significative des saignements majeurs, ilpersistait une réduction significative de 12 % du critèrecombiné IDM + AVC + mort vasculaire (p < 0,05) [32].

Dans l’étude CARESS [33], 107 patients ayant unesténose carotide > 50 % avec des symptômes datant demoins de 3 mois ont reçu du clopidogrel (300 mg le 1

er

jourpuis 75 du 2

e

au 7

E

jour) ou du placebo en sus de l’aspirine75 mg. Au 7

e

jour, il y avait une réduction très significativesous l’association, du pourcentage de patients ayant dessignaux micro-emboliques au Doppler transcrânien (43,8 %

vs

72,7 %) et du nombre de signaux par heure (1,8

vs

5,9)[33].

L’étude MATCH [12] diffère des études précédentessur 3 points essentiels : patients ayant un AIC récent àl’entrée dans l’étude, population à haut risque vasculaireet clopidogrel (et non aspirine) comme comparateur. Il y adonc eu une randomisation entre aspirine 75 mg et pla-cebo en sus du clopidogrel 75 mg chez 7 599 patients deplus de 40 ans (63 % d’hommes), ayant eu un AIT ou unIC non cardioembolique datant de moins de 3 mois etayant au moins un des facteurs de risque suivants : IDM,angor, antécédent d’IC, diabète ou artériopathie desmembres inférieurs. L’accident ischémique cérébral àl’inclusion était un AIT dans 21 % des cas et un IC dans79 % ; l’artériopathie causale était l’athérosclérose dans34 % des cas, une maladie des petites artères dans 52,5 %et indéterminée dans 10 % des cas. Le risque présumépour le critère composite de jugement associant IDM, IC,mort vasculaire et réhospitalisation pour un événementvasculaire était de 13,3 % par an et la réduction relativede risque attendue était de 14 %. Après un suivi moyen de17,5 mois, il y avait une réduction non significative de6,4 % (p = 0,244) du critère principal sous l’association parrapport au clopidogrel seul, contrebalancée par un triple-ment du risque de saignement majeur (p < 0,001). En chif-fres absolus, le résultat est nul avec une diminution de40 évènements ischémiques, une augmentation de 47 évène-ments hémorragiques et un nombre identique (201) dedécès dans les 2 groupes. En dépit de ce résultat nul, beau-coup ont considéré l’association comme dangereuse [34]et l’étude PROFESS qui devait comparer l’associationaspirine-clopidogrel à l’aspirine + dipyridamole a arrêtél’aspirine en ne laissant que le clopidogrel seul. Les rai-sons de l’efficacité modeste de l’association aspirine-

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clopidogrel dans MATCH (réduction de risque de 6 %)par rapport à CURE (20 %) sont mal connues. Le grandnombre (68 %) de diabétiques dans MATCH ne paraîtpas en cause puisque l’association est plutôt plus efficacechez les diabétiques. En revanche les pourcentages élevésd’hypertendus (78 %) et d’infarctus lacunaires (52 %)pourraient jouer un rôle puisque la réduction de risque estde 12 % chez les non lacunaires et seulement de 1 % chezles lacunaires, suggérant une plus grande efficacité del’association dans l’athérome que dans les maladies despetites artères.

L’association aspirine-clopidogrel n’a pas dit son der-nier mot dans la prévention des IC d’origine artériellepuisqu’elle est (entre autres) à l’étude par rapport àl’aspirine seule dans CHARISMA qui a inclus des patientsayant un IDM, un IC ou une artériopathie des membresinférieurs, dans CLAIR étude de prévention secondaireultra-précoce et dans SPS3 spécifiquement consacrée auxmaladies des petites artères cérébrales. Par ailleurs,l’association est comparée à la warfarine dans l’étudeARCH effectuée chez des patients ayant un athéromeaortique > 4 mm et un accident embolique datant demoins de 6 mois.

Les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa consti-tuent une nouvelle classe d’antiplaquettaires dont l’effi-cacité par voie veineuse en association à l’aspirine estdémontrée chez les coronariens à haut risque immédiatd’occlusion coronaire. En revanche, tous les essais per osde prévention secondaire tels que SYMPHONY, EXCITEet BRAVO ont été des échecs à la fois en termes de tolé-rance (thrombopénies, saignements) et d’efficacité [35].

