les antirésorptifs dans le traitement de l’ostéoporose · tion d’anomalies chez l’enfant...

Volume 58 – n° 8décembre 2011 – janvier 2012

Chute des cheveux chez une

jeune femme

Constipation en pédiatrie

Collaboration médecin-

pharmacien dans l’hypertension

www.professionsante.ca

Les antirésorptifs dans le traitement

de l’ostéoporose

PP 40070230 1200, avenue McGill College, bureau 800, Montréal (QC) H3B 4G7

ÉditoriaL

www.professionsante.ca décembre 2011 – janVier 2012 Vol. 58 n° 8 Québec pharmacie 3

Le temps des nouveaux actesAu lendemain du dépôt du projet de loi sur l’actualisation du rôle du pharmacien, deux de mes patients jasaient entre eux dans la pharmacie. Leur enthousiasme était presque aussi grand que le mien. L’un d’eux se tourne vers moi et me demande : « Dis-moi donc, Hélène, c’est bien beau, tout ça, mais est-ce que ça va prendre plus de ton temps ? » « Excellente question, Monsieur B. Lais-sez-moi réfléchir deux petites minutes… »

Tout à coup, j’ai un doute. Je panique légère-ment. Et si toutes ces belles nouvelles affaires allaient littéralement « confiturer » ma chaîne de travail ? Voyons voir un peu. La prolongation… présentement, entre nous, on la fait déjà. Admi-nistrativement, la RAMQ nous permet de la faire pour un mois dans le cas des traitements de mala-dies chroniques. On court après les médecins par télécopieur ou par téléphone. En dernier recours, il pourrait arriver qu’on doive « dépanner » jusqu’au prochain rendez-vous. Alors, cette acti-vité une fois mise en place me permettra même de gagner du temps dans bien des cas.

L’adaptation ? Bon, ça va demander un plus grand investissement de temps à mon avis. Quoique… l’article 17 de la Loi sur la pharmacie intègre le suivi de la thérapie médicamenteuse depuis 2002. Pour effectuer ces suivis lors des renouvellements des médicaments de mes patients, je dois déjà poser quelques questions, n’est-ce pas ? Bon, j’avoue, à ma grande honte, que je ne le fais pas systématiquement parce que je me dis que je ne pourrais pas y faire grand-chose. Lorsque je détermine qu’un changement de dosage serait nécessaire, je dois repartir sur le téléphone ou le télécopieur pour joindre le médecin. Mais maintenant, je pourrais interve-nir plus directement. Ça devient intéressant.

L’utilisation d’un médicament à des fins pré-ventives… Ça, c’est un aspect de ma pratique qui serait plus nouveau. Il me semble que je peux rarement faire de la prévention de façon efficace. Est-ce que ce volet m’ouvrirait de nouveaux horizons ? Des conditions ont déjà été identi-fiées par les deux ordres : la cessation tabagique, la prévention du paludisme, la diarrhée des voyageurs, la contraception hormonale après une contraception orale d’urgence, la préven-tion d’anomalies chez l’enfant par l’utilisation de suppléments vitaminiques (acide folique et multivitamines) chez la femme enceinte, la pédiculose, les oxyures et les nausées et vomis-sements reliés à la grossesse. La moyenne d’âge de mes patients étant de 85 ans, ce sont des situa-tions que je vois rarement dans ma pratique quotidienne. Mais je suis bien consciente que ces circonstances touchent les pharmaciens qui

pratiquent auprès de jeunes familles et qui y trouveront des solutions pour en faire plus pour leurs patients.

Il y aura aussi les tests de laboratoire et le trai-tement des conditions mineures. Ah, les condi-tions mineures… elles ont fait couler beaucoup d’encre. On nous accusait de vouloir faire des diagnostics, de vouloir prendre la place des médecins. Je ne revendique nullement cet acte médical. Mais je suis quand même capable de faire l’évaluation d’une situation clinique et de questionner un patient sur ses symptômes. Nous le faisons chaque jour lorsque les patients nous questionnent sur l’utilisation d’un médi-cament de vente libre.

Le Collège des médecins et l’Ordre des phar-maciens ont convenu de l’adoption d’un règle-ment qui encadrerait les situations pour lesquel-les le diagnostic et le traitement seraient déjà connus. Les conditions qui, maintenant, font l’objet de discussions entre les deux ordres dans ce contexte sont l’herpès labial, la rhinite allergi-que, l’infection urinaire, la conjonctivite allergi-que, la dermatite de contact, la dysménorrhée, l’érythème fessier, l’otite du baigneur, la vaginite à levure, l’acné (traitements topiques)*.

Chaque fois qu’une situation de ce genre se présente les vendredis à 16 h 40, je pose toutes mes questions, je vérifie le dossier du patient, je suis empathique à l’infini… mais, à la toute fin, j’ai les mains liées parce que la prescription n’est plus renouvelable. Je dois alors renvoyer mon patient chez son médecin, dans une clinique sans rendez-vous ou, pire, à l’urgence. Je pour-rais enfin avoir une fin heureuse pour toutes ces petites histoires.

« Alors, Hélène, ça va te prendre plus de temps, oui ou non ? » Honnêtement, Monsieur B., je ne sais pas trop encore, mais ce dont je suis sûre, c’est que j’aurai les outils pour vous donner de meilleurs services, peu importe le temps que ça me prendra. Et puis, avec la délégation de la véri-fication contenant-contenu, je vais bien devoir me trouver quelque chose d’autre à faire… Mais ça, c’est une autre histoire, mes tout p’tits…

Dans l’effervescence de la fin de 2011, je nous souhaite une année 2012 professionnellement joyeuse et captivante. Mais surtout, du fond de mon coeur, je vous souhaite, à vous et à vos familles, santé, bonheur et amour. Bises. ■

* Interaction Express, 15 novembre 2011,

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SommaireVolume 58 – n° 8 – décembre 2011 – janvier 2012

Vous trouverez les questions de formation continue à la fin de chacun des articles.

3 Éditorial Le temps des nouveaux actes

7 À VoS SoiNS La chute de cheveux diffuse et chronique

chez une jeune femme

11 PlaCe aux QueStioNS Le Proliamd pour traiter

l’ostéoporose

15 À Votre SerViCe SaNS ordoNNaNCe Constipation et encoprésie en pédiatrie

20 PHarMaCoViGilaNCe rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë

associées à l’imatinib mesylate (Gleevecmd)

25 iNforoute de WebCt à StudiUm

27 aVez-VouS eNteNdu Parler de… Le roflumilast (daxasmd)

34 d’uNe PaGe À l’autre Collaboration médecin-pharmacien et gestion

de l’hypertension artérielle en ambulatoire

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décembre 2011 – janvier 2012 vol. 58 n° 8 Québec Pharmacie 7www.professionsante.ca

La chute de cheveux diffuse et chronique chez une jeune femmeMme A.T., 34 ans, vous consulte, car elle vient de remarquer l’apparition de poils sur ses joues. Elle sait qu’il s’agit d’un effet secondaire du minoxidil topique, qu’elle utilise depuis un an pour traiter une chute de cheveux diffuse et chronique (female pattern hair loss, ou FPHL), anciennement appelée « alopécie androgénétique féminine ». Au questionnaire, vous apprenez qu’elle a utilisé du minoxil 2 % deux fois par jour pendant six mois, puis, à la suite d’une progression de la perte de cheveux, cette concentration a été augmentée à 5 % par son dermatologue. La patiente était satisfaite de ce traitement jusqu’à l’apparition de cet effet secondaire. Elle vous demande quelles seraient les autres options de traitement.

DiscussionLa chute de cheveux diffuse et chronique est la cause la plus fréquente d’alopécie chez la femme1. Cette forme de calvitie peut survenir dès la puberté, quoique la prévalence augmente avec l’âge. En effet, la prévalence est d’environ 12 % chez les femmes de 20 à 29 ans et de plus de 50 % chez celles de plus de 80 ans1.

Ce type d’alopécie est une maladie chronique qui s’installe graduellement et progresse de façon variable selon les patientes1. La présenta-tion diffère par rapport à l’homme. Typique-ment, on remarque un éclaircissement diffus des cheveux, surtout dans la portion centrale du cuir chevelu, résultant en un épaississement de la raie centrale. La ligne de cheveux au niveau du front est généralement épargnée2,3. Elle est causée par un dérèglement du cycle de vie du cheveu4. En effet, plus de follicules pileux sont dans la phase de chute et moins dans la phase de croissance, par rapport à la normale. Au fur et à mesure des cycles, la miniaturisation du folli-cule pileux s’installe1,2,4.

Le rôle des hormones androgènes dans ce type d’alopécie est moins bien établi que chez l’homme. En effet, la majorité des femmes pré-sentent des niveaux sériques d’androgène nor-maux et pas d’autres signes d’excès d’andro-gène1-4. Ainsi, un dosage de la testostérone libre n’est pas requis d’emblée, à moins qu’il y n’ait présence d’autres signes d’hyperandrogénisme, tels que l’hirsutisme, l’acné sévère ou les mens-truations irrégulières2,3.

Deux approches de traitement sont possibles : le minoxidil topique et les agents antiandrogè-nes, soit le finastéride, inhibiteur de la 5-alpha-réductase, ainsi que les bloqueurs des récepteurs à androgènes spironolactone et cyprotérone (cette dernière étant combinée à l ’éthinyloestradiol dans le contraceptif Diane 35MD).

Pour ce qui est du minoxidil topique, plu-sieurs mécanismes d’action sont proposés, notamment une modification du cycle de vie du cheveu ainsi qu’une action vasodilata-trice1,5. Le minoxidil peut être utilisé à une concentration de 2 %, disponible commercia-lement, ou de 5 %, sous forme de préparation

magistrale. Le minoxidil 5 % peut être utilisé chez les femmes qui n’ont pas obtenu de résul-tats satisfaisants avec le minoxidil 2 % ou qui souhaitent une approche plus énergique. Dans une étude randomisée à double insu compa-rant l’efficacité des deux concentrations chez des femmes présentant une chute de cheveux diffuse et chronique, celles qui avaient pris du minoxidil 5 % avaient obtenu une meilleure satisfaction, bien que les investigateurs n’aient pas observé de différence d’efficacité entre les deux traitements3. Un délai de 6 à 12 mois est nécessaire afin d’évaluer l’efficacité du traite-ment3. Les effets indésirables les plus fréquents

Texte rédigé par Sophie Grondin, B. Pharm., M.Sc., Pharmacie Félice Saulnier.

Texte original soumis le 20 septembre 2011.

Texte final remis le 29 septembre 2011.

Révision : Sonia Lacasse, B. Pharm.

À vos SoinS

S la patiente semble anxieuse par rapport au traitement de sa chute de cheveux diffuse et chronique.

o ■ diagnostic de chute de cheveux diffuse et chronique, ou fpHl, établi par un dermatologue il y a un an.

■ patiente de 34 ans préménopausée. aucun signe d’hyperandrogénisme. ■ traitements utilisés : minoxidil topique 2 % deux fois par jour durant six mois.

dose augmentée à 5 % deux fois par jour il y a six mois, à la suite de la progression de la perte de cheveux. stabilisation de cette perte remarquée par la patiente avec cette concentration.

■ apparition récente d’hypertrichose sur les joues. ■ autre médicament : cyclenmd 1 co die. ■ pas de grossesse prévue à moyen et long termes.

A ■ l’hypertrichose est un effet secondaire relié à la dose du minoxidil topique, qui disparaît quatre mois après la cessation du traitement.

■ le finastéride 1 mg die peut être utilisé comme traitement de deuxième ligne chez les patientes qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le minoxidil topique.

P ■ contacter le dermatologue afin de suggérer de remplacer le minoxidil topique par le finastéride. rédiger l’opinion pharmaceutique.

■ aviser la patiente du délai de quatre mois nécessaire à la disparition de l’hypertrichose.

■ procéder à un test de grossesse avant de commencer le finastéride. ■ conseils sur le finastéride. informer de son potentiel tératogène et insister sur

l’importance d’une contraception efficace. ■ discuter avec la patiente de la possibilité d’avoir recours à des aides cosmétiques. ■ suivi de la stabilisation de la perte de cheveux par la patiente et le dermatologue

dans 12 mois. ■ suivi des effets indésirables par le pharmacien dans un mois. ■ suivi de l’observance, incluant le contraceptif oral, à chaque renouvellement.

8 Québec Pharmacie vol. 58 n° 8 décembre 2011 – janvier 2012

sont l’irritation du cuir chevelu ainsi que l’hy-pertrichose, survenant principalement au niveau des joues et du front1. Cet effet secon-daire apparaît chez environ 7 % des femmes et serait relié à la dose2,3,5. Les poils disparaissent généralement quatre mois après la cessation du traitement1-3. Le minoxidil ne doit pas être uti-lisé lors de la grossesse ou durant l’allaite-ment3.

Quant au finastéride, il inhibe la 5-alpha-réductase, qui catalyse la conversion de la testos-térone en dihydrotestostérone. L’efficacité de cet agent dans ce type d’alopécie féminine a surtout été démontrée dans des rapports de cas et de petites études non contrôlées4. Les bénéfices ont été démontrés chez des femmes pré et postmé-nopausées, avec ou sans signes d’hyperandro-génisme, avec ou sans niveau d’androgène élevé et avec ou sans médication concomitante4. Tou-tefois, dans des études contrôlées, le finastéride n’a pas démontré de bénéfices par rapport au placebo ou à l’absence de traitement4.

Ainsi, des auteurs suggèrent de réserver le finastéride en tant que traitement de deuxième ligne aux patientes qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le minoxidil topique4. La dose sug-gérée est de 1 mg die4. Un essai de 12 mois est nécessaire afin de bien évaluer la stabilisation de la perte de cheveux. La repousse de cheveux peut prendre deux ans ou plus4. Le traitement est bien toléré, bien qu’une baisse de la libido et une sensibilité des seins soient possibles4.

La cyprotérone et la spironolactone peuvent également être utilisées en deuxième ligne de traitement. À noter que peu de données sont disponibles afin de comparer ces agents de deuxième ligne entre eux4. Il semblerait que la cyprotérone et la spironolactone soient plus effi-caces chez les patientes présentant aussi de l’hy-perandrogénisme1,4,5.

Les femmes en âge de procréer et qui reçoivent un agent antiandrogène doivent utiliser une contraception efficace compte tenu du risque tératogène associé (féminisation du fœtus mâle)2,4.

Enfin, notons que, puisque la dégradation de l ’image corporelle perçue par les femmes atteintes peut être très prononcée, l’utilisation d’aides cosmétiques (p. ex., accessoires et pro-thèses capillaires) s’avère d’une grande impor-tance, en plus des traitements pharmacologi-

ques. Certaines femmes peuvent aussi être candidates à la transplantation capillaire1. La détresse psychologique est souvent très impor-tante et le médecin doit en être informé lorsque présente1. ■

Acte pharmaceutique facturableSubstituer en raison d’un effet secondaire (DIN : 00999598).

opinion pharmaceutiqueBonjour Docteur,

À la suite de notre conversation concernant Mme A.T., voici un résumé de notre entretien. Madame A.T utilise du minoxidil topique 5 % pour traiter une chute de cheveux diffuse et chronique, après un échec du minoxidil 2 %. Elle s’est présentée aujourd’hui avec de l’hyper-trichose au niveau des joues, secondaire à l’utili-sation du minoxidil. Nous avons donc convenu de remplacer le minoxidil par du finastéride

1 mg die. Je l’ai avisée de l’importance d’une contraception efficace. Je ferai le suivi des effets indésirables et de l’observance du traitement, et vous contacterai si nécessaire.

N’hésitez pas à me joindre pour de plus amples informations. En toute collaboration,La pharmacienne

À vos SoinS

références1. Dinh QQ, Sinclair r. female pattern hair loss: current

treatment concepts. clinical interventions in aging. 2007; 2(2): 189-99.

2. Olsen ea, messenger aG, Shapiro J, et coll. evalua-tion and treatment of male and female pattern hair loss. j am acad dermatol. 2005; 52: 301-11.

3. Shapiro J. Hair loss in women. n engl j med. 2007; 357: 1620-30.

4. Stout Sm, Stumpf JL. finasteride treatment of hair loss in women. ann pharmacother. 2010; 44: 1090-7.

5. rogers Ne, avram mr. medical treatment for male and female pattern hair loss. j am acad dermatol. 2008; 59: 547-66.

QueStion De formAtion continue

répondez maintenant en ligne. Voir page 50.

1) Lequel des énoncés suivants est vrai ?

a. la chute de cheveux diffuse et chronique, ou fpHl, est caractérisée par un excès d’androgène.

b. l’hypertrichose secondaire à du minoxidil topique disparaît générale-ment quatre mois après la cessation du traitement.

c. le finastéride peut être utilisé en première ligne de traitement de la chute de cheveux diffuse et chronique.

D. le finastéride entraîne une repousse des cheveux visible après un an chez la majorité des patientes.

erratum

Questions et réponses sur cymbalta

la publicité « Questions-réponses à propos de cymbaltatm » publiée dans le numéro de septem-bre 2011 de Québec Pharmacie (pages 22 et 23) contenait une erreur. dans le tableau intitulé « essais sur la douleur associée à la ndp », on aurait dû lire que le résultat relatif aux nausées dans le groupe placebo est de 9 % et non de 39 %.

« Le minoxidil peut être utilisé à une concentration de 2 %, disponible commercialement, ou de 5 %, sous forme de préparation magistrale.

