Lecture Critique d’un essai thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer

Sandrine Andrieu – Jean François Dartigues

Histoire du dimebon

• Vous arrivez le matin à la consultation mémoire. Dans la voiture, sur France info, vous avez entendu le scoop santé de la matinée : la publication d’un essai thérapeutique très prometteur sur le dimebon dans la maladie d’Alzheimer dans prometteur sur le dimebon dans la maladie d’Alzheimer dans la prestigieuse revue « Le Lancet ». Aie ! Vous êtes vous dit… Je vais crouler sous les appels…

• Votre secrétaire : « vous avez entendu ce matin à la radio ? Il paraît qu’un nouveau traitement de la maladie d’Alzheimer est sorti. Vous êtes au courant ? Nous avons eu déjà quatre appels… Votre premier patient est arrivé. Vous savez Mr Saitout. Sa femme a entendu la radio… Elle va vous poser des questions…

Histoire du dimebon (2)

• Connection sur internet… Accès à l’article impossible mais abstract accessible…

• Ouf ! C’est une phase II ! Ah ! L’essai a été fait • Ouf ! C’est une phase II ! Ah ! L’essai a été fait en Russie ! Mais c’est Rachel Doody le premier auteur… Sept points de mieux d’ADAS-cog… Ouah!...

• Bon je demande l’article à Bibliodémence et je fais au mieux pour les Saitout…

Histoire du dimebon (3)

• Bonjour Mr Saitout, bonjour Mme Saitout. Entrez…

• Vous avez entendu Docteur ? ce nouveau traitement le Médibon ? C’est russe je crois ? Vous allez le donner à mon Raoul ?...

Objectif de la présentation

• Acquérir les bases méthodologiques • Acquérir les bases méthodologiques nécessaires

– à la « lecture critique »

• des résultats d’essais que l’on vous présente

• des protocoles d’essais que l’on vous propose

– à éviter certaines erreurs classiques

• dans la mise en place et le suivi des essais

Plan de la présentation

1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique ?

2. Les grands principes d’un essai : à propos d’un exemple récent

3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d’Alzheimer

1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique ?

• Contribuer au progrès thérapeutique

• Démontrer l’efficacité d’un traitement

– Le niveau de preuve Essai randomisé, Méta-analyse

Essai non randomisé

Cohorte

Cas-témoin

Série de cas

A propos d’un exemple…

Lancet, 2008

Objectif de l’étude ?

Objectif de l’étude

Comment le traitement est attribué ?attribué ?

Méthodologie

• 183 patients ont été randomisés pour recevoir le dimebon (20mg, 3 fois par jour) ou le placebo

Randomisation

• Tirage au sort

• Objectif de la randomisation • Objectif de la randomisation – Rendre les deux groupes comparables en moyenne

• pour les facteurs connus (âge, sévérité de la MA…)

• pour les facteurs inconnus ou difficilement mesurables (mode de vie…)

– L’attribution du traitement ne dépend ni du médecin, ni du patient

– Ainsi, les deux groupes ne diffèrent que par le traitement testé

• Pour éviter un biais de sélection

Est-ce que l’étude est réalisée en double aveugle ?double aveugle ?

Méthodologie

• L’étude était réalisée en double aveugle

Double aveugle ou double insu

• Les patients et les investigateurs n’avaient pas connaissance du traitement jusqu’au bout de l’étude

• Contribue au maintien de la comparabilité au cours du suivi

• Parfois simple aveugle : le médecin seul connait le traitement

• Pour éviter la subjectivité, les biais d’évaluation

Critère de jugement principal ?

Méthodologie

• Le critère de jugement principal évaluait la cognition

– ADAScog

Critère de jugement principal

• Critère de jugement qui servira à juger si l’étude est positive ou négativeou négative

• Critère de jugement sur lequel est basé le calcul du nombre de sujets nécessaires

• Si l’étude est négative sur ce critère, il ne faudrait pas analyser les critères secondaires…seul critère avec un risque d’erreur de 5%

Maintien de la comparabilité au cours de l’essai ?cours de l’essai ?

Méthodologie

• Sur les 183 patients randomisés

– 155 (85%) ont terminé l’étude

Maintien de la comparabilité

• Toujours se poser la question des différences éventuelles entre la population randomisée et la éventuelles entre la population randomisée et la population effectivement analysée

• Importance de l’étude du biais d’attrition :

– Il existe un lien entre la sortie d’étude et le traitement (EI…ou absence d’efficacité)

Type d’analyse statistique?