En résumé, en prévention secondaire, l’aspirine, laticlopidine, le clopidogrel et à un moindre degré le dipyri-damole ont une efficacité démontrée par rapport au pla-cebo dans la prévention des IC liés à l’athérosclérose,mais leur efficacité n’a pas été spécifiquement étudiéedans les maladies des petites artères [36]. La ticlopidine,le clopidogrel et l’association aspirine-dipyridamole sontlégèrement plus efficaces que l’aspirine seule, mais si l’onprend en considération l’efficacité, la tolérance et le coût,aucune substance ne peut battre l’aspirine. L’associationaspirine-clopidogrel est supérieure à l’aspirine chez lescoronariens mais pas supérieure au clopidogrel après unpremier accident ischémique cérébral (AIC).

La prescription d’antiplaquettaires (aspirine, clopido-grel ou association aspirine-dipyridamole) est recomman-dée après un premier AIC non cardioembolique [20]. Lesdoses habituelles sont de 75 mg à 300 mg/jour pour l’aspi-rine et 75 mg pour le clopidogrel. Il se peut que ces dosessoient insuffisantes chez certains patients pour modifiersignificativement les fonctions plaquettaires et expliquerainsi certains cas de « résistance » aux antiplaquettaires[37, 38]. En cas d’allergie à l’aspirine, le clopidogrel estrecommandé. En cas de récidive sous aspirine, le choixse fait entre le clopidogrel seul ou l’association aspirine-clopidogrel. Chez les sujets ayant un accident ischémi-que clairement imputable à l’athérosclérose et soit unantécédent d’IDM, soit une artériopathie des membresinférieurs, l’association aspirineclopidogrel n’est pas dérai-sonnable en raison des résultats de CURE et malgré ceuxde MATCH. Certains proposent d’utiliser cette associa-tion pour quelques mois seulement [34] dans l’idée d’un

bénéfice supérieur dans les premiers mois et d’une mini-misation du risque hémorragique qui est cumulatif. Enpratique c’est au cas par cas que doit être estimé le doublerisque, ischémique et hémorragique, et c’est en fonctionde l’évaluation du rapport bénéfice/risque que doit êtrechoisi le traitement antiplaquettaire optimal.

Anticoagulants oraux (ACO)

Parmi les antivitamines K, seule la warfarine (Couma-dine

®

) a fait l’objet d’études contrôlées. Après plusieurspetites études anciennes

versus

placebo qui avaient sug-géré une diminution du risque de récidive d’IC annulé parune augmentation du risque d’HC, trois grandes études

versus

aspirine sont venues clarifier la situation.L’étude SPIRIT [39], qui avait visé une INR > 3, a dû

être arrêtée prématurément en raison du risque hémorra-gique, notamment cérébral, accru sous ACO.

La grande étude américaine WARSS (Warfarin-AspirinReccurrent Stroke Study) [13] a comparé, en double aveu-gle, la warfarine (INR : 1,4-2,8) à l’aspirine : 325 mg/j chezdes patients ayant eu un IC non cardioembolique dans lemois précédent ; 2 206 patients ont été inclus et suivis enmoyenne 2 ans. L’INR moyen des patients sous warfarinen’était que de 2,1. Aucune différence significative n’a étéobservée entre les deux groupes de traitement, les tauxd’IC ou de décès étant de 17,8 % sous warfarine et de16 % sous aspirine (

hazard ratio :

1,13 [0, 92-1, 38]. Le ris-que hémorragique était faible et non significativementdifférent : 2,22 % patients/ année sous warfarine et 1,48 %sous aspirine.

L’étude WASID [40] est la première grande étudeconsacrée à la prévention secondaire des IC chez despatients ayant un athérome intracrânien, dont on connaîtle haut risque vasculaire. Elle a comparé la warfarine(INR 2-3) à l’aspirine (1,3 g/j) chez 569 patients de plus de40 ans ayant un AIT ou un IC de moins de 90 jours dû àune sténose d’une artère intracrânienne 50 % à l’angio-graphie. Après un suivi moyen de 1,8 ans, l’étude a étéprématurément arrêtée en raison d’un excès sous warfa-rine de morts (9,7 %

vs

4,3 %, p = 0,02), d’hémorragiesgraves (8,3 %

vs

3,2 %, p = 0,01) et même d’IDM et mortsubite (7,3

vs

2,9, p = 0,02). Le taux de décès de cause vas-culaire était de 5,9 % sous warfarine et 3,2 % sous aspi-rine et de décès non vasculaire respectivement 3,8 % et1,1 %. Le critère principal de jugement qui associait AVC(IC + HC) et décès de cause vasculaire autre était de21,8 % sous warfarine et 22,1 % sous aspirine (p = 0,83).