Le minoxidil 5 % peut être utilisé chez les femmes qui n'ont pas obtenu de résultats satisfaisants avec le minoxidil 2 % et qui souhaitent une approche plus énergique. »

décembre 2011 – janvier 2012 vol. 58 n° 8 Québec Pharmacie 11www.professionsante.ca

Quelle est la place du ProliamD dans le traitement de l’ostéoporose ?L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une fragilité osseuse et une plus grande susceptibilité aux fractures, lesquelles sont associées à une importante morbidité et mortalité. Les coûts engendrés par ces fractures sont également considérables. Le ProliaMD (dénosumab) est un nouvel agent antirésorptif qui fait maintenant partie des options thérapeutiques permettant de traiter l’ostéoporose.

Le Prolia est un anticorps monoclonal IgG2 humain doté d’une affinité et d’une spécificité pour le RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand), qui l’empêche d’activer son récepteur, le RANK, à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs. La pré-vention de l’interaction entre le RANKL et son récepteur inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, ce qui réduit la résorp-tion osseuse1. Le Prolia est approuvé depuis août 2010 pour le traitement des femmes ménopausées, atteintes d’ostéoporose et à ris-que élevé de fractures, ce dernier étant défini par des antécédents de fractures ostéoporoti-ques ou par la présence de multiples facteurs de risque de fractures, ainsi que chez celles pour lesquelles d’autres traitements contre l’ostéoporose ont échoué ou n’ont pas été tolé-rés1. Au Québec, il est remboursé par la RAMQ depuis février 2011, lorsqu’un bisphosphonate oral ne peut être utilisé en raison d’une intolé-rance sérieuse ou d’une contre-indication2.

L’étude-clé dans la mise en marché du Prolia porte le nom de « FREEDOM » (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteo-porosis every 6 Months, Cummings et coll.,

2009)3. Dans cette étude multicentrique, rando-misée et contrôlée par placebo, on a évalué l’effi-cacité et l’innocuité de ce médicament. Les résultats ont montré une diminution significa-tive du risque de fractures vertébrales, non ver-tébrales et de la hanche, comparativement au placebo. D’autres études ont également démon-tré les bénéfices du Prolia pour des indicateurs intermédiaires d’efficacité, tels que des mar-queurs du remodelage osseux et la densité miné-rale osseuse (DMO)2. Dans l’étude DEFEND (Bones et coll., 2008), le Prolia a augmenté de façon significative la DMO, comparativement au placebo, et on observe le même résultat lorsqu’on le compare à l’alendronate (Fosa-maxMD) dans les études DECIDE (Brown et coll., 2009) et STAND (Kendler et coll., 2009)4.

Son profil d’innocuité a également été évalué dans ces mêmes études. En général, les taux d’effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes étudiés. Dans l’étude FREE-DOM (Prolia vs placebo), les événements indésirables les plus fréquents survenus dans le groupe traité par le Prolia ont été l’eczéma (3 % vs 1,7 %), les flatulences (2,2 % vs 1,4 %) et la cellulite (0,3 % vs < 0,1 %)3. Dans l’étude

Texte rédigé par caroline Gilbert, Pharm. D., Pharmacie Noura A. Shahid.

Texte original soumis le 22 août 2011.

Texte final remis le 31 août 2011.

Révision : Elyse Desmeules, B. Pharm., et Noura A. Shahid, B. Pharm.

Tableau I Comparaison des différents antirésorptifs utilisés dans le traitement de l’ostéoporose1,6

bisphosphonates oraux aclastaa actonel Fosamax Proliaa

mode d’administration perfusion iv Per os Per os sous-cutané et posologie 5 mg, 1 fois par an 35 mg, 70 mg, 60 mg, 1 fois par semaineb 1 fois par semaineb 1 fois tous les 6 mois avantages n faible fréquence n voie per os n faible fréquence d’administration n beaucoup plus de données à long terme d’administration n peu d’interactions sur l’efficacité et l’innocuité n peut être utilisé par les patientes médicamenteuses avec insuffisance rénale désavantages n perfusion iv n faible biodisponibilité n possibilité d’un risque n réaction à la suite n interactions médicamenteuses nombreuses augmenté d’infections de la perfusion : fièvre, n administration pénible n les interactions avec d’autres myalgie, arthralgie, etc. (prise à jeun, rester verticale, etc.) médicaments n’ont pas n risque de dysfonction n effets secondaires gastro-intestinaux été établies rénale (dyspepsie, risque d’ulcération œsophagienne, etc.) prix pour 1 anc 668,60 $ 494,52 $ 493,22 $ 660,00 $ (n’inclut pas les honoraires) Générique : (129,35 $) Générique : (145,99 $)

a : Médicament d’exception non codifié., b : Il existe d’autres schémas posologiques (die ou mensuel)., c : Selon la liste des médicaments de la RAMQ, mise à jour le 3 août 2011.

place aux questions


DEFEND (Prolia vs placebo), les événements indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par le Prolia ont été la constipation (11 % vs 4,8 %), une douleur à la gorge (9,1 % vs 3 %) et la survenue d’un rash (8,5 % vs 3 %). L’inci-dence d’infections était similaire dans les deux groupes, mais l’incidence d’infections sérieuses était supérieure dans le groupe traité par le Prolia (4,9 % vs 0,6 %)5. Dans les études DECIDE et STAND, les taux d’effets indésira-bles étaient similaires dans les deux groupes (Prolia vs alendronate), incluant l’incidence d’infections et de néoplasmes4.

Les données présentement disponibles sug-gèrent donc que le Prolia a sa place dans l’arse-nal thérapeutique du traitement de l’ostéopo-rose postménopausique. Toutefois, certains points sont à considérer afin d’en faire une uti-lisation judicieuse. En effet, les données sur son efficacité dans la réduction du risque de fractures sont limitées et sa supériorité n’a pas été démontrée pour la réduction du risque de fractures par rapport aux autres options théra-peutiques offertes sur le marché8. De plus, son coût est beaucoup plus élevé que celui des bis-phosphonates oraux, surtout comparative-ment à leur générique. Enfin, étant donné la présence du RANK et du RANKL au niveau de plusieurs types de cellules autres que les ostéo-clastes (cellules endothéliales, immunitaires, etc.), une inquiétude persiste quant aux risques d’infections et de néoplasmes4.

Les plus récentes lignes directrices de pratique clinique pour le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose au Canada parues en 2010 recom-mandent que le Prolia soit utilisé en première ligne de traitement, au même titre que les bis-phosphonates oraux, l ’acide zolédronique (AclastaMD), le raloxifène (EvistaMD), le téripara-tide (ForteoMD) et l’hormonothérapie de rempla-cement7. Par contre, compte tenu des éléments mentionnés précédemment, il serait raisonnable de ne l’utiliser que comme solution de rechange aux bisphosphonates oraux. D’ailleurs, une situation clinique pour laquelle il est nettement avantageux par rapport aux bisphosphonates est une insuffisance rénale sévère, puisqu’aucun ajustement posologique n’est recommandé. Le Prolia ne doit toutefois pas être utilisé par les patientes en hypocalcémie (celle-ci doit être cor-rigée avant l’instauration du traitement). Quant aux patientes qui prennent des immunosuppres-seurs en concomitance ou dont le système immunitaire est affaibli, elles doivent faire preuve de prudence. Il est à noter que les patientes sous Prolia doivent prendre un supplément adéquat de calcium et de vitamine D afin de maintenir leur calcémie1. Les patientes ayant participé aux études citées précédemment recevaient un sup-plément de calcium de 500 à 1000 mg die et un supplément de vitamine D de l’ordre de 400 à 800 unités die4. Le tableau I compare les diffé-rents antirésorptifs utilisés dans le traitement de l’ostéoporose.

ConclusionLe Prolia est un nouvel agent disponible pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique dont l’efficacité a été démontrée pour augmen-ter la DMO et réduire le risque de fractures ver-tébrales, non vertébrales et de la hanche1. D’ailleurs, il a récemment été ajouté à la liste des médicaments remboursés par la RAMQ comme médicament d’exception2. Son méca-nisme d’action est différent de celui des traite-ments offerts sur le marché et son effet sur la suppression de la résorption osseuse est rapide, soutenu et réversible1,8. Son profil d’in-nocuité semble également favorable à son uti-lisation jusqu’à présent, mais les données sont limitées. Le fabricant recommande de sur-veil ler l ’apparition d ’ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques et de retards de consolidation chez les patientes. De plus, il faut garder en tête que le Prolia peut augmen-ter le risque d’infection grave1. Son coût limite également son utilisation, mais dans certaines situations cliniques, il peut être très utile, notamment en présence d’insuffisance rénale grave ou lorsqu’un bisphosphonate oral est mal toléré. Il importe d’insister sur le fait que les patientes recevant ce traitement doivent également recevoir un apport suffisant en cal-cium et en vitamine D afin de minimiser les risques d’hypocalcémie. ■

références 1. amgen. prolia. monographie de produit. révisée

le 5 avril 2011.2. conseil du médicament du Québec. prolia. ajout

aux listes de médicaments médicament d’exception www.cdm.gouv.qc.ca/site/302.2017.0.0.1.0.phtml

3. cummings Sr, martin JS, mcclung mr, et coll. for the freedom trial. denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporo-sis. n engl j med 2009; 361: 756-65.

4. Whelan a, raman-Wilms L. denosumab : a new injectable treatment for postmenopausal osteoporo-sis. canadian pharmacist journal. march/april 201; 144(2): 72-8.

5. bone hG, bolognese ma, Yuen cK, et coll. effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. j clin endocri-nol metab 2008; 93(6): 2149-57.

6. rxVigilance 2011.7. Papaioannou a, morin S, cheung am, et coll. 2010

clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in canada: summary. cmaj 2010; 182(17): 1864-73.

8. charopoulos i, Orme S, Giannoudis PV. the role and efficacy of denosumab in the treatment of osteo-porosis: an update. expert opin. drug saf. (2011) 10(2): 205-17.

place aux questions

question de formation Continue


2) Lequel des énoncés suivants est vrai ?

a. Une patiente traitée par un bisphos-phonate oral depuis plusieurs années subit une fracture. dans son cas, le prolia sera remboursé par la ramQ puisque son traitement a échoué.

b. le prolia devrait être utilisé avec prudence chez les patientes qui prennent des immunosuppresseurs ou dont le système immunitaire est affaibli.

c. le prolia a un mécanisme d’action similaire à celui des bisphosphonates.

D. le prolia ne doit pas être utilisé en première ligne de traitement, sauf en cas d’intolérance sérieuse ou de contre-indication des bisphosphonates oraux.

e. le prolia est contre-indiqué dans les cas d’insuffisance rénale grave.

« Les patientes recevant ce traitement doivent recevoir un apport suffisant en calcium et en vitamine D afin de minimiser les risques d’hypocalcémie. »


Les enfants ne vont pas tous à la selle à la même fréquence. Certains y vont plus d’une fois par jour, tandis que d’autres peuvent sauter un jour ou deux. On note la plus grande variation chez les nourrissons allaités. En effet, ceux-ci tendent à avoir des selles plus fréquentes et plus molles que les enfants nourris avec des préparations pour nourrissons. Cependant, il se peut qu’un bébé allaité n’ait pas de selles pendant plusieurs jours, jusqu’à 10 dans certains cas3. À partir de trois ans, l’enfant atteint la fréquence moyenne rencontrée chez l’adulte, soit une selle par jour2,3,4.

ConstipationLa constipation se définit par la présence de moins de trois selles par semaine. Elle peut aussi se définir par une difficulté à déféquer à cause de selles dures et compactes, qui provoquent ainsi de la douleur. Elle peut se manifester de différentes façons en pédiatrie : l’enfant va à la selle moins fréquemment qu’à l’habitude, produit des selles dures et sèches, ou encore volumineuses, a une défécation douloureuse, a mal au ventre ou souille parfois légèrement ses sous-vêtements. La constipation peut causer des douleurs abdomi-nales, des fissures anales et, parfois la formation d’un bouchon de selles dures dans le rectum. La durée est très variable, mais elle peut devenir chronique et durer des mois1,3,5.

EncoprésieL’encoprésie réfère à de l’incontinence fécale chez des enfants de quatre ans et plus, âge auquel on s’attend normalement à ce qu’il soit propre. L’en-fant souffre d’encoprésie lorsqu’il produit des sel-les de façon répétée, volontairement ou non, dans des endroits inappropriés, au moins une fois par mois et pendant trois mois consécutifs. Le plus souvent, l’enfant se souille le jour et rarement la nuit. Cela peut entraîner des douleurs abdomi-nales récidivantes, une distension abdominale, une énurésie, ainsi que des infections urinaires récurrentes. La perte d’appétit est fréquente. Cet état est plus courant chez les garçons que chez les filles. Par exemple, chez les enfants de sept ou huit ans, 2,5 % des garçons et 1,5 % des filles sont atteints3. Lorsque le problème est présent depuis toujours, on parle d’encoprésie primaire. Au contraire, on parle d’encoprésie secondaire si l’enfant a déjà été continent pendant au moins 6 à 12 mois consécutifs. Dans la plupart des cas d’en-coprésie, le problème est associé à une constipa-

tion sous-jacente, qui en est probablement la cause. En effet, dans environ 95 % des cas, l’enco-présie accompagne une constipation chronique fonctionnelle et la présence d’un fécalome. Dans une étude menée auprès de 418 enfants avec constipation, 68 % des garçons et 52 % des filles présentaient de l’encoprésie6. Cette maladie pré-sente les mêmes facteurs étiologiques que la constipation chronique. Secondairement, elle entraîne un mégarectum, qui peut s’étaler jusqu’au côlon, phénomène appelé « mégacô-lon ». L’enfant perd progressivement la sensibilité rectale et ne ressent donc plus l’envie d’aller aux toilettes. Lorsque la pression intrarectale se fait trop élevée, le sphincter anal devient insuffisant et l’enfant souille ses sous-vêtements3,6,7.

ÉtiologieDans une faible minorité de cas, une affection organique (allergie aux protéines bovines, ano-malies anales ou métaboliques, fibrose kystique ou maladie de Hirschsprung, anomalie de la partie terminale de l’intestin, résultant en une constipation ou une occlusion intestinale) ou un trouble psychiatrique (dépression, anorexie, phobie, etc.) peut être en cause. Par exemple, on observe une plus grande fréquence d’encoprésie chez les enfants atteints d’un déficit d’attention avec ou sans hyperactivité, ainsi que chez ceux qui souffrent d’un retard ou d’un trouble enva-hissant du développement3. Quand la constipa-tion se présente tôt dans la vie, il faut être parti-culièrement vigilant et suspecter la présence de maladies organiques, telles que la fibrose kysti-que ou la maladie de Hirschsprung. Aussi, cer-tains médicaments (suppléments de fer, opioï-des, etc.) peuvent entraîner une constipation. Toutefois, dans 95 % des cas, celle-ci n’est pas causée par une maladie ou une anomalie organi-que ou psychiatrique8. On parle alors de consti-

décembre 2011 – janvier 2012 vol. 58 n° 8 Québec Pharmacie 15

constipation et encoprésie en pédiatrieLa constipation et l’encoprésie chez les enfants sont des problèmes fréquents pour lesquels les pharmaciens sont constamment sollicités. La constipation représente à elle seule 3 % à 5 % des visites chez un pédiatre1. Si tous les enfants peuvent être touchés, les petits de six mois à quatre ans sont le plus souvent atteints2. Inquiets, plusieurs parents se tournent vers le pharmacien pour enrayer ce problème incommo-dant. Nous disposons d’un arsenal de médicaments en vente libre pour traiter cette affection, mais tous ne sont pas de bons choix. En tant que pharmaciens, nous devons aussi être vigilants et reconnaître les situations nécessitant une recommandation médicale.

Texte rédigé par Adrianne Lachapelle, étudiante en 4e année de baccalauréat en pharmacie à l’Université Laval.

Texte original soumis le 23 juin 2011.


Révision : Julie Martineau, B. Pharm., et Nancy Desmarais, B. Pharm.

Tableau I Situations nécessitant une recommandation médicale2,4,8

■ constipation chronique (plus de deux semaines)

■ absence de prise de poids ou retard de croissance

■ selles teintées de sang ou noirâtres ■ défécation très douloureuse ou présence

de fissures anales ■ vomissements ou fièvre ■ distension ou douleurs abdominales ■ encoprésie

À voTrE SErvIcE SAnS ordonnAnCE

Tableau II Traitement non pharmacologique2,5,8

nourriSSon dE moinS dE 6 moiS allaité alimenter le nourrisson plus fréquemment nourri avec des prépa- donner 15 ml d’eau bouillie entre les boires die à tid. pour un nourrisson rations pour nourrissons de plus de 3 mois, ajouter 15 ml de jus (de pruneau, de pomme ou de poire)

EnfAnT dE 6 moiS ET pLuS augmenter l’apport d’eau, de jus (de pruneau, de pomme ou de poire)

ou de fibres (fruits, légumes, grains entiers)


pation fonctionnelle, dont la cause la plus fré-quente est indiscutablement la consommation insuffisante de fibres alimentaires et d’eau. Elle peut aussi être occasionnée par un changement dans l’alimentation ou par un stress émotionnel ou physique (déménagement, séparation des parents, etc.). Une routine bousculée ou un man-que d’intimité au service de garde ou à l’école peuvent aussi contribuer au problème. Les pério-des durant lesquelles les enfants sont les plus à risque de souffrir d’une constipation sont lors de l’introduction des aliments solides, soit vers l’âge de six mois, lors de leur entraînement à la pro-preté et au début de l’école8. Dans les deux der-niers cas, l’enfant ignore son envie d’aller aux toi-lettes, ce qui augmente grandement les risques de souffrir de constipation. Les tentatives pré-maturées d’apprentissage de la propreté peuvent également conduire à de la constipation. L’ap-prentissage de la propreté doit être une expé-rience positive pour l’enfant, car si elle est coerci-tive, elle peut favoriser la constipation chronique et l’encoprésie. D’autres facteurs de chronicité incluent le fait que des selles volumineuses ou dures, ou des lésions anales douloureuses (fissu-res, anite), inciteront l’enfant à se retenir davan-tage afin d’éviter la douleur, ce qui entraîne l’ac-cumulation de selles qui se dessèchent et durcissent, et aggrave le problème3. De même, la distension chronique de l’ampoule rectale mène à une perte de sensibilité, qui perpétue la consti-pation et peut causer de l’encoprésie1,2,5,9.

recommandation médicaleL’indication d’une intervention médicale repose sur la fréquence et la consistance des selles, mais

aussi sur la présence de symptômes, tels que défé-cation très douloureuse, saignements, présence d’une ou plusieurs fissures anales, distension ou douleurs abdominales, vomissements ou encore encoprésie (voir tableau I)2,4,8.

