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LES ANTI-PARKINSONIENS

Dr HAMMAMI TURKI Serria

FMS

Laboratoire de PharmacologieSuivant

OBJECTIFS EDUCATIONNELS

1) Identifier les principaux mécanismes d’action des anti-parkinsoniens

2) Décrire les propriétés pharmacocinétiques de la L-dopa3) Précisez les effets pharmacologiques des anti-

parkinsoniens4) Identifier les effets indésirables et les contre-indications

de chaque anti-parkinsonien

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SOMMAIRE

1. Introduction

2. Physiopathologie de la maladie de parkinson

3. Médicaments anti-parkinsoniens

4. Conclusion

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INTRODUCTION

3 signes: - rigidité extrapyramidale -akinésie (absence de mouvement

spontanés, balancement des bras et mouvement palpébraux)

-tremblement de repos. 1 personne sur mille idiopathique dans 90% des cas ( dopamine) Traitement

– purement symptomatiques et à vie– ( précurseur de la dopamine, agonistes

dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques,anticholinergiques)

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Physiopathologie de la maladie de parkinson

1-Atteinte de la voie dopaminergique nigro-striée:

- destruction des neurones mélaniques du Locus Niger

- atteinte du Striatum (noyau caudé et putamen) qui => influence inhibitrice sur le pallidum

=>Schématiquement : voie ascendante dopaminergique nigro-striée, non

fonctionnelle hyperactivité cholinergique => motricité.

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Physiopathologie de la maladie de parkinson

2-Autres voies non dopaminergiques :2-Autres voies non dopaminergiques : • striatum et Locus Niger : sérotonine • striatum vers Locus Coeruleus : noradrénaline • Peptides existant dans les NGC 3-Autres voies dopaminergiques :3-Autres voies dopaminergiques :• méso-cortico-limbique =>Tr du comportementméso-cortico-limbique =>Tr du comportement• hypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifshypothalamo-hypophysaire =>Tr neurovegetatifs• dopaminergique, médullaire non encore connue.dopaminergique, médullaire non encore connue.4-Notion de récepteurs dopaminergiques4-Notion de récepteurs dopaminergiques D1 : post-synaptiques => bénéfice mais dyskinésieD2 : post et présynaptiques => régulation de l’activité synaptique.

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Cibles:

But thérapeutique: rétablir cet équilibre perturbé de deux façons :– tonus cholinergique : les anticholinergiques – tonus dopaminergique :

• Traitement substitutif: L-DOPA• Agonistes dopaminergiques• S’opposant à la dégradation de la dopamine:

IMAO-B et ICOMT

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Sites d’action des antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)

Anti-parkinsoniens à visée substitutive : L-DOPA

le plus actif akinésie et hypertonie. restaurer une espérance de vietraitement substitutif n’empêche pas

l’évolution de la maladie.Sommaire

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Médicaments– MODOPAR®: L-Dopa + bensérazide– SINEMET® : L-Dopa + carbidopa

2 inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique: bensérazide et carbidopa – (-) transformation périphérique dopamine– respect de transformation centrale. – 70 % dose totale L-Dopa (même effet)

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Pharmacocinétique

Absorptiondigestive bonne (pic = 3 H)(grêle) aliments (interaction au niveau du

système de transport avec les acides aminés de l’alimentation).


PharmacocinétiqueBiotransformation : seule, L-DOPA => dopamine ( tube digestif et sang). transamination et transformation en méthoxy-3-

dopa. L-DOPA => dopamine (encéphale): - stockée dans les NGC- => noradrénaline ( dopamine B-hydroxylase)- => acide dihydroxy phényl acétique et en (HVA)

(MAO) et (COMT).Élimination : HVA => urine


Mécanisme d’action (+)D1 (post-synaptique, bénéfice moteur mais

dyskinésie) (+) D2 (pré et post-synaptique) => régulation de

l’activité synaptique.


Effets pharmacologiques

Effets antiparkinsoniens:

hypertonie, akinésie, tremblement

Effets endocriniens: Stimulation de la somatotrophine (STH) (-) sécrétion de prolactine (PIF)


Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables cardio-vasculaires:

(+) des R adrénergiques =>hypotension orthostatique et tachycardie transitoire

Effets indésirables digestifs:

nausées, vomissements (centre de vomissement)


Effets indésirables de la L-DOPA Effets indésirables psychotiques :

hallucination voire psychose Effets indésirables extra-pyramidaux : ++Perte d’efficacité et les fluctuations motrices de

deux types :– akinésie de fin de dose – effet on-off Mouvements anormaux : dyskinésie: mouvements

involontaires qui se surajoutent à l’état volontaire plus ou moins associés à une dystonie.


Explications des effets extrapyramidaux demi vie courte sécrétion endogène de dopamine perte neuronale devient critique =>L’état moteur

tend à suivre l’évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA

Divers solutions :– Fractionnement des doses– L-DOPA à libération prolongée– Association à des inhibiteurs enzymatiques

ou à des agonistes dopaminergiques.


Interactions médicamenteuses

associations contre-indiquées : IMAO et tous les sympathomimétiques alpha-méthyl dopa (faux

neurotransmetteur). NLP


Indications thérapeutiques• maladie de parkinson et les syndromes

parkinsoniens (intoxication par le Mn ou le CO)

• Le syndrome parkinsonien des NLP n’est pas une indication.

• résultats d’autant meilleurs que le sujet est jeune et la maladie est d’apparition récente.