D’autres études sont encore en cours comparant ACOet antiplaquettaires dans la prévention secondaire des ICathérothrombotiques : ARCH, déjà mentionnée, dansl’athérome protrusif de la crosse aortique et ESPRIT quicomporte trois groupes de traitement AVK (INR entre 2et 3), association aspirine [50 à 325 mg] et dipyridamole[400 mg], aspirine seule [30 à 325 mg] [41]. En attendantles résultats de ces études il n’y a aucune raison scientifi-que de recourir aux ACO dans la prévention des AIC liésà l’athérosclérose qui reste basée sur les antiplaquettaires.Ceci est encore plus vrai pour les maladies des petitesartères qui comportent un risque d’HC plus élevé que lesaccidents athérothrombotiques purs.

72

LES ANTITHROMBOTIQUES DANS LA PRÉVENTION DES EMBOLIES CÉRÉBRALES D’ORIGINE CARDIAQUE

Les séries cliniques convergent pour rattacher à unecause cardioembolique 17 à 46 % des AIC [42]. La recon-naissance d’une source cardiaque potentielle d’emboliecérébrale est essentielle en raison des implications pronos-tiques et thérapeutiques qui en découlent : le pronostic estglobalement plus sévère à court terme (caillot fibrinocruo-rique venant occlure des artères souvent de gros calibrecomme les artères cérébrales moyenne ou postérieure) età long terme en raison du risque élevé de récidives et de lamorbi/mortalité cardiaque propre. Au plan thérapeutique,la prévention repose sur le traitement spécifique de lacardiopathie causale lorsqu’il est possible (par exemple :ablation d’un myxome) et sur le traitement antithromboti-que, le plus souvent les anticoagulants oraux dont la supé-riorité par rapport aux antiplaquettaires est largementdémontrée dans cette indication. Le diagnostic formel d’ICcardioembolique est cependant souvent difficile à porteren raison d’une part de l’absence de critères cliniquesfiables et validés, d’autre part de la présence fréquente deplusieurs sources cardiaques ou de lésions athéromateusesassociées. Les techniques d’investigations ultrasonores(échocardiographie transœsophagienne [ETO] avec épreuvede contraste en particulier) et les progrès de l’imagerieradiologique (scanner thoracique, imagerie par résonancemagnétique [IRM]) ont contribué à mieux préciser lessources potentielles, et à identifier de « nouvelles » sour-ces d’embolie d’origine cardiaque ou vasculaire [6]. Dufait de cette difficulté fréquente à établir un lien d’imputa-bilité entre AIC et cardiopathie, il est commode de classerles sources cardiaques d’embolie en fonction du risqueemboligène, en se basant sur la force du lien d’imputabi-lité. Les sources cardiaques majeures figurent au

tableau I

.Elles sont associées à un risque élevé d’IC, d’embolie péri-phérique et d’évènements cardiovasculaires de tous types.Elles sont dominées par la fibrillation auriculaire.

FIBRILLATION AURICULAIRE

La fibrillation auriculaire (FA) constitue la premièrecause d’IC cardioembolique, responsable d’environ 50 %des cas [43]. Il s’agit le plus souvent d’une FA non valvu-laire (FANV). La fréquence de la FANV augmente avecl’âge : 2 à 4 % après 60 ans, 10 % après 75 ans [44] et lesestimations prévoient un triplement de la fréquence d’ici2050, la moitié des sujets qui seront alors atteints aura plusde 80 ans [45]. Le risque d’IC va de 1 à 15 % par an selonles facteurs de risque associés, en moyenne 4,5 % par an.Plus le risque embolique est élevé, plus le traitement anti-thrombotique a des chances d’être bénéfique, à conditiontoutefois de ne pas comporter un risque hémorragique telque le bénéfice soit annulé. Là encore, la décision d’untraitement antithrombotique et le choix de l’antithrombo-tique dépendent de la double stratification selon les ris-ques ischémiques d’une part et hémorragiques d’autrepart. Les traitements classiques étant loin d’avoir un rap-

port efficacité/tolérance satisfaisant, de nouveaux traite-ments sont à l’étude [46].