TraitementsL’intervention précoce augmente les chances d’avoir une résolution complète de la constipa-tion fonctionnelle. Les objectifs de traitement sont de désimpacter le rectum, puis de maintenir une défécation régulière9.

Plusieurs recommandations simples doivent être faites aux parents, ou aux patients eux-mêmes selon leur âge, afin de prévenir ou de traiter une constipation fonctionnelle. En fait, les mesures non pharmacologiques se résument en des changements alimentaires et comporte-mentaux chez l’enfant et sa famille. Les change-ments alimentaires suffisent parfois à régler une constipation légère ou d’apparition récente. Chez les nourrissons de moins de six mois et qui sont allaités, la première mesure consiste à les faire boire plus fréquemment. Chez les nourris-sons de moins de six mois nourris avec une pré-paration, on peut limiter la quantité de lait, si elle est trop importante, et favoriser l’ajout d’eau ou de jus (de pruneau, de poire ou de pomme), à raison de 15 à 30 mL à la fois, une à trois fois par jour8. Après l’âge de six mois, on peut aussi diminuer l’ingestion de lait et de produits lai-tiers si l’enfant en consomme suffisamment. Les enfants doivent alors être sensibilisés à l’impor-tance de boire beaucoup de liquides, de préfé-rence de l’eau. Le jus de fruits pur est aussi béné-fique, mais il a l’inconvénient d’augmenter la

charge calorique, ce qui est à éviter chez les patients à risque d’excès de poids ou déjà en excès. Les petits d’un à cinq ans devraient boire de 1 à 1,5 litre de liquide par jour2. Aux plus vieux, on recommande d’absorber de deux à trois litres de liquide par jour, incluant les liqui-des apportés par les aliments12. Aussi, l’apport de fibres alimentaires doit être suffisant. Une étude randomisée, contrôlée avec placebo, a démontré que la supplémentation en fibres amé-liore la constipation10. Comme elles ne sont pas absorbées, elles retiennent l’eau dans le tractus digestif, ce qui permet de former des selles plus molles et plus volumineuses. Santé Canada recommande de servir 19 g de fibres par jour aux enfants de 1 à 3 ans, et 25 g par jour à ceux âgés entre 4 et 8 ans2. On doit à la fois augmenter la consommation de fibres végétales insolubles (produits à grains entiers, légumes et fruits non pelés) et solubles (avoine, orge, légumineuses). Toute la famille, et non seulement l’enfant, doit bénéficier de cette modification alimentaire. L’enfant doit être encouragé à pratiquer une activité physique de façon régulière. De plus, il doit être sensibilisé à l’importance d’établir une habitude régulière de défécation, idéalement moins d’une heure après les repas afin de profi-ter du réflexe gastrocolique. Il devrait s’asseoir sur la cuvette des toilettes, les pieds appuyés par terre, pendant une dizaine de minutes, deux à trois fois par jour. Les parents devront renforcer les efforts de l’enfant de façon positive en utili-sant, par exemple, un système d’autocollants sur un calendrier1,2,11,12. Le tableau II résume les changements alimentaires possibles en fonction de l’âge de l’enfant.

On doit réserver le traitement pharmacologi-que aux enfants qui présentent une constipation importante ou réfractaire aux mesures non pharmacologiques décrites plus haut. La consti-pation est traitée différemment chez un nour-risson de moins d’un an et chez un enfant d’un an et plus1,3.

nourrisson de moins d’un anLes nourrissons répondent fréquemment aux jus riches en sorbitol. Si cette mesure s’avère sans succès, l’ajout d’un laxatif peut être utile. Chez les enfants de moins d’un an, le traitement devrait se limiter aux agents plus doux, comme le lactulose ou le docusate de sodium, et ne devrait durer que quelques jours à quelques semaines. Le lactulose est un disaccharide syn-thétique, non absorbé et bien toléré, que l’on peut utiliser à raison de 1 à 3 mL/kg/jour et le docusate de sodium (5 mg/kg/jour) est un émol-lient qui peut être administré à tout âge. On doit éviter l’huile minérale chez les enfants de moins d’un an, car elle peut favoriser l’apparition d’une pneumonie d’aspiration et diminuer l’absorp-tion des vitamines liposolubles11. L’utilisation de lavements ou de laxatifs stimulants (séné, bisa-

À voTrE SErvIcE SAnS ordonnAnCE

Tableau III doses de laxatifs recommandées chez les enfants1,4,5,9 nourriSSon dE moinS d’un An suppositoires de glycérine pour désimpacter au besoin lactulose 1 à 3 ml/kg/jour, die à tid (max 60 ml/jour) docusate de sodium 5 mg/kg/jour, die à Qid (max 10 mg/kg/jour ou 500 mg/jour) peG 3350 1 à 1,5 g/kg/jour pour la désimpaction et 0,4 à 0,8 g/kg/jour pour le maintien (max 17 g/jour) Huile minérale, laxatifs stimulants À éviter (séné, bisacodyl) et lavements

EnfAnT d’un An ET pLuS suppositoires de glycérine pour désimpacter au besoin lactulose 1 à 3 ml/kg/jour, die à tid (max 60 ml/jour) docusate de sodium 5 mg/kg/jour, die à Qid (max 10 mg/kg/jour ou 500 mg/jour) peG 3350 1 à 1,5 g/kg/jour pour la désimpaction et 0,4 à 0,8 g/kg/jour pour le maintien (max 17 g/jour) Huile minérale 1 à 3 ml/kg/jour, die à bid psyllium (enfant de six ans et plus) 2,5 ml dans 240 ml d’eau, die à tid laxatifs stimulants (séné, bisacodyl) et À utiliser seulement en cas de résistance osmotiques salins (hydroxyde de magnésium) aux autres laxatifs

lavements À éviter


constipation et encoprésie en pédiatrie


codyl) chez les enfants de moins d’un an n’est pas recommandée non plus à cause du risque de complications potentielles, comme une déshy-dratation et des déséquilibres électrolytiques. Les suppositoires de glycérine peuvent aussi être utilisés à tout âge pour désimpacter, au besoin1,5,8,13.

enfant d’un an et plusChez les enfants plus âgés, la constipation doit souvent être traitée plus longtemps. Parfois, il peut être nécessaire d’utiliser plus d’un agent laxatif à la fois. Lorsqu’on en utilise deux ou plus, on doit s’assurer qu’ils ont des modes d’ac-tion complémentaires, par exemple, un lubri-fiant fécal associé à un agent osmotique. Dans les cas légers, on peut commencer par un médi-cament et en ajouter d’autres si on note un échec du traitement initial. Dans les cas plus impor-tants, comme lorsqu’il y a une encoprésie asso-ciée, on peut avoir besoin d’introduire plusieurs agents simultanément, puis de les retirer un à la fois si l’évolution est adéquate. L’objectif est d’obtenir une selle par jour. Tel que mentionné, le docusate de sodium est un traitement de choix sécuritaire chez les enfants ayant des selles compactes difficiles à évacuer. Le lactulose, qui provoque une stimulation du péristaltisme intestinal, est une autre option. Chez les enfants d’un an et plus, on peut utiliser de 1 à 3 mL/kg/jour d’huile minérale8. Toutefois, seule la ver-

sion lourde doit être utilisée puisque la légère est plus volatile et augmente le risque d’aspiration. De plus, afin de diminuer le risque d’aspiration, l’huile minérale ne doit pas être administrée juste avant le coucher. Les stimulants, comme le séné et le bisacodyl, ne devraient être utilisés qu’exceptionnellement, pour une courte période et sous supervision médicale. Pris à long terme, soit plus de six mois, ils peuvent causer des rechutes. Quant aux laxatifs osmotiques salins (phosphate de sodium, citrate de magnésium, hydroxyde de magnésium), ils ne sont pas à pri-vilégier d’emblée en raison du risque élevé d’ef-fets indésirables et de complications qui y sont associés (désordres électrolytiques, déshydrata-tion). Ils peuvent être utiles pour désimpacter à l’occasion, sous supervision médicale, mais l’emploi de suppositoires de glycérine demeure l’option la plus sécuritaire, tout en étant aussi efficace. Le psyllium peut être utilisé en traite-ment de maintien chez les enfants de six ans et plus. Toutefois, un apport adéquat en eau est essentiel à la réussite du traitement. Les lave-ments sont à éviter à tout âge, sauf sous supervi-sion médicale1,3,4,13. Le tableau III présente les doses recommandées des différents laxatifs selon l’âge de l’enfant.

peG 3350Le polyéthylène glycol sans électrolytes (PEG 3350) a démontré une plus grande efficacité que

les autres médicaments pour traiter la constipa-tion fonctionnelle. De plus, il est plus agréable au goût et a moins d’effets indésirables que les autres agents laxatifs. On peut l ’employer comme traitement de désimpaction fécale ou de maintien, en fonction de la dose. L’expérience clinique avec le PEG 3350 est en hausse chez les enfants et les nourrissons. Pour les enfants de moins de 18 mois, son utilisation a été rapportée dans quelques études de cas8. Le traitement était généralement efficace et aucun effet indésirable n’a été noté. Toutefois, la sécurité chez les nour-rissons est moins bien établie que chez les plus âgés. Les effets indésirables les plus fréquents sont relativement bénins (flatulences et ballon-nements). Les doses recommandées sont de 1 à 1,5 g/kg/jour pour la désimpaction et de 0,4 à 0,8 g/kg/jour DIE à BID comme traitement de maintien. Selon la monographie du PEG 3350, la dose maximale est de 17 g/jour1,8,9.

EncoprésieLes cas d’encoprésie doivent être adressés à un médecin. Le traitement nécessite une appro-che plus intensive et prolongée. Souvent, le traitement se compose de plusieurs cycles, incluant des lavements à l’huile minérale et des suppositoires de bisacodyl. Lorsque la désim-paction est complète, on doit instaurer un trai-tement laxatif de maintien, avec des doses éle-vées d’huile minérale ou de lactulose3. ■

références1. Ferry GD. treatment of chronic functional constipa-

tion and fecal incontinence in infants and children. [en ligne. page consultée le 5 juin 2011.] www.uptodate.com

2. Naître et grandir. la constipation. [en ligne. page consultée le 5 juin 2011.] www.naitreetgrandir.net

3. cousineau D, bernard-bonnin ac, maurage c, et coll. dictionnaire de thérapeutique pédiatrique weber. 2e éd. Québec, 2007: 297-305.

4. roy h. les médicaments en vente libre réservés à l’usage pédiatrique (2e partie). Québec pharmacie. 2003; 50(9): 676-9.

5. Duhamel JF. constipation chronique chez un nourris-son. Québec pharmacie. 2006; 53(10): 559-60.

6. Ferry GD. definition, clinical manifestations, and eva-luation of functional fecal incontinence in infants and children. [en ligne. page consultée le 5 juin 2011.] www.uptodate.com

7. Philichi L, Yuwono m. primary care: constipation and encopresis treatment strategies and reasons to refer. Gastroenterology nursing. 2010; 33(5): 363-6.

8. Whittom é. enfants souffrant de constipation : comment mener la consultation pharmaceutique. [en ligne. page consultée le 5 juin 2011.] www.professionsante.ca

9. biggs WS, Dery Wh. evaluation and treatment of constipation in infants and children. american family physician. 2006; 73(3): 469-77.

10. Loening-baucke V, miele e, Staiano a. fiber (gluco-mannan) is beneficial in the treatment of childhood constipation. pediatrics 2004; 113: 259-64.

11. Société canadienne de pédiatrie. Une bonne régula-rité intestinale chez les enfants. [en ligne. page consul-tée le 5 juin 2011.] www.soinsdenosenfants.cps.ca

12. Passeport Santé. constipation. [en ligne. page consultée le 5 juin 2011.] www.passeportsante.net

13. baker SS, Liptak GS, colletti rb, et coll. constipation in infants and children: evaluation and treatment. journal of pediatric Gastroenterology and nutrition. 1999; 29(5): 612-26.

QuESTionS dE formATion ConTinuE


3) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?a. la dose de maintien du peG 3350 est de 0,4 à 0,8 g/kg/jour.b. Un enfant qui présente une constipation depuis 15 jours

nécessite une recommandation médicale.c. il est normal qu’un nourrisson allaité n’ait pas de selles

pendant plusieurs jours, jusqu’à 10 dans certains cas.D. dans 95 % des cas, la constipation est fonctionnelle.e. pour la désimpaction, les suppositoires de bisacodyl sont de

bons choix pour les enfants de plus d’un an seulement.

4) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?a. la cause la plus fréquente de constipation fonctionnelle

est l’inactivité physique.b. l’encoprésie réfère à de l’incontinence fécale chez les enfants

de trois ans et plus.c. seule l’huile minérale légère doit être utilisée chez les enfants

afin de prévenir le risque de pneumonie d’aspiration.D. l’emploi des suppositoires de glycérine est l’option la plus

sécuritaire pour désimpacter chez les enfants de tous les âges.e. le psyllium, agent plus doux, est un bon choix comme

traitement de maintien chez un enfant de deux ans.

20 Québec Pharmacie vol. 58 n° 7 décembre 2011 - janvier 2012

rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë associées à l’imatinib mésylate (GleevecmD)L’imatinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du gène de fusion BCR-ABL (produit du chromosome de Philadelphie) et est disponible au Canada depuis 20011. Il est largement utilisé dans le traitement de certains cancers, dont la leucémie myéloïde chronique1. De plus, il est indiqué comme traitement adjuvant chez les adultes qui présentent un risque intermédiaire à élevé de récidive à la suite d’une résection complète de tumeurs stromales gastro-intestinales (sarcome de GIST) positives pour Kit (CD117)1. La monographie du produit indique que la majorité des patients souffrent d’effets indésirables pendant le traitement par l’imatinib1. Ceux-ci sont généralement peu importants aux doses usuelles et ils nécessitent rarement l’arrêt du médicament. Les effets indésirables musculosquelettiques sont parmi les plus fréquents1. Cet article rapporte le cas d’une rhabdomyolyse et d’une insuffisance rénale aiguë (IRA) possiblement associées à l’imatinib.

Présentation du casL.B., une femme de 67 ans, consulte pour dou-leurs et faiblesses musculaires. Elle aurait passé la nuit dans sa baignoire, incapable de se relever en raison de myopathies et de faiblesses musculaires généralisées. En tentant de se relever, elle a chuté. Quelques jours avant l’incident, elle rapporte avoir eu des douleurs pancorporelles, une fièvre légère, des étourdissements et des troubles de la vision. Le tableau I présente les valeurs de laboratoire obtenues à l’admission. Ses antécé-dents médicaux pertinents sont une maladie d’Addison depuis une quarantaine d’années, un sarcome de GIST en 2005, pour lequel elle est en rémission et a subi une gastrectomie partielle et une splénectomie, ainsi que de la polymyalgie depuis 2005. Le tableau II décrit les médica-ments qu’elle prenait au moment de l’admission. Elle rapporte une allergie à l’azithromycine (érup-tions cutanées) et elle ne prend pas de médica-ments en vente libre. À l’admission, les valeurs de laboratoire révèlent une insuffisance rénale aiguë (IRA, clairance à la créatinine : 12 mL/min), pro-bablement secondaire à une rhabdomyolyse avec

signes de surcharge en progression. Ses médica-ments ayant un effet sur la fonction rénale sont cessés afin d’éviter une exacerbation de son IRA (losartan/hydrochlorothiazide, aspirine). L’ima-tinib mésylate est suspendu, car il peut causer des douleurs musculaires. On commence rapide-ment une perfusion de dextrose additionnée de 150 milliéquivalents de bicarbonates de sodium (NaHCO3), suivie de l’administration d’un litre de salin physiologique puis d’une seconde perfu-sion de solution de dextrose avec NaHCO3. On administre ensuite de l’hydrocortisone par voie intraveineuse à raison de 100 mg pour une dose, puis de 50 mg toutes les huit heures. Deux heures et demie plus tard, du furosémide par voie intra-veineuse est ajouté à raison de 40 mg, car L.B. est devenue anurique. Immédiatement, l’équipe médicale procède à une demande de transfert pour une dialyse d’urgence. Elle subira plus de neuf dialyses avant la reprise de sa fonction rénale et sera hospitalisée pendant environ un mois.