Méthodologie

• L’analyse a été réalisée en intention de traiter

Intention de traiter

• Analyse de tous les sujets randomisés dans leur groupe d’origineleur groupe d’origine– Même s’ils n’ont pas pris leur traitement

– Même s’ils sont sortis d’étude

• Pour éviter des biais • Ex : non prise en compte des patients sortis pour EI

• Pour rester pragmatique

Analyse per protocol

• Analyse des patients traités en conformité avec le protocole

– Exclusion : sortis d’étude, non observant,..

En cas d’attrition : Prise en compte des données Prise en compte des données manquantes dans l’analyse ?

Méthodologie

• Dans l’analyse en intention de traiter. La dernière valeur renseignée de l’Adascog a été prise en compte (LOCF) pour remplacer une valeur manquante

• L’analyse a été répétée sur la population– qui avait une valeur de l’AdasCog à 26 semaine – et qui avait été compliante (à 80%)

Remplacement des valeurs manquantes

• Se méfier des statisticiens…!!!

• Techniquement : on peut toujours remplacer des valeurs manquantesmanquantes

• Mais parfois non valide – si elles sont liées au critère étudié (ex : sévérité de la maladie) et que

nous ne disposons pas d’autres données pour le prédire – si elle ne reflètent pas la réalité

• ex : technique LOCF pour un essai à long terme• Fait l’hypothèse que la valeur du critère de jugement reste stable après la

sortie du patient de l’étude…peu probable dans un essai sur la MA à long terme

Méthodologie

• Le calcul du nombre de sujets nécessaire a été fait • de manière à détecter une différence de 3 points de changement à

l’AdasCog entre les 2 groupes entre T0 et T26 semaines (ET 6)

• avec une puissance de 80%, un risque de 1ere espèce à 5%

• et un taux d’attrition de 20%

Calcul du nombre de sujets nécessaires

• Nombre de sujets nécessaires pour avoir la puissance suffisante de détecter la différence attenduesuffisante de détecter la différence attendue

• Fait intervenir différentes notions• Notion d’effet attendu :

– taille et variabilité de l’effet : disponible dans la littérature ou dans une étude pilote (ex Dimebon)

• Notion statistiques :

– Risque d’erreur alpha : classiquement fixé à 5%.

– Risque d’erreur beta : classiquement fixé à 20%.

Quel est le résultat de l’étude ?

Résultats

• La moyenne de la différence de l’effet entre les deux groupes (adascog) :

-4.0 CI 95% (-5.73 to -2.28), p<0.001

Pertinence clinique

• Changement minimum cliniquement • Changement minimum cliniquement pertinent : MCIC

Synthèse : les grands principes d’un essai

– mise en place

• Comparatif, Randomisé, Double insu, nombre de sujets• Comparatif, Randomisé, Double insu, nombre de sujets

– suivi

• Maintien de la comparabilité

– analyse

• Intention de traiter, significativité

– interprétation des résultats

• Pertinence clinique

Plan de la présentation

1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique ?

2. Les grands principes d’un essai : à propos d’un exemple récent

3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d’Alzheimer

Critères de substitution Essai de prévention et Essai Disease Modifying

• Définition – Critère disponible à court terme qui remplace un

critère disponible à plus long terme critère disponible à plus long terme • Ex : IRM versus évolution clinique (Disease Modifying)

• Avantages – Réduit la durée de l’étude– Réduit la taille de l’échantillon

• Très peu sont validés en médecine– Aucun dans l’Alzheimer : corrélation ne veut pas dire

validation….

Critères de substitution Essai de prévention et Essai Disease Modifying

• Que veut dire validation pour un critère de substitution? substitution?

Time

Disease SurrogateEnd point

Trueclinicaloutcome

treatment

Time

Disease SurrogateEnd point

Trueclinicaloutcome

treatment

Analyses en sous groupes

• Définition : consiste à chercher l’effet du traitement dans une partie de la population

• Ex : Chez les patients atteints de démence à un stade léger

• Ex : Chez les patients ayant des troubles du comportement

• Ne permettent pas de conclure

Analyses en sous groupes

• Peuvent générer de nouvelles hypothèses

• Comment conclure à un effet différent entre des sous-groupes

– Essai stratifié peut répondre à la question +++• formulation des hypothèses antérieure au recueil des données

• calcul du nombre de sujets nécessaires adapté

Lecture d’un essai

• Objectif de l’essai ? – Critère de jugement principal ?

• Population incluse ? – Proche de vos patients ?

• Source de recrutement • Critères d’inclusion/exclusion

• Groupe de comparaison ?

• Les groupes sont–ils comparables ? – À l’inclusion– Au cours du suivi

• L’étude est-elle réalisée en double aveugle?

• Les mesures ont-elles été réalisées en aveugle ?

Lecture d’un essai

• L’effectif est –il suffisant ? – Calcul de la taille de l’échantillon

• Résultat

– Significativité statistique– Significativité statistique• Analyses statistiques adéquates

– Pertinence clinique, validité externe