Traitements antithrombotiques classiques

Il s’agit des antivitamines K (AVK) et de l’aspirine quiont fait l’objet de plusieurs études prospectives contrôlées enpréventions primaire et secondaire et de plusieurs méta-analyses dont les résultats, remarquablement concordants,ne seront ici que brièvement résumés, le détail pouvant enêtre trouvé dans de nombreuses revues générales [47-52].

TABLEAU I. — Sources cardiaques « majeures » d’embolie.TABLEAU I. — “Major” cardiac of emboli.

Sources cardiaques et aortiques d’embolie Facteurs de haut risque associés

Fibrillation auriculaire

— Facteurs de risque clinique, fibrillation auriculaire permanente, fibrillation auriculaire valvulaire.

— Thrombus ou contraste spontané dans l’oreillette gauche, l’auricule gauche, basses vélocités dans l’auricule gauche.

— Athérome aortique.

Infarctus du myocarde aigu

Infarctus transmural, territoire antérieur, trouble de la cinétique pariétale ventriculaire gauche, âge avancé, antécédent d’infarctus cérébral, fibrillation auriculaire.

Thrombus ventriculaire gauche

Thrombus mobile ou protrusif, anomalie de la cinétique pariétale ventriculaire gauche, anévrisme, stase cavitaire.

Rétrécissementmitral rhumatismal

Fibrillation auriculaire, thrombus de l’oreillette gauche, dilatation de l’oreillette gauche, insuffisance cardiaque.

Prothèses valvulaires

Antécédent thromboembolique, fibrillation auriculaire, dilatation de l’oreillette gauche, thrombus de l’oreillette gauche, prothèse mécanique à bille, prothèse en position mitrale, plus d’une prothèse valvulaire mécanique, 3 premiers mois postopératoires, cardiopathie ischémique associée.

Endocardite infectieuse

Phase précoce de l’endocardite, endocardite à Staphylococcus aureus, endocardite non contrôlée, localisation mitrale, prothèse valvulaire, végétation volumineuse (> 10 mm).

Végétations thrombotiques non infectieuses

Taux élevé d’anticorps anticardiolipine, lésions valvulaires.

Myxome de l’oreillette gauche

Aspect friable ou avec villosités superficielles, fines ou épaisses.

Athérome de l’aorte thoracique

Plaques de l’aorte horizontale et aorte ascendante 4 mm, absence de calcifications, thrombus sessile ou pédiculé, ulcérations.

73

En prévention primaire la méta-analyse des 5 étudesmontre que les AVK diminuent le risque d’AVC de 68 %par rapport au placebo (4,3 %

vs

1,4 % par an) [50] et de32 % par rapport à l’aspirine [51]. En prévention secon-daire [53], le risque de récidive d’IC est élevé, 10 % par ansous placebo, passant à 3,1 % sous AVK et 7,7 % sous aspi-rine. Ceci correspond à une réduction du risque relatif(RRR) de 66 % pour les AVK (IC 43-80) et de seulement14 % sous aspirine (IC 36 à 15). Deux méta-analyses [52,54] combinant des études de préventions primaire et secon-daire confirment l’efficacité des AVK avec une RRR de62 % (IC 48-72) par rapport au placebo (3,7 %

vs

9,2 %) etsa supériorité par rapport à l’aspirine qui ne réduit le risqueque de 22 % (IC 2-38) (9,8 %

vs

12 %). Ces résultats mon-trent clairement que les AVK sont nettement plus efficacesque l’aspirine pour la prévention des IC dans la FANV avecune RRR de 40 % [48]. La prescription d’AVK devraitdonc, en théorie, être systématique dans la FANV. Or enpratique seulement 50 % des patients qui devraient êtreanticoagulés ne le sont pas [55] et ceux qui le sont ont uneanticoagulation inadéquate plus de la moitié du temps. Lesnombreux inconvénients des AVK sont bien connus : ins-tallation lente de l’efficacité, fenêtre thérapeutique étroiteavec une INR entre 2 et 3 nécessitant des contrôles régulierscontraignants, interactions médicamenteuses fréquentes,et risque hémorragique [56].