Discussion La rhabdomyolyse est une pathologie rare qui affecte environ une personne sur 10 000 aux États-Unis2. Elle se caractérise par un dommage au niveau des muscles striés, provoquant ainsi la lyse des myocytes et la libération de leur contenu dans la circulation sanguine2. Une grande quan-tité d’électrolytes et de protéines musculaires se retrouve donc anormalement dans le sang2. Parmi ces substances figure la myoglobine, une protéine qui transporte et emmagasine l’oxygène dans le tissu musculaire2. Lorsque celle-ci est relâchée en quantité importante dans la circula-tion sanguine, elle peut s’accumuler au niveau rénal, causant une obstruction et une nécrose des tubules rénaux2. Ce phénomène s’accompagne souvent d’une vasoconstriction rénale et d’une diminution volémique importante2. Tous ces facteurs peuvent conduire à une IRA grave et potentiellement mortelle (environ 5 % à 8 %) 2,3. Le degré d’élévation des niveaux de créatine kinase (CK) corrèle généralement avec le risque

Texte rédigé par Audrey Asselin, candidate au B. Pharm., et Vicky Gélinas, B. Pharm., M.Sc.,

Hôpital de l’Enfant-Jésus.

Texte original soumis le 12 avril 2011.

Texte final remis le 14 mai 2011.

Révision : Christine Hamel, B. Pharm., M.Sc., Hôpital BMP, Cowansville.

Tableau I Valeurs de laboratoire de L.B. à l’admission

créatine sérique (n : 45-85) 427 μmol/l Urée (n : 2,5-9,0) 15,2 mmol/l créatine kinase (n : 35-170) Plus de 187 000 U/l Troponines i (n < 0,04) 4,00 μg/l TSH (thyroid stimulating hormone) (n : 0,35-5,00) 4,85 mU/l Potassium (n : 3,5-5,0) 3,1 mmol/l Sodium (n : 135-145) 134 mmol/l magnésium (n : 0,70-1,03) 0,75 mmol/l calcium (n : 2,12-2,60) 1,80 mmol/l Phosphore (n : 0,80-1,55) 1,60 mmol/l cortisol 576 nmol/l aST (aspartate aminotransférase) (< 40) 2255 U/l alT (alanine aminotransférase) (< 40) 432 U/l

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d’IRA4. On estime que 50 % des patients qui pré-sentent des taux de créatine kinase (CK) de plus de 5000 U/L manifesteront une IRA4.

Les symptômes classiques de la rhabdomyo-lyse sont les douleurs (dans tout le corps) et la faiblesse musculaires ainsi qu’une coloration rouge-brune des urines en raison de la myo-globinurie5. Les étourdissements, la fatigue et la fièvre sont d’autres symptômes que pré-sente la patiente et ils sont fréquents lors d’une rhabdomyolyse5. La rhabdomyolyse peut aussi être diagnostiquée par la présence de protéines musculaires dans le sang, la mesure de la créatine kinase (CK) sanguine permettant d’évaluer les dommages muscu-laires6. Les taux de lactate déshydrogénase (LD), d’alanine aminotransférase (ALT), d’as-partate aminotransférase (AST) et d’aldolase sont des paramètres également utiles en pra-tique pour évaluer les patients présentant des douleurs et une faiblesse musculaires6.

Les principales causes de la rhabdomyolyse sont très variables et peuvent se diviser en trois catégories : causes traumatiques (compression musculaire, immobilisation prolongée, chirur-

gies, etc.), causes associées à un effort physique (entraînement physique intense, convulsions, etc.), causes non traumatiques et non associées à un effort physique (médicaments, drogues illici-tes, infections, déséquilibre électrolytique, endo-crinopathies, etc.)2. Les médicaments sont la cause la plus fréquente de myopathies7. Ils peu-vent causer une myotoxicité directe, des réac-tions inflammatoires immunologiques ou une myotoxicité indirecte (par l’intermédiaire d’une hypokaliémie, par une hyperthermie, etc.)8.

Il existe également plusieurs facteurs de risque, comme la présence de comorbidités et l’abus d’al-cool2. Dans le cas présent, notre patiente ne consommait pas d’alcool ou de drogues illicites, n’avait pas d’antécédents familiaux de troubles musculaires, ne faisait aucun exercice excessif, ne souffrait pas d’hypothyroïdie et n’avait pas d’in-fection. Au départ, l’équipe médicale se deman-dait si la rhabdomyolyse était liée à une longue immobilisation et à une chute. Toutefois, elle rapportait souffrir de douleurs et de faiblesse musculaires plusieurs jours avant l’incident. Ainsi, tout portait à croire qu’il s’agissait d’une réaction médicamenteuse indésirable. Il faut

ajouter qu’elle souffrait de diarrhées occasion-nées par la prise d’imatinib. Le léger déséquilibre électrolytique qui s’est possiblement produit alors pourrait être considéré comme un facteur de risque supplémentaire. En effet, la rhabdo-myolyse est souvent causée par plus d’un facteur étiologique9. La prise d’un diurétique (hydro-chlorothiazide) et d’un antagoniste des récep-teurs de l’angiotensine (ARA) (losartan) pourrait être un facteur contribuant à un déséquilibre électrolytique ainsi qu’à un IRA. L’examen de ses antécédents a révélé qu’elle semblait souffrir de myalgies chroniques depuis quelques années.

Médicaments de L.B. associés à la rhabdomyolyseDans le cas de cette patiente, plusieurs agents pourraient être à l’origine d’une rhabdomyo-lyse7. Voici les médicaments qui, dans son cas, ont retenu le plus notre attention.

imatinib mésylate (Gleevecmd)Les effets indésirables musculosquelettiques de l’imatinib sont parmi les plus fréquents en clini-que, avec une incidence de 16 % à 62 % de crampes musculaires et de 12 % à 50 % de douleurs mus-culosquelettiques1. De nombreux cas de rhabdo-myolyse rapportés dans la littérature médicale sont possiblement reliés à l’imatinib, certains figurant dans la base de données du programme de surveillance des médicaments de Santé Canada3,10. En effet, il a été possible de répertorier, seulement au Canada, plus d’une vingtaine de cas rapportant diverses manifestations de myo-pathies ainsi que quelques cas plus rares de rhab-domyolyse10. Ces rapports de cas étaient très souvent associés à une perte de la fonction rénale et à une hausse des niveaux de CK10.

Dans une étude portant sur une cohorte de patients recevant de l’imatinib, il a été démontré que 80 % d’entre eux avaient présenté une ou plusieurs élévations de CK lors des suivis11. De plus, il semble que beaucoup de cas de rhabdo-myolyse surviennent après plusieurs années d’utilisation du produit12. En effet, une autre étude qui a analysé les élévations de CK chez des patients traités par l’imatinib a montré que le risque de subir une rhabdomyolyse tend à aug-menter avec la durée de traitement12. À l’arrêt de l’imatinib, les valeurs de CK se normalisaient et elles tendaient à augmenter à nouveau à la réin-troduction du médicament12. Il faut aussi men-tionner qu’il était difficile d’établir une corréla-tion claire entre les symptômes et l’élévation des taux de CK dans l’étude12. Le mécanisme à la base des douleurs musculaires associées à l’ima-tinib est inconnu11. Cependant, plusieurs théo-ries sont actuellement proposées. Entre autres, deux des tyrosines kinases inhibées par l’imati-nib (protéine Bcr-Abl et facteur de croissance dérivé des plaquettes) sont exprimées également dans le tissu musculaire, d’où la possibilité d’une

Tableau II Médicaments de L.B. à l’admission

Médicament Posologie Durée Métabolisme Paroxétine (Paxil) 30 mg die depuis 2010 2d6 (majeur)Prégabaline (lyrica) 75 mg bid depuis 2009 n/alosartan + 100 mg + 25 mg die depuis 2005 losartan :hydrochlorothiazide 3a4, 2c9 (majeur)(Hyzaar dS) inh. faible 1a2, 3a4, 2c19 inh. modéré 2c9 calcium + vitamine d500 mg + 400 U bid depuis 2008 n/aimatinib mésylate 400 mg die depuis 2005 3a4 (majeur)(Gleevec) 1a2, 2d6, 2c9, 2c19 (min.)

inh. puissant 3a4 inh. modéré 2d6 inh. faible 2c9 estrace (estradiol) 1 mg die depuis 2005 3a4 (majeur) 2d6, 2c9, 1a2, 2c19 (min.)Pantoprazole 40 mg die depuis 2007 2c19 (majeur)(Pantoloc) 2c9, 3a4, 2d6 (mineur) inh. faible 2c9 Hydrocortisone 20 mg am + 10 mg hs depuis 40 ans 3a4 (mineur)(cortef) ind. faible 3a4aspirine (aaS) 80 mg die depuis 2005 2c9 (mineur) chlorure de potassium 20 meq die depuis 2008 n/a(K-dur) clonazépam (rivotril) 0,025 mg bid depuis 2010 3a4 (majeur) Propanolol (inderal) 10 mg bid depuis 2008 2d6, 1a2 (majeur) 2c19, 3a4 (mineur)

inh. faible 2d6, 1a2métoclopramine 10 mg tid depuis 2008 1a2, 2d6 (mineur)(maxeran) inh. faible 2d6alendronate (fosamax) 70 mg 1X/sem depuis 2008 n/a


myotoxicité11. D’autres affirment qu’il s’agit d’un déséquilibre électrolytique étant donné que l’imatinib peut causer de l’hypophosphatémie et de l’hypocalcémie11. Une étude a mis en évi-dence une corrélation significative entre l’hypo-phosphatémie et l’élévation des niveaux de CK12. La diarrhée induite par l’imatinib pour-rait causer une malabsorption intestinale, entraînant à son tour une hypophosphatémie et une hypocalcémie12. Cela entraînerait une détresse musculaire qui, en se prolongeant, conduirait à une élévation des taux de CK12.

On peut se demander si la présence d’interac-tions médicamenteuses aurait pu contribuer à la survenue de l’évènement chez notre patiente. On sait que le métabolisme de l’imatinib est assuré principalement par le cytochrome P450 3A41. D’autres enzymes, dont le 1A2, 2D6, 2C9 et le 2C1, jouent un rôle mineur dans le métabolisme de cet agent1,9. De plus, l’imatinib est également inhibiteur des voies 3A4 (fort), 2D6 (modéré) et 2C9 (faible)1. Ainsi, les substan-ces qui inhibent l’activité de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peuvent ralentir le métabo-lisme de l’imatinib et entraîner une augmenta-tion des taux plasmatiques de ce médicament1. Il faut se rappeler qu’un substrat est également un inhibiteur enzymatique potentiel s’il a une affinité plus importante pour l’isoenzyme13. L’isoenzyme CYP 3A4 empruntée par l’imati-nib est responsable de la plupart des interac-tions attribuables aux cytochromes P450 et des interactions les plus graves13.

Le tableau II contient les informations concernant le métabolisme des médicaments de L.B. Plusieurs de ses médicaments sont des substrats importants du CYP 3A413. Parmi ceux-ci, il faut surveiller le clonazépam, les oestrogènes ainsi que le losartan13. De plus, même si l’hydrocortisone est considérée comme un substrat faible, les corticostéroïdes ont une très forte affinité pour cette enzyme13. Par ailleurs, les autres voies mineures que l’imatinib pourrait emprunter sont souvent utilisées et inhibées par d’autres molécules. Par exemple, le CYP 2D6 est fortement inhibé par la paroxétine (substrat de haute affinité) ainsi que par le propa-nolol13. Dans le cas du CYP 1A2, il est essentiel-lement emprunté par le propanolol13. Enfin, les CYP 2C9 et 2C19 sont utilisés par le pantopra-zole, le propranolol et le losartan13.

Pantoprazole (Pantolocmd)Il existe des données probantes associant les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) aux myopathies14. En effet, certains cas de rhabdo-myolyse et d’élévation des CK ont été rapportés au cours de la surveillance postcommercialisa-tion du pantoprazole et des autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)14. Parmi les 292 cas répertoriés de myopathies, on a dénombré 35 cas de rhabdomyolyse14. En ce qui concerne les rap-

ports de cas de rhabdomyolyse, 12 patients uti-lisaient des statines, autre cause médicamen-teuse importante de cette maladie, en concomitance avec l’IPP14. Cet effet indésirable semble être plus commun en début de traite-ment par un IPP14. Il est à noter que la patiente utilisait le pantoprazole depuis plus de trois ans et que ce dernier n’a pas été cessé lors de la sur-venue de rhabdomyolyse, ce qui en fait un agent causal moins probable de cette maladie.

alendronate (fosamaxmd)Bien que la littérature médicale fasse état de plu-sieurs cas de patients présentant des douleurs musculosquelettiques avec tous les bisphospho-nates, il ne semble exister aucun cas de rhabdo-myolyse associé à ces agents15. L’alendronate est donc un facteur causal peu probable de cette maladie chez L.B.

losartan/hydrochlorothiazide(Hyzaar dSmd) Dans les essais cliniques, 1 % à 2,1 % des patients sous losartan en monothérapie (plus que dans le groupe placebo) ont rapporté des crampes mus-culaires, des myalgies, de la faiblesse musculaire ou des douleurs musculosquelettiques générali-sées16. Quelques rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés dans la littérature scientifique, mais très peu de données associent ces évène-ments directement au losartan16. L’hydrochlo-rothiazide représente quant à lui un facteur cau-sal de rhabdomyolyse peu probable, mais il a tout de même pu exacerber le déséquilibre élec-trolytique pouvant être à l’origine de l’IRA chez la patiente16.

Prégabaline (lyricamd)Au cours des études cliniques, des élévations de CK trois fois supérieures à la limite supérieure normale ont été rapportées chez 1,5 % des patients sous prégabaline, en comparaison avec 0,7 % pour le groupe placebo17. De plus, trois patients ont développé une rhabdomyolyse pen-dant les études cliniques17. L.B. utilisait de la pré-gabaline depuis 2009 pour soulager des dou-leurs musculaires et ce médicament a été pour-suivi pendant son séjour à l’hôpital, ce qui contribue à infirmer l’hypothèse d’un lien entre la rhabdomyolyse et cet agent.

Hydrocortisone (cortefmd) Les myopathies et la faiblesse musculaire peu-vent apparaître à tout moment lors d’un traite-ment par des corticostéroïdes systémiques18. D’ailleurs, il s’agit d’une cause fréquente de myotoxicité médicamenteuse18. L’incidence précise de cet effet indésirable est inconnue, mais il semble qu’il soit plus commun chez les femmes, chez les patients recevant de hautes doses de médicament et en présence d’agents contenant un groupe fluoré (p. ex., triamcino-

lone)18. Les myopathies se résorbent générale-ment lorsque la dose est diminuée ou que le médicament est abandonné18. Bien que les myo-pathies semblent assez fréquentes avec les corti-costéroïdes, les cas de rhabdomyolyse restent très rares dans la littérature médicale18. L’analyse du dossier antérieur de L.B. montre qu’une diminution des doses d’hydrocortisone a déjà été tentée par le passé, entraînant une exacerba-tion de ses douleurs musculaires chroniques. Elle prend de l’hydrocortisone depuis plus de 40 ans pour une insuffisance surrénalienne, et ce médicament n’a pas été cessé lors de l’hospitali-sation étant donné qu’il s’agit d’une dose phy-siologique.

imputabilité Tel que mentionné dans la discussion, plusieurs médicaments ont été mis en cause dans le cas de la rhabdomyolyse de L.B. L’imatinib semblait le plus probable quant à la survenue de cet évène-ment malgré un résultat de 4 (possible) selon l’algorithme de Naranjo19. La patiente prenait une dose thérapeutique de 400 mg die au moment de la réaction. De nombreux cas de rhabdomyolyse associés à l’imatinib sont en effet rapportés dans la littérature médicale, plu-sieurs étant survenus après de nombreuses années d’utilisation du médicament10,12. C’est pourquoi il est difficile d’établir un lien tempo-rel précis entre l’introduction de l’imatinib et l’apparition de la rhabdomyolyse chez L.B. Celle-ci a commencé à prendre ce médicament plus de cinq ans avant la survenue de l’effet indé-sirable, ce qui semble correspondre au début de ses myalgies chroniques. Ensuite, le fait que les taux de CK se soient normalisés en environ 17 jours après la cessation du médicament ren-force le lien de causalité. Toutefois, il n’a pas été possible d’évaluer si la réaction serait réapparue après une réadministration du médicament, étant donné que cela constituait un risque majeur pour sa santé. Il ne faut pas oublier qu’un tel évènement peut être la résultante de multi-ples facteurs interreliés. Chez L.B., d’autres élé-ments contributifs pourraient être impliqués, comme une interaction médicamenteuse ou un déséquilibre électrolytique.

Les autres médicaments soupçonnés repré-sentent des agents causals moins probables étant donné que l’administration de la majo-rité d’entre eux a été poursuivie pendant l’hos-pitalisation de la patiente et compte tenu de leur plus faible probabilité d’avoir entraîné la rhabdomyolyse. Le pantoprazole, la prégaba-line et l’hydrocortisone ont été poursuivis durant l ’hospitalisation, tandis que deux médicaments ayant pu entraîner une rhabdo-myolyse ont été cessés, soit l’association de losartan et d’hydrochlorothiazide, ainsi que l’alendronate. Ce dernier a été repris au congé de la patiente.