Contre-indications Psychose hallucinatoire Démence Insuffisance coronaire

Agonistes dopaminergiques

Apomorphine Apokinon® Agoniste le plus puissant (R D1 et D2) Fluctuations (L-DOPA) Effets indésirables:

-goût désagréable et parfois stomatite

-tr digestifs et hypotension => Dompéridone (Motilum®)

Effet de premier passage important=> voie s/c


Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) PD:

– Agoniste dopaminergique,– Augmente synthèse et libération dopamine – Effet anticholinergique– Potentialise effets L-Dopa– Effet antiglutamate– Action s’épuise au bout de quelques mois=>

médicament d’appoint – Antiviral


Amantadine Mantadix® cp à 100 mg (200 mg/j) Effets indésirables :

– type anticholinergique– type agoniste dopaminergique (hypotension,

confusion, tr digestifs)– œdèmes des membres inférieurs


Bromocriptine Parlodel ® C’est un dérivé de l’ergot de seigle. Mécanisme d’action: (+) récepteurs D2 du système nigro-strié et du

système hypothalamo-hypophysaire. effets favorables sur les mouvement anormaux et

l’akinésie, mais peu d’effets sur l’hypertonie et le tremblement.

Indications : maladie de parkinson hyper-prolactinémie avec syndrome d’aménorrhée

galactorrhée ou de gynécomastie.


Bromocriptine Parlodel ® Effets indésirables Troubles digestifs Lipothymies, hypotension orthostatique Troubles psychiques, anxiété, insomnie,

convulsion.Contre indications antécédents ulcéreuxInteractions médicamenteuses favorable avec la dompéridone (MOTILIUM*) L’association à l’alcool est contre indiquée (baisse de la vigilance)


Piribédil Trivastal ® cp 50 mg • vasodilatateur « améliorant la circulation

cérébrale ». • agoniste dopaminergique efficace,

Actions pharmacologiques• C’est un agoniste dopaminergique artériel

(vasodilatation), mais il stimule également les voies nerveuses dopaminergiques.


Piribédil Trivastal ® cp 50 mg

Indications • Maladie de parkinson en monothérapie ou

associé à la dopathérapie.• Traitement d’appoint de l’artérite du membre

inférieur.• déficits intellectuels ou sensoriels du sujet

âgés.

Effets indésirables• Troubles digestifs : nausées, vomissements.• Accidents d’hypotension artérielle.


Lisuride (Dopergine®) – Agoniste D2, Antagoniste D1, Agoniste

serotoninergique – EI: d’ordre psychiatrique– Indiqué: en association L-DOPA,

Pergolide (Celance®) – Agoniste récepteurs D1, D2, D3 – Efficace: effets on-off. – EI: digestifs et psychiatriques

(confusion, hallucinations).


Ropirinole (Requip®) : – Agoniste D2 et D3

Pramipexole (Mirapexim®) – Agoniste D2 et D3 (efficacité sur le

tremblement)

Cabergoline – Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par

jour)

Inhibiteur spécifique de la MAO de type B

Selegiline (Déprenyl ®)– Diminution dégradation dopamine

cérébrale.– Indiquée:

• en association L-Dopa (si perte efficacité ou fluctuations effets)

• Diminuer doses de L-Dopa

– EI: mêmes que L-Dopa.

Inhibiteurs de la COMT

Entacapone Comtan® Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT Association à la L-DOPA

Les anticholinergiques

Atropine les effets de la libération du striatumL’amélioration très limitée (<30%) l’hypertonie et à moindre degré sur le

tremblement. Les anticholinergiques de synthèse ont un

passage à travers la BHE plus important.

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Anticholinergiques de synthèse:– Analogues de structure avec l’atropine ou

certains antihistaminiques:• Trihexyphénidyle (Artane®).

• Bipéridène (Akinéton retard®)

– Des dérivés des dibenzothiépines :• Tropatépine (Lepticur®)

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Utilisation thérapeutique 20 à 30 % de bons résultats. actifs essentiellement: tremblement et l’hypertonie. action nulle sur l’akinésie. syndrome de sevrage (déshydratation, confusion,

désorientation temporo-spatiale). Actuellement ils sont utilisés

– Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les NLP :

– formes trémulantes pures de la maladie de Parkinson.

– En association avec la L-Dopa dans les autres formes.

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Effets indésirables Sécheresse de la bouche, constipation,

tachycardie, mydriase avec tr de l’accommodation.

Troubles mnésiques. CONFUSION+++.

Contre indications : Glaucome à angle fermé. Adénome prostatique. Bronchite chronique.

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Conclusion

Thérapeutique antiparkinsonienne largeL-DOPA +++Labile=>associationAnticholinergiques: TTT d’appoint

Évaluation

1-L’association d’inhibiteur de la Dopa décarboxylase à la L-dopa permet :

a- une meilleure efficacité

b- une diminution des effets indésirables

c- une meilleure cinétique

d- de diversifier les indications

e- de minimiser les contre-indications

Évaluation

2- Les anti-parkinsoniens qui stimulent les récepteurs dopaminergiques sont :

a- Selegeline (DEPRENYL)

b- Entacapone (CONTAN)

c- Amantadine (MANTADIX)

d- Bromocriptine (PARLODEL)

e- Piripédil (TRIVASTAL)

Évaluation

3- Dans la maladie de parkinson les anti-cholinergiques de synthèse :

a- constituent un traitement de première intension

b- sont dépourvus d’effets parasympatholytiques périphériques

c- peuvent engendrer une confusion mentale

d- peuvent être arrêtés brutalement

e- peuvent être associés à la L-dopa

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