Le choix entre les AVK et l’aspirine dépend doncd’une subtile balance entre le risque thromboembolique etles inconvénients et risques — hémorragiques surtout —du traitement. Les facteurs qui augmentent le risqueembolique sont le sexe féminin, l’âge > 75 ans, le diabète,

l’insuffisance cardiaque, les antécédents emboliques arté-riels, la dilatation de l’oreillette gauche et/ou de l’auriculegauche, la réduction de la fonction contractile de cesstructures, la présence d’un contraste spontané ou d’unthrombus en leur sein et la présence d’un athérome pro-trusif de la crosse aortique 4 mm [47-49, 57-61]. Le risquehémorragique est essentiellement fonction du traitementet du terrain [62]. Les hémorragies intracrâniennes sont2 fois plus fréquentes sous AVK que sous placebo (0,4 %

vs

0,2 %) et que sous aspirine (1,2

vs

0,5 %). Ceci est vala-ble pour l’ensemble des hémorragies majeures dont letaux annuel sous AVK est d’environ 20 % [52, 55, 62]. Lerisque hémorragique sous AVK augmente avec l’INR,l’excès d’anticoagulation pouvant relever de multiplesfacteurs liés au patient (mauvaise compliance, affectionsintercurrentes etc.) mais parfois aussi au médecin ou aulaboratoire [62]. Par ailleurs, le risque hémorragique aug-mente avec l’âge (65 ans), les antécédents d’hémorragiedigestive ou d’AVC, d’IDM, d’insuffisance rénale, de dia-bète ou de cancer [62].

Plusieurs recommandations ont été publiées concer-nant les traitements antithrombotiques dans la FANV.Les plus récentes sont celles de l’ACCP [48] et de l’ACC/AHA/ESC [63] qui sont très proches, à 2 exceptions près :— pour les patients dont la FA comporte un risque inter-médiaire, l’ACCP laisse au prescripteur le choix entreAVK et aspirine ;— en cas de coronaropathie ou de diabète, l’ACC/ AHA/ESC propose de façon optionnelle d’ajouter de l’aspirineaux AVK

(tableau II)

. Ces recommandations s’appliquentégalement au flutter auriculaire [48].

TABLEAU II. — Recommandations pour les antithrombotiques dans la fibrillation auriculaire.TABLEAU II. — Recommendations for antithrombotics in atrial fibrillation.

7e consensus ACCP [48] Consensus ACC/AHA/ESC [63]

Patients Traitement Patients Traitement

— Âge < 65 et pas de maladie cardiovasculaire et pas d’autre facteur de risque

Aspirine 325 mg ou rien

Âge < 60 et pas de cardiopathie Aspirine 325 mg ou rien

— Âge 65-75 et pas d’autre facteur de risque

Aspirine 325 mg ou AVK (INR 2-3)

— Âge < 60 mais pas de facteurs de risque (insuffisance cardiaque, HTA fraction d’éjection VG < 0-35)

Aspirine 325 mg

— Âge > 60 sans facteur de risque Aspirine 325 mg

— Antécédent d’AIT, IC ou embolie systémique

AVK (INR 2-3) — Âge 60 avec diabète ou coronaropathie AVK (INR 2-3) aspirine 81-162 mg

Âge > 75 AVK (INR 2-3) — Âge 75 (femme surtout) AVK (INR 2-3)

— Altération modérée ou sévère de la fonction ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque

AVK (INR 2-3) — Insuffisance cardiaque AVK (INR 2-3)

— Hypertension artérielle ou diabète

AVK (INR 2-3) — Fraction d’éjection 0,35 AVK (INR 2-3)

— Valvulopathie mitrale rhumatismale

AVK (INR 2-3) — Hypertension artérielle AVK (INR 2-3)

— Thyrotoxicose AVK (INR 2-3)

— Valvulopathie mitrale rhumatismale, prothèse valvulaire, accident thromboembolique antérieur, thrombus auriculaire à l’ETO