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Traitement La rhabdomyolyse étant une cause d’IRA et de mortalité, il est primordial de traiter cette affec-tion rapidement afin d’améliorer le pronostic20. Dans le cas présent, le médicament suspecté a été cessé pour corriger la cause. Le principal traitement de la rhabdomyolyse est l’hydrata-tion intensive du patient, même si celui-ci ne présente pas de signe de déshydratation20. Étant donné que le flux sanguin rénal est diminué et que les tubules rénaux sont obstrués, l’adminis-tration de liquide physiologique en grande quantité (chlorure de sodium 0,9 %) aide à res-taurer la filtration glomérulaire et à éliminer les myoglobines20. L’addition de diurétiques est parfois bénéfique afin d’obtenir une élimina-tion urinaire adéquate20. Il est aussi possible d’administrer du mannitol et/ou des bicarbona-tes de sodium2,4. Le potentiel osmotique diuréti-que du mannitol favoriserait l’élimination uri-naire des myoglobines, tandis que l’alcalinisation des urines aiderait à leur solubilisation2. Cette dernière option n’est pas recommandée d’em-blée pour tous les patients, car son efficacité

demeure controversée20. Il n’y aurait pas d’avan-tage supplémentaire à utiliser ces produits par rapport à l’administration d’un salin physiolo-gique seul, mais l’addition de bicarbonates de sodium au soluté de réhydratation est une prati-que courante, surtout dans les cas plus graves20. La rhabdomyolyse peut nécessiter une dialyse chez plusieurs patients4.

conclusion Le cas présenté suggère que l’imatinib pourrait induire une rhabdomyolyse chez les patients qui l’utilisent et que cet effet indésirable pourrait survenir à n’importe quel moment de la théra-pie. Puisqu’il s’agit d’un effet indésirable rare, l’expérience clinique quant à la façon de le gérer est limitée. Il importe d’abord d’informer les patients sur les principaux signes et symptômes de la rhabdomyolyse. Si ceux-ci apparaissent, ils devraient cesser la prise du médicament et consulter un médecin dans les plus brefs délais afin d’éviter des complications.

Certains auteurs suggèrent que les taux de CK devraient être surveillés dès l’apparition de

symptômes musculaires2. Le métabolisme important de l’imatinib par le cytochrome P450 en fait un agent à haut potentiel d’interactions, nécessitant la prudence avec toute médication concomitante, surtout les inhibiteurs ou les substrats importants du cytochrome P450 3A4, tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la cla-rithromycine, le jus de pamplemousse, etc.1 Il semble que le médicament puisse être réintro-duit à plus faible dose une fois la rhabdomyolyse résolue. Il serait tout de même important de faire un suivi très étroit de ces patients et d’évi-ter les autres facteurs de risque de rhabdomyo-lyse étant donné la possibilité de souffrir à nou-veau d’un évènement semblable3.

Bien entendu, il faut évaluer les risques et les bénéfices de poursuivre le médicament chez certains patients dont l ’affection est très sérieuse, comme dans le cas de L.B. La réintro-duction du médicament pourrait engendrer les mêmes effets indésirables graves, tandis que son arrêt pourrait conduire à une récidive du cancer. ■

QuesTions De forMATion conTinue


5) Dans le cas de mme L.b., la rhabdomyolyse a été causée par :

a. Sa chute et son immobilisationb. la prise d’imatinibc. l’interaction au niveau

du cytochrome 3a4D. les diarrhéese. Une combinaison de tous

ces facteurs

6) Lequel des énoncés suivants est vrai ?a. les conséquences possibles de la

rhabdomyolyse sont l’insuffisance rénale aiguë, une augmentation des cK, des douleurs musculaires, des étourdissements, de la fatigue, de la fièvre et une urine claire.

b. les causes de rhabdomyolyse sont des causes traumatiques, des causes secondaires à des exercices physiques importants, d’autres causes (comme les médicaments) et, parfois, des causes héréditaires.

c. lors d’une rhabdomyolyse, il faut d’emblée commencer par une perfusion de dextrose additionnée de bicarbonates de sodium.

D. l’imatinib, le pantoprazole, la méto clo pramide et la paroxétine sont des médicaments suspectés d’avoir causé une rhabdomyolyse chez mme l.b.

e. il est possible de réintroduire l’imatinib après une rhabdomyolyse et il n’est pas nécessaire de mesurer les taux de cK par la suite.

références 1. Novartis Pharmaceuticals canada inc. monogra-

phie de l’imatinib mesylate (Gleevecmd). dorval, Québec; septembre 2001.

2. boutaud O, roberts LJ. mechanism-based therapeutic approaches to rhabdomyolysis-induced renal failure, free rad biol med. 2010 oct 27 [epub ahead of print].

3. Penel N, blay JY, adenis a. imatinib as a possible cause of severe rhabdomyolysis. n engl j med. 2008; 358(25): 2746-7.

4. holt SG, moore KP. Pathogenesis and treatment of renal dysfunction in rhabdomyolysis. intensive care med. 2001; 27(5): 803-11.

5. Knochel JP. rhabdomyolysis and myoglobinuria. annu rev mec. 1982; 33: 435-43.

6. bohlmeyer TJ, Wu ah, Perryman mb. evaluation of laboratory tests as a guide to diagnosis and therapy of myositis. rheum dis clin north am. 1994; 20(4): 845-56.

7. Zuckner J. drug-related myopathies. rheum dis clin north am. 1994; 20(4): 1017-32.

8. Lane rJ, mastaglia FL. drug-induced myopathies in man. lancet. 1978; 2(8089): 562-6.

9. melli G, chaudhry V, cornblath Dr. rhabdomyoly-sis : an evaluation of 475 hospitalized patients. medi-cine (baltimore). 2005; 84(6): 377-85.

10. Santé canada. medeffet canada 2011. [en ligne. Page consultée le 15 février 2011.] www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php

11. Gordon JK, magid SK, maki rG, et coll. elevation of creatine kinase in patients treated with imatinib mesy-late (Gleevec). leuk res. 2010; 34(6): 827-829.

12. Franceschino a, Tornaghi L, benemacher V, et coll. alteration in creatine kinase, phosphate and lipid values in patients with chronic myeloid leukemia during treatment with imatinib. Haematologica. 2008; 93(2): 317-8.

13. Turgeon J. cytochrome P450 theoretical notions. [en ligne. Page consultée le 10 février 2011.] ws-ddi.intermed-rx.ca/documents/phm_eng.pdf

14. clark DW, Strandell J. myopathy including polymyo-tisis : a likely class adverse effect of proton pomp inhibitors ? eur j clin Pharmacol. 2006; 62(6): 473-9.

15. micromedex healthcare series. monographie de l’alendronate. Thomson micromedex 1974-2011. [en ligne. Page consultée le 10 février 2011.] www.thomsonhc.com

16. micromedex healthcare Series. monographie de l’hyzaardSmd. Thomson micromedex 1974-2011. [en ligne. Page consultée le 10 février 2011.] www.thomsonhc.com

17. Pfizer canada inc. monographie de lyrica. Kirkland, Québec; juin 2010.

18. micromedex healthcare Series. monographie de l’hydrocortisone. Thomson micromedex 1974-2011. [en ligne. Page consultée le 10 février 2011.] www.thomsonhc.com.

19. Naranjo ca, busto u, Sellers em, et coll. a method for estimating the probability of adverse drug reac-tions. clin Pharmacol Ther. 1981; 30(2): 239-45.

20. rogan m, Donnino m. rhabdomyolysis. intern emerg med. 2007; 2(4): 291.


inforoute

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De WebcT à Studium En 1999, l’Université de Montréal (UdeM) acquiert une licence d’utilisation pour la plateforme WebCT et la Faculté de pharmacie innove en étant la première à mettre en ligne deux cours, soit un atelier sur les technologies de l’information et un cours de gestion pharmaceutique sous la responsabilité de Jean-François Bussières1. Cette plateforme permet la publication de contenus écrits, d’exercices en ligne, de discussions au moyen de forums et de rétroactions par l’intermédiaire de courriels. Cette expérience fait l’objet de quelques communications scientifiques2-3.

Étant donné son évolution technologique et les coûts d’exploitation, l’UdeM choisit en 2011 de passer à Moodle, une plateforme d’apprentis-sage en ligne sous licence libre4. Le logiciel a été créé par Martin Dougiamas, auparavant admi-nistrateur chez WebCT, à partir de ses travaux postdoctoraux de recherche sur le constructi-visme. La théorie du constructivisme soutient que la connaissance est construite dans l’esprit de l’apprenant et non retransmise de manière statique par des livres et des formateurs5. La plateforme peut être consultée par l’intermé-diaire de MS Explorer (version 8 et plus) et Firefox. Elle fonctionne aussi avec d’autres fureteurs (p. ex., Chrome). Lancée en 2002, la version actuelle (2.0) est mise à jour notam-ment grâce à la contribution de ses usagers et d’une conférence annuelle.

Au 1er septembre 2011, la communauté Moodle était utilisée dans plus de 56 400 sites au sein de 214 pays. Elle soutient l’enseignement de plus de 4 784 691 cours, pour plus de 45 millions d’étudiants et de 1,1 million d’enseignants. Plus de 80 millions de questions sous forme de quiz ont été rédigées jusqu’à présent6. Au sein de la communauté universitaire de l’UdeM, la plate-forme est renommée « StudiUM »7. L’objectif de cet article est de décrire le passage de WebCT à StudiUM pour des cours en pharmacie.

Législation et systèmes de soinsDepuis 2005, l’enseignement de la législation et des systèmes de soins s’articule autour d’un ouvrage de référence (LSS) de plus de 850 pages8, conçu pour soutenir notamment l’apprentissage en ligne (cours PHM6510, PHM6511) des phar-maciens formés à l’extérieur du Québec ou en retour de pratique. La plateforme StudiUM ne remplace pas l’ouvrage, mais facilite son utilisa-tion. La mise en place des objectifs d’apprentis-sage de l’ouvrage repose sur le guide des soins pharmaceutiques de l’Ordre des pharmaciens du Québec9, sur le canevas des compétences propo-sées par l’Association des facultés de pharmacie du Canada pour le programme de doctorat pro-fessionnel10, du Conseil canadien des program-mes de résidence en pharmacie au Canada11 et du programme de doctorat professionnel en phar-macie de l’UdeM. L’ouvrage, disponible à la librairie de l’UdeM et chez Zone, à l’Université Laval, est révisé entièrement et mis à jour annuel-lement. Il a été utilisé à l’UdeM pour des cours du 1er cycle au doctorat professionnel en pharmacie

(p. ex., cours PHA1215, PHA1220, PHA3220, etc.) et du 2e cycle à la maîtrise en pratique profes-sionnelle (PHM6151, maintenant PHA6230). Il a aussi été utilisé à l’Université Laval dans le cadre d’un cours de 1er cycle (DRT 11198) et de 2e cycle (PHA6032). Au 1er septembre 2011, près de 2500 pharmaciens québécois avaient été formés à l’aide de cette méthode pédagogique. Le livre est utilisé avec différentes approches pédagogiques selon les cours : études de cas, exposés interactifs, expo-sés magistraux et présentations express pour les cours en classe, documents électroniques avec questions formatives incluant de brèves rétroac-tions (pour se préparer) et questions sommatives sans rétroaction (pour être évalué) pour les cours en ligne, etc.

La révolution StudiuMForts de l’expérience sur WebCT, nous avons profité de l’été 2011 pour revoir entièrement le concept d’apprentissage en ligne de la législa-tion et des systèmes de soins en pharmacie. Avec la contribution d’une assistante de recher-che en pharmacie (étudiante ayant terminé sa 3e année au doctorat professionnel), nous

Texte rédigé par Lara Kassem, candidate au Pharm. D., assistante de recherche à l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, et Jean-François Bussières, B. Pharm., M.Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., CHU Sainte- Justine, chef du département de pharmacie et de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 12 septembre 2011.

Texte final remis le 6 novembre 2011.

Révision : Jean-François Bussières.

Remerciements : Nous tenons à remercier Charbel Touma-Saba et Marise Duquette, de l’équipe de soutien de StudiUM, pour leur aide technique et professionnelle durant l’été 2011.

inforoute

Figure 1 Capture d’écran de l’environnement StudiuM


avons élaboré un plan d’action en neuf étapes, soit : a) formation sur StudiUM afin de définir les avantages, les inconvénients et l’ensemble des fonctionnalités; b) révision de la 7e édition de l’ouvrage LSS; c) élaboration d’un canevas de rédaction de questions formatives et som-matives à choix multiples et à développement court, incluant la genèse de questionnaires, de façon aléatoire à partir d’une banque de ques-tions; d) élaboration d’un canevas de contenus pour la plateforme; e) élaboration de nouveaux outils pédagogiques (p. ex., aide-mémoire de 400 mots-clés sur quatre pages); f) rédaction des questions et instauration de la plateforme; g) tests de plateforme; h) journal de gestion des problèmes et débogage en lien avec l’équipe de soutien de StudiUM; i) rédaction de politiques et procédures. L’implantation a été réalisée de mai à septembre 2011, avec mise en ligne depuis le 1er septembre.

Quels sont les avantages de passer à StudiUM ? La plateforme est plus conviviale, comporte de nombreux outils (p. ex., actualités, glossaires, clavardage, wiki, bases de données, blogues, flux RSS, calendriers), s’intègre plus facilement à des sites Web (avec intégration possible de CMS) et offre des outils de gestion (p. ex., rap-ports d’usage détaillés par étudiant). Parmi ses applications concrètes, soulignons celles qui contribuent à soutenir l’enseignement de la législation et des systèmes de soins tout au long de la formation en pharmacie. Ainsi, l’utilisa-

tion de StudiUM a favorisé l’implantation d’un méta-cours permettant de publier et d’exploiter sélectivement des contenus pour chacun des cours spécifiques faisant référence à des élé-ments de contenu. Le recours à un méta-cours évite la duplication inutile de contenus et facilite la mise à jour unique et la rectification de conte-nus en cas d’erreurs. Pour chaque chapitre, l’étu-diant peut consulter un historique de l’actualité pertinente commentée, une liste des lois, règle-ments et autres documents normatifs traités, incluant des hyperliens vers les documents sources sous forme de tableaux synthèse et de base de données, un historique de l’évolution du cadre législatif, des hyperliens suggérés, des documents pivots déposés dans la plateforme pour faciliter leur consultation dans le cadre pédagogique (p. ex., un fichier Powerpoint syn-thèse met en évidence les connaissances-clés et un aide-mémoire des mots-clés est disponible par groupe de chapitres), des décisions com-mentées de différents tribunaux, des questions formatives (une proposition de cinq questions à choix multiples par tentative; l’étudiant est tenu de réaliser une tentative par chapitre aux fins de son évaluation; toute tentative additionnelle est à sa discrétion et des questions sommatives (nombre variable de questions à choix multiples et à développement, selon le cours). Par exem-ple, la fonction « bases de données » permet le développement structuré, l’affichage paramé-trable de différents types de connaissances

(p. ex., projets de loi, lois, règlements et autres documents normatifs, décisions de tribunaux, manchettes, foire aux questions), la saisie à long terme des contenus et la recherche plus efficace de ceux-ci par les étudiants.

La plateforme offre à différentes cohortes d’étudiants, tout au long de leur parcours uni-versitaire, un accès favorisant une utilisation longitudinale des contenus pour leur intégra-tion dans différents cours, ateliers, laboratoires et stages. Un accès dont d’autres professeurs et responsables de la formation professionnelle peuvent également bénéficier en vue d’une plus grande cohérence des enseignements et d’une bonification collégiale des contenus.

StudiUM est une opportunité pédagogique qui donne un deuxième souff le à l’enseigne-ment de la législation et des systèmes de soins à la Faculté de pharmacie de l’UdeM. Elle s’appuie sur un ouvrage pivot de référence et favorise diverses approches d’apprentissage. Des projets de recherche évaluative seront menés afin de surveiller l’impact de cette migration. À nou-veau, la Faculté de pharmacie innove en exploi-tant à fond les fonctionnalités de cette nouvelle plateforme. Au 1er septembre 2011, StudiUM hébergeait 950 cours à l’UdeM. Dans la majorité des cas, ces cours ont été importés de WebCT, sans renouvellement de contenu ou exploitation de nouvelles fonctionnalités. StudiUM pourrait aussi être offerte aux étudiants de l’Université Laval si la Faculté souhaite l’utiliser. ■

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références 1. Nancy D. la révolution pédagogique de webct. forum

3 avril 2000. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] www.forum.umontreal.ca/numeros/1999-2000/forum00-04-03/article01.html

2. bussières JF, Lebel D. impact of a web-teaching approach using webct in a hospital pharmacy mana-gement course. mid Year clinical meeting. 2001, new orleans, la, Usa.

3. bussières JF, Therrien r, Lebel D, Dumont m. a practical application of web-based approach in a Hospital pharmacy management course. can j Hosp pharm. 2004; 57 (2): 98-106.

4. moodle. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] http://moodle.org/

5. moodle. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] http://fr.wikipedia.org/wiki/moodle

6. moodle. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] http://moodle.org/stats

7. université de montréal. studium. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] https://studium.umontreal.ca/

8. bussières JF. législation et systèmes de soins. 7e édi-tion. 2011. 860 pages.

9. Ordre des pharmaciens du Québec. Guide des soins et services pharmaceutiques. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] http://guide.opq.org/

10. association des facultés de pharmacie du canada. educational outcomes for entry-level doctor of phar-macy graduates in canada. 2007. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] www.afpc.info/downloads/1/entry_level_pharmd_outcomes_afpcaGm2007.pdf

11. canadian hospital pharmacy residency board. accreditation standards. 2010. [en ligne. site visité le 15 août 2011.] www.cshp.ca/programs/residency-training/cHprb_standards_2010_-_final.pdf

QueStionS de ForMation Continue


7) Parmi les énoncés suivants entourant le logiciel moodle, lequel est faux ?

a. au 1er septembre 2011, la communauté moodle était utilisée dans plus de 56 400 sites au sein de 214 pays.

b. moodle soutient l’enseignement de plus de 4 784 691 cours pour plus de 45 millions d’étudiants et plus de 1,1 million d’enseignants.

c. plus de 80 millions de questions sous forme de quiz ont été rédigées jusqu’à présent.

D. au sein de la communauté universitaire de l’Université de montréal, la plateforme est renommée « studiUm » et héberge une centaine de cours.

8) Parmi les énoncés suivants entourant la plateforme Studium et son utilisation en pharmacie, lequel est faux ?

a. studiUm remplace l’ouvrage Législation et systèmes de soins.b. studiUm est utilisé pour plusieurs cours à connotation

juridique aux 1er et 2e cycles en pharmacie.c. studiUm favorise l’utilisation d’un méta-cours qui permet

de publier sélectivement différents contenus selon les cours.D. studiUm offre notamment la fonction « bases de données »

en vue du développement structuré, de l’affichage paramétrable de différents types de connaissances et de la recherche efficace de contenus.

www.professionsante.ca décembre 2011 – janvier 2012 vol. 58 n° 8 Québec Pharmacie 27

Texte rédigé par Jean-Philippe Adam, B. Pharm., candidat à la maîtrise en pharmacie d’hôpital.

Texte original remis le 14 avril 2011.


Révision : Mathieu Noël, B. Pharm., candidat à la maîtrise en pharmacie d’hôpital, et Julie Racicot, B. Pharm., M.Sc., pharmacienne adjointe à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie, et professeure de clinique, Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec.

Le roflumilast (DaxasmD)La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), présentement la quatrième cause de mortalité au Canada, est en augmentation constante. Ces dernières années, plusieurs études d’envergure ont permis de mieux caractériser les bénéfices du tiotropium (SpirivaMD) et de l’association fluticasone/salmétérol (AdvairMD) quant aux exacerbations de la MPOC, à la mortalité et au déclin de la fonction pulmo-naire. Le roflumilast (DaxasMD) représente le nouveau médicament pour traiter la MPOC, après le tiotropium (Spiriva), commercialisé au Canada en 2002.

Principalement causée par le tabagisme, la MPOC est caractérisée par une obstruction progressive et partiellement réversible des voies aériennes, une hyperinf lammation pulmo-naire, des manifestations systémiques, ainsi qu’une fréquence et une gravité accrues des exa-cerbations1. Plusieurs études suggèrent que l’in-flammation des voies aériennes, du parenchyme pulmonaire et de sa vascularisation jouerait un rôle important dans la progression de la mala-die2. Mis à part les corticostéroïdes inhalés (CSI), les traitements actuels ont peu d’effet sur l’inf lammation pulmonaire. De fait, les CSI sont plus efficaces pour réduire l’inflammation dans le cas de l’asthme que dans celui de la MPOC. Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer cette résistance relative aux CSI dans la MPOC, dont la prédominance de neu-trophiles pour lesquels les CSI sont moins effi-caces. Il est nécessaire de trouver de nouveaux moyens pour freiner la progression de la mala-die, la fréquence des exacerbations et la morta-lité. En ce sens, le rof lumilast, un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase-4 (PDE-4), est le premier représentant d’une nouvelle classe thé-rapeutique dans le traitement de la MPOC. Son action vise à améliorer la fonction pulmonaire, à réduire la fréquence et la gravité des exacerba-tions aiguës, ainsi qu’à supprimer l’inflamma-tion. Le 23 novembre 2010, la compagnie Nycomed a reçu un avis de conformité de Santé Canada pour la commercialisation du roflumi-

last3. Pris de façon orale à raison de 500 μg une fois par jour, il s’agit d’une thérapie d’appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d’entre-tien de la MPOC grave (VEMS prédit < 50 %) avec une composante de bronchite chronique chez les patients de 18 ans et plus ayant des anté-cédents d’exacerbations fréquentes. Cet article est une occasion pour les pharmaciens de se familiariser avec les données précliniques et cli-niques, ainsi qu’avec la pharmacologie, l’effica-cité clinique et la sécurité du roflumilast.

Pharmacologie et mécanisme d’actionLes phosphodiestérases (PDE) sont une famille d’enzymes présentes dans les tissus humains et impliquées dans le métabolisme de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). La PDE-4 est surtout localisée dans les cellules inflammatoi-res des muscles lisses bronchiques4. Son action entraîne une augmentation des neutrophiles, des macrophages et des lymphocytes T dans les voies respiratoires, résultant en une inflamma-tion chronique associée à la MPOC5. L’AMPc, quant à elle, inhibe la prolifération des cellules inflammatoires ainsi que des médiateurs pro-inflammatoires (TNF-α, GM-CSF), augmente la libération des médiateurs anti-inflammatoi-res (IL-10, récepteur soluble du TNF) et bloque l’action des leucocytes. Son activité s’avère donc intéressante pour s’attaquer à la composante inf lammatoire de la MPOC. Cependant,

avez-vous entenDu PArler de...

tableau I Pharmacocinétique du roflumilast et de la théophylline9

Paramètre pharmacocinétique roflumilast roflumilast N-oxyde Théophylline biodisponibilité ≈ 80 % inchangée par prise de nourriture — dosage-dépendante pic d’activité (tmaX) ≈ 1 h ≈ 8 h ≈ 1 h (liquide) ≈ 5 h (comprimés gastro-résistants) volume de distribution (vd) 2,90 l/kg — 0,45 l/kg (variable) liaison aux protéines plasmatiques élevée (99 %) élevée (97 %) faible (40 %) t ½ vie 9-10 h 17-30 h ≈ 9 h variable selon l’âge, la fonction hépatique et le statut tabagique métabolisme Hépatique via Hépatique via Hépatique via le cYp 3a4 et le 1a2 cYp 3a4, 1a2 et 2c19 le cYp 1a2 (majeur) 3a4 et 2e1 (mineur) élimination métabolites inactifs éliminés à 70 % dans l’urine ≈ 10 % inchangé dans l’urine et à 20 % dans les fèces



l ’AMPc est rapidement dégradée en AMP (molécule sans propriété anti-inflammatoire) par la PDE-4, ce qui lui laisse peu de temps pour exercer ses effets recherchés. La PDE-4 s’avère donc une cible thérapeutique potentielle inté-ressante dans les maladies respiratoires, car son inhibition bloque l’hydrolyse de l’AMPc, entraî-nant ainsi la suppression de l’activité pro-inflammatoire des cellules immunitaires.

In vitro, le roflumilast est un inhibiteur sélectif de tous les isoenzymes de la PDE-4 (sous-type A à D) et n’affecte pas les autres PDE6. Dans les modèles cellulaires et animaux, ce médicament a prouvé son efficacité à supprimer une multi-tude de réponses pro-inflammatoires au niveau des muscles lisses bronchiques, ce qui aurait pour effet de diminuer le remodelage bronchi-que associé à la MPOC7,8. Parmi les autres effets bénéfiques possibles, notons une activité ciliaire accrue, la réduction marquée de la réponse immunitaire après l’exposition à court et long termes au tabac, et une diminution du stress oxydatif. Rappelons que ce sont ces mécanismes pathologiques inf lammatoires qui créent le développement de la bronchite chronique.

PharmacocinétiqueLe roflumilast est principalement métabolisé par le cytochrome 1A2 et, dans une moindre mesure, par le 3A4 en métabolite actif N-oxyde

possédant près de 90 % de l’efficacité de la molé-cule mère. Le métabolite roflumilast N-oxyde subit une désalkylation par les CYP3A4, 1A2 et 2C19, le rendant inactif. L’élimination du roflu-milast est donc majoritairement hépatique. En tant qu’inhibiteur de la PDE-4 de deuxième génération, notons que le rof lumilast et son métabolite principal ont démontré une affinité 100 fois supérieure au cilomilast (deuxième génération) et au rolipram (première généra-tion) pour la PDE-4B (isoenzyme principale-ment responsable des effets bénéfiques). Ces deux dernières molécules ne seront pas com-mercialisées puisqu’elles ont présenté, dans les études de phase II et III, beaucoup d’effets indé-sirables gastro-intestinaux, ainsi qu’une effica-cité mitigée.

La seule autre molécule utilisée dans le traite-ment de la MPOC et ayant une faible activité inhibitrice non spécifique au niveau des PDE est la théophylline. Celle-ci possède également un faible effet bronchodilatateur et anti-inflamma-toire. Contrairement au roflumilast, la théophyl-line a une pharmacocinétique imprédictible par ses interactions multiples, son absorption et son métabolisme très variables d’un patient à l’autre.

Indication et essais cliniques L’efficacité et l’innocuité du roflumilast ont été évaluées par six études randomisées et contrô-

lées par placebo, d’une durée variant entre six et 12 mois, et totalisant 7453 patients. Les partici-pants à ces études devaient être âgés d’au moins 40 ans, être des fumeurs actifs ou des ex-fumeurs (≤ 12 mois) avec une exposition ≥ 10 paquets-années, et avoir un diagnostic de MPOC sévère avec un volume expiratoire maximal (VEMS) prédit ≤ 50 %. Le VEMS pré et postbronchodila-tation représentait l’objectif primaire d’effica-cité, avec le taux d’exacerbations modérées à sévères comme mesure secondaire. Les analyses ont été réalisées en intention de traiter.

Une première étude (RECORD M2-107) mul-ticentrique, randomisée, à double insu, a com-paré la réponse à deux doses de roflumilast chez les 1411 patients en externe. Après 24 semaines, l’amélioration du VEMS était plus marquée avec la dose de 500 μg (97 mL, p < 0,0001) vs 250 μg (74 mL, p < 0,0001), sans impact sur le taux d’exacerbation modéré à sévère ni la qua-lité de vie10. Ces résultats ont suggéré que le roflumilast à la dose de 500 μg pouvait apporter un bénéfice sur la fonction pulmonaire, ce qui a ouvert la voie à d’autres études de phase III.

Une deuxième étude (RATIO -M2-112) prospective, multicentrique, randomisée et à double insu, d’une durée de 12 mois, a permis d’évaluer l’utilisation du rof lumilast 500 μg chez des patients atteints de MPOC sévère à très sévère. Les 1513 patients recrutés ont reçu

tableau II Études cliniques de phase III sur le roflumilast8

références Traitements N durée Population à l’étude Mesures résultats primaires (mois) Étude M2-107 rof 250 μg id 576 6 mpoc modérée à sévère ∆ vems vs placebo 74 ml (p < 0,0001)* rabe Kf, et coll., rof 500 μg id 555 Ø bc Ø ea ∆ vems vs placebo 97 ml (p < 0,0001)* The Lancet (2005)10 placebo 280 Étude M2-112 rof 500 μg id 760 12 mpoc sévère à très sévère ∆ postbroncho vems 39 ml (p = 0,001)* calverley pm, et coll., placebo 753 Ø bc Ø ea ∆ taux eampoc/an 6,6 % (p = 0,451) Am J Res Crit Med11 (± csi/acla) Post-hoc M2-111/112 rof 500 μg id 1327 6 mpoc sévère à très sévère ∆ taux eampoc/an 14,3 % (p = 0,026)* rennard si, et coll., placebo 1359 Ø bc Ø ea ∆ taux eampoc 26,2 % (p = 0,001)* Respir Res12 (± csi/acla) en bronchite chronique Étude M2-124 rof 500 μg id 765 12 mpoc sévère à très sévère ∆ postbroncho vems 39 ml (p = 0,0003)* calverley pm, et coll., placebo 758 bc, ≥ 1 ea/an ∆ eampoc/an 15 % (p = 0,028) The Lancet (2009)13 (± bala) Étude M2-125 rof 500 μg id 772 12 mpoc sévère à très sévère ∆ postbroncho vems 58 ml (p < 0,0001)* calverley pm, et coll., placebo 796 bc, ≥ 1 ea/an ∆ eampoc/an 18 % (p = 0,0035)* The Lancet (2009)13 (± bala) Étude M2-127 rof 500 μg + sal 466 6 mpoc modérée à sévère ∆ postbroncho vems 49 ml (p < 0,0001)* fabbri lm, et coll., placebo + sal 467 Ø bc Ø ea ∆ eampoc/an 21 % (p = 0,1408) The Lancet (2009)14

Étude M2-128 rof 500 μg + tio 371 6 mpoc modérée à sévère ∆ postbroncho vems 80 ml (p < 0,0001)* fabbri lm, et coll., placebo + tio 372 bc, Ø ea ∆ eampoc/an 16 % (p = 0,3573) The Lancet (2009)14

Légende : ROF = roflumilast; EAMPOC = exacerbations aiguës de la MPOC; PB = placebo, SAL = salmétérol; TIO = tiotropium; CSI = corticostéroïde inhalé; ACLA= anticholinergique longue durée d’action;

BALA = béta-agoniste longue durée d’action; BC = bronchite chronique; EA = exacerbation aiguë; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde.



le roflumilast (daxasmd)


soit le traitement de rof lumilast 500 μg (n = 760), soit le placebo (n = 753) et 70 % d’en-tre eux ont terminé l’étude. Les corticostéroï-des inhalés (CSI) à une dose équivalente de ≤ 2000 μg de béclométhasone (62 % des patients) et les anticholinergiques à longue durée d’action (ACLA) (59 % des patients) pris régulièrement pouvaient être poursuivis dans l’étude et tous les autres médicaments respira-toires ont été retirés quatre semaines avant la randomisation. Après 52 semaines, le roflumi-last a permis d’améliorer le VEMS de 36 mL en prébronchodilatation (p < 0,002) et de 39 mL en postbronchodilatation (p = 0,001). Sur le plan des exacerbations modérées à sévères, le roflumilast ne s’est pas révélé significativement supérieur au placebo (0,86 vs 0,92 exacerba-tions par patient/an; p = 0,451). Cependant, dans le sous-groupe des patients MPOC très sévère, une diminution de 36 % des exacerba-tions modérées à sévères a été notée avec le rof lumilast (1,01 vs 1,59 exacerbation par patient/an; p = 0,024) probablement en raison des exacerbations plus fréquentes chez ce groupe de patients11.

Tout comme dans l’étude précédente, l’étude OPUS (M2-111) (non publiée) n’a pas démontré d’impact sur les exacerbations. Dans une ana-lyse post-hoc combinant les résultats des études M2-111 et M2-112, les auteurs ont voulu déter-miner s’il y avait diminution des exacerbations chez une catégorie de patients en particulier. L’analyse regroupant 2686 patients a démontré une diminution significative des exacerbations de 14,3 % (p = 0,026) et l’impact semblait plus important en présence d’une bronchite chroni-que ( 26,2 %, p = 0,001), de toux ( 20,9 %, p = 0,006) et d’expectorations ( 17,8 %, p = 0,03). Cette analyse post-hoc a démontré que le roflu-milast semblait diminuer la fréquence des exa-cerbations dans un sous-groupe de patients atteints de MPOC avec une composante de bronchite chronique avec ou sans CSI12.

D’autres études ont ensuite été menées, mais chez des populations plus ciblées que dans la sous-analyse de M2-111 et M2-112. D’abord, deux études très semblables (AURA M2-124 et HERMES M2-125) de phase III, randomisées, à double insu et multicentriques de 52 semai-nes, ont évalué le roflumilast en externe chez des patients atteints de MPOC sévère à très sévère (VEMS ≤ 50 %) avec une composante de bronchite chronique et ayant présenté au moins une exacerbation durant la dernière année. L’utilisation de β2-agonistes à courte durée d’action au besoin (100 %), de β2-agonistes à longue durée d’action (49 %) ou d’anticholiner-giques à courte durée d’action (31 %) était per-mise pendant l’étude. Les CSI et le tiotropium n’étaient cependant pas autorisés. Un total de 3091 patients a été randomisé et environ 70 % ont terminé l’étude. L’analyse en intention de

traiter a démontré que le VEMS prébronchodi-latateur s’est amélioré de 46 mL (p < 0,0001) avec un BALA et de 50 mL (p < 0,0001) sans BALA. Sous roflumilast, il y a eu une diminu-tion du risque relatif de 17 % (p = 0,003) pour ce qui est du taux d’exacerbation modéré à sévère par patient/année. Cependant, en prenant cha-cun des résultats individuellement, on s’aper-çoit que seulement la diminution des exacerba-tions modérées est significative (17 %, p = 0,0007), et non celle des exacerbations sévères (18 %, p = 0,1334). Cela s’est toutefois reflété sur le nombre d’exacerbations nécessitant une cor-ticothérapie systémique et/ou des antibioti-ques, qui a diminué de 16 % (p = 0,003). Le temps entre le début de l’étude et la survenue d’une première, puis d’une deuxième exacerba-tion a été allongé de 71 jours (p = 0,0185) et de 148 jours (p = 0,0014), respectivement. Le nom-bre nécessaire de patients à traiter pendant une année pour prévenir une exacerbation modé-rée à sévère a été de 5,29 (M2-124) et de 3,64 (M2-125)13. Bien que ces résultats paraissent intéressants, il faut garder en tête qu’il s’agissait de patients atteints d’une MPOC sévère qui ne pouvaient recevoir de CSI ou de tiotropium (Spiriva) de façon concomitante.