AVK (INR 2,5-3,5)

74

Pour les autres variétés de FA, qui comportent pres-que toutes un risque embolique élevé, les AVK sont impé-ratifs sauf contre-indication absolue. En cas de FAassociée à une valvulopathie rhumatismale (risque multi-plié par 17) ou à une prothèse valvulaire, la fourchetted’INR recommandée est de 2,5-3,5 voire plus ou en asso-ciation avec l’aspirine dans certains cas [48, 63]. Dans lecas particulier des cardioversions, les AVK sont préconi-sés avec une INR cible de 2,5 pendant les 3 semaines quiprécèdent et les 4 semaines qui suivent la cardioversion,même si la FA est récente et le même schéma s’applique àla cardioversion pour flutter auriculaire [48, 49, 63].

Nouveaux antithrombotiques

Entre les AVK efficaces mais contraignants et sousu-tilisés d’une part et l’aspirine peu efficace d’autre part, existeun vaste espace pour de nouveaux régimes anti-thrombo-tiques, actuellement essentiellement au nombre de trois :les inhibiteurs directs de la thrombine avec son chef de file,le Ximelagatran, les analogues pentasaccharidiques avecl’Idraparinux et les antiplaquettaires avec l’associationaspirine-clopidogrel.

Le Ximelagatran, prodrogue du mélagatran, est uneantithrombine directe, administrable par voie orale à raisonde 2 prises par jour et à doses fixes, sans nécessité de contrôlebiologique. Deux grandes études de phase III (SPOR-TIF III et V) [64-66] ont comparé le Ximelagatran (36 mg

×

2) et la warfarine (INR 2-3) chez des patients ayant uneFANV et au moins un facteur de risque associé tel que :antécédent d’AIT ou IC, hypertension, âge 75 ans…). Les2 études étaient des études de non infériorité avec uneborne absolue à 2 %, et elles avaient les mêmes critèresprincipaux d’efficacité AVC (IC ou HC) + embolie systé-mique et de tolérance (saignements majeurs ou mineurs).Les principales différences concernaient la méthodologiedes études et le lieu de réalisation : SPORTIF III étaitune étude ouverte conduite en Europe et Australasie, etSPORTIF V une étude en double aveugle aux USA etCanada. SPORTIF III a inclus 3 407 patients et SPOR-TIF V 3 922. Le taux annuel d’AVC + embolie systémiquesous Ximelagatran a été identique dans les 2 études(1,6 %) mais sous warfarine il était plus élevé dans SPOR-TIF III (2,3 %) et moins élevé dans SPORTIF V (1,2 %).Les taux annuels d’hémorragies majeures sous Ximelaga-tran étaient moindres dans les 2 études (1,3 % et 2,4 %)que sous warfarine (1,8 % et 3,1 %). Les résultats poolésdes 2 études [66] n’objectivent aucune différence d’effica-cité entre les 2 produits mais moins d’hémorragies sousXimelagatran de sorte que l’utilisation d’un critère combi-nant AVC + embolies systémiques + saignements majeurs+ décès fait apparaître une RRR de 16 % par rapport à lawarfarine. Ce bénéfice est malheureusement à mettre enbalance avec la toxicité hépatique du produit qui entraîneune augmentation des transaminases audelà de 3 fois lanormale chez 6 % des patients. Cet effet secondaire a étél’un des arguments retenus par la FDA pour ne pasdonner l’autorisation de mise sur le marché au Ximelaga-tran, mais il est vraisemblable que d’autres antithrombinesdirects prendront le relais.

L’Idraparinux est un analogue synthétique de laséquence pentasaccharidique de l’héparine qui catalyse

l’inhibition du facteur Xa par l’antithrombine [67]. C’estun anti Xa spécifique de longue demi-vie — 80 heuresaprès injection sous-cutanée — ce qui permet son admi-nistration une fois par semaine. L’étude AMADEUS estune étude de phase III, ouverte, de non-infériorité compa-rant l’Idraparinux (une injection hebdomadaire sous-cuta-née) aux AVK (INR 2-3) chez 6 000 patients ayant uneFANV et au moins un facteur de risque associé. Le critèreprincipal d’efficacité est l’association AVC + embolie sys-témique [46, 68], mais cette étude vient d’être prématuré-ment interrompue en raison d’un risque d’hémorragieintracrânienne plus important sous Idraparinux.

L’association aspirine-clopidogrel fait l’objet de 2 étudesde phase III dans la FANV au sein du programmeACTIVE. L’étude ACTIVE W compare en ouvert l’asso-ciation aspirine (75-100 mg/j) + clopidogrel (75 mg/j) auxAVK (INR 2-3) alors que l’étude ACTIVE A compare endouble aveugle l’association à l’aspirine seule chez despatients ne pouvant pas recevoir d’anticoagulants [46, 69].Les 2 études incluent des patients ayant une FANV à hautrisque et utilisent comme critère principal de jugementl’association AVC + embolies systémiques + IDM + décèsde cause vasculaire.

En résumé, les anticoagulants oraux de type AVK (dontbeaucoup avaient prédit la mort imminente avec l’arrivéedu Ximelagatran [70]) demeurent en 2005 le traitement dechoix (avec une INR 2-3) dans la FANV pour prévenir lesIC, malgré les difficultés inhérentes à leur utilisation,l’aspirine n’étant qu’un pis aller lorsque les AVK ne peuventêtre utilisés.

APRÈS INFARCTUS DU MYOCARDE

Le risque d’IC est de 2-4 % à la phase aiguë des IDMet 1-2 % ultérieurement.

À la phase aiguë, les principaux facteurs de risquesont la taille et la topographie de l’IDM, l’âge du patient,la sévérité de la dysfonction ventriculaire gauche et sur-tout la formation d’une thrombose ventriculaire gauche[71, 72]. Celle-ci est habituellement précoce expliquantque le risque embolique soit élevé dans les trois premiersmois et maximal durant le premier mois, en particulierlorsque le thrombus est mobile, pédiculé ou volumineux.La présence d’un thrombus multiplie le risque emboliquepar cinq. Entre 7 et 20 % des thrombus ventriculairesgauches sont responsables d’une embolie systémique, cechiffre atteignant 50 % en cas de thrombus protrusif etmobile [71]. Le traitement anticoagulant s’accompagned’une disparition du thrombus à 1 mois dans 50 à 81 %des cas [73, 74] et dans 89 % des cas à 6 mois [75].

En post IDM précoce, l’étude ASPECT 2 qui a inclusdes patients dans les 8 semaines de l’événement corona-rien, a montré la supériorité de la warfarine sur l’aspirinedans la prévention à 1 an des AVC, IDM et décès, sansaugmentation du risque hémorragique [76].

L’anticoagulation au long cours après IDM réduit lerisque d’IC d’environ 1 % par an mais au prix d’une aug-mentation des HC, de sorte que le bénéfice demeureincertain [20, 77, 78]. Un traitement prolongé paraît néan-moins justifié chez les patients ayant une dysfonctionventriculaire gauche sévère.

75

ATHÉROME AORTIQUE

Des études anatomiques, cas-témoins ou de suiviprospectif de patients de plus de 60 ans ayant eu un IC ontétabli que la présence d’un athérome protrusif (plaques deplus de 3 à 5 mm) de la crosse aortique et de l’aorte ascen-dante, ou de plaques anatomiquement ulcérées était asso-ciée à un risque d’IC multiplié par un facteur de 3 à 9 [79-85]. Le risque est encore plus élevé en cas de plaque à lafois protrusive et ulcérée (RR : 15,8) [80], ou de plaque« jeune » sans calcification. Dans l’étude française FAPS[81], le risque de récidive d’IC était de 11,9 % par an et lerisque global d’événement vasculaire de 26 % par an.

L’athérome aortique confère donc un risque élevéd’IC et d’évènements vasculaires, mais il n’a pas encorefait l’objet d’études randomisées. Deux études rétrospecti-ves non randomisées ont montré une supériorité des AVKsur l’aspirine en cas de thrombus mobile [86, 87] mais uneautre étude, également rétrospective, n’a montré de béné-fice ni des AVK ni de l’aspirine [88]. L’étude prospectiverandomisée ARCH est actuellement en cours pour com-parer l’association clopidogrel-aspirine aux AVK danscette indication.