Au même moment, deux études (EOS M2-127 et HELIOS M2-128) de phase III, ran-

domisées, en double aveugle, ont évalué l’effet du rof lumilast sur la fonction pulmonaire lorsqu’utilisé en concomitance avec un bron-chodilatateur à longue durée d’action. Tous les autres traitements de la MPOC étaient arrêtés au début de l’étude. Après une période d’essai de quatre semaines, les patients ont été rando-misés entre le roflumilast 500 μg ou un placebo pendant 24 semaines, en plus du salmétérol (M2-127; 935 patients) ou du tiotropium (M2-128; 744 patients). Cette fois-ci, la population étudiée était des patients atteints de MPOC modérée à sévère, traités en externe. Cepen-dant, les antécédents de bronchite chronique ou d’exacerbation constituaient des critères d’inclusion seulement pour M2-128. Compa-rativement au placebo, le rof lumilast a amé-lioré le VEMS prébronchodilatation de 49 ml (p < 0,0001) chez les patients traités par le salmétérol et de 80 ml (p < 0,0001) chez les patients traités par le tiotropium. L’effet sur le VEMS était soutenu tout au long des 24 semai-nes de l’étude. Sous rof lumilast, les patients traités ont une tendance non significative à manifester une diminution de leur taux d’exa-cerbation (légère, modérée et sévère) lorsque ce traitement est associé à une prise de salmétérol ( 21 %, p = 0,1408) et de tiotropium ( 16 %, p = 0,3573). Durant la discussion, les auteurs

tableau III effets indésirables ≥ 1 % rapportés lors des études de phases II et III17

effets indésirables rapportés roflumilast (daxas) Placebo n = 5766 n = 5491 n % n % Troubles cArdIAques arythmies supraventriculaires 71 (1,2) 40 (0,7) Troubles gAsTro-INTesTINAux douleurs abdominales 240 (4,2) 107 (1,9) diarrhées 668 (11,6) 176 (3,2) Gastrite 65 (1,1) 21 (0,4) nausées 297 (5,2) 79 (1,4) vomissements 76 (1,3) 32 (0,6) Troubles gÉNÉrAux fatigue 66 (1,1) 31 (0,6) Troubles du MÉTAbolIsMe eT de lA NuTrITIoN baisse de l’appétit 165 (2,9) 29 (0,5) perte de poids 394 (6,8) 101 (1,8) Troubles MusculosqueleTTIques dorsalgie 189 (3,3) 89 (1,6) spasmes musculaires 112 (1,9) 52 (0,9) Troubles du sysTèMe Nerveux étourdissements 177 (3,1) 89 (1,6) céphalées 266 (4,6) 110 (2,0) tremblements 98 (1,7) 15 (0,3) Troubles PsychIATrIques anxiété 80 (1,4) 43 (0,8) dépression 73 (1,3) 46 (0,8) insomnie 168 (2,9) 60 (1,1)



avancent que l’étude était conçue pour détec-ter un changement dans la fonction pulmo-naire et que la durée de six mois de traitement est trop faible pour détecter adéquatement la diminution des exacerbations14.

effets indésirablesLes effets indésirables gastro-intestinaux, tels que les nausées (5,2 %), les diarrhées et les dou-leurs abdominales (4,2 %), ont été observés sur-tout pendant les 12 premières semaines de trai-tement. L’effet indésirable qui affecte le plus les patients sous roflumilast 500 μg est la diarrhée dans un pourcentage d’environ 11,6 % (vs 3 % sous placebo). L’arrêt du traitement a été néces-saire chez 2,5 % d’entre eux. Dans les études, les arrêts de traitement en lien avec la diarrhée sous roflumilast (~10 %) ont été observés entre la qua-trième et la douzième semaine de traitement. Par conséquent, il y a un bénéfice à suivre de près l’apparition des effets indésirables lors de l’introduction du roflumilast afin de renforcer l’observance du traitement. La perte de poids (6,8 %) et les céphalées (4,6 %) sont les autres effets indésirables le plus souvent rapportés.

Une perte de poids moyenne de 1,8 à 2,1 kg a également été observée sous roflumilast, surtout durant les six premiers mois de traitement13. La perte de poids a été semblable à celle qui a été notée dans le cadre des études de 12 mois M2-124 et M2-125. La perte de poids a généralement été légèrement plus importante chez les patients qui ont signalé des troubles digestifs et/ou des cépha-lées. Cela dit, elle ne peut être attribuée à ces seuls symptômes. Une perte de poids a été mentionnée dans toutes les catégories d’IMC, mais elle a été plus marquée chez les patients qui avaient un sur-

plus de poids ou qui étaient obèses (IMC > 30) que chez ceux dont l’IMC était normal ou le poids, insuffisant (différence non statistique-ment significative). Les données montrent que la perte de poids était réversible à l’arrêt du traite-ment. Le mécanisme qui entraîne la perte de poids ne peut être entièrement expliqué par les effets secondaires gastro-intestinaux de l’inhibi-teur de la PDE-4. D’ailleurs, les effets indésira-bles gastro-intestinaux se manifestent générale-ment en début de traitement, alors que la perte de poids s’échelonne sur six mois. La perte de poids associée au roflumilast doit être étudiée plus en profondeur.

Dans chacune des études de phase III, aucune différence n’a été détectée quant à l’apparition d’événements cardiovasculaires entre le roflu-milast et le placebo. Les arythmies sous théo-phylline sont un effet secondaire sérieux et seraient dues à l’inhibition de l’adénosine et à un effet adrénergique indirect plutôt qu’à un effet inhibiteur des PDE. Les auteurs voulaient s’assurer que les arythmies ne seraient pas pré-sentes avec le roflumilast. Également, une diffé-rence dans l’incidence de pneumonies ou d’autres infections pulmonaires n’a pas été détectée dans les études d’une durée de 24 à 52 semaines. Il faut noter qu’une incidence plus élevée de pneumonies a été rapportée avec les corticostéroïdes inhalés dans des études anté-rieures15. En effet, une sous-analyse post-hoc de l’étude TORCH16 a fait ressortir une augmenta-tion du risque absolu de pneumonie de 3,1 % par année de traitement avec le f luticasone (FloventMD) et l’association fluticasone/salmé-térol (Advair). L’augmentation de la fréquence des pneumonies semble être en lien avec les

effets locaux des CSI et non pas avec l’effet anti-inf lammatoire des traitements de la MPOC, mais elle reste à élucider.

Un nombre accru d’incidents neuropsychiatri-ques, tels qu’anxiété, dépression, insomnie/trou-bles du sommeil, a été signalé chez des patients traités par le roflumilast, comparativement au placebo (tableau III). Deux cas de comporte-ments/idées suicidaires et trois cas de suicides aboutis ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament lors d’études cliniques, bien que le lien de cause à effet n’ait pas été établi puis-que ces patients avaient de lourds antécédents psychiatriques. Par précaution, la compagnie ne recommande pas cette molécule chez les patients qui ont des antécédents de dépression avec com-portements ou idées suicidaires.

En bref, si l’on s’en tient à la littérature scienti-fique actuelle, on note que le roflumilast semble être bien toléré, mais aucune donnée d’inno-cuité à long terme n’a été publiée concernant la mortalité, les événements cardiovasculaires (incluant les arythmies) et les pneumonies18.

Mise en garde et contre-indicationsLe roflumilast n’a pas d’action bronchodilata-trice directe. Par conséquent, il n’est pas indi-qué pour le soulagement aigu des bronchos-pasmes. Il devrait être employé en traitement d’appoint parallèlement aux autres broncho-dilatateurs19,20.

Cette molécule est contre-indiquée chez les patients hypersensibles au roflumilast et chez ceux qui souffrent d’une atteinte hépatique modérée à grave (Child-Pugh B ou C). La mono-graphie rapporte que chez des patients souffrant d’une atteinte hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B), une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 51 % et de 92 %, respectivement, a été observée avec une dose de rof lumilast 250 μg, en comparaison avec les sujets sains. Notons qu’aucune étude pharma-cocinétique n’a porté sur le roflumilast à 500 μg chez les insuffisants hépatiques.

Également, aucune étude clinique n’a été menée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (NYHA III et IV), de mala-dies immunologiques graves (VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, etc.), traités par des immunosuppresseurs (p. ex., méthotrexate, aza-thioprine, anti-TNF ou corticothérapie orale à long terme), ni chez ceux atteints de cancer. Bref, étant donné que peu de données cliniques sont disponibles pour les patients avec des patholo-gies graves, le fabricant reste prudent et ne recommande pas l’utilisation du roflumilast chez ces derniers17.

On ne dispose non plus d’aucune étude adé-quate chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Quelques données proviennent d’études réali-sées chez l’animal, ayant montré une toxicité reproductive aux doses supérieures à 500 μg

tableau IV Fiche-conseil sur le roflumilast

conseils au patient■ le daxas vous a été prescrit, en plus de votre autre bronchodilatateur (ou vos autres

bronchodilatateurs), en tant que thérapie d’appoint pour la bronchite chronique grave. ■ ce médicament se prend par la bouche, avec ou sans aliments, une fois par jour, toujours au

même moment. si vous avez oublié une dose, ne doublez pas la dose suivante. de même, si vous n’êtes pas sûr d’avoir pris votre dose de la journée, attendez le lendemain avant d’en prendre une nouvelle.

■ l’effet maximal du roflumilast est obtenu après un mois de traitement. il est donc important de poursuivre la prise de ce médicament, et ce, même si vous ne notez aucun changement de votre état dans les jours qui suivent le début de la prise.

■ il est déconseillé d’utiliser le daxas comme médicament de secours si vous avez de la difficulté à respirer.

■ il est possible que le daxas cause des diarrhées, des nausées, des douleurs abdominales et des maux de tête. les effets indésirables apparaissent généralement durant les premières semaines et diminuent avec la poursuite du traitement. le médicament peut occasionner une perte de poids d’environ 2 kg en moyenne.

■ ce produit est contre-indiqué chez les patients avec une maladie hépatique et est déconseillé chez les enfants, les femmes enceintes ou allaitantes et, finalement, chez les patients avec des antécédents psychiatriques lourds.



le roflumilast (daxasmd)


chez l’humain. L’excrétion du roflumilast et/ou de ses métabolites dans le lait maternel est pro-bable. Par conséquent, l’utilisation du roflumi-last est fortement déconseillée durant la gros-sesse et l’allaitement. De plus, l’innocuité et l’efficacité du produit chez les enfants et les ado-lescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies principalement parce que la population souf-frant de MPOC est plus âgée17.

Interactions médicamenteusesTrès peu d’études pharmacocinétiques sur les interactions impliquant le roflumilast et son métabolite N-oxyde avec d’autres médicaments ont été publiées. D’emblée, le rof lumilast n’a aucune activité inductrice ou inhibitrice des cytochromes P450 et de la p-glycoprotéine, ce qui diminue le nombre d’interactions poten-tielles. Cependant, son métabolisme peut être affecté par d’autres médicaments.

Dans une étude menée auprès de 16 patients sains, la coadministration de rifampicine et de roflumilast a mené à une réduction de 58 % de l’activité inhibitrice de la PDE-4. C’est d’ailleurs la seule interaction clairement établie avec le rof lumilast. Cependant, l ’interaction avec d’autres puissants inducteurs des cytochromes P450 est possible et une précaution s’impose (p. ex., phénobarbital, carbamazépine, phény-toïne, tabagisme)21. Une étude ouverte compor-tant 14 patients sains a permis de caractériser l’impact de l’inhibition du 1A2 et du 2C19 sur le métabolisme de la molécule. Avec la f luvoxa-mine, les concentrations de roflumilast et de roflumilast N-oxyde ont été multipliées par un facteur de 2,6 et 1,5, respectivement, résultant en une augmentation modérée (59 %) de l’acti-vité inhibitrice de la PDE-4. Même si une inte-raction est suspectée par les voies métaboliques du 1A2 et du 2C19, aucun ajustement de dose n’est suggéré pour l’instant. Cependant, l’im-pact sur l’innocuité n’a pas été mesuré.

Dans une étude réalisée chez 16 patients sains, l’administration concomitante avec la digoxine n’a pas affecté les concentrations plas-matiques de roflumilast et de son métabolite principal, et aucun problème de sécurité ou de tolérance n’a été détecté22. D’autres petites études négatives ont permis d’établir pour l’instant qu’il y a absence d’interactions avec le roflumilast, le budésonide en inhalation et le midazolam9,23.

Posologie et coût du traitementLe coût d’un comprimé de roflumilast chez le grossiste est d’environ 2,10 $. Par conséquent, le coût mensuel est d’environ 63 $ (sans les hono-raires), ce qui est comparable à certains autres traitements actuels de la MPOC (tableau V). Dans une étude pharmaco-économique britan-nique basée sur les résultats de l’étude M2-112, le roflumilast a augmenté les coûts globaux du traitement de la MPOC, même s’il y a compen-sation partielle grâce à la réduction des exacer-bations et de certains services de soins. Cepen-dant, les auteurs notent que le roflumilast a le potentiel de réduire le coût des soins de santé si la molécule démontre une réduction des exacer-bations chez une catégorie de patients atteints de MPOC sévère à très sévère24.

Au Québec, le roflumilast fait l’objet d’une copromotion par les compagnies Nycomed et Merck et il est disponible auprès des grossistes depuis janvier 2011. Le 1er juin dernier, ce médi-cament a été refusé sur la liste de la RAMQ. Il n’est donc pas couvert pour l’instant. Il devait faire l’objet d’une seconde évaluation auprès de l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) en octobre 2011.

conclusionLe roflumilast 500 μg pris une fois par jour sem-ble améliorer le VEMS de 40 à 80 mL, tel que prouvé dans les études cliniques, mais il a diffi-

cilement démontré une diminution des exacer-bations chez tous les patients atteints de MPOC sévère à très sévère (VEMS ≤ 50 %). Cependant, une diminution des exacerbations aiguës variant entre 15 % et 20 % a été observée dans certaines études et analyses post-hoc ciblant les patients souffrant de bronchite chronique, ayant des exacerbations fréquentes ou nécessitant l’utilisation répétée d’un bronchodilatateur de secours. L’impact possible en matière d’exacer-bations est très important chez les patients ayant une MPOC sévère à très sévère sur la qualité de vie, mais aussi sur la progression de la maladie. Des études ont révélé qu’une exacerbation rend le patient plus susceptible d’en manifester d’autres et, éventuellement, accélère la perte de la fonction pulmonaire25.

Lorsque comparé aux traitements actuelle-ment sur le marché (tableau V), le roflumilast semble améliorer le VEMS de façon comparable à certains autres traitements. Cependant, ces données proviennent d’études dont le devis est différent, si bien qu’une comparaison directe est impossible. D’un point de vue pratique, l’avan-tage de ce médicament est sa prise uniquoti-dienne orale.

Selon les lignes directrices canadiennes actuelles, le traitement de la MPOC est de plus en plus énergique et mise sur les combinaisons de médicaments pour maximiser l’effet sur la fonction pulmonaire1. L’amélioration de la fonction pulmonaire, lorsque le roflumilast est utilisé de façon concomitante avec un BALA ou un ACLA, semble additive et serait en lien avec d’autres mécanismes que la relaxa-tion des muscles lisses bronchiques14. Cepen-dant, l’effet du traitement, lorsqu’il est utilisé avec des bronchodilatateurs à longue durée d’action associés ou non à un CSI, ou en asso-ciation avec la théophylline, n’a pas encore été étudié19-20. Contrairement aux autres traite-ments, il n’a pas été démontré que le roflumi-

tableau V Impact des traitements sur la MPoc vs placebo

Molécule Étude Impact veMs Impact veMs Impact eAMPoc Impact Mortalité sgrq coût ($)1

prébroncho postbroncho tiotropium uplift26 87-103 ml 47-65 ml 14 % 11 % - 2,7 63 $ (spiriva) (p < 0,001) (p < 0,001) (p < 0,001) (p = 0,09) (p < 0,001) salmétérol torcH15 nd 42 ml 15 % 12,1 % - 1,0 52,64 $ (serevent) (p < 0,001) (p < 0,001) (p = 0,18) (p = 0,06) fluticasone torcH15 nd 47 ml 18 % 5,6 % - 2,0 76,11 $ (flovent) (p < 0,001) (p < 0,001) (p = 0,55) (p < 0,001) (dose maximale) sal/fluticasone torcH15 nd 92 ml 25 % 17,5 % - 3,1 128,74 $ (advair) (p < 0,001) (p < 0,001) (p = 0,052) (p < 0,001) (dose maximale) roflumilast m2-124/ 48 ml 55 ml 17 % nd nd ≈ 70 $ (daxas) 12513 (p < 0,0001) (p < 0,0001) (p = 0,0003)

Légende : ND = non-déterminé; SGRQ = St-Georges Respiratory Questionnaire; 1. Les coûts sont exprimés selon la liste de la RAMQ de juin 2011.



last améliore la dyspnée ou la qualité de vie. De plus, le roflumilast diminue significativement les exacerbations chez les patients atteints de MPOC sévère seulement. Il est donc difficile de le positionner au même niveau que les autres traitements, d’autant que les données d’inno-cuité à long terme sont manquantes. L’étude OPTIMAL a révélé que le salmétérol/flutica-sone et le tiotropium ont un effet bénéfique sur le VEMS. Quoique cela n’ait pas été étudié, il pourrait être intéressant de tenter l’ajout de roflumilast au salmétérol/fluticasone et au tio-tropium en quatrième intention, avant une

corticothérapie per os ou l’administration de théophylline, si le patient a une MPOC très symptomatique.

N’oublions pas que les bénéfices du roflumi-last ne semblent pas être équivalents chez tous les patients. En raison des effets indésirables qui surviennent rapidement après le début du trai-tement, il est nécessaire de bien caractériser les patients qui en bénéficieront réellement. Cela sous-entend donc qu’il existe différentes sous-classes de patients en MPOC. La possibilité de cibler des traitements spécifiques en fonction de traits pathologiques particuliers devrait être étu-

diée dans des études prospectives afin d’amélio-rer la gestion de la MPOC19.

En résumé, le roflumilast constitue une nou-velle voie de traitement pour les patients souf-frant de MPOC sévère à très sévère. À l’heure actuelle, ce médicament peut être employé chez les patients souffrant de bronchite chronique avec exacerbations fréquentes. Compte tenu du risque élevé d’effets indésirables à court terme et du manque de données de sécurité à long terme, d’autres études permettront de mieux position-ner le roflumilast dans l’algorithme de traite-ment de la MPOC. ■

références1. O’Donnell De, hernandez P, Kaplan a, et coll.

canadian thoracic society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 2008 update - highlights for primary care. can respir j. 2008; 15 suppl a: 1a-8a.

2. calverley P, bellamy D. the challenge of providing better care for patients with chronic obstructive pul-monary disease : the poor relation of airways obs-truction ? thorax. 2000; 55: 78-82.

3. Santé canada. avis de décision portant sur daxas. 13 décembre 2010.

4. rabe KF. update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. br j pharmacol. 2011.

5. boswell-Smith V, cazzola m, Page cP. are phospho-diesterase 4 inhibitors just more theophylline ? j allergy clin immunol. 2006; 117: 1237-43.

6. hatzelmann a, morcillo eJ, Lungarella G, et coll. the preclinical pharmacology of roflumilast- a selec-tive, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in develop-ment for chronic obstructive pulmonary disease. pulm pharmacol ther. 2010; 23: 235-56.

7. Press NJ, banner Kh. pde4 inhibitors - a review of the current field. prog med chem. 2009; 47: 37-74.

8. Gross NJ, Giembycz ma, rennard Si. treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumi-last, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. copd. 2010; 7: 141-53.

9. hermann r, Siegmund W, Giessmann T, et coll. the oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast lacks relevant pharmacokinetic interac-tions with inhaled budesonide. j clin pharmacol. 2007; 47: 1005-13.

10. rabe KF, bateman eD, O’Donnell D, Witte S, bre-denbroker D, bethke TD. roflumilast - an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pul-monary disease : a randomised controlled trial. lancet. 2005; 366: 563-71.

11. calverley Pm, Sanchez-Toril F, mcivor a, Teich-mann P, bredenbroeker D, Fabbri Lm. effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. am j respir crit care med. 2007; 176:154-61.

12. rennard Si, calverley Pm, Goehring um, breden-broker D, martinez FJ. reduction of exacerbations by the pde4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with copd. res-pir res. 2011; 12: 18.

13. calverley Pm, rabe KF, Goehring um, Kristiansen S, Fabbri Lm, martinez FJ. roflumilast in symptoma-tic chronic obstructive pulmonary disease : two ran-domised clinical trials. lancet. 2009; 374: 685-94.

14. Fabbri Lm, calverley Pm, izquierdo-alonso JL, et coll. roflumilast in moderate-to-severe chronic obs-tructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators : two randomised clinical trials. lancet. 2009; 374: 695-703.

15. calverley Pm, anderson Ja, celli b, et coll. salme-terol and fluticasone propionate and survival in chro-nic obstructive pulmonary disease. n engl j med. 2007; 356: 775-89.

16. crim c, calverley Pm, anderson Ja, et coll. pneu-monia risk in copd patients receiving inhaled corti-costeroids alone or in combination : torcH study results. eur respir j. 2009; 34: 641-7.

17. Nycomed. monographie du daxas. 2010.

18. ulrik cS, calverley Pm. roflumilast : clinical benefit in patients suffering from copd. clin respir j. 2010; 4: 197-201.

19. cazzola m, Picciolo S, matera mG. roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease : evidence from large trials. expert opin pharmacother. 2010; 11: 441-9.

20. Sanford m. roflumilast : in chronic obstructive pul-monary disease. drugs. 2010; 70: 1615-27.

21. Nassr N, huennemeyer a, herzog r, et coll. effects of rifampicin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast n-oxide in healthy subjects. br j clin pharmacol. 2009; 68: 580-7.

22. eckermann G, Lahu G, Nassr N, bethke TD. absence of pharmacokinetic interaction between roflumilast and digoxin in Healthy adults. j clin pharmacol. 2011.

23. Nassr N, Lahu G, von richter O, et coll. lack of a pharmacokinetic interaction between steady-state roflumilast and single-dose midazolam in healthy subjects. br j clin pharmacol. 2007; 63: 365-70.

24. rutten-van molken mP, van Nooten Fe, Linde-mann m, caeser m, calverley Pm. a 1-year pros-pective cost-effectiveness analysis of roflumilast for the treatment of patients with severe chronic obs-tructive pulmonary disease. pharmacoeconomics. 2007; 25: 695-711.

25. Wedzicha Ja, Seemungal Ta. copd exacerbations : defining their cause and prevention. lancet. 2007; 370: 786-96.

26. Tashkin DP, celli b, Senn S, et coll. a 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. n engl j med. 2008; 359: 1543-54.

quesTIoNs de ForMATIoN coNTINue

répondez maintenant en ligne. voir page 50.

9) Quel élément parmi les suivants est faux en ce qui concerne le roflumilast (DaxasmD) ?

a. le roflumilast ne doit pas être utilisé comme traitement de secours.

b. le roflumilast est le premier inhibiteur de la pde-4 qui ait été commercialisé pour le traitement de la mpoc.

c. l’effet indésirable le plus souvent rencontré dans les études est la perte de poids.

D. des incidents neuropsychiatriques, tels qu’anxiété, dépres-sion, insomnie/troubles du sommeil, ont été signalés chez des patients traités par le roflumilast.

e. le roflumilast ne devrait pas être employé chez les patients avec une atteinte hépatique modérée à grave (child b ou c).

10) Quel sous-type de patient mPOc bénéficierait le plus du roflumilast (DaxasmD) ?

a. les patients atteints de mpoc légère à modérée avec une composante d’emphysème.

b. les patients atteints de mpoc légère à modérée avec une composante de bronchite chronique.

c. les patients atteints de mpoc sévère à très sévère avec une composante d’emphysème.

D. les patients atteints de mpoc sévère à très sévère avec une composante bronchite chronique.

e. tous les patients atteints de mpoc, quelle que soit leur composante d’emphysème ou de bronchite chronique.


ObjectifDémontrer l’impact d’une pratique collabora-tive médecin-pharmacien sur la maîtrise de la tension artérielle (TA) durant 24 heures en milieu ambulatoire.

Plan de l’étudeÉtude prospective réalisée sur neuf mois, à répartition aléatoire, comparant un groupe de patients suivis en collaboration médecin-phar-macien (groupe intervention) et un groupe pris en charge de façon usuelle (groupe témoin). La répartition a été faite par clinique médicale plu-tôt que par médecin.

Lieu Patients recrutés dans cinq cliniques de soins primaires autour d’Iowa City, aux États-Unis.

ParticipantsHommes et femmes âgés de 21 à 85 ans, traités par des antihypertenseurs (entre 0 et 3), sans changement de traitement au cours des quatre dernières semaines. Ont été inclus les patients non diabétiques ayant une TA systolique (moyenne des deux dernières mesures) com-prise entre 145 et 179 mm Hg et une TA diasto-lique de 95 à 109 mm Hg. Également, les patients diabétiques ayant une TA systolique de 135 à 179 mm Hg et diastolique de 85 à 109 mm Hg. Ont été exclus les patients avec insuffisance rénale ou hépatique sévère, infarctus du myo-carde ou accident vasculaire cérébral récent, angine instable ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV.

InterventionsTous les patients ont été suivis durant une période de neuf mois, avec une visite de contrôle au début de l’étude et une visite à deux, quatre, six, huit et neuf mois de suivi. Lors de chaque visite, une infirmière devait mesurer la TA à trois reprises et une moyenne des deuxième et troisième valeurs obtenues était utilisée comme valeur clinique transmise au médecin traitant. Dans le groupe interven-tion, chaque visite était suivie d’une consulta-tion avec le médecin et le pharmacien, com-prenant une évaluation des facteurs pouvant nuire à la maîtrise de la TA ainsi qu’une éva-luation de la pharmacothérapie, en rapport avec les lignes directrices publiées. Le phar-

macien discutait du traitement avec le méde-cin, qui était libre d’accepter ou de refuser ses propositions. Le nombre de pharmaciens ainsi que leur formation ne sont pas précisés dans l’étude. Dans le groupe témoin, chaque visite était suivie d’une consultation avec le médecin uniquement.

Paramètres évaluésEn ce qui concerne l’évaluation intensive de la TA, elle a été mesurée lors de la première et de la dernière visite de l ’étude toutes les 20 minutes durant la journée (de 6 h à 22 h) et toutes les 30 minutes pendant la nuit (de 22 h à 6 h), à partir d’un sphygmomanomètre adapté à la mesure ambulatoire. Les valeurs de TA recueillies lors de ces deux mesures n’étaient pas communiquées aux médecins et pharmaciens participants. Les valeurs limi-tes définissant une TA maîtrisée étaient fixées à 130/80 mm Hg pour la période de 24 heures, à 135/85 mm Hg durant la journée et à 120/70 mm Hg durant la nuit. Ces valeurs ont permis de comparer le pourcentage de patients dont l’hypertension était maîtrisée dans cha-que groupe, au début et à la fin de l’étude. L’issue primaire évaluée était la comparaison de la réduction moyenne de la TA de 0 à 9 mois entre le groupe intervention et le groupe témoin. De plus, on a évalué la moyenne du nombre de médicaments antihypertenseurs prescrits au début et à la fin de l’étude. On a aussi recensé le nombre et la nature des recom-mandations pharmaceutiques, ainsi que le taux d’acceptation de celles-ci par les médecins.

RésultatsParmi les 179 patients inclus dans l’étude, le profil de TA sur 24 heures a été obtenu pour 175 d’entre eux au début de l’étude et pour 156 autres à la fin de l’étude. Les deux groupes ont des caractéristiques comparables sauf pour un facteur de comorbidité, soit l’antécédent de pontage coronarien (1 % dans le groupe inter-vention contre 8 % dans le groupe témoin).

La réduction moyenne de la TA systolique est significativement plus importante dans le groupe intervention, quelle que soit la période considérée, soit la journée, la nuit et la période de 24 heures (-14,1 c. -5,5, p < 0,001 pour la période de 24 heures). Concernant la TA dias-tolique, la différence est significative pour les

Texte rédigé par : Élise Rochais, interne en pharmacie, Université Paris Descartes, et

assistante de recherche à l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine,

Jean-François Bussières, B. Pharm., M.Sc., MBA, FCSHP, chef du département de pharmacie

et de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine.

Texte original soumis le 11 juillet 2011.

Texte final remis le 29 juillet 2011.

Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M.Sc., M.B.A., P.M.P.

collaboration médecin-pharmacien et gestion de l’hypertension artérielle en ambulatoire

d’une page à L’autRe

www.professionsante.ca décembre 2011 – janvier 2012 vol. 58 n° 8 Québec Pharmacie 35

collaboration médecin-pharmacien et gestion de l’hypertension artérielle en ambulatoire

valeurs de jour et de 24 heures (-6,8 c. -2,8, p < 0,001 pour la période de 24 heures), mais pas pour les valeurs de nuit (p = 0,12).

Le pourcentage de patients dont l’hyperten-sion est maîtrisée est significativement plus élevé dans le groupe intervention, quelle que soit la période considérée (75 % c. 51 %, p < 0,01 pour la période de 24 heures). Le nom-bre moyen d’antihypertenseurs prescrits a davantage augmenté dans le groupe interven-tion (de 1,5 à 2,4) que dans le groupe témoin (de 1,4 à 1,9) (p < 0,01). Au total, 267 recom-mandations ont été faites par les pharmaciens, dont 46 % consistaient à ajouter un médica-ment et 33 % à augmenter la dose. Les méde-cins ont accepté 96 % des recommandations émises par les pharmaciens.

ConclusionLa collaboration médecin-pharmacien dans la prise en charge de l’hypertension artérielle per-met de réduire significativement la TA moyenne sur une période de 24 heures et d’augmenter la proportion de patients dont l’hypertension est maîtrisée.

DiscussionL’hypertension est associée à une augmenta-tion du risque d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus et d’insuffisance cardiaque. On reconnaît que les cibles populationnelles de traitement proposées par les lignes directrices ne sont pas atteintes, non pas en raison de médicaments inefficaces mais à cause de pro-

blèmes d’accès aux soins et d’un manque de collaboration entre les différents intervenants.

Bien que plusieurs études aient été publiées sur l’impact favorable de la collaboration médecin-pharmacien en hypertension, cette étude met en évidence quelques éléments-clés. En dépit d’un suivi infirmier dans les deux groupes, la réduction significative de la TA et l’augmentation de la proportion de patients dont les valeurs d’hypertension sont contrô-lées sont plus élevées en présence du pharma-cien. La vérification de ces effets par une mesure répétée de la TA en ambulatoire sur une période de 24 heures permet de confirmer les observations de précédentes études, faites le plus souvent en cabinet médical, pour des mesures isolées de la TA. On reconnaît que les valeurs de TA prises en cabinet médical ne reflètent pas forcément la réalité hypertensive des patients. Aussi, l’optimisation de la phar-macothérapie n’est sans doute pas étrangère à un meilleur contrôle de la TA, et les pharma-ciens du groupe intervention ont augmenté significativement le nombre moyen d’antihy-pertenseurs utilisés. Toutefois, l’étude ne per-met pas de commenter l’observance thérapeu-tique des patients.

Les auteurs reconnaissent les limites de leur évaluation, notamment le nombre de données manquantes (19 patients perdus), bien qu’un traitement statistique approprié ait été réalisé pour limiter ce biais ainsi que la définition arbi-traire des périodes de journée et de nuit non fondée sur les cycles de sommeil des patients.

Rappelons que l’étude porte sur une popula-tion caucasienne âgée d’environ 60 ans, avec relativement peu de facteurs de comorbidité.

Au Québec, le pharmacien peut intervenir de manière proactive dans le traitement de l’hyper-tension par l’entremise d’ordonnances collecti-ves ou d’opinions pharmaceutiques sur l’inob-servance (sur ou sous-consommation) d’un régime thérapeutique en hypertension artérielle en vertu de l’entente AQPP-MSSS, ou par des interventions pharma ceu tiques non rémuné-rées. En établissement de santé, on recense la pré-sence de pharmaciens décentralisés en ambula-toire (40 %) et en hospitalisation (81 %) auprès des clientèles de soins cardiovasculaires et dyslipidé-miques. La diffusion de données probantes sur l’impact du pharmacien peut contribuer à sti-muler la mise en place de modèles de pratique collaborative. n

référence 1. Weber ca, ernst me, Sezate GS, Zheng S, carter

bL. pharmacist-physician comanagement of hyper-tension and reduction in 24-hour ambulatory blood pressures. arch intern med 2010; 170(18): 1634-9.

lectures suggéréesn Carter BL, Bergus GR, Dawson JD, Farris KB,

Doucette WR, Chrischilles ea, Hartz aJ. a cluster randomized trial to evaluate physician/pharmacist collaboration to improve blood pressure control. j clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10(4): 260-71.

n tobari H, arimoto t, Shimojo N, Yuhara K, Noda H, Yamagishi K, Iso H. physician-pharmacist coo-peration program for blood pressure control in patients with hypertension : a randomized-control-led trial. am j Hypertens 2010; 23(10): 1144-52.

L’optimisation de la pharmacothérapie n’est sans doute pas étrangère à un meilleur contrôle de la TA, et les pharmaciens du groupe intervention ont

augmenté significativement le nombre moyen d’antihypertenseurs utilisés.

QueStIONS De FORmatION CONtINue

Répondez maintenant en ligne. Voir page 50.

11) Parmi les énoncés suivants relatifs à la collaboration médecin-pharmacien dans la gestion de l’hypertension, lequel est faux ?

a. l’étude a pour objectif de démontrer l’impact d’une pratique collaborative médecin-pharmacien sur le groupe témoin tension artérielle (ta) durant 24 heures en ambula-toire.

b. alors que les valeurs moyennes de ta sont comparables au début de l’étude entre le groupe témoin et le groupe intervention, la réduction moyenne de la ta systolique est significativement plus importante dans le groupe interven-

tion, quelle que soit la période considérée.c. le pourcentage de patients dont l’hypertension est

maîtrisée est significativement plus élevé dans le groupe intervention, quelle que soit la période considérée.

D. en dépit d’un suivi infirmier dans les deux groupes, la réduction significative de la ta et l’augmentation de la proportion de patients dont les valeurs d’hypertension sont contrôlées sont plus faibles en présence du pharmacien.

e. le nombre moyen d’antihypertenseurs prescrits a davan-tage augmenté dans le groupe intervention (de 2,4 à 1,5) que dans le groupe témoin (de 1,9 à 1,4).

Questions de Formation continue 4 UFC de l’OPQ

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