PATHOLOGIE DE LA CLOISON INTERAURICULAIRE

La pathologie de la cloison interauriculaire (ou duseptum) regroupe l’anévrisme du septum interauriculaire(ASIA) dont la fréquence est de l’ordre de 2 % dans lapopulation générale [89] et le foramen ovale perméable(FOP), dont la fréquence est de l’ordre de 25 %, variantcependant en fonction de la technique de détection utiliséeet des modalités de quantification du shunt. De nombreu-ses études cas-témoins ont montré que la fréquence de cesdeux anomalies était significativement plus élevée chez lespatients ayant eu un IC que chez les témoins. Elles ont faitl’objet d’une méta-analyse récente [90] qui a conclu à unodds-ratio (OR de 1,83 [1,25-2,66] pour le FOP, de 2,35[1,46-3,77] pour l’ASIA et de 4,96 [2,37-10,39] pour l’asso-ciation. Dans l’étude FOP/ASIA [91] consacrée à despatients de 18 à 55 ans ayant eu un AIC de cause incon-nue, traités par aspirine (300 mg/j) et suivis pendant 4 ans,le risque de récidive d’AIC était identique chez lespatients sans anomalie septale (4,2 %) et chez ceux por-teurs d’un FOP isolé : 2,3 % (0,3-4,3). En revanche, il étaitsignificativement augmenté chez ceux qui avaient l’asso-ciation FOP + ASIA (15,2 %). Dans l’étude PICSS [92]les patients ayant un IC et un FOP n’avaient pas plus derécidive dans les 2 ans que ceux qui n’avaient pas de FOPet il n’y avait pas de différence selon que les patientsprenaient de la warfarine ou de l’aspirine. En l’absenced’études randomisées, il est actuellement recommandéd’utiliser l’aspirine et de ne recourir à la warfarine qu’encas de thrombose veineuse associée [20].

EN RÉSUMÉ

La prévention des IC par embolie d’origine cardiaquerepose sur le traitement spécifique de la cardiopathiecausale lorsque celui-ci existe et sur le traitement anti-

coagulant à chaque fois que le bénéfice escompté sur lerisque em

bolique est inférieur au risque hémorragique. Si lerapport

bénéfice/risque est défavorable, l’aspirine estindiquée bien que son efficacité préventive soit considéra-blement moindre que celle des anticoagulants. De nom-breuses inconnues (qui devraient être levées par lesétudes en cours) persistent encore pour certaines sourcesd’embolies (FOP, ASIA, athérome aortique).

CONCLUSION

De très nombreux essais contrôlés ont montré le béné-fice, par rapport au placebo, des antithrombotiques dansla prévention des infarctus cérébraux.

Les antiplaquettaires — actuellement essentiellementaspirine, clopidogrel et association aspirine-dipyridamole— entraînent une réduction de 20-25 % du risque :— d’IC + IDM + mort vasculaire dans les études de pré-vention secondaire ayant inclus des patients ayant eu unAIC athérothrombotique ou lacunaire ;— d’IC en prévention primaire et secondaire des embo-lies cérébrales d’origine cardiaque, FANV notamment.

Les anticoagulants oraux — actuellement les AVK —diminuent de près de 70 % le risque d’IC dans les cardio-pathies emboligènes mais ne confèrent aucun bénéfice parrapport à l’aspirine dans les AIC liés à l’athérosclérose etils comportent un risque hémorragique plus élevé.

L’utilisation des antithrombotiques repose sur unedouble stratification du risque : risque ischémique, lié àla pathologie causale, risque hémorragique lié aux anti-thrombotiques et c’est de cette subtile double évaluationque découle le choix de l’antithrombotique.

L’administration d’antithrombotiques permet uneprévention ciblée qui n’a cependant de sens qu’associée àla prise en charge des facteurs de risque vasculaire, au pre-mier rang desquels se situent l’hypertension artérielle et letabac. Elle est donc totalement indissociable de la préven-tion cardiovasculaire globale.

Malgré leur efficacité, les antithrombotiques et toutparticulièrement les AVK dans la FANV sont notoire-ment sous-utilisés, illustrant le classique fossé qui existeentre les données des grands essais contrôlés et la pratiquemédicale quotidienne